KR20190082783A - 항-C1s 항체 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 보체 경로 성분 C1s에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 본 개시내용은 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산; 및 상기 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본 개시내용은 항-C1s 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 항-C1s 항체의 사용 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2016년 10월 12일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/407,390의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 언급
본 출원은 EFS-웹을 통해 ASCII 포맷으로 제출되고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2017년 10월 11일에 생성된 상기 ASCII 카피는 4159_504PC01_SeqListing_ST25.TXT로 명명되며, 크기가 72,260 바이트이다.
보체계는 병원체 및 다른 해로운 작용제에 대한 보호 뿐만 아니라 손상으로부터의 회복을 제공하는 면역 반응의 널리 공지된 이펙터 메카니즘이다. 보체 경로는 전형적으로 불활성 형태로 신체에 존재하는 다수의 단백질을 포함한다. 고전적 보체 경로는 C1q, C1r, 및 C1s 단백질로 이루어진, C1 복합체로 지칭되는 보체의 제1 성분의 활성화에 의해 촉발된다. 면역 복합체 또는 다른 활성화제에의 C1의 결합 시, C1s 성분인 디이소프로필 플루오로포스페이트 (DFP)-민감성 세린 프로테아제는 보체 성분 C4 및 C2를 절단하여 고전적 보체 경로의 활성화를 개시한다. 고전적 보체 경로는 많은 질환 및 장애에서 역할을 하는 것으로 보인다.
본 개시내용은 인간화 항-C1s 항체를 제공한다. 본 개시내용은 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산; 및 상기 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본 개시내용은 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 인간화 항-C1s 항체의 사용 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일부 측면은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체로서; 여기서 VL 영역은 VL 상보성 결정 영역 (CDR) 1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고; 여기서 VL CDR1은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1을 포함하고; 여기서 VL CDR2는 서열식별번호: 2를 포함하고; 여기서 VL CDR3은 서열식별번호: 3을 포함하고; 여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 4를 포함하고; 여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 5를 포함하고; 여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 6을 포함하고; 여기서 중쇄 불변 영역은 IgG4 불변 영역을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 308은 Leu이고, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 314는 Ser이고; 여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합하는 것인 항체에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 VH 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 VL 영역을 포함하는 것인 항체로서; 여기서 VL 영역은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고; 여기서 VL CDR1은 서열식별번호: 1을 포함하고; 여기서 VL CDR2는 서열식별번호: 2를 포함하고; 여기서 VL CDR3은 서열식별번호: 3을 포함하고; 여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 4를 포함하고; 여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 5를 포함하고; 여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 6을 포함하고; 여기서 중쇄 불변 영역은 서열식별번호: 28을 포함하고; 여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합하는 것인 항체에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 항체를 포함하는 면역접합체에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 보체 경로의 억제를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 항체, 면역접합체, 또는 뉴클레오티드의 제약 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 보체 경로를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 보체-매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 항체, 면역접합체, 또는 뉴클레오티드의 제약 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 인간화 VH 변이체 1의 아미노산 서열 (서열식별번호: 10) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 11)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트(Kabat) 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 2는 인간화 VH 변이체 2의 아미노산 서열 (서열식별번호: 12) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 13)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 3은 인간화 VH 변이체 3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 14) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 15)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 4는 인간화 VH 변이체 4의 아미노산 서열 (서열식별번호: 16) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 17)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 5는 인간화 VH 변이체 5의 아미노산 서열 (서열식별번호: 18) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 19)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 6은 인간화 Vκ 변이체 1의 아미노산 서열 (서열식별번호: 20) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 21)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 7은 인간화 Vκ 변이체 2의 아미노산 서열 (서열식별번호: 22) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 23)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 8은 인간화 Vκ 변이체 5의 아미노산 서열 (서열식별번호: 24) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 25)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 9는 모체 뮤린 항-활성화된 C1s (항-aC1s; TNT005로도 공지됨) VH (서열식별번호: 8) 및 예시적인 인간화 VH 변이체 사이의 아미노산 차이를 제시한다.
도 10은 모체 뮤린 항-aC1s VL (서열식별번호: 7) 및 예시적인 인간화 VL 변이체 사이의 아미노산 차이를 제시한다.
도 11은 뮤린 항-aC1s의 인간화 변이체의 결합 특성을 제시한다. 활성화된 C1s ("aC1s")에의 직접 결합, 50 pM 비오티닐화된-항-aC1s ("Biot-005")와의 경쟁 결합, 및 고전적 보체 경로의 억제에 대한 데이터가 제시된다.
도 12는 뮤린 항-aC1s의 인간화 변이체의 결합 특성을 제시한다. 뮤린 항-aC1s의 인간화 변이체의 결합에 대한 친화도 데이터가 제공된다.
도 13은 시노몰구스 원숭이에게 10 mg/kg으로 정맥내로 전달된 인간화 항-aC1s 변이체 (VH3/VK2-Fc-sub4; TNT020으로도 공지됨)에 대한 약동학 (PK) 프로파일 및 약역학 (PD) 프로파일을 도시한다. 데이터는 투여후 650시간까지의 시간에서, % 보체 경로 (CP) 활성 (투여전 수준에 대해 정규화됨), 및 투여된 항체의 혈청 농도 (μg/mL)를 제시한다.
도 14는 시노몰구스 원숭이에게 20 mg/kg으로 피하로 전달된 VH3/VK2-Fc-sub4에 대한 PK 프로파일 및 PD 프로파일을 도시한다. 데이터는 투여후 55일까지의 시간에서, % CP 활성 (투여전 수준에 대해 정규화됨), 및 투여된 항체의 혈청 농도 (μg/mL)를 제시한다. 약동학 (원형) 및 약역학 (사각형) 프로파일은 오버레이된다. CP = 보체 경로.
도 15a-15c는 VH3/VK2-Fc-sub4의 아미노산 서열을 제공한다. 도 15a는 VH3/VK2-Fc-sub4에 존재하는 Fc-sub4 아미노산 서열을 제공한다. FcRn 결합을 증진시키는 아미노산 치환은 밑줄표시된다 (도 15a). 도 15b 및 15c는 VH3/VK2-Fc-sub4의 중쇄 (도 15b) 및 경쇄 (도 15c) 아미노산 서열을 제공한다. 가변 영역 CDR은 밑줄표시되고 (도 15b 및 15c), 중쇄 불변 영역 (Fc 도메인)은 볼드체이다 (도 15b).
도 16a-16b는 VH3/VK2-Fc-sub4의 전장 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 제공한다. 신호 펩티드는 볼드체이며 밑줄표시되고 (도 16a 및 16b); CDR은 밑줄표시되고 (도 16a 및 16b); 중쇄 불변 영역 (Fc)은 볼드체이다 (도 16a). FcRn 결합을 증진시키는 중쇄 불변 영역 아미노산 치환은 이중-밑줄표시된다 (도 16a).
도 17a-17b는 활성 및 불활성 C1s (사각형) 또는 VH3/VK2-Fc-sub4 (원형) 둘 다를 표적화하는 항-C1s 항체의 다양한 농도에의 노출 후, 시험관내에서의 혈청 보체 경로 (CP) 활성 (도 17a) 및 용혈 (도 17b)을 예시하는 그래프적 제시이다.
도 18a-18b는 항-aC1s 항체 변이체 (야생형 IgG4 Fc를 갖는 VH3/VK2) 및 VH3/VK2-Fc-sub4 (서열식별번호: 28을 포함하는 중쇄 서열을 가짐)에 대한 약동학 (도 18a) 및 약역학 (도 18b) 프로파일을 예시하는 그래프적 제시이다. 음성 "비히클" 대조군은 또한 도 18b에 제시된다.
도 2는 인간화 VH 변이체 2의 아미노산 서열 (서열식별번호: 12) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 13)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 3은 인간화 VH 변이체 3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 14) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 15)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 4는 인간화 VH 변이체 4의 아미노산 서열 (서열식별번호: 16) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 17)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 5는 인간화 VH 변이체 5의 아미노산 서열 (서열식별번호: 18) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 19)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 6은 인간화 Vκ 변이체 1의 아미노산 서열 (서열식별번호: 20) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 21)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 7은 인간화 Vκ 변이체 2의 아미노산 서열 (서열식별번호: 22) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 23)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 8은 인간화 Vκ 변이체 5의 아미노산 서열 (서열식별번호: 24) 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 25)을 도시한다. CDR 정의 및 단백질 서열 넘버링은 카바트 넘버링에 따라 제시된다. CDR 뉴클레오티드 및 단백질 서열은 밑줄표시된다.
도 9는 모체 뮤린 항-활성화된 C1s (항-aC1s; TNT005로도 공지됨) VH (서열식별번호: 8) 및 예시적인 인간화 VH 변이체 사이의 아미노산 차이를 제시한다.
도 10은 모체 뮤린 항-aC1s VL (서열식별번호: 7) 및 예시적인 인간화 VL 변이체 사이의 아미노산 차이를 제시한다.
도 11은 뮤린 항-aC1s의 인간화 변이체의 결합 특성을 제시한다. 활성화된 C1s ("aC1s")에의 직접 결합, 50 pM 비오티닐화된-항-aC1s ("Biot-005")와의 경쟁 결합, 및 고전적 보체 경로의 억제에 대한 데이터가 제시된다.
도 12는 뮤린 항-aC1s의 인간화 변이체의 결합 특성을 제시한다. 뮤린 항-aC1s의 인간화 변이체의 결합에 대한 친화도 데이터가 제공된다.
도 13은 시노몰구스 원숭이에게 10 mg/kg으로 정맥내로 전달된 인간화 항-aC1s 변이체 (VH3/VK2-Fc-sub4; TNT020으로도 공지됨)에 대한 약동학 (PK) 프로파일 및 약역학 (PD) 프로파일을 도시한다. 데이터는 투여후 650시간까지의 시간에서, % 보체 경로 (CP) 활성 (투여전 수준에 대해 정규화됨), 및 투여된 항체의 혈청 농도 (μg/mL)를 제시한다.
도 14는 시노몰구스 원숭이에게 20 mg/kg으로 피하로 전달된 VH3/VK2-Fc-sub4에 대한 PK 프로파일 및 PD 프로파일을 도시한다. 데이터는 투여후 55일까지의 시간에서, % CP 활성 (투여전 수준에 대해 정규화됨), 및 투여된 항체의 혈청 농도 (μg/mL)를 제시한다. 약동학 (원형) 및 약역학 (사각형) 프로파일은 오버레이된다. CP = 보체 경로.
도 15a-15c는 VH3/VK2-Fc-sub4의 아미노산 서열을 제공한다. 도 15a는 VH3/VK2-Fc-sub4에 존재하는 Fc-sub4 아미노산 서열을 제공한다. FcRn 결합을 증진시키는 아미노산 치환은 밑줄표시된다 (도 15a). 도 15b 및 15c는 VH3/VK2-Fc-sub4의 중쇄 (도 15b) 및 경쇄 (도 15c) 아미노산 서열을 제공한다. 가변 영역 CDR은 밑줄표시되고 (도 15b 및 15c), 중쇄 불변 영역 (Fc 도메인)은 볼드체이다 (도 15b).
도 16a-16b는 VH3/VK2-Fc-sub4의 전장 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 제공한다. 신호 펩티드는 볼드체이며 밑줄표시되고 (도 16a 및 16b); CDR은 밑줄표시되고 (도 16a 및 16b); 중쇄 불변 영역 (Fc)은 볼드체이다 (도 16a). FcRn 결합을 증진시키는 중쇄 불변 영역 아미노산 치환은 이중-밑줄표시된다 (도 16a).
도 17a-17b는 활성 및 불활성 C1s (사각형) 또는 VH3/VK2-Fc-sub4 (원형) 둘 다를 표적화하는 항-C1s 항체의 다양한 농도에의 노출 후, 시험관내에서의 혈청 보체 경로 (CP) 활성 (도 17a) 및 용혈 (도 17b)을 예시하는 그래프적 제시이다.
도 18a-18b는 항-aC1s 항체 변이체 (야생형 IgG4 Fc를 갖는 VH3/VK2) 및 VH3/VK2-Fc-sub4 (서열식별번호: 28을 포함하는 중쇄 서열을 가짐)에 대한 약동학 (도 18a) 및 약역학 (도 18b) 프로파일을 예시하는 그래프적 제시이다. 음성 "비히클" 대조군은 또한 도 18b에 제시된다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "보체 성분 C1s" 또는 "C1s"는 보체 성분 C4 및 C2를 절단하여 고전적 보체 경로의 활성화를 개시하는 디이소프로필 플루오로포스페이트 (DFP)-민감성 세린 프로테아제를 지칭한다. 인간 C1s에 대한 야생형 아미노산 서열은 표 1에 제공된다 (서열식별번호: 9).
표 1: 서열
용어 "항체" 및 "이뮤노글로불린"은 항원에의 특이적 결합을 보유하는 임의의 이소형의 항체 또는 이뮤노글로불린을 포함한다. "항체"는 제한 없이, 항원에 특이적으로 결합하고, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 V H 로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, 즉, C H1 , C H 2 및 C H 3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 V L 로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, 즉, C L 을 포함한다. V H 및 V L 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 용어화되는 보다 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 용어화되는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 V H 및 V L 은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한, 숙주 조직 또는 인자에의 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
용어 "항체"는 예로서 천연 발생 및 비-천연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 전체적 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키는 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 경우에, 및 맥락이 달리 지시하지 않는 경우에, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하며, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 항체의 표적에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 임의의 부분을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체의 항원-결합 단편은 C1s에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 실시양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 항체의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 항체의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 항체의 VH 영역 및/또는 VL 영역을 포함한다.
항체는, 예를 들어, 방사성동위원소, 검출가능한 생성물을 생성하는 효소, 형광 단백질 등으로 검출가능하게 표지될 수 있다. 항체는 다른 모이어티, 예컨대 특이적 결합 쌍의 구성원, 예를 들어, 비오틴 (비오틴-아비딘 특이적 결합 쌍의 구성원) 등에 추가로 접합될 수 있다. 항체는 또한 폴리스티렌 플레이트 또는 비드 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 고체 지지체에 결합될 수 있다. 또한, 모노클로날 항체는 상기 용어에 의해 포괄된다. 본원에 사용된 바와 같은 모노클로날 항체는 그들 모두가 반복적 세포 복제에 의해 단일 세포로부터 생산된, 동일한 세포의 군에 의해 생산된 항체이다. 즉, 세포의 클론은 단지 단일 항체 종을 생산한다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 생산 기술을 사용하여 생산될 수 있는 반면, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 생산 방법은 또한 사용될 수 있다 (예를 들어, 항체 파지 제시 라이브러리로부터 유래된 항체). 항체는 1가 또는 2가일 수 있다. 항체는 4개의 폴리펩티드 쇄: 디술피드 결합에 의해 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어진 "Y-형상" 분자인 Ig 단량체일 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성물의 비-천연 발생 항체 분자, 즉, 그의 주요 서열이 본질적으로 동일하고, 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자를 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 예이다. 용어 "모노클로날 항체"는 하이브리도마 기법을 사용하여 제조된 항체에 제한되지 않는다. 오히려, 본원에 사용된 바와 같은 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기법에 의해 생산될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간화 이뮤노글로불린" 또는 "인간화 항체"는 적어도 한 부분이 인간 기원의 아미노산 서열을 포함하는, 상이한 기원의 이뮤노글로불린의 부분을 포함하는 이뮤노글로불린을 지칭한다. 예를 들어, 인간화 항체는 통상적인 기법 (예를 들어, 합성)에 의해 화학적으로 함께 연결되거나, 유전자 조작 기법을 사용하여 인접한 폴리펩티드로서 제조된 (예를 들어, 키메라 항체의 단백질 부분을 코딩하는 DNA는 인접한 폴리펩티드 쇄를 생성하도록 발현될 수 있음), 필요한 특이성을 갖는 비인간 기원, 예컨대 마우스의 이뮤노글로불린으로부터, 및 인간 기원의 이뮤노글로불린 서열 (예를 들어, 키메라 이뮤노글로불린)로부터 유래된 부분을 포함할 수 있다. 인간화 이뮤노글로불린의 또 다른 예는 비인간 기원의 항체로부터 유래된 CDR 및 인간 기원의 경쇄 및/또는 중쇄로부터 유래된 프레임워크 영역을 포함하는 1개 이상의 이뮤노글로불린 쇄를 함유하는 이뮤노글로불린 (예를 들어, 프레임워크 변화가 있거나 없는 CDR-그라프팅된 항체)이다. 일부 실시양태에서, 비-인간 항체의 CDR 영역 외부의 아미노산의 대부분 또는 전부는 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된다. 항체의 인간화 형태의 한 실시양태에서, CDR 영역 외부의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 전부의 아미노산은 변화되지 않는다. 키메라 또는 CDR-그라프팅된 단일 쇄 항체는 또한 용어 인간화 이뮤노글로불린에 의해 포괄된다. 예를 들어, 카빌리(Cabilly) 등, 미국 특허 번호 4,816,567; 카빌리 등, 유럽 특허 번호 0,125,023 B1; 보스(Boss) 등, 미국 특허 번호 4,816,397; 보스 등, 유럽 특허 번호 0,120,694 B1; 뉴버거, 엠. 에스.(Neuberger, M. S.) 등, WO 86/01533; 뉴버거, 엠. 에스. 등, 유럽 특허 번호 0,194,276 B1; 윈터(Winter), 미국 특허 번호 5,225,539번호 ; 윈터, 유럽 특허 번호 0,239,400 B1; 패들란, 이. 에이.(Padlan, E. A.) 등, 유럽 특허 출원 번호 0,519,596 A1를 참조한다. 단일 쇄 항체와 관련하여, 랜더(Ladner) 등, 미국 특허 번호 4,946,778; 허스튼(Huston), 미국 특허 번호 5,476,786; 및 문헌 [Bird, R. E. et al., Science, 242: 423-426 (1988)]을 또한 참조한다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 이들이 특정 항원에 결합하는 항체의 능력을 없애지 않는 한 허용된다. 특히, 항체의 1개 이상의 프레임워크 영역에서의 보존적 아미노산 치환은 본 개시내용의 범위 내에 있다. "인간화" 항체는 원래 항체의 그것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
예를 들어, 인간화 이뮤노글로불린은 바람직한 인간화 쇄를 코딩하는 유전자 (예를 들어, cDNA)를 제조하는 합성 및/또는 재조합 핵산을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 인간화 가변 영역을 코딩하는 핵산 (예를 들어, DNA) 서열은 인간 또는 인간화 쇄를 코딩하는 DNA 서열, 예컨대 이전에 인간화 가변 영역으로부터의 DNA 주형을 변경시키는 PCR 돌연변이유발 방법을 사용하여 구축될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kamman, M., et al., Nucl. Acids Res., 17: 5404 (1989)]; [Sato, K., et al., Cancer Research, 53: 851-856 (1993)]; [Daugherty, B. L. et al., Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991)]; 및 [Lewis, A. P. and J. S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991)] 참조). 이들 또는 다른 적합한 방법을 사용하여, 변이체는 또한 용이하게 생산될 수 있다. 예를 들어, 클로닝된 가변 영역은 돌연변이유발될 수 있으며, 바람직한 특이성을 갖는 변이체를 코딩하는 서열이 선택될 수 있다 (예를 들어, 파지 라이브러리로부터; 예를 들어, 크레버(Krebber) 등, 미국 특허 번호 5,514,548; 1993년 4월 1일에 공개된 후겐붐(Hoogenboom) 등, WO 93/06213 참조).
프레임워크 영역(들)의 인간화는 인간에서 인간-항-마우스-항체 (HAMA) 반응을 유발하는 항체의 위험을 감소시킨다. 면역 반응을 결정하는 관련 기술분야에 인식된 방법을 수행하여 특정 환자에서 또는 임상 시험 동안 HAMA 반응을 모니터링할 수 있다. 인간화 항체가 투여된 환자는 요법의 시작에서 및 투여의 전반에 걸쳐 면역원성 평가가 주어질 수 있다. HAMA 반응은 예를 들어, 표면 플라스몬 공명 기술 (비아코어(BIACORE)) 및/또는 고체-상 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA) 분석을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 환자로부터의 혈청 샘플에서 인간화 치료 시약에 대한 항체를 검출함으로써 측정된다. 많은 경우에, 본원에 개시된 인간화 항-C1s 항체는 인간 대상체에서 HAMA 반응을 실질적으로 유발하지 않는다.
인간 가변 영역 프레임워크 잔기로부터의 특정 아미노산은 CDR 형태 및/또는 결합 항원에 대한 그들의 가능한 영향에 기초하여 치환을 위해 선택된다. 인간 가변 프레임워크 영역과의 뮤린 CDR 영역의 비자연적 병치는 특정 아미노산 잔기의 치환에 의해 교정되지 않는다면 결합 친화도의 소실을 초래하는 비자연적 형태적 구속을 초래할 수 있다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
임의의 척추동물 종으로부터의 항체 (이뮤노글로불린)의 "경쇄"는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파 및 람다로 지칭되는 2개의 명백하게 별개의 유형 중 하나로 할당될 수 있다. 그들의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 이뮤노글로불린은 상이한 부류로 할당될 수 있다.
이뮤노글로불린의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 있으며, 이들 부류 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가로 나누어질 수 있다. 하위부류는 유형, 예를 들어, IgG2a 및 IgG2b로 추가로 나누어질 수 있다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-C1s 항체는 C1s에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" ("항원-결합 단편"으로도 지칭됨)은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "친화도"는 2개의 작용제 (예를 들어, 항체 및 항원)의 가역적 결합에 대한 평형 상수를 지칭하며, 해리 상수 (KD)로서 표현된다. 친화도는 비관련된 아미노산 서열에 대한 항체의 친화도보다 적어도 1배 더 크거나, 적어도 2배 더 크거나, 적어도 3배 더 크거나, 적어도 4배 더 크거나, 적어도 5배 더 크거나, 적어도 6배 더 크거나, 적어도 7배 더 크거나, 적어도 8배 더 크거나, 적어도 9배 더 크거나, 적어도 10배 더 크거나, 적어도 20배 더 크거나, 적어도 30배 더 크거나, 적어도 40배 더 크거나, 적어도 50배 더 크거나, 적어도 60배 더 크거나, 적어도 70배 더 크거나, 적어도 80배 더 크거나, 적어도 90배 더 크거나, 적어도 100배 더 크거나, 적어도 1,000배 더 크거나, 그 초과일 수 있다. 표적 단백질에 대한 항체의 친화도는 예를 들어, 약 100 나노몰 (nM) 내지 약 0.1 nM, 약 100 nM 내지 약 1 피코몰 (pM), 또는 약 100 nM 내지 약 1 펨토몰 (fM) 이상일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합력"은 희석 후 해리에 대한 2종 이상의 작용제의 복합체의 저항성을 지칭한다. 용어 "면역반응성" 및 "우선적으로 결합하는"은 항체 및/또는 항원-결합 단편에 관하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "결합"은 예를 들어, 염 다리 및 물 다리와 같은 상호작용을 포함한 공유, 정전기, 소수성, 및 이온 및/또는 수소-결합 상호작용으로 인한 2개의 분자 사이의 직접 회합을 지칭한다. 본 개시내용의 인간화 항-C1s 항체는 보체 C1s 단백질 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다. "특이적 결합"은 적어도 약 10-7 M 이상, 예를 들어, 5x 10-7 M, 10-8 M, 5 x 10-8 M 및 그 초과의 친화도를 갖는 결합을 지칭한다. "비-특이적 결합"은 약 10-7 M 초과의 친화도를 갖는 결합, 예를 들어, 10-6 M, 10-5 M, 10-4 M 등의 친화도를 갖는 결합을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 예를 들어, 유사한 친화도로 C1s의 활성 및 불활성 형태 둘 다에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 C1s의 활성 형태에 특이적으로 결합하며, C1s의 불활성 형태에 특이적으로 결합하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비-인접한 항원 결합 부위를 의미하는 것으로 의도된다. CDR은 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)]; [Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of proteins of immunological interest" (1991)] (본원에서 문헌 [Kabat 1991]로도 지칭됨)에 의해; 문헌 [Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)] (본원에서 문헌 [Chothia 1987]로도 지칭됨); 및 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)]에 의해 기재되었으며, 여기서 정의는 서로에 대해 비교할 경우에 아미노산 잔기의 중첩 또는 하위세트를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 그라프팅된 항체 또는 그의 변이체의 CDR을 지칭하는 모든 정의의 적용은 본원에 정의되고 사용된 바와 같은 용어의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 상기 인용된 참고문헌의 각각에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포괄하는 아미노산 잔기는 비교로서 하기 표 2에 제시된다. 도 1-8에 도시된 CDR은 문헌 [Kabat 1991]에 따라 정의되었다.
표 2: CDR 정의
1 잔기 넘버링은 카바트(Kabat) 등, 상기 문헌의 명명법을 따른다.
2 잔기 넘버링은 코티아(Chothia) 등, 상기 문헌의 명명법을 따른다.
3 잔기 넘버링은 맥칼룸(MacCallum) 등, 상기 문헌의 명명법을 따른다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDR-L1", "CDR-L2", 및 "CDR-L3"은 각각 경쇄 가변 영역에서의 제1, 제2, 및 제3 CDR을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDR-H1", "CDR-H2", 및 "CDR-H3"은 각각 중쇄 가변 영역에서의 제1, 제2, 및 제3 CDR을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDR-1", "CDR-2", 및 "CDR-3"은 각각 모든 쇄의 가변 영역의 제1, 제2, 및 제3 CDR을 지칭한다.
항체 가변 영역에 관하여 사용되는 경우에 본원에 사용된 바와 같은 용어 "프레임워크" 또는 "FR"은 항체의 가변 영역 내의 CDR 영역 외부의 모든 아미노산 잔기를 의미하는 것으로 의도된다. 가변 영역 프레임워크는 일반적으로 길이가 약 100-120개 아미노산인 불연속적인 아미노산 서열이지만, 단지 CDR 외부의 그러한 아미노산에 대한 언급으로 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "프레임워크 영역"은 CDR에 의해 분리된 프레임워크의 각각의 도메인을 의미하는 것으로 의도된다. 경쇄 가변 영역 (VL 영역)은 4개의 프레임워크 영역: FR1, FR2, FR3, 및 FR4를 가질 수 있다. 유사하게, 중쇄 가변 영역 (VH)은 4개의 프레임워크 영역: FR1, FR2, FR3, 및 FR4를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Fc 도메인" 또는 "Fc 영역"은 달리 특정되지 않는다면 기능적 FcR (예를 들어, FcRn) 결합 파트너를 의미한다. Fc 도메인은 천연 Ig의 Fc 도메인에 상응하는 폴리펩티드의 부분이다. 천연 Fc 도메인은 또 다른 Fc 도메인과 동종이량체를 형성한다. 한 실시양태에서, "Fc 영역"은 파파인 절단 부위의 바로 상류의 힌지 영역 (즉, 중쇄 불변 영역의 제1 잔기를 114로 취하여, IgG에서 잔기 216)에서 시작하여, 항체의 C-말단에서 종료하는 단일 Ig 중쇄의 부분을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 완전 Fc 도메인은 적어도 힌지 도메인, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함한다. Ig 불변 영역의 Fc 영역은 Ig 이소형에 따라 CH2, CH3, 및 CH4 도메인, 뿐만 아니라 힌지 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, Fc 영역은 서열식별번호: 52를 포함한다 (표 3). 특정 실시양태에서, Fc 영역은 서열식별번호: 53을 포함한다 (표 3). 특정 실시양태에서, Fc 영역은 서열식별번호: 28을 포함한다 (표 3).
"단리된" 항체는 그의 천연 환경의 성분으로부터 확인 및 분리되고/거나 회수된 것이다. 그의 천연 환경의 오염 성분은 항체에 대한 진단 또는 치료 용도를 방해할 물질이며, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 (1) 로우리(Lowry) 방법에 의해 결정 시, 항체의 90 중량% 초과, 95 중량% 초과, 또는 98 중량% 초과로, 예를 들어, 99 중량% 초과로, (2) 스피닝 컵 서열분석기의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에서 나트륨 도데실 술페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내의 계내에서 항체를 포함한다. 일부 예에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 유전적으로 코딩된 및 비-유전적으로 코딩된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩티드 골격을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있는, 임의의 길이의 아미노산의 중합체성 형태를 지칭한다. 상기 용어는 N-말단 메티오닌 잔기가 있거나 없는, 이종 아미노산 서열과의 융합 단백질, 이종 및 동종 리더 서열과의 융합물; 면역학적으로 태그부착된 단백질 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드, 펩티드, 또는 단백질은 천연 발생 또는 재조합일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 바람직한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/거나, 질환 및/또는 질환에 기인하는 유해 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유, 예를 들어 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 개선시키는 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서 질환의 임의이 치료를 커버하며, (a) 질환에 걸릴 성향이 있을 수 있지만 아직 그것을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉, 그의 발달을 정지시키는 것; 및 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "개체", "대상체", "숙주", 및 "환자"는 뮤린 (래트, 마우스), 비-인간 영장류, 인간, 개, 고양이, 유제류 (예를 들어, 말, 소, 양, 돼지, 염소) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다. 또한, 보체계를 갖는 임의의 동물, 예컨대 포유동물, 어류 및 일부 무척추동물은 이들 용어에 의해 포괄된다. 따라서, 이들 용어는 보체계-함유 포유동물, 어류, 및 무척추동물 반려 동물, 농업 동물, 작업 동물, 동물원 동물, 및 실험실 동물을 포함한다.
"치료학적 유효량", "제약 유효량", "유효량", 또는 "효능량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 대상체에게 투여되는 경우에, 질환에 대한 이러한 치료를 실행하기에 충분한 항-보체 C1s 항체의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"은 항-보체 C1s 항체, 질환 및 그의 중증도 및 치료되는 대상체의 연령, 중량 등에 따라 다양할 것이다.
"생물학적 샘플"은 개체로부터 얻어지는 다양한 샘플 유형을 포괄하며, 진단 또는 모니터링 검정에 사용될 수 있다. 상기 정의는 생물학적 기원의 혈액 및 다른 액체 샘플, 고체 조직 샘플, 예컨대 생검 시편 또는 조직 배양물 또는 그로부터 유래된 세포 및 그의 자손을 포괄한다. 상기 정의는 또한 그들의 조달 후에 임의의 방식으로, 예컨대 시약으로의 처리, 가용화, 또는 특정 성분, 예컨대 폴리뉴클레오티드에 대한 풍부화에 의해 조작된 샘플을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 임상적 샘플을 포괄하며, 또한 배양물 중의 세포, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈청, 혈장, 생물학적 유체, 및 조직 샘플을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 뇨, 타액, 뇌척수액, 간질액, 안구액, 윤활액, 혈액 분획, 예컨대 혈장 및 혈청 등을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 또한 고체 조직 샘플, 조직 배양 샘플, 및 세포 샘플을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환"은 주어진 서열 및 참조 서열 사이의 차이를 지칭한다. "치환"은 나열된 서열에 도달하는 특정 방법에 제한되지 않는다. "치환"은 1개 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드가 참조 서열에 비해 주어진 서열에서 소실되는 것을 지시하는 "결실된"과 대조될 수 있다. 둘 다의 경우에, 주어진 서열은 서열의 기원에 무관하게 치환되거나 결실된 아미노산 또는 뉴클레오티드를 갖는 것으로 이야기될 수 있다. 예를 들어, 주어진 서열은, 심지어 주어진 서열이 데 노보, 예를 들어, 합성적으로, 및 참조 서열의 돌연변이를 통하지 않고 생성된 경우에도, 참조 서열에 비해 위치 100에서 치환을 갖는 것으로 이야기될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환은 단일 아미노산을 대체하는 1개 초과의 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "교차 경쟁한다" 및 "교차 경쟁"은 표적 항원에 결합하기 위해 참조 항체와 경쟁하는 항체의 능력을 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 항체가 참조 항체와 교차 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 비아코어 분석, ELISA 검정, 또는 유동 세포측정법은 본 개시내용의 항체와의 교차-경쟁을 입증하는데 사용될 수 있다. 인간 C1s에의 항체의 결합을 억제하는 시험 항체의 능력은 시험 항체가 인간 C1s에의 결합에 대해 참조 항체와 경쟁할 수 있음을 입증한다. 일부 실시양태에서, 항원, 예를 들어, 인간 C1s에의 결합에 대해 참조 항체와 교차 경쟁하는 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원, 예를 들어, 인간 C1s에의 결합에 대해 참조 항체와 교차 경쟁하는 항체는 참조 항체에 의해 인식되는 에피토프 부근에 있거나 그에 인접한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원, 예를 들어, 인간 C1s에의 결합에 대해 참조 항체와 교차 경쟁하는 항체는 참조 항체에 의해 인식되는 에피토프에 대해 원위이지만; 원위 에피토프에의 항체의 결합은 항원에 대한 참조 항체의 결합 능력을 방해하기에 충분하다. 항체는, 항체가 참조 항체와 상호작용하는 항원 상의 아미노산과 동일하거나 그와 중첩하는 항원 상의 아미노산 잔기와 상호작용하는 경우에, 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
본 개시내용을 추가로 설명하기 전에, 이 개시내용은 기재된 특정 실시양태에 제한되지 않으며, 따라서, 물론 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 개시내용의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한인 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 맥락이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 그 범위의 상한 및 하한 및 그 언급된 범위에서 임의의 다른 언급되거나 개재하는 값 사이의, 하한의 단위의 1/10까지의 각각의 개재하는 값은 본 개시내용 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 보다 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로 본 개시내용 내에 포괄된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 다를 제외하는 범위는 또한 본 개시내용에 포함된다. 또한, 용어 "약"은 대략, 대체로, 즈음, 또는 정도를 의미하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우에, 이는 제시된 수치 값 초과 및 미만의 경계를 확장함으로써 그 범위를 변형시킨다. 따라서, "약 10-20"은 "약 10 내지 약 20"을 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 예를 들어, 10 퍼센트 상위 및 하위 (초과 또는 미만)의 분산에 의해 언급된 값 초과 및 미만의 수치 값을 변형시킬 수 있다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 이 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press]; [The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press]; 및 [Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 이 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가의 임의의 방법 및 물질이 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용되는 것과 관련한 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 본원에 참조로 포함된다.
단위, 접두사, 및 기호는 그들의 시스템 인터내셔널 드 유나이츠(Systeme International de Unites) (SI) 승인된 형태로 나타내어진다. 수치 범위는 범위를 한정하는 수를 포함한다. 달리 지시되지 않는다면, 아미노산 서열은 좌측에서 우측으로 아미노에서 카르복시 배향으로 쓰여진다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면의 제한이 아니며, 이는 전체로서 명세서에 대한 참조에 의해 부여될 수 있다. 따라서, 바로 다음에 정의된 용어는 그 전문이 본 명세서에 참조로 보다 완전히 정의된다.
본원에 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같은 단수 형태는 맥락이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수 지시대상을 포함함을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들어, "인간화 항-C1s 항체"에 대한 언급은 복수의 이러한 항체를 포함하며, "프레임워크 영역"에 대한 언급은 1개 이상의 프레임워크 영역 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물에 대한 언급을 포함하는 등이다. 또한, 청구범위는 임의의 임의적 요소를 배제하는 것으로 작성될 수 있음을 주지한다. 따라서, 이 진술은 청구항 요소의 나열과 관련하여 "오직", "단지" 등과 같은 배제적 용어의 사용, 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 선행 기초로서 기능하는 것으로 의도된다.
더욱이, 본원에서 사용되는 경우에 "및/또는"은 다른 것이 있거나 없는 2개의 구체화된 특색 또는 성분의 각각의 구체적인 개시로서 취해져야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 하기 측면의 각각을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
측면이 용어 "포함하는"과 함께 본원에 기재되는 경우마다, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 달리 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
명확성을 위해, 별개의 실시양태의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 특정 특색은 또한 단일 실시양태와 조합으로 제공될 수 있음이 인정된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특색은 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 본 개시내용에 관계된 실시양태의 모든 조합은 본 개시내용에 의해 구체적으로 포함되며, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 및 명백하게 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 또한, 다양한 실시양태 및 그의 요소의 모든 하위-조합은 또한 본 개시내용에 의해 구체적으로 포함되며, 각각의 및 모든 이러한 하위-조합이 개별적으로 및 명백하게 본원에 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
본원에서 논의된 간행물은 오직 본 출원의 출원일 전에 그들의 개시내용에 대해 제공된다. 본원에서 어떠한 것도 본 개시내용이 종래 개시내용에 의해 이러한 간행물을 선행하는 것으로 자격이 부여되지 않음을 허용하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있는 실제 간행 날짜와는 상이할 수 있다.
상세한 설명
본 개시내용은 보체 C1s 단백질에 결합하는 항체, 예를 들어, 인간화 항체 (즉, 항-보체 C1s 항체, 본원에서 "항-C1s 항체", "C1s 항체", 및 "대상 항체"로도 지칭됨) 및 이러한 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 측면에서, 항-C1s 항체는 활성 C1s에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 불활성 C1s에 특이적으로 결합하지 않는다. 일부 측면에서, 항-C1s 항체는 인간화 항체이다. 다른 측면에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 하나 이상의 개선된 약동학 특성, 예를 들어, 개선된 반감기, 안정성 등을 갖는다. 특정 측면에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 피하로 투여될 수 있다. 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 항체, 핵산, 및 조성물을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 투여하는 것을 포함하는, 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
항-보체 C1s 항체
본 개시내용은 항-보체 C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-보체 C1s 항체, 및 이러한 항체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 보체 C1s는 그것이 보체 캐스케이드에서 상류에 있고, 좁은 범위의 기질 특이성을 갖기 때문에 매력적인 표적이다. 예를 들어, 항체가 C1s의 불활성 형태에 특이적으로 결합하지 않는 경우에, C1s의 활성화된 형태에 특이적으로 결합하는 항체는 일부 경우에 흥미롭다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 항-보체 C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-보체 C1s 항체를 제공한다:
a) 하기를 포함하는 중쇄: i) 아미노산 서열: (Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 26)를 포함하는 VH 영역; 및 ii) 서열식별번호: 28에 제시된 아미노산 서열과 적어도 98% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역 (여기서 아미노산 308은 Leu이고, 아미노산 314는 Ser임); 및
b) 하기를 포함하는 경쇄: i) 아미노산 서열: DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK (서열식별번호: 27)를 포함하는 VL 영역; 및 ii) 경쇄 불변 영역.
본 개시내용의 특정 측면에서, 항-C1s 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 이뮤노글로불린 불변 영역, 예를 들어, 인간 IgG 불변 영역 (예를 들어, IgG Fc), 또는 그의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체의 중쇄 불변 영역은 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체의 중쇄 불변 영역은 IgG4 Fc 또는 그의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체의 중쇄 Fc는 인간 IgG4 Fc (서열식별번호: 52) 또는 서열식별번호: 28과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 아미노산 308은 Leu이고, 아미노산 314는 Ser이다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체의 중쇄 Fc는 인간 IgG4 Fc (서열식별번호: 52) 또는 서열식별번호: 28과 적어도 약 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 아미노산 308은 Leu이고, 아미노산 314는 Ser이다. 일부 측면에서, Fc 영역은 서열식별번호: 52 또는 서열식별번호: 28과 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 아미노산 308은 Leu이고, 아미노산 314는 Ser이다. 다른 측면에서, 항-C1s 항체에 대한 Fc 영역은 서열식별번호: 28을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 그로 이루어진다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 야생형 Fc 영역 (서열식별번호: 52)에 비해 하나 이상의 개선된 약동학, 예를 들어, 보다 긴 반감기, 안정성 등을 갖는다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 28을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함하는 항-C1s 항체는 야생형 Fc 영역, 예를 들어, 인간 IgG4 Fc를 갖는 비교가능한 항체보다 더 긴 반감기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-C1s 항체는 야생형 Fc 영역, 예를 들어, 인간 IgG4 Fc를 갖는 비교가능한 항체보다 피하 투여 후에 보다 안정하다. 따라서, 일부 측면에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 피하로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체의 중쇄 Fc는 인간 IgG4 Fc에 비해 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 인간 IgG4 Fc과 적어도 약 98% 서열 동일성을 갖는 Fc를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 108에 상응하는 아미노산 잔기가 프롤린인 Fc (예를 들어, 인간 IgG4의 S241P 변이체)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 115에 상응하는 아미노산 잔기가 글루탐산인 Fc (예를 들어, 인간 IgG4의 L248E 변이체)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 308에 상응하는 아미노산 잔기가 류신인 Fc (예를 들어, 인간 IgG4의 M428L 변이체)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 적절하게 정렬되는 경우에 서열식별번호: 28의 아미노산 314에 상응하는 아미노산 잔기가 세린인 Fc (예를 들어, 인간 IgG4의 N434S 변이체)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 (a) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 108에 상응하는 아미노산 잔기가 프롤린이거나; (b) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 115에 상응하는 아미노산 잔기가 글루탐산이거나; (c) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 308에 상응하는 아미노산 잔기가 류신이거나; (d) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 314에 상응하는 아미노산 잔기가 세린이거나; (e) (a), (b), (c), 및 (d)의 임의의 조합인 Fc를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 (a) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 108에 상응하는 아미노산 잔기가 프롤린이고; (b) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 115에 상응하는 아미노산 잔기가 글루탐산이고; (c) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 308에 상응하는 아미노산 잔기가 류신이고; (d) 적절하게 정렬되는 경우에, 서열식별번호: 28의 아미노산 314에 상응하는 아미노산 잔기가 세린인 Fc를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체의 Fc는 인간 IgG4보다 Fc 수용체, 예를 들어, FcRn에 대해 더 큰 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 서열식별번호: 28에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Fc를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 서열식별번호: 28에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Fc; 및 b) 인간 Vκ 불변 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다.
가변 영역
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VL 영역은 서열식별번호: 1을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 (CDR) 1, 서열식별번호: 2를 포함하는 VL CDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 4를 포함하는 VH CDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 VH CDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; 여기서 중쇄 불변 영역은 IgG4 불변 영역을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 308은 류신이고, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 314는 세린이고; 여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 108은 프롤린이다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 115는 글루탐산이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서중쇄는 VH 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 VL 영역을 포함하고; 여기서 VL 영역은 서열식별번호: 1을 포함하는 VL CDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 VL CDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 4를 포함하는 VH CDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 VH CDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; 여기서 중쇄 불변 영역은 서열식별번호: 28을 포함하고; 여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 뮤린 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 재조합 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 합성 항체이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 보체 성분 C4의 C1s-매개된 절단을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 C1s의 세린-프로테아제 도메인의 효소적 활성을 억제한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 보체 성분 C2의 C1s-매개된 절단을 억제한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 C4 및 C2의 C1s-매개된 절단을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 순환으로부터 C1s/aC1s를 고갈시킨다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 인간화 항체이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 인간화 항-C1s 항체는 적어도 1개의 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 적어도 1개의 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 적어도 1개의 인간화 VH 프레임워크 영역 및 적어도 1개의 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 하기 아미노산 서열에 존재하는 VL CDR을 포함한다: DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKTGQPPKILIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAAIYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (서열식별번호: 7). 일부 경우에, 본 개시내용의 인간화 항-C1s 항체는 하기 아미노산 서열에 존재하는 VH CDR을 포함한다: EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTLTVSS (서열식별번호: 8). 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 서열식별번호: 7에 존재하는 VL CDR 및 서열식별번호: 8에 존재하는 VH CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 22에 존재하는 1개 이상의 VL CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 22에 존재하는 VL CDR1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 22에 존재하는 VL CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 22에 존재하는 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 14에 존재하는 1개 이상의 VH CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 14에 존재하는 VH CDR1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 14에 존재하는 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 14에 존재하는 VH CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 30에 존재하는 1개 이상의 VL CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 30에 존재하는 VL CDR1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 30에 존재하는 VL CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 30에 존재하는 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 29에 존재하는 1개 이상의 VH CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 29에 존재하는 VH CDR1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 29에 존재하는 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 29에 존재하는 VH CDR3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 1: KASQSVDYDGDSYMN을 포함하는 VL CDR1 (CDR-L1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 33: SQSVDYDGDSY를 포함하는 VL CDR1 (CDR-L1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 39: DSYMNWY를 포함하는 VL CDR1 (CDR-L1)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 2: DASNLES를 포함하는 VL CDR2 (CDR-L2)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 34: DAS를 포함하는 VL CDR2 (CDR-L2)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 40: ILIYDASNLE를 포함하는 VL CDR2 (CDR-L2)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 3: QQSNEDPWT를 포함하는 VL CDR3 (CDR-L3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 35: SNEDPW를 포함하는 VL CDR3 (CDR-L3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 41: QQSNEDPW를 포함하는 VL CDR3 (CDR-L3)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 4: DDYIH를 포함하는 VH CDR1 (CDR-H1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 36: GFNIKDD를 포함하는 VH CDR1 (CDR-H1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 42: KDDYIH를 포함하는 VH CDR1 (CDR-H1)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 5: RIDPADGHTKYAPKFQV를 포함하는 VH CDR2 (CDR-H2)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 37: ADG를 포함하는 VH CDR2 (CDR-H2)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 43: WIGRIDPADGHTK를 포함하는 VH CDR2 (CDR-H2)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 6: YGYGREVFDY를 포함하는 VH CDR3 (CDR-H3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 38: GYGREVFD를 포함하는 VH CDR3 (CDR-H3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 44: ARYGYGREVFD를 포함하는 VH CDR3 (CDR-H3)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 CDR 아미노산 서열 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 및 서열식별번호: 3 (각각 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 CDR 아미노산 서열 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 및 서열식별번호: 6 (각각 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 하기 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다:
(Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 26).
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 표 3의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체의 VH 영역은 서열식별번호: 10, 12, 14, 16, 및 18 (표 3)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 VH 영역은 서열식별번호: 14를 포함한다.
표 3: 가변 중쇄 변이체
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 1에 도시되고 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 1은 Glu이고, 아미노산 5는 Val이고, 아미노산 11은 Leu이고, 아미노산 12는 Lys이고, 아미노산 13은 Lys이고, 아미노산 20은 Leu이고, 아미노산 23은 Thr이고, 아미노산 38은 Lys이고, 아미노산 40은 Ala이고, 아미노산 42는 Gly이고, 아미노산 67은 Ala이고, 아미노산 75는 Thr이고, 아미노산 76은 Asn이고, 아미노산 80은 Leu이고, 아미노산 81은 Gln이고, 아미노산 83은 Thr이고, 아미노산 109는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 1에 도시된 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 1에 도시되고 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 2에 도시되고 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 1은 Glu이고, 아미노산 5는 Val이고, 아미노산 11은 Val이고, 아미노산 12는 Lys이고, 아미노산 13은 Lys이고, 아미노산 20은 Leu이고, 아미노산 23은 Thr이고, 아미노산 38은 Lys이고, 아미노산 40은 Ala이고, 아미노산 42는 Gly이고, 아미노산 67은 Ala이고, 아미노산 75는 Thr이고, 아미노산 76은 Asn이고, 아미노산 80은 Leu이고, 아미노산 81은 Glu이고, 아미노산 83은 Arg이고, 아미노산 109는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 2에 도시된 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 2에 도시되고 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 3에 도시되고 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 1은 Gln이고, 아미노산 5는 Val이고, 아미노산 11은 Val이고, 아미노산 12는 Lys이고, 아미노산 13은 Lys이고, 아미노산 20은 Leu이고, 아미노산 23은 Thr이고, 아미노산 38은 Lys이고, 아미노산 40은 Ala이고, 아미노산 42는 Gly이고, 아미노산 67은 Val이고, 아미노산 75는 Thr이고, 아미노산 76은 Ser이고, 아미노산 80은 Leu이고, 아미노산 81은 Glu이고, 아미노산 83은 Arg이고, 아미노산 109는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 3에 도시된 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 3에 도시되고 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 4에 도시되고 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 1은 Gln이고, 아미노산 5는 Val이고, 아미노산 11은 Val이고, 아미노산 12는 Lys이고, 아미노산 13은 Lys이고, 아미노산 20은 Val이고, 아미노산 23은 Thr이고, 아미노산 38은 Arg이고, 아미노산 40은 Ala이고, 아미노산 42는 Gly이고, 아미노산 67은 Val이고, 아미노산 75는 Thr이고, 아미노산 76은 Ser이고, 아미노산 80은 Met이고, 아미노산 81은 Glu이고, 아미노산 83은 Arg이고, 아미노산 109는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 4에 도시된 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 4에 도시되고 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 5에 도시되고 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 1은 Gln이고, 아미노산 5는 Val이고, 아미노산 11은 Val이고, 아미노산 12는 Lys이고, 아미노산 13은 Lys이고, 아미노산 20은 Val이고, 아미노산 23은 Ala이고, 아미노산 38은 Arg이고, 아미노산 40은 Ala이고, 아미노산 42는 Gly이고, 아미노산 67은 Val이고, 아미노산 75는 Thr이고, 아미노산 76은 Ser이고, 아미노산 80은 Met이고, 아미노산 81은 Glu이고, 아미노산 83은 Arg이고, 아미노산 109는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 5에 도시된 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 5에 도시되고 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 하기 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK (서열식별번호: 27).
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 표 4의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체의 VL 영역은 서열식별번호: 20, 22, 및 24 (표 4)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 VL 영역은 서열식별번호: 22를 포함한다.
표 4: 가변 경쇄 변이체
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 6에 도시되고 서열식별번호: 20에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 9는 Asp이고, 아미노산 17은 Glu이고, 아미노산 40은 Thr이고, 아미노산 46은 Ile이고, 아미노산 74는 Thr이고, 아미노산 76은 Ser이고, 아미노산 77은 Ser이고, 아미노산 78은 Leu이고, 아미노산 80은 Glu이고, 아미노산 83은 Phe이고, 아미노산 85는 Ile이고, 아미노산 104는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 6에 나타내어진 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 6에 도시되고 서열식별번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 7에 도시되고 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 9는 Asp이고, 아미노산 17은 Glu이고, 아미노산 40은 Pro이고, 아미노산 46은 Ile이고, 아미노산 74는 Thr이고, 아미노산 76은 Ser이고, 아미노산 77은 Ser이고, 아미노산 78은 Leu이고, 아미노산 80은 Pro이고, 아미노산 83은 Phe이고, 아미노산 85는 Ile이고, 아미노산 104는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 7에 도시된 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 7에 도시되고 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 8에 도시되고 서열식별번호: 24에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하며, 여기서 아미노산 9는 Asp이고, 아미노산 17은 Glu이고, 아미노산 40은 Pro이고, 아미노산 46은 Leu이고, 아미노산 74는 Thr이고, 아미노산 76은 Ser이고, 아미노산 77은 Ser이고, 아미노산 78은 Leu이고, 아미노산 80은 Pro이고, 아미노산 83은 Phe이고, 아미노산 85는 Val이고, 아미노산 104는 Val이고, 여기서 아미노산의 넘버링은 도 8에 도시된 바와 같다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 8에 도시되고 서열식별번호: 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 1에 도시되고 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 VH 변이체 1 아미노산 서열; 및 b) 도 6에 도시되고 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 VL 변이체 1 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 1에 도시되고 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 VH 변이체 1 아미노산 서열; 및 b) 도 7에 도시되고 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 VL 변이체 2 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 1에 도시되고 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 VH 변이체 1 아미노산 서열; 및 b) 도 8에 도시되고 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL 변이체 5 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 2에 도시되고 서열식별번호: 12에 제시된 바와 같은 VH 변이체 2 아미노산 서열; 및 b) 도 6에 도시되고 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 VL 변이체 1 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 2에 도시되고 서열식별번호: 12에 제시된 바와 같은 VH 변이체 2 아미노산 서열; 및 b) 도 7에 도시되고 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 VL 변이체 2 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 2에 도시되고 서열식별번호: 12에 제시된 바와 같은 VH 변이체 2 아미노산 서열; 및 b) 도 8에 도시되고 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL 변이체 5 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 3에 도시되고 서열식별번호: 14에 제시된 바와 같은 VH 변이체 3 아미노산 서열; 및 b) 도 6에 도시되고 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 VL 변이체 1 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 3에 도시되고 서열식별번호: 14에 제시된 바와 같은 VH 변이체 3 아미노산 서열; 및 b) 도 7에 도시되고 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 VL 변이체 2 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 a) 서열식별번호: 14와 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 22와 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 a) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 3에 도시되고 서열식별번호: 14에 제시된 바와 같은 VH 변이체 3 아미노산 서열; 및 b) 도 8에 도시되고 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL 변이체 5 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 4에 도시되고 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VH 변이체 4 아미노산 서열; 및 b) 도 6에 도시되고 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 VL 변이체 1 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 4에 도시되고 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VH 변이체 4 아미노산 서열; 및 b) 도 7에 도시되고 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 VL 변이체 2 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 4에 도시되고 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VH 변이체 4 아미노산 서열; 및 b) 도 8에 도시되고 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL 변이체 5 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 5에 도시되고 서열식별번호: 18에 제시된 바와 같은 VH 변이체 5 아미노산 서열; 및 b) 도 6에 도시되고 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 VL 변이체 1 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 5에 도시되고 서열식별번호: 18에 제시된 바와 같은 VH 변이체 5 아미노산 서열; 및 b) 도 7에 도시되고 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 VL 변이체 2 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 도 5에 도시되고 서열식별번호: 18에 제시된 바와 같은 VH 변이체 5 아미노산 서열; 및 b) 도 8에 도시되고 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL 변이체 5 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 14를 포함하는 VH 영역, 서열식별번호: 22를 포함하는 VL 영역, 및 중쇄 불변 영역을 포함하며; 여기서 중쇄 불변 영역은 IgG4 불변 영역을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 308은 류신이고, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 314는 세린이고; 여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 14를 포함하는 VH 영역, 서열식별번호: 22를 포함하는 VL 영역, 및 서열식별번호: 28을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하며; 여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 29와 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 하나의 비제한적 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 서열식별번호: 29에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 서열식별번호: 30과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 하나의 비제한적 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 서열식별번호: 30에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 29를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 30을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 a) 서열식별번호: 29와 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 b) 서열식별번호: 30과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 a) 서열식별번호: 29에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 b) 서열식별번호: 30에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체를 제조하기 위해, 서열식별번호: 31 및 서열식별번호: 32에 제시된 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열(들)을 포함하는 핵산(들)이 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-C1s 항체는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 서열식별번호: 45 (RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)를 포함한다.
결합 친화도
일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 보체계를 갖는 개체로부터의 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 보체계를 갖는 포유동물, 어류, 또는 무척추동물로부터의 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 포유류 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 래트 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 도 13에 도시된 아미노산 서열 (서열식별번호: 9)을 갖는 보체 C1s 단백질에 결합한다. 아미노산 서열 서열식별번호: 9는 도 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 호모 사피엔스(Homo sapiens) 보체 C1s 단백질을 나타낸다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 2.5 nM 이하의 해리 상수 (KD)로 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 2 nM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 1.5 nM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 1 nM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.9 nM 이하, 0.8 nM 이하, 0.7 nM 이하, 0.6 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.4 nM 이하, 0.3 nM 이하, 0.2 nM 이하, 0.1 nM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.3 nM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.2 nM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.1 nM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다. C1s 단백질에의 항체의 결합을 측정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 90 pM 이하, 80 pM 이하, 70 pM 이하, 60 pM 이하, 50 pM 이하, 40 pM 이하, 30 pM 이하, 20 pM 이하, 10 pM 이하, 9 pM 이하, 8 pM 이하, 7 pM 이하, 6 pM 이하, 5 pM 이하, 4 pM 이하, 3 pM 이하, 2 pM 이하, 1 pM 이하의 KD로 보체 C1s 단백질에 결합한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 2.5 nM 이하의 해리 상수 (KD)로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 1.5 nM 이하의 해리 상수 (KD)로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 2 nM 이하의 KD로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 1 nM 이하의 KD로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.9 nM 이하, 0.8 nM 이하, 0.7 nM 이하, 0.6 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.4 nM 이하, 0.3 nM 이하, 0.2 nM 이하, 0.1 nM 이하의 KD로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.3 nM 이하의 KD로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.2 nM 이하의 KD로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 0.1 nM 이하의 KD로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다. 인간 C1s 단백질에의 항체의 결합을 측정하는 방법은 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, 실시예에 기재된 바와 같은 결합 검정을 사용하여 항체 및 인간 C1s 단백질 사이의 KD를 결정할 수 있다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 90 pM 이하, 80 pM 이하, 70 pM 이하, 60 pM 이하, 50 pM 이하, 40 pM 이하, 30 pM 이하, 20 pM 이하, 10 pM 이하, 9 pM 이하, 8 pM 이하, 7 pM 이하, 6 pM 이하, 5 pM 이하, 4 pM 이하, 3 pM 이하, 2 pM 이하, 1 pM 이하의 KD로 인간 보체 C1s 단백질에 결합한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 10-8 M 이하, 5 x 10-9 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 반-최대 억제 농도 (IC50)로 고전적 보체 경로를 억제한다.
본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 그를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우에, 보체 경로 (CP) 활성을 1일 내지 1주, 1주 내지 2주, 2주 내지 4주, 4주 내지 2개월, 또는 2개월 초과의 기간 동안 10% 내지 100% (예를 들어, 10% 내지 15%, 15% 내지 20%, 20% 내지 25%, 25% 내지 30%, 30% 내지 40%, 40% 내지 50%, 50% 내지 60%, 60% 내지 70%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 또는 90% 내지 100%) 감소시킬 수 있다.
예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 단일 용량은 그를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우에, CP 활성을 1일 내지 1주, 1주 내지 2주, 2주 내지 4주, 4주 내지 2개월, 또는 2개월 초과의 기간 동안 10% 내지 100% (예를 들어, 10% 내지 15%, 15% 내지 20%, 20% 내지 25%, 25% 내지 30%, 30% 내지 40%, 40% 내지 50%, 50% 내지 60%, 60% 내지 70%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 또는 90% 내지 100%) 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 그를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우에, CP 활성을 1일 내지 1주, 1주 내지 2주, 2주 내지 4주, 4주 내지 2개월, 또는 2개월 초과의 기간 동안 10% 내지 100% (예를 들어, 10% 내지 15%, 15% 내지 20%, 20% 내지 25%, 25% 내지 30%, 30% 내지 40%, 40% 내지 50%, 50% 내지 60%, 60% 내지 70%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 또는 90% 내지 100%) 감소시키는데 유효한 인간화 항-C1s 항체의 혈청 농도를 제공할 수 있다.
핵산, 발현 벡터, 및 숙주 세포
본 개시내용은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 핵산은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 VH 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 핵산은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 VL 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 핵산은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 VH 영역 및 VL 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 의도된 표적 세포 (예를 들어, 코딩된 항체를 합성하도록 유전적으로 변형된 세포)에서 뉴클레오티드 서열의 발현을 허용하는 1종 이상의 조절 요소, 예컨대 프로모터 및 인핸서에 작동적으로 연결될 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 본 개시내용은 뉴클레오티드 서열이 1종 이상의 조절 요소, 예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서에 작동적으로 연결된, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
적합한 프로모터 및 인핸서 요소는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 원핵생물 숙주 세포에 사용하기에 적합한 프로모터는 박테리오파지 T7 RNA 폴리머라제 프로모터; T3 프로모터; T5 프로모터; 람다 P 프로모터; trp 프로모터; lac 오페론 프로모터; 혼성체 프로모터, 예를 들어, lac/tac 혼성체 프로모터, tac/trc 혼성체 프로모터, trp/lac 프로모터, T7/lac 프로모터; trc 프로모터; tac 프로모터 등; gpt 프로모터; araBAD 프로모터; 생체내 조절된 프로모터, 예컨대 ssaG 프로모터 또는 관련된 프로모터 (예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20040131637 참조), pagC 프로모터 (Pulkkinen and Miller, J. Bacteriol., 1991: 173(1): 86-93; Alpuche-Aranda et al., PNAS, 1992; 89(21): 10079-83), nirB 프로모터 (Harborne et al. (1992) Mol. Micro. 6:2805-2813) 등 (예를 들어, 문헌 [Dunstan et al. (1999) Infect. Immun. 67:5133-5141]; [McKelvie et al. (2004) Vaccine 22:3243-3255]; 및 [Chatfield et al. (1992) Biotechnol. 10:888-892] 참조); 시그마70 프로모터, 예를 들어, 컨센서스 시그마70 프로모터 (예를 들어, 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 AX798980, AX798961, 및 AX798183 참조); 정지상 프로모터, 예를 들어, dps 프로모터, spv 프로모터 등; 병원성 섬 SPI-2로부터 유래된 프로모터 (예를 들어, WO96/17951 참조); actA 프로모터 (예를 들어, 문헌 [Shetron-Rama et al. (2002) Infect. Immun. 70:1087-1096] 참조); rpsM 프로모터 (예를 들어, 문헌 [Valdivia and Falkow (1996). Mol. Microbiol. 22:367] 참조); tet 프로모터 (예를 들어, 문헌 [Hillen,W. and Wissmann, A. (1989) In Saenger,W. and Heinemann, U. (eds), Topics in Molecular and Structural Biology, Protein-Nucleic Acid Interaction. Macmillan, London, UK, Vol. 10, pp. 143-162] 참조); SP6 프로모터 (예를 들어, 문헌 [Melton et al. (1984) Nucl. Acids Res. 12:7035] 참조) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 원핵생물, 예컨대 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)에 사용하기에 적합한 강한 프로모터는 Trc, Tac, T5, T7, 및 P람다를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 박테리아 숙주 세포에 사용하기 위한 오퍼레이터의 비제한적 예는 락토스 프로모터 오퍼레이터 (LacI 리프레서 단백질은 락토스와 접촉하는 경우에 형태를 변화시킴으로써, LacI 리프레서 단백질이 오퍼레이터에 결합하는 것을 방지함), 트립토판 프로모터 오퍼레이터 (트립토판과 복합체화되는 경우에, TrpR 리프레서 단백질은 오퍼레이터에 결합하는 형태를 가지고; 트립토판의 부재 하에서, TrpR 리프레서 단백질은 오퍼레이터에 결합하지 않는 형태를 가짐), 및 tac 프로모터 오퍼레이터 (예를 들어, 문헌 [deBoer et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25] 참조)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 효소 세포에서의 발현을 위해, 적합한 프로모터는 구성적 프로모터, 예컨대 ADH1 프로모터, PGK1 프로모터, ENO 프로모터, PYK1 프로모터 등; 또는 조절성 프로모터, 예컨대 GAL1 프로모터, GAL10 프로모터, ADH2 프로모터, PHO5 프로모터, CUP1 프로모터, GAL7 프로모터, MET25 프로모터, MET3 프로모터, CYC1 프로모터, HIS3 프로모터, ADH1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, ADC1 프로모터, TRP1 프로모터, URA3 프로모터, LEU2 프로모터, ENO 프로모터, TP1 프로모터, 및 AOX1 (예를 들어, 피키아(Pichia)에 사용하기 위함)이다.
진핵생물 세포에서의 발현을 위해, 적합한 프로모터는 경쇄 및/또는 중쇄 이뮤노글로불린 유전자 프로모터 및 인핸서 요소; 시토메갈로바이러스 극초기 프로모터; 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제 프로모터; 초기 및 후기 SV40 프로모터; 레트로바이러스로부터의 긴 말단 반복부에 존재하는 프로모터; 마우스 메탈로티오네인-I 프로모터; 및 다양한 관련 기술분야에 공지된 조직 특이적 프로모터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구성적 포유류 프로모터는 하기 유전자에 대한 프로모터: 히포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HPRT), 아데노신 데아미나제, 피루베이트 키나제, 베타-액틴 프로모터, 및 다른 구성적 프로모터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 진핵생물 세포에서 구성적으로 기능하는 추가의 예시적인 바이러스 프로모터는, 예를 들어, 시토메갈로바이러스 (CMV), 시미안 바이러스 (예를 들어, SV40), 유두종 바이러스, 아데노바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 라우스 육종 바이러스, 시토메갈로바이러스, 몰로니 백혈병 바이러스의 긴 말단 반복부 (LTR), 및 다른 레트로바이러스로부터의 프로모터, 및 단순 포진 바이러스의 티미딘 키나제 프로모터를 포함한다. 다른 구성적 프로모터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 개시내용의 유전자 발현 서열로서 유용한 프로모터는 또한 유도성 프로모터를 포함한다. 유도성 프로모터는 유도제의 존재 하에서 발현된다. 예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터는 특정 금속 이온의 존재 하에서 유도되어 전사 및 번역을 촉진시킨다. 다른 유도성 프로모터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술의 수준 내에 널리 있다.
본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은 관련 기술분야에 공지된 임의의 발현 벡터 및/또는 클로닝 벡터에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 도입되는 경우에, 삽입된 코딩 서열의 전사 및 번역에 필요한 요소, 또는 RNA 바이러스 벡터의 경우에, 복제 및 번역에 필요한 요소를 함유하는 임의의 핵산 구축물을 지칭한다. 발현 벡터는 플라스미드, 파지미드, 바이러스, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 특정 측면은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 재조합 벡터를 제공하며, 여기서 재조합 벡터는 클로닝 벡터이다. 본 개시내용의 특정 측면은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 재조합 벡터를 제공하며, 여기서 재조합 벡터는 발현 벡터이고, 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 코딩되는 항체의 발현을 보장하기 위해 발현 벡터에서의 적절한 조절 서열(들)에 작동적으로 연결된다. 대상 항체가 2개의 별개의 폴리펩티드를 포함하는 경우에, 2개의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 동일한 또는 별개의 벡터에서 클로닝되어 1종 이상의 재조합 벡터를 형성할 수 있다. 재조합 벡터는 선별가능한 마커, 복제 원점, 및 재조합 벡터 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)의 복제 및/또는 유지를 제공하는 다른 특색을 포함할 수 있다.
다수의 적합한 벡터 및 프로모터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며; 대상 재조합 벡터를 생성하는 많은 것은 시판된다. 하기 벡터는 예로서 제공된다. 박테리아: pBs, 파지스크립트, PsiX174, p블루스크립트(pBluescript) SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (스트라타진(Stratagene), 미국 캘리포니아주 라 욜라); pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, 및 pRIT5 (파마시아(Pharmacia), 스웨덴 웁살라). 진핵생물: pWLneo, pSV2cat, pOG44, PXR1, pSG (스트라타진), pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVL (파마시아).
발현 벡터는 일반적으로 이종 단백질을 코딩하는 핵산 서열의 삽입을 제공하는 프로모터 서열 부근에 위치한 편리한 제한 부위를 갖는다. 발현 숙주에서 작동적인 선별가능한 마커가 존재할 수 있다. 적합한 발현 벡터는 바이러스 벡터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바이러스 벡터는 백시니아 바이러스; 폴리오바이러스; 아데노바이러스 (예를 들어, 문헌 [Li et al., Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549, 1994]; [Borras et al., Gene Ther 6:515 524, 1999; Li and Davidson, PNAS 92:7700 7704, 1995]; [Sakamoto et al., H Gene Ther 5:1088 1097, 1999]; WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO 94/28938; WO 95/11984 및 WO 95/00655 참조); 아데노-연관된 바이러스 (예를 들어, 문헌 [Ali et al., Hum Gene Ther 9:81 86, 1998], [Flannery et al., PNAS 94:6916 6921, 1997]; [Bennett et al., Invest Opthalmol Vis Sci 38:2857 2863, 1997]; [Jomary et al., Gene Ther 4:683 690, 1997], [Rolling et al., Hum Gene Ther 10:641 648, 1999]; [Ali et al., Hum Mol Genet 5:591 594, 1996]; WO 93/09239에서의 스리바스타바(Srivastava), [Samulski et al., J. Vir. (1989) 63:3822-3828]; [Mendelson et al., Virol. (1988) 166:154-165]; 및 [Flotte et al., PNAS (1993) 90:10613-10617] 참조); SV40; 단순 포진 바이러스에 기재한 바이러스 벡터; 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 뮤린 백혈병 바이러스, 비장 괴사 바이러스, 및 레트로바이러스, 예컨대 라우스 육종 바이러스, 하비 육종 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (예를 들어, 문헌 [Miyoshi et al., PNAS 94:10319 23, 1997]; [Takahashi et al., J Virol 73:7812 7816, 1999] 참조), 골수증식성 육종 바이러스, 및 유방 종양 바이러스로부터 유래된 벡터) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 바이러스 벡터는 하기 바이러스로부터의 핵산 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 레트로바이러스, 예컨대 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스, 하비 뮤린 육종 바이러스, 뮤린 유방 종양 바이러스, 및 라우스 육종 바이러스; 아데노바이러스, 아데노-연관된 바이러스; SV40-유형 바이러스; 폴리오마바이러스; 엡스타인-바르 바이러스; 유두종 바이러스; 포진 바이러스; 백시니아 바이러스; 폴리오 바이러스; 및 RNA 바이러스, 예컨대 레트로바이러스. 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 벡터를 용이하게 채용할 수 있다. 특정 바이러스 벡터는 비-필수 유전자가 관심의 유전자로 대체된 비-세포병변 진핵생물 바이러스에 기재한다. 비-세포병변 바이러스는 그의 생활 주기가 DNA로의 게놈 바이러스 RNA의 역전사와, 숙주 세포 DNA 내로의 후속의 프로바이러스 통합을 포함하는 레트로바이러스를 포함한다. 레트로바이러스는 인간 유전자 요법 시험에 대해 승인되었다. 복제-결핍성인 (즉, 바람직한 단백질의 합성을 지정할 수 있지만, 감염성 입자를 제조할 수 없는) 레트로바이러스가 가장 유용하다. 이러한 유전적으로 변경된 레트로바이러스 발현 벡터는 생체내에서 유전자의 고효율 형질도입에 대한 일반적 유용성을 갖는다. 복제-결핍성 레트로바이러스를 제조하는 표준 프로토콜 (플라스미드 내로의 외인성 유전 물질의 혼입, 플라스미드로의 패키징 세포주의 형질감염, 패키징 세포주에 의한 재조합 레트로바이러스의 제조, 조직 배양 배지로부터의 바이러스 입자의 수집, 및 바이러스 입자로의 표적 세포의 감염의 단계를 포함함)은 문헌 [Kriegler, M., Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, W.H. Freeman Co., New York (1990)] 및 [Murry, E. J., Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Humana Press, Inc., Cliffton, N.J. (1991)]에 제공된다.
한 실시양태에서, 바이러스는 아데노-연관된 바이러스, 이중-가닥 DNA 바이러스이다. 아데노-연관된 바이러스는 복제-결핍성이 되도록 조작될 수 있으며, 폭넓은 범위의 세포 유형 및 종을 감염시킬 수 있다. 이는 또한 열 및 지질 용매 안정성; 조혈 세포를 포함한 다양한 계통의 세포에서의 높은 형질도입 빈도; 및 초감염 억제의 결여, 따라서 다중 계열의 형질도입을 허용하는 것과 같은 이점을 갖는다. 보고된 바에 따르면, 아데노-연관된 바이러스는 인간 세포 DNA 내로 부위-특이적 방식으로 통합됨으로써, 삽입적 돌연변이유발의 가능성 및 레트로바이러스 감염의 삽입된 유전자 발현 특징의 가변성을 최소화할 수 있다. 또한, 야생형 아데노-연관된 바이러스 감염은 선택 압력의 부재 하에서 100 계대 초과 동안 조직 배양에서 이어졌으며, 이는 아데노-연관된 바이러스 게놈 통합이 상대적으로 안정한 사건임을 암시한다. 아데노-연관된 바이러스는 또한 염색체외 방식으로 기능할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 벡터는 본원에 개시된 바와 같은 항-C1s 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 운반하도록 조작된 아데노-연관된 바이러스 (AAV)이다. 재조합 AAV (rAAV)를 얻기 위한 일반적 방법은 개시되었다. 예를 들어, USP 8,734,809, 2013/0195801 뿐만 아니라 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 일부 실시양태에서, rAAV 벡터는 1개 이상의 AAV 반전된 말단 반복부 (ITR) 및 관심의 트랜스진 (예를 들어, 최적화된 FIX 폴리뉴클레오티드 서열)을 포함한다. 특정 실시양태에서, rAAV를 제조하는 방법은 AAV 캡시드 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산 서열; 기능적 rep 유전자; AAV 반전된 말단 반복부 (ITR) 및 관심의 트랜스진으로 구성된 rAAV 벡터; 및 AAV 캡시드 단백질 내로 재조합 AAV 벡터의 패키징을 허용하는 충분한 헬퍼 기능을 함유하는 바람직한 숙주 세포를 배양하는 것을 포함한다. 이들 및 관련된 절차를 수행하기 위한 물질 및 방법은 예를 들어, USP 8,734,809, 2013/0195801, PCT/US1997/015692, PCT/US2002/033692, PCT/US2002/033630, WO2007/148971, WO00/20561, WO03/042361, 및 WO2007/04670에 개시되었다.
거의 임의의 혈청형으로부터 유래된 상이한 AAV 벡터 서열 중 1종 이상은 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다. 특정 AAV 벡터 서열의 선택은 공지된 파라미터, 예컨대 관심의 향성, 요구되는 벡터 수율 등에 의해 가이드될 것이다. 일반적으로, AAV 혈청형은 아미노산 및 핵산 수준에서의 유의한 상동성의 게놈 서열을 갖고, 유전적 기능의 관련된 세트를 제공하고, 관련된 비리온을 생성하고, 유사하게 복제하고 어셈블리한다. 다양한 AAV 혈청형의 게놈 서열 및 게놈 유사성의 개관에 대해서는, 예를 들어 진뱅크 수탁 번호 U89790; 진뱅크 수탁 번호 J01901; 진뱅크 수탁 번호 AF043303; 진뱅크 수탁 번호 AF085716; 문헌 [Chlorini et al. (1997, J. Vir. 71: 6823-33)]; [Srivastava et al. (1983, J. Vir. 45:555-64)]; [Chlorini et al. (1999, J. Vir. 73:1309-1319)]; [Rutledge et al. (1998, J. Vir. 72:309-319)]; 및 [Wu et al. (2000, J. Vir. 74: 8635-47)]을 참조한다. AAV 혈청형 1, 2, 3, 4 및 5는 본 개시내용의 맥락에서 사용하기 위한 AAV 뉴클레오티드 서열의 예시적인 공급원이다. AAV6, AAV7, AAV8 또는 AAV9 또는 예를 들어 캡시드 셔플링 기법 및 AAV 캡시드 라이브러리에 의해, 또는 새롭게 설계되거나, 개발되거나 진화된 ITR로부터 얻어진 새롭게 개발된 AAV-유사 입자는 또한 특정 개시내용 적용에 적합하다. 문헌 [Dalkara, D et al. (2013), Sci Transl. Med. 5(189): 189ra76]; [Kotterman, MA Nat. Rev. Genet. (2014) 15(7):455]을 참조한다.
다른 실시양태에서, 벡터는 렌티바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 벡터는 비-분열 세포를 감염시킬 수 있는 재조합 렌티바이러스의 벡터이다.
렌티바이러스 게놈 및 프로바이러스 DNA는 전형적으로 레트로바이러스에서 발견되는 3가지 유전자: gag, pol 및 env를 가지며, 이는 2개의 긴 말단 반복부 (LTR) 서열에 의해 플랭킹된다. gag 유전자는 내부 구조 (매트릭스, 캡시드 및 뉴클레오캡시드) 단백질을 코딩하고; pol 유전자는 RNA-지정된 DNA 폴리머라제 (역전사효소), 프로테아제 및 인테그라제를 코딩하고; env 유전자는 바이러스 외피 당단백질을 코딩한다. 5' 및 3' LTR은 비리온 RNA의 전사 및 폴리아데닐화를 촉진시키도록 기능한다. LTR은 바이러스 복제에 필요한 모든 다른 시스-작용 서열을 함유한다. 렌티바이러스는 vif, vpr, tat, rev, vpu, nef 및 vpx (HIV-1, HIV-2 및/또는 SIV에서)를 포함한 추가의 유전자를 갖는다.
5' LTR에 인접한 것은 게놈의 역전사에 (tRNA 프라이머 결합 부위) 및 입자 내로의 바이러스 RNA의 효율적인 캡시드화에 필요한 서열이다. 캡시드화 (또는 감염성 비리온 내로의 레트로바이러스 RNA의 패키징)에 필요한 서열이 바이러스 게놈으로부터 소실되는 경우에, 시스 결함은 게놈 RNA의 캡시드화를 방지한다.
그러나, 생성된 돌연변이체는 모든 비리온 단백질의 합성을 지정할 수 있게 잔류한다. 본 개시내용은 적합한 숙주 세포를 패키징 기능을 운반하는 2종 이상의 벡터, 즉, gag, pol 및 env, 뿐만 아니라 rev 및 tat로 형질감염시키는 것을 포함하는, 비-분열 세포를 감염시킬 수 있는 재조합 렌티바이러스를 제조하는 방법을 제공한다. 하기 본원에 개시될 것인 바와 같이, 기능적 tat 유전자가 결여된 벡터는 특정 적용에 바람직하다. 따라서, 예를 들어, 제1 벡터는 바이러스 gag 및 바이러스 pol을 코딩하는 핵산을 제공할 수 있고, 또 다른 벡터는 패키징 세포를 생산하는 바이러스 env를 코딩하는 핵산을 제공할 수 있다. 본원에서 전달 벡터로서 확인되는 이종 유전자를 제공하는 벡터를 패키징 세포 내로 도입하는 것은 관심의 외래 유전자를 운반하는 감염성 바이러스 입자를 방출하는 생산자 세포를 생성한다.
벡터 및 외래 유전자의 상기-지시된 배치에 따르면, 제2 벡터는 바이러스 외피 (env) 유전자를 코딩하는 핵산을 제공할 수 있다. env 유전자는 레트로바이러스를 포함한 거의 임의의 적합한 바이러스로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, env 단백질은 인간 및 다른 종의 세포의 형질도입을 허용하는 양생성 외피 단백질이다.
레트로바이러스-유래된 env 유전자의 예는 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMuLV 또는 MMLV), 하비 뮤린 육종 바이러스 (HaMuSV 또는 HSV), 뮤린 유방 종양 바이러스 (MuMTV 또는 MMTV), 긴팔원숭이 백혈병 바이러스 (GaLV 또는 GALV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 라우스 육종 바이러스 (RSV)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 env 유전자, 예컨대 소수포 구내염 바이러스 (VSV) 단백질 G (VSV G), 간염 바이러스의 및 인플루엔자의 그것은 또한 사용될 수 있다.
바이러스 env 핵산 서열을 제공하는 벡터는 본원의 다른 곳에 기재된 조절 서열과 작동적으로 회합된다.
특정 실시양태에서, 벡터는 HIV 병독성 유전자 env, vif, vpr, vpu 및 nef가 비-분열 세포를 형질도입하는 벡터의 능력을 손상시키지 않고 결실된 렌티바이러스 벡터를 포함한다.
일부 실시양태에서, 벡터는 3' LTR의 U3 영역의 결실을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 포함한다. U3 영역의 결실은 완전한 결실 또는 부분적 결실일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 개시내용의 렌티바이러스 벡터는 (a) gag, pol, 또는 gag 및 pol 유전자를 포함하는 제1 뉴클레오티드 서열 및 (b) 이종 env 유전자를 포함하는 제2 뉴클레오티드 서열을 갖는 세포에서 형질감염될 수 있으며; 여기서 렌티바이러스 벡터는 기능적 tat 유전자가 결여된다. 다른 실시양태에서, 세포는 rev 유전자를 포함하는 제4 뉴클레오티드 서열로 추가로 형질감염된다. 특정 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 vif, vpr, vpu, vpx 및 nef, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 기능적 유전자가 결여된다.
특정 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 gag 단백질, Rev-반응 요소, 중심 폴리퓨린 관 (cPPT), 또는 이들의 임의의 조합을 코딩하는 1개 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
렌티바이러스 벡터의 예는 WO9931251, W09712622, W09817815, W09817816, 및 WO9818934에 개시되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다른 벡터는 플라스미드 벡터를 포함한다. 플라스미드 벡터는 관련 기술분야에 광범위하게 기재되었으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]을 참조한다. 지난 수 년 동안, 플라스미드 벡터는 숙주 게놈 내에서 복제하고, 그 내로 통합하는 그들의 불능 때문에 생체내에서 유전자를 세포에 전달하는데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 숙주 세포와 혼화성인 프로모터를 갖는 이들 플라스미드는 플라스미드 내에서 작동적으로 코딩되는 유전자로부터의 펩티드를 발현할 수 있다. 상업적 공급자로부터 이용가능한 일부 통상적으로 사용되는 플라스미드는 pBR322, pUC18, pUC19, 다양한 pcDNA 플라스미드, pRC/CMV, 다양한 pCMV 플라스미드, pSV40, 및 p블루스크립트를 포함한다. 구체적인 플라스미드의 추가의 예는 pcDNA3.1, 카탈로그 번호 V79020; pcDNA3.1/히그로, 카탈로그 번호 V87020; pcDNA4/myc-His, 카탈로그 번호 V86320; 및 pBudCE4.1, 카탈로그 번호 V53220 (모두 인비트로젠 (Invitrogen) (미국 캘리포니아주 칼스버드)으로부터)을 포함한다. 다른 플라스미드는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 추가적으로, 플라스미드는 DNA의 특이적 단편을 제거하고/거나 첨가하는 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 주문 설계될 수 있다.
숙주 세포
본 개시내용은 대상 핵산으로 유전적으로 변형된 단리된 유전적으로 변형된 숙주 세포 (예를 들어, 시험관내 세포)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상 단리된 유전적으로 변형된 숙주 세포는 대상 항체를 생산할 수 있다. 이러한 세포는 "재조합 세포" 또는 "유전적으로 변형된 숙주 세포"로 지칭된다. 본 개시내용의 유전적으로 변형된 숙주 세포는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 포함한다.
적합한 숙주 세포는 진핵생물 숙주 세포, 예컨대 포유류 세포, 곤충 숙주 세포, 효모 세포; 및 원핵생물 세포, 예컨대 박테리아 세포를 포함한다. 숙주 세포 내로의 대상 핵산의 도입은 예를 들어, 인산칼슘 침전, DEAE 덱스트란 매개된 형질감염, 리포솜-매개된 형질감염, 전기천공, 또는 다른 공지된 방법에 의해 실행될 수 있다.
적합한 포유류 세포는 1차 세포 및 불멸화 세포주를 포함한다. 적합한 포유류 세포주는 인간 세포주, 비-인간 영장류 세포주, 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트) 세포주 등을 포함한다. 적합한 포유류 세포주는 HeLa 세포 (예를 들어, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC) 번호 CCL-2), CHO 세포 (예를 들어, ATCC 번호 CRL9618, CCL61, CRL9096), 293 세포 (예를 들어, ATCC 번호 CRL-1573), 베로(Vero) 세포, NIH 3T3 세포 (예를 들어, ATCC 번호 CRL-1658), Huh-7 세포, BHK 세포 (예를 들어, ATCC 번호 CCL10), PC12 세포 (ATCC 번호 CRL1721), COS 세포, COS-7 세포 (ATCC 번호 CRL1651), CVI (원숭이 신장 주), RAT1 세포, 마우스 L 세포 (ATCC 번호 CCLI.3), 인간 배아 신장 (HEK) 세포 (ATCC 번호 CRL1573), HLHepG2 세포 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 세포는 HEK 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 HEK 293 세포이다. 일부 경우에, 세포는 CHO 세포, 예를 들어, CHO-K1 세포 (ATCC 번호 CCL-61), CHO-M 세포, CHO-DG44 세포 (ATCC 번호 PTA-3356), DUXB11 (중국 햄스터 난소 주 (Chinese Hamster Ovary line), DHFR 마이너스), R1610 (중국 햄스터 섬유모세포), BALBC/3T3 (마우스 섬유모세포), HAK (햄스터 신장 주), SP2/O (마우스 골수종), P3x63-Ag3.653 (마우스 골수종), BFA-1c1BPT (소 내피 세포), RAJI (인간 림프구), PER.C6®, NS0, CAP, BHK21 등이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 COS 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 293 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 CHO 세포이다.
적합한 효모 세포는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 피키아 피날란디카(Pichia finlandica), 피키아 트레할로필라(Pichia trehalophila), 피키아 코클라마에(Pichia koclamae), 피키아 멤브라나에파시엔스(Pichia membranaefaciens), 피키아 오푼티아에(Pichia opuntiae), 피키아 써모톨레란스(Pichia thermotolerans), 피키아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피키아 구에르쿠움(Pichia guercuum), 피키아 피지페리(Pichia pijperi), 피키아 스팁티스(Pichia stiptis), 피키아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피키아(Pichia) 종, 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로미세스(Saccharomyces) 종, 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루이베로미세스(Kluyveromyces) 종, 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 루크노웬스(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움(Fusarium) 종, 푸사리움 그라미네움(Fusarium gramineum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 클라미도모나스 레인하르드티이(Chlamydomonas reinhardtii) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 사카로미세스이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 피키아이다.
적합한 원핵생물 세포는 에스케리키아 콜라이, 바실루스(Bacillus) (예를 들어, 비. 서브틸리스(B. subtilis)), 락토바실루스(Lactobacillus) 종 등의 다양한 실험실 균주 중 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Carrier et al. (1992) J. Immunol. 148:1176-1181]; 미국 특허 번호 6,447,784; 및 문헌 [Sizemore et al. (1995) Science 270:299-302]을 참조한다. 전형적으로, 실험실 균주는 비-병원성인 것이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 에스케리키아 콜라이이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)이다.
숙주 세포 내로의 본 개시내용의 단리된 핵산 분자의 도입은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 기법에 의해 달성될 수 있다. 이들은 형질감염 (전기영동 및 전기천공을 포함함), 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 외피화된 DNA와의 세포 융합, 미세주사, 및 무손상 바이러스로의 감염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Ridgway, A. A. G. "Mammalian Expression Vectors" Chapter 24.2, pp. 470-472 Vectors, Rodriguez and Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, Mass. 1988)]을 참조한다. 가장 바람직하게는, 숙주 내로의 플라스미드 도입은 전기천공을 통해서이다. 형질전환된 세포를 경쇄 및 중쇄의 생성에 적절한 조건 하에서 성장시키고, 중쇄 및/또는 경쇄 단백질 합성에 대해 검정한다. 예시적인 검정 기법은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 방사성면역검정 (RIA), 또는 형광-활성화된 세포 분류기 분석 (FACS), 면역조직화학 등을 포함한다.
본 개시내용의 단리된 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포를 적절한 성장 배지에서 성장시킨다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "적절한 성장 배지"는 세포의 성장에 요구되는 영양분을 함유하는 배지를 의미한다. 세포 성장에 요구되는 영양분은 탄소 공급원, 질소 공급원, 필수 아미노산, 비타민, 미네랄, 및 성장 인자를 포함할 수 있다. 임의로, 배지는 1종 이상의 선택 인자를 함유할 수 있다. 임의로, 배지는 소 혈청 또는 소 태아 혈청 (FCS)을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 배지는 IgG를 실질적으로 함유하지 않는다. 성장 배지는 일반적으로 예를 들어, DNA 구축물 상의 선별가능한 마커에 의해 보충되거나, DNA 구축물로 공동-형질감염된 필수 영양소에서의 약물 선택 또는 결핍에 의해, DNA 구축물을 함유하는 세포에 대해 선택될 것이다. 배양된 포유류 세포를 일반적으로 시판되는 혈청-함유 또는 혈청-무함유 배지 (예를 들어, MEM, DMEM, DMEM/F12)에서 성장시킨다. 한 실시양태에서, 배지는 CDoptiCHO (인비트로젠, 미국 캘리포니아주 칼스버드)이다. 또 다른 실시양태에서, 배지는 CD17 (인비트로젠, 미국 캘리포니아주 칼스버드)이다. 사용되는 특정 세포주에 적절한 배지의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술의 수준 내에 있다.
제약 조성물
본 개시내용은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 제약 조성물을 포함한 조성물을 제공한다. 일반적으로, 본원에서 제형으로도 지칭되는 제약 조성물은 유효량의 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함한다. "유효량"은 바람직한 결과, 예를 들어, 보체-매개된 질환 또는 장애와 연관된 유해 증상의 감소, 보체-매개된 질환 또는 장애의 증상의 개선, 보체-매개된 질환 또는 장애의 진행의 감속 등을 생성하기에 충분한 투여량을 의미한다. 일반적으로, 바람직한 결과는 대조군에 비해 보체-매개된 질환 또는 장애의 증상의 적어도 감소이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 항체가 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것을 가능하게 하도록 제형화되고/거나 변형된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 혈액-뇌 장벽을 회피하는 방식으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것을 용이하게 하는 작용제로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 혈액-뇌 장벽의 횡단을 촉진시키는 화합물에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된다.
제형
제약 조성물은 볼루스 주사에 의해 비경구 투여 (즉, 정맥내, 피하, 또는 근육내)용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 첨가된 보존제와 함께 앰풀로 또는 다중용량으로 제시될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 비히클 중 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어, 피로겐 무함유수로의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
대상 방법에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 바람직한 치료 효과 또는 진단 효과를 초래할 수 있는 임의의 편리한 수단을 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 작용제는 치료 투여를 위해 다양한 제형 내로 혼입될 수 있다. 보다 특히, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 적절한 제약상 허용되는 담체, 제약상 허용되는 희석제, 또는 다른 제약상 허용되는 부형제와의 조합에 의해 제약 조성물로 제형화될 수 있으며, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체성 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡입제 및 에어로졸 중 제제로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
제약 투여 형태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 그들의 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있거나, 이는 또한 단독으로 또는 다른 제약 활성 화합물과 적절하게 함께, 뿐만 아니라 조합으로 사용될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적이며, 어떤 식으로도 제한이 아니다.
경구 제제를 위해, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하기 위해 적절한 첨가제와, 예를 들어, 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과; 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘과; 및 바람직할 경우에, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 향미제와 조합으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 항체를 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사한 오일, 프로필렌 글리콜, 합성 지방족 산 글리세리드, 주사가능한 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트), 고급 지방족 산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르에; 및 바람직할 경우에, 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해시키거나, 현탁시키거나, 에멀젼화시킴으로써 주사용 제제로 제형화될 수 있다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거, 또는 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제 (예컨대 링거 덱스트로스에 기재한 것들) 등을 포함한다. 더욱이, 본 개시내용의 제약 조성물은 제약 조성물의 의도되는 용도에 따라 추가의 작용제, 예컨대 도파민 또는 정신약리학적 약물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 제약 조성물은 바람직한 정도의 순도를 갖는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 임의적인 생리학상 허용되는 담체, 다른 부형제, 안정화제, 계면활성제, 완충제 및/또는 장성 작용제와 혼합함으로써 제조된다. 허용되는 담체, 다른 부형제 및/또는 안정화제는 채용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌 및 시트르산을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 에탄올, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 이들의 조합); 아미노산, 예컨대 아르기닌, 글리신, 오르니틴, 리신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린 및 이들의 조합; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 젤라틴 또는 혈청 알부민; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 트레할로스, 수크로스, 락토스, 글루코스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 프룩토스, 소르보스, 라피노스, 글루코스아민, N-메틸글루코스아민, 갈락토스아민, 및 뉴라민산; 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 브리즈 플루노닉스(Brij Pluronics), 트리톤(Triton)-X, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
제약 조성물은 액체 형태, 동결건조된 형태, 또는 동결건조된 형태로부터 재구성된 액체 형태일 수 있으며, 여기서 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 용액으로 재구성된다. 동결건조된 조성물을 재구성하는 표준 절차는 부피의 순수 (전형적으로 동결건조 동안 제거되는 부피와 등가)를 다시 첨가하는 것이지만; 항박테리아제를 포함하는 용액은 비경구 투여용 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있으며; 또한 문헌 [Chen (1992) Drug Dev Ind Pharm 18, 1311-54]을 참조한다.
대상 제약 조성물 중의 예시적인 항체 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 또는 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 범위일 수 있다.
본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 수성 제형은 예를 들어, 약 4.0 내지 약 7.0, 또는 약 5.0 내지 약 6.0, 또는 대안적으로 약 5.5의 범위의 pH의 pH-완충된 용액에서 제조될 수 있다. 이 범위 내의 pH에 적합한 완충제의 예는 포스페이트-, 히스티딘-, 시트레이트-, 숙시네이트-, 아세테이트-완충제 및 다른 유기산 완충제를 포함한다. 완충제 농도는 예를 들어, 완충제 및 제형의 바람직한 장성에 따라, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 50 mM일 수 있다.
장성 작용제는 제형의 장성을 조정하기 위해 항체 제형에 포함될 수 있다. 예시적인 장성 작용제는 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 및 아미노산의 군으로부터의 임의의 성분, 당 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 제형은 등장성일 수 있지만, 고장성 또는 저장성 용액은 적합할 수 있다. 용어 "등장성"은 그것이 비교되는 일부 다른 용액, 예컨대 생리학적 염 용액 또는 혈청과 동일한 장성을 갖는 용액을 나타낸다. 장성 작용제는 약 5 mM 내지 약 350 mM의 양으로, 예를 들어, 100 mM 내지 350 nM의 양으로 사용될 수 있다.
계면활성제는 또한 제형화된 항체의 응집을 감소시키고/거나, 제형에서의 입자의 형성을 최소화하고/거나, 흡수를 감소시키기 위해 항체 제형에 첨가될 수 있다. 예시적인 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 (트윈), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (브리즈), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에테르 (트리톤-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic)), 및 나트륨 도데실 술페이트 (SDS)를 포함한다. 적합한 폴리옥시에틸렌소르비탄-지방산 에스테르의 예는 폴리소르베이트 20, (상표명 트윈 20™ 하에 판매됨) 및 폴리소르베이트 80 (상표명 트윈 80™ 하에 판매됨)이다. 적합한 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체의 예는 명칭 플루로닉® F68 또는 폴록사머 188™ 하에 판매되는 것들이다. 적합한 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르의 예는 상표명 브리즈™ 하에 판매되는 것들이다. 계면활성제의 예시적인 농도는 약 0.001% 내지 약 1% w/v의 범위일 수 있다.
동결건조보호제는 또한 동결건조 공정 동안 탈안정화 조건에 대해 불안정한 활성 성분 (예를 들어 단백질)을 보호하기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 공지된 동결건조보호제는 당 (글루코스 및 수크로스를 포함함); 폴리올 (만니톨, 소르비톨 및 글리세롤을 포함함); 및 아미노산 (알라닌, 글리신 및 글루탐산을 포함함)을 포함한다. 동결건조보호제는 약 10 mM 내지 500 nM의 양으로 포함될 수 있다.
일부 경우에, 대상 제형은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체, 및 상기-확인된 작용제 (예를 들어, 계면활성제, 완충제, 안정화제, 장성 작용제) 중 1종 이상을 포함하며, 1종 이상의 보존제, 예컨대 에탄올, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 이들의 조합이 본질적으로 없다. 다른 실시양태에서, 보존제는 예를 들어, 약 0.001 내지 약 2% (w/v)의 범위의 농도로 제형에 포함된다.
예를 들어, 대상 제형은 비경구 투여에 적합한 액체 또는 동결건조된 제형일 수 있으며, 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체; 약 0.001% 내지 약 1%의 적어도 1종의 계면활성제; 약 1 mM 내지 약 100 mM의 완충제; 임의로 약 10 mM 내지 약 500 mM의 안정화제; 및 약 5 mM 내지 약 305 mM의 장성 작용제를 포함하고; 약 4.0 내지 약 7.0의 pH를 갖는다.
또 다른 예로서, 대상 비경구 제형은 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체; 0.04% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 수크로스를 포함하는 액체 또는 동결건조된 제형이며; 5.5의 pH를 갖는다.
또 다른 예로서, 대상 비경구 제형은 1) 15 mg/mL의 대상 항체 (예를 들어, 본 개시내용의 인간화 항-C1s 항체); 0.04% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 수크로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 2) 75 mg/mL의 대상 항체; 0.04% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 수크로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 3) 75 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 수크로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 4) 75 mg/mL의 대상 항체; 0.04% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 트레할로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 5) 75 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 트레할로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖는 동결건조된 제형을 포함한다.
또 다른 예로서, 대상 비경구 제형은 1) 7.5 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 120 mM L-히스티딘; 및 250 125 mM 수크로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 2) 37.5 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 10 mM L-히스티딘; 및 125 mM 수크로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 3) 37.5 mg/mL의 대상 항체; 0.01% 트윈 20 w/v; 10 mM L-히스티딘; 및 125 mM 수크로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 4) 37.5 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 10 mM L-히스티딘; 125 mM 트레할로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 5) 37.5 mg/mL의 대상 항체; 0.01% 트윈 20 w/v; 10 mM L-히스티딘; 및 125 mM 트레할로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 6) 5 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 트레할로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 7) 75 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 만니톨을 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 8) 75 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L 히스티딘; 및 140 mM 염화나트륨을 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 9) 150 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 트레할로스를 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 10) 150 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 250 mM 만니톨을 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 11) 150 mg/mL의 대상 항체; 0.02% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 140 mM 염화나트륨을 포함하고; 5.5의 pH를 갖거나; 12) 10 mg/mL의 대상 항체; 0.01% 트윈 20 w/v; 20 mM L-히스티딘; 및 40 mM 염화나트륨을 포함하고; 5.5의 pH를 갖는 액체 제형이다.
대상 항체는 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형으로 이용될 수 있다. 대상 항체는 가압된 허용되는 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등으로 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형, 예컨대 비내 스프레이 제형은 보존제 및 등장화제와 함께 활성제의 정제된 수성 또는 다른 용액을 포함한다. 이러한 제형은 코 점막과 혼화성인 pH 및 등장성 상태로 조정된다.
경구 투여용 단위 투여 형태, 예컨대 각각의 단위 투여 단위, 예를 들어, 티스푼, 테이블스푼, 또는 정제가 조성물의 미리 결정된 양을 함유하는 시럽, 엘릭시르, 및 현탁액이 제공될 수 있다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여용 단위 투여 형태는 멸균수, 생리 식염수 또는 또 다른 제약상 허용되는 담체 중 용액으로서 조성물 중 대상 항체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 동물 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 바람직한 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 미리 결정된 양을 함유한다. 대상 항체에 대한 명세는 채용되는 특정 항체 및 달성되는 효과, 및 숙주에서 각각의 항체와 연관된 약역학에 의존할 수 있다.
다른 투여 방식은 또한 본 개시내용의 방법으로 용도를 발견할 것이다. 예를 들어, 대상 항체는 좌제로, 및 일부 경우에, 에어로졸 및 비내 조성물로 제형화될 수 있다. 좌제에 대해, 비히클 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예컨대, 폴리알킬렌 글리콜, 또는 트리글리세리드를 포함할 것이다. 이러한 좌제는 활성 성분을 약 0.5% 내지 약 10% (w/w), 예를 들어, 약 1% 내지 약 2%의 범위로 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.
비내 제형은 통상적으로 코 점막에 자극을 유발하지 않고, 섬모 기능을 유의하게 방해하지 않는 비히클을 포함할 것이다. 희석제, 예컨대 물, 수성 염수 또는 다른 공지된 물질이 채용될 수 있다. 비내 제형은 또한 보존제, 예컨대 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드를 함유할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 계면활성제는 코 점막에 의한 대상 항체의 흡수를 증진시키기 위해 존재할 수 있다.
대상 항체는 주사가능한 제형으로서 투여될 수 있다. 전형적으로, 주사가능한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조되며; 주사 전 액체 비히클 중 용액, 또는 그 중 현탁액에 적합한 고체 형태는 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 에멀젼화되거나, 리포솜 비히클에 캡슐화된 항체일 수 있다.
적합한 부형제 비히클은 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 및 이들의 조합이다. 또한, 바람직할 경우에, 비히클은 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 그에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 17th edition, 1985]을 참조한다. 투여되는 조성물 또는 제형은 임의의 경우에 치료되는 대상체에서 바람직한 상태를 달성하기에 적당한 대상 항체의 양을 함유할 것이다.
제약상 허용되는 부형제, 예컨대 비히클, 아주번트, 담체 또는 희석제는 공중에게 용이하게 이용가능하다. 더욱이, 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤화제 등은 공중에게 용이하게 이용가능하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 제어 방출 제형으로 제형화된다. 서방형 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 매트릭스가 성형품, 예를 들어 필름 또는 미세캡슐의 형태인 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 히드로겔, 폴리락티드, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다. 서방형 제제에 포함되는 항체의 생물학적 활성의 가능한 소실 및 면역원성의 가능한 변화는 적절한 첨가제를 사용함으로써, 수분 함량을 제어함으로써 및 특정 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 방지될 수 있다.
본 개시내용의 범위 내의 제어 방출은 다수의 확장 방출 투여 형태 중 임의의 것을 의미하기 위해 취해질 수 있다. 하기 용어는 본 개시내용의 목적상 제어 방출과 실질적으로 등가인 것으로 간주될 수 있다: 연속 방출, 제어 방출, 지연 방출, 데포, 확장 방출, 점진적 방출, 즉시 방출, 장기 방출, 프로그래밍된 방출, 연장 방출, 비례 방출, 장기간 방출, 지속성, 지체, 저속 방출, 이격 방출, 지속 방출, 시간 코트, 시한 방출, 지연 작용, 확장 작용, 층화-시간 작용, 장기 작용, 연장 작용, 반복 작용, 저속 작용, 지속 작용, 및 지속-작용 의약. 이들 용어의 추가의 논의는 문헌 [Lesczek Krowczynski, Extended-Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press, Inc.)]에서 발견될 수 있다.
다양한 제어 방출 기술은 매우 넓은 스펙트럼의 약물 투여 형태를 커버한다. 제어 방출 기술은 물리적 시스템 및 화학적 시스템을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
물리적 시스템은 속도-제어 막을 갖는 저장소 시스템, 예컨대 미세캡슐화, 거대캡슐화, 및 막 시스템; 속도-제어 막을 갖지 않는 저장소 시스템, 예컨대 중공 섬유, 초미세다공성 셀룰로스 트리아세테이트, 및 다공성 중합체성 기질 및 발포체; 비-다공성, 중합체성, 또는 엘라스토머성 매트릭스 (예를 들어, 비침식성, 침식성, 환경 작용제 함몰, 및 분해성)에 물리적으로 용해된 시스템, 및 비-다공성, 중합체성, 또는 엘라스토머성 매트릭스 (예를 들어, 비침식성, 침식성, 환경 작용제 함몰, 및 분해성)에 물리적으로 분산된 물질을 포함한 모노리식 시스템; 외부 제어 층과 화학적으로 유사하거나 비유사한 저장소 층을 포함한 적층된 구조; 및 다른 물리적 방법, 예컨대 삼투 펌프, 또는 이온-교환 수지 상으로의 흡착을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학적 시스템은 중합체 매트릭스의 화학적 침식 (예를 들어, 이종, 또는 동종 침식), 또는 중합체 매트릭스의 생물학적 침식 (예를 들어, 이종, 또는 동종)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제어 방출을 위한 시스템의 범주의 추가의 논의는 문헌 [Agis F. Kydonieus, Controlled Release Technologies: Methods, Theory and Applications, 1980 (CRC Press, Inc.)]에서 발견될 수 있다.
경구 투여용으로 개발된 다수의 제어 방출 약물 제형이 있다. 이들은 삼투압-제어 위장 전달 시스템; 수력학적 압력-제어 위장 전달 시스템; 미세다공성 막 투과-제어 위장 전달 장치를 포함하는 막 투과-제어 위장 전달 시스템; 위액-저항성 장 표적화된 제어-방출 위장 전달 장치; 겔 확산-제어 위장 전달 시스템; 및 양이온성 및 음이온성 약물을 포함하는 이온-교환-제어 위장 전달 시스템을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제어 방출 약물 전달 시스템에 관한 추가의 정보는 문헌 [Yie W. Chien, Novel Drug Delivery Systems, 1992 (Marcel Dekker, Inc.)]에서 발견될 수 있다.
투여량
적합한 투여량은 다양한 임상적 인자에 기초하여 담당 의사 또는 다른 자격이 부여된 의학 전문가에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에 널리 공지된 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 체표면적, 연령, 투여되는 특정 화합물, 환자의 성별, 투여의 시간 및 경로, 일반적 건강, 및 공동으로 투여되는 다른 약물을 포함한 많은 인자에 의존한다. 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 용량당 1 ng/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중, 예를 들어 0.1 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.5 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있지만; 이 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량은 특히 상기 언급된 인자를 고려하여 구상된다. 처방이 연속 주입인 경우에, 이는 분당 체중의 킬로그램당 1 μg 내지 10 mg의 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 용량은 0.001 μg 내지 1000 μg의 범위이지만; 이 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량은 특히 상기 언급된 인자를 고려하여 구상된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 예를 들어, 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 5 mg/kg (예를 들어, 0.02 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg 등) 체중의 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 1 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중 또는 1-10 mg/kg의 범위 내, 또는 적어도 1 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 사이의 용량은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 약 1 μg/ml 내지 약 1 mg/ml, 예를 들어, 약 1 μg/ml 내지 약 2.5 μg/ml, 약 2.5 μg/ml 내지 약 5 μg/ml, 약 5 μg/ml 내지 약 7.5 μg/ml, 약 7.5 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 10 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 25 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 50 μg/ml 내지 약 100 μg/ml, 약 100 μg/ml 내지 약 250 μg/ml, 약 250 μg/ml 내지 약 500 μg/ml, 약 500 μg/ml 내지 약 750 μg/ml, 또는 약 750 μg/ml 내지 약 1000 μg/ml의 피크 혈청 농도를 제공하는 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 1 mg/ml 초과, 예를 들어, 약 1 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 피크 혈청 농도를 제공하는 양으로 투여된다. 본 개시내용의 인간화 항체는 임의의 스케줄에 따라 및 임의의 기간 동안 투여될 수 있다.
통상의 기술자는 용량 수준 및 투여 스케줄이 구체적인 항체의 기능, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성에 따라 다양할 수 있음을 용이하게 인정할 것이다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투여량 및 투여 스케줄은 다양한 수단에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정가능하다.
투여 경로
대상 항체는 생체내 및 생체외 방법, 뿐만 아니라 전신적 및 국소화된 투여 경로를 포함한 약물 전달에 적합한 임의의 이용가능한 방법 및 경로를 사용하여 개체에게 투여된다.
통상적인 및 제약상 허용되는 투여 경로는 비내, 근육내, 기관내, 경막내, 두개내, 피하, 진피내, 국소, 정맥내, 복강내, 동맥내 (예를 들어, 경동맥을 통해), 척수 또는 뇌 전달, 직장, 비내, 경구, 및 다른 장내 및 비경구 투여 경로를 포함한다. 투여 경로는 바람직할 경우에 조합되거나, 항체 및/또는 바람직한 효과에 따라 조정될 수 있다. 대상 항체 조성물은 단일 용량으로 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 흡입 경로를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 비내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 두개내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 근육내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상 항체 조성물은 경막내로 투여된다.
본 개시내용의 항체는 전신적 또는 국소화된 경로를 포함한 통상적인 약물의 전달에 적합한 임의의 이용가능한 통상적인 방법 및 경로를 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용에 의해 고려되는 투여 경로는 장내, 비경구, 또는 흡입 경로를 포함하나 반드시 이에 제한되지는 않는다.
흡입 투여 외의 비경구 투여 경로는 국소, 경피, 피하, 근육내, 안와내, 관절낭내, 척주내, 흉골내, 경막내, 및 정맥내 경로, 즉, 소화관을 통해서 외의 임의의 투여 경로를 포함하나 반드시 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여는 대상 항체의 전신적 또는 국소적 전달을 실행하기 위해 수행될 수 있다. 전신적 전달이 바람직한 경우에, 투여는 전형적으로 제약 제제의 침습적 또는 전신적으로 흡수되는 국소 또는 점막 투여를 포함한다.
대상 항체는 또한 장내 투여에 의해 대상체에게 전달될 수 있다. 장내 투여 경로는 경구 및 직장 (예를 들어, 좌제를 사용한) 전달을 포함하나 반드시 이에 제한되지는 않는다.
치료는 숙주에게 고통을 주는 병리학적 상태와 연관된 증상의 적어도 개선을 의미하며, 여기서 개선은 파라미터, 예를 들어, 치료되는 병리학적 상태, 예컨대 보체-매개된 질환 또는 장애와 연관된 증상의 규모의 적어도 감소를 지칭하는 폭넓은 의미로 사용된다. 따라서, 치료는 또한 숙주가 더 이상 병리학적 상태, 또는 병리학적 상태를 특징화하는 적어도 증상을 앓지 않도록, 병리학적 상태, 또는 그와 연관된 적어도 증상이 완전히 억제되거나, 예를 들어, 발생이 방지되거나, 중단된, 예를 들어, 종결된 상황을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 주사 및/또는 전달에 의해, 예를 들어, 뇌 동맥 중의 부위로 또는 뇌 조직 내로 직접적으로 투여된다. 대상 항체, 예를 들어, 인간화 항체는 또한 예를 들어, 표적 부위에의 바이올리스틱 전달에 의해 표적 부위에 직접적으로 투여될 수 있다.
다양한 숙주 (여기서 용어 "숙주"는 본원에서 용어 "대상체", "개체", 및 "환자"와 상호교환가능하게 사용됨)는 대상 방법에 따라 치료가능하다. 일반적으로, 이러한 숙주는 "포유동물" 또는 "포유류"이며, 여기서 이들 용어는 육식동물 (예를 들어, 고양이), 초식동물 (예를 들어, 소, 말, 및 양), 잡식동물 (예를 들어, 개, 염소, 및 돼지), 설치류 (예를 들어, 마우스, 기니아 피그, 및 래트), 및 영장류 (예를 들어, 인간, 침팬지, 및 원숭이) 목을 포함한 포유동물 강 내에 있는 유기체를 기재하는데 폭넓게 사용된다. 일부 실시양태에서, 숙주는 보체계를 갖는 개체, 예컨대 포유동물, 어류, 또는 무척추동물이다. 일부 실시양태에서, 숙주는 보체계-함유 포유동물, 어류, 또는 무척추동물 반려 동물, 농업 동물, 작업 동물, 동물원 동물, 또는 실험실 동물이다. 일부 실시양태에서, 숙주는 인간이다.
실시양태는 개체에게의 투여를 위한 대상 항-C1s 항체를 포함하는 조성물을 함유하기에 적합한 용기를 포함하는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 대상 항체는 제약 조성물을 함유하기에 적합한 용기 내에 배치될 수 있다. 용기는 예를 들어, 병 (예를 들어, 닫힘 장치, 예컨대 캡을 갖는), 블리스터 팩 (예를 들어, 블리스터당 1개 이상의 용량의 봉입을 제공할 수 있는), 바이알, 가요성 패키징 (예를 들어, 밀봉된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백), 앰풀 (용액 중의 단일 용량을 위한), 점적기, 주사기, 박막, 튜브 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기, 예컨대 멸균 용기는 대상 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는 병 또는 주사기이다. 일부 실시양태에서, 용기는 병이다. 일부 실시양태에서, 용기는 주사기이다.
예를 들어 경구 또는 주사가능한 용량 중의 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 단위 용량을 갖는 키트가 제공된다. 이러한 키트에서, 단위 용량을 함유하는 용기 외에도 관심의 병리학적 상태를 치료하는데 있어서 항체의 용도 및 수반되는 유익을 설명하는 정보 패키지 삽입물이 있을 것이다. 바람직한 화합물 및 단위 용량은 상기 본원에 기재된 것들이다.
보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법
본 개시내용은 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체를 코딩하는 뉴클레오티드로 그를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다. 방법은 일반적으로 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체, 또는 이러한 항체를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 대상 항-C1s 항체의 투여는 개체의 세포, 조직, 유체, 또는 기관에서 보체 C1s의 활성을 조정하며, 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시내용의 특정 측면은 개체에게 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 보체 성분 C4의 활성화를 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 개체에게 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 보체 C1s 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 개체에게 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 이러한 항체를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에, 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체를 치료하는 본 개시내용의 방법은 개체에게 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 유효량 또는 a) 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체; 및 b) 이러한 개체에게의 투여에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 보체 성분 절단 생성물의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 고전적 보체 경로의 활성을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체의 투여의 약 48시간 내에, 약 24시간 내에, 약 12시간 내에, 약 8시간 내에, 또는 약 4시간 내에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 고전적 보체 경로의 활성을 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 고전적 보체 경로의 활성화에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다. 고전적 보체 경로의 활성의 수준은 다양한 방법 중 임의의 것을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 비제한적 예로서, 고전적 보체 경로의 활성은 예를 들어, 개체로부터 얻어진 혈액, 혈청, 또는 혈장 샘플에서의 고전적 보체 경로의 활성의 수준을 결정함으로써 생체외에서 결정될 수 있다. 예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 혈장 샘플에서의 고전적 보체 경로는 생체외에서 활성화될 수 있으며, 이러한 활성화에 의해 생성된 보체 성분 절단 생성물 (예컨대 C5b-9)의 양이 결정될 수 있다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 고전적 보체 경로의 활성을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체의 투여의 약 48시간 내에, 약 24시간 내에, 약 12시간 내에, 약 8시간 내에, 또는 약 4시간 내에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 고전적 보체 경로의 활성의 수준을 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 고전적 보체 경로의 활성의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 고전적 보체 경로의 활성을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 고전적 보체 경로의 활성의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 개체에서의 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서의) 고전적 보체 경로의 활성의 수준의 감소를 유지하는 양이며, 여기서 감소는 약 4시간 내지 약 30일 (예를 들어, 4시간 내지 8시간, 8시간 내지 24시간, 2일 내지 4일, 4일 내지 7일, 7일 내지 14일, 14일 내지 21일, 또는 21일 내지 30일)의 기간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 고전적 보체 경로의 활성을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 고전적 보체 경로의 활성의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 개체에서의 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서의) 고전적 보체 경로의 활성의 수준의 감소를 유지하는 양이며, 여기서 감소는 약 4시간 내지 약 21일 (예를 들어, 4시간 내지 8시간, 8시간 내지 24시간, 2일 내지 4일, 4일 내지 7일, 7일 내지 14일, 또는 14일 내지 21일)의 기간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여의 약 48시간 내에, 약 24시간 내에, 약 12시간 내에, 약 8시간 내에, 또는 약 4시간 내에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 보체 성분 절단 생성물의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체의 투여의 약 48시간 내에, 약 24시간 내에, 약 12시간 내에, 약 8시간 내에, 또는 약 4시간 내에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 보체 성분 절단 생성물의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 보체 성분 절단 생성물의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 개체에서의 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서의) 보체 성분 절단 생성물의 수준의 감소를 유지하는 양이며, 여기서 감소는 약 4시간 내지 약 30일 (예를 들어, 4시간 내지 8시간, 8시간 내지 24시간, 2일 내지 4일, 4일 내지 7일, 7일 내지 14일, 14일 내지 21일, 또는 21일 내지 30일)의 기간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) 보체 성분 절단 생성물의 수준을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 유체, 조직, 또는 기관에서의 보체 성분 절단 생성물의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 개체에서의 (예를 들어, 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서의) 보체 성분 절단 생성물의 수준의 감소를 유지하는 양이며, 여기서 감소는 약 4시간 내지 약 21일 (예를 들어, 4시간 내지 8시간, 8시간 내지 24시간, 2일 내지 4일, 4일 내지 7일, 7일 내지 14일, 또는 14일 내지 21일)의 기간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 "유효량", 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함하는 대상 제약 조성물의 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서 (또는 개체에서의 유체, 조직, 또는 기관에서) C4b2a (즉, 보체 C4b 및 C2a 복합체; "C3 컨버타제"로도 공지됨)의 생성을 항-C1s 항체로의 치료의 부재 하에서의, 예를 들어, 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서, 또는 유체, 조직, 또는 기관에서 생성된 C4b2a의 양에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
본 개시내용은 보체 활성화를 조정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 보체 활성화를 억제하여, 예를 들어 C4b2a의 생성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 개체에게 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에서 보체 활성화를 조정하는 방법을 제공하며, 여기서 제약 조성물은 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 보체 활성화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 투여는 본원에 개시된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내이다. 일부 실시양태에서, 투여는 경막내이다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 근육내이다.
보체-매개된 질환 또는 장애는 개체의 세포, 조직, 유체, 또는 기관에서 보체 C1s의 비정상적인 양 또는 보체 C1s 단백질분해 활성의 비정상적인 수준을 특징으로 하는 장애이다.
일부 경우에, 보체-매개된 질환 또는 장애는 세포, 조직, 또는 유체에서의 C1s의 상승된 (정상보다 더 높은) 양의 또는 보체 C1s 활성의 상승된 수준의 존재를 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 경우에, 보체-매개된 질환 또는 장애는 뇌 조직 및/또는 뇌척수액에서의 C1s의 상승된 양 및/또는 상승된 활성의 존재를 특징으로 한다. 세포, 조직, 또는 유체에서의 C1s의 "정상보다 더 높은" 양은 세포, 조직 또는 유체에서의 C1s의 양이 정상, 대조군 수준보다 더 높은, 예를 들어, 동일한 연령 군의 개체 또는 개체의 집단에 대한 정상, 대조군 수준보다 더 높은 것을 지시한다. 세포, 조직, 기관, 또는 유체에서의 C1s 활성의 "정상보다 더 높은" 수준은 세포, 조직, 기관, 또는 유체에서 C1s에 의해 수행되는 단백질분해성 절단이 정상, 대조군 수준보다 더 높은, 예를 들어, 동일한 연령 군의 개체 또는 개체의 집단에 대한 정상, 대조군 수준보다 더 높은 것을 지시한다. 일부 경우에, 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체는 이러한 질환 또는 장애의 1종 이상의 추가의 증상을 나타낸다.
다른 경우에, 보체-매개된 질환 또는 장애는 세포, 조직, 또는 유체에서의 C1s의 정상 양보다 더 낮은 양의, 또는 보체 C1s 활성의 보다 낮은 수준의 존재를 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 경우에, 보체-매개된 질환 또는 장애는 뇌 조직 및/또는 뇌척수액에서의 C1s의 더 낮은 양 및/또는 더 낮은 활성의 존재를 특징으로 한다. 세포, 조직, 또는 유체에서의 C1s의 "정상보다 더 낮은" 양은 세포, 조직 또는 유체에서의 C1s의 양이 정상, 대조군 수준보다 더 낮은, 예를 들어, 동일한 연령 군의 개체 또는 개체의 집단에 대한 정상, 대조군 수준보다 더 낮은 것을 지시한다. 세포, 조직, 또는 유체에서의 C1s 활성의 "정상보다 더 낮은" 수준은 세포, 조직 또는 유체에서 C1s에 의해 수행되는 단백질분해성 절단이 정상, 대조군 수준보다 더 낮은, 예를 들어, 동일한 연령 군의 개체 또는 개체의 집단에 대한 정상, 대조군 수준보다 더 낮은 것을 지시한다. 일부 경우에, 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체는 이러한 질환 또는 장애의 1종 이상의 추가의 증상을 나타낸다.
보체-매개된 질환 또는 장애는 보체 C1s의 양 또는 활성이 개체에서 질환 또는 장애를 유발하도록 하는 것인 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 동종면역 질환, 자가면역 질환, 암, 혈액학적 질환, 감염성 질환, 염증성 질환, 허혈-재관류 손상, 신경퇴행성 질환, 신경퇴행성 장애, 안 질환, 신장 질환, 이식 거부, 혈관 질환, 및 혈관염 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 자가면역 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 동종면역 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 감염성 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 염증성 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 혈액학적 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 허혈-재관류 손상이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 안 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 신장 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 이식 거부이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 항체-매개된 이식 거부이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 혈관 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 혈관염 장애이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환은 신경퇴행성 질환이다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 장애는 신경퇴행성 장애이다.
보체-매개된 질환 또는 장애의 예는 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 아나필락시스, 은친화성 과립 치매, 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염), 천식, 아테롬성동맥경화증, 비정형 용혈성 요독성 증후군, 자가면역 질환 (예를 들어, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA); 온난 AIHA; 혼합 AIHA 등을 포함함), 바라케-시몬스 증후군, 베체트병, 영국 유형 아밀로이드 혈관병증, 수포성 유천포창, 버거병, C1q 신장병증, 암, 파국성 항인지질 증후군, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 저온 응집소 질환, 피질기저부 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 크론병, 한랭글로불린 혈관염, 권투선수 치매, 레비 소체 치매 (DLB), 석회화를 갖는 확산 신경원섬유 매듭, 원반모양 홍반 루프스, 다운 증후군, 에반 증후군, 초점성 분절 사구체경화증, 형식적 사고 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 거스트만-스트라우슬러-샤인커병, 길랑-바레 증후군, 할러보르덴-슈파츠병, 용혈성-요독성 증후군, 유전성 혈관부종, 저인산증, 특발성 폐렴 증후군, 면역 복합체 질환, 봉입체 근염, 감염성 질환 (예를 들어, 박테리아 (예를 들어, 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis) 또는 스트렙토코쿠스(Streptococcus)), 바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)), 또는 다른 감염성 작용제에 의해 유발되는 질환), 염증성 질환, 허혈 / 재관류 손상, 경도 인지 손상, 면역 저혈소판 자반증 (ITP), 몰리브데넘 조인자 결핍 (MoCD) 유형 A, 막증식성 사구체신염 (MPGN) I, 막증식성 사구체신염 (MPGN) II (고밀도 침착 질환), 막성 신장염, 다발-경색 치매, 루푸스 (예를 들어, 전신 홍반 루푸스 (SLE)), 사구체신염, 가와사키병, 다초점성 운동 신경병증, 다발 경화증, 다중계 위축증, 중증 근무력증, 심근 경색, 근긴장성 이영양증, 시신경 척수염, 니만-픽병 유형 C, 신경원섬유 매듭을 갖는 비-괌 운동 뉴런 질환, 파킨슨병, 치매를 갖는 파킨슨병, 발작성 야간 혈색소뇨, 심상성 천포창, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 다발근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비, 건선, 패혈증, 시가-독소 이. 콜라이 (STEC)-HuS, 척수 근위축증, 뇌졸중, 아급성 경화 범뇌염, 매듭 우세 치매, 이식 거부, 혈관염 (예를 들어, ANCA 연관된 혈관염), 베그너 육아종증, 겸상 적혈구 질환, 한랭글로불린혈증, 혼합 한랭글로불린혈증, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 유형 II 혼합 한랭글로불린혈증, 유형 III 혼합 한랭글로불린혈증, 신장염, 약물-유발 혈소판감소증, 루푸스 신장염, 후천성 물집 표피박리증, 지연된 용혈성 수혈 반응, 저보체혈성 두드러기성 혈관염 증후군, 인공수정체 물집 각막병증, 혈소판 불응화, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증 (CIDP), 골수형성이상 증후군 (MDS), 밀러 피셔 증후군, 급성 염증성 탈수초 다발신경병증 (AIDP), 급성 운동 축삭 신경병증 (AMAN), 급성 운동 및 감각 축삭 신경병증 (AMSAN), 및 인두-경부-상완 변형을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 수포성 유천포창을 포함한다. 한 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 저온 응집소 질환을 포함한다. 한 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA)을 포함한다. 한 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 면역 저혈소판 자반증 (ITP)을 포함한다. 한 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 다초점성 운동 신경병증을 포함한다. 한 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 시신경 척수염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 알츠하이머병을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 파킨슨병을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 이식 거부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보체-매개된 질환 또는 장애는 항체-매개된 이식 거부이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 개체에서 보체-매개된 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상의 발병을 예방하거나 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 개체에서 보체-매개된 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 감소시키거나 제거한다. 증상의 예는 자가면역 질환, 암, 혈액학적 질환, 감염성 질환, 염증성 질환, 허혈-재관류 손상, 신경퇴행성 질환, 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 이식 거부, 안 질환, 혈관 질환, 또는 혈관염 장애와 연관된 증상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 증상은 신경학적 증상, 예를 들어, 손상된 인지 기능, 기억 손상, 운동 기능의 소실 등일 수 있다. 증상은 또한 개체의 세포, 조직, 또는 유체에서의 C1s 단백질의 활성일 수 있다. 증상은 또한 개체의 세포, 조직, 또는 유체에서의 보체 활성화의 정도일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체의 세포, 조직, 또는 유체에서 보체 활성화를 조정한다. 일부 실시양태에서, 개체에게의 대상 항-C1s 항체의 투여는 개체의 세포, 조직, 또는 유체에서 보체 활성화를 억제한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에, 개체에서의 보체 활성화를 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 보체 활성화에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100% 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 적혈구 상으로의 C3 침착을 감소시키며; 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체, 예를 들어, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 RBC 상으로의 C3b, iC3b 등의 침착을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체, 예를 들어, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 보체-매개된 적혈구 용해를 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 혈소판 상으로의 C3 침착을 감소시키며; 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체, 예를 들어, 본 개시내용의 항-C1s 항체는 혈소판 상으로의 C3b, iC3b 등의 침착을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 투여하는 것은 (a) 보체 활성화의 감소; (b) 인지 기능의 개선; (c) 뉴런 소실의 감소; (d) 아교 세포 활성화의 감소; (e) 림프구 침윤의 감소; (f) 대식세포 침윤의 감소; (g) 항체 침착의 감소, (h) 아교 세포 소실의 감소; (i) 희소돌기아교세포 소실의 감소; (j) 수지상 세포 침윤의 감소; (k) 호중구 침윤의 감소; (l) 적혈구 용해의 감소; (m) 적혈구 포식작용의 감소; (n) 혈소판 포식작용의 감소; (o) 혈소판 용해의 감소; (p) 이식편 생존의 개선; (q) 대식세포 매개된 포식작용의 감소; (r) 시각의 개선; (s) 운동 제어의 개선; (t) 혈전 형성의 개선; (u) 혈액응고의 개선; (v) 신장 기능의 개선; (w) 항체 매개된 보체 활성화의 감소; (x) 자가항체 매개된 보체 활성화의 감소; (y) 빈혈의 개선; (aa) 탈수초화의 감소; (ab) 호산구증가증의 감소; (ac) 적혈구 상의 C3 침착의 감소 (예를 들어, RBC 상으로의 C3b, iC3b 등의 침착의 감소); 및 (ad) 혈소판 상의 C3 침착의 감소 (예를 들어, 혈소판 상으로의 C3b, iC3b 등의 침착의 감소); 및 (ae) 아나필락시스독소 독소 생성의 감소; (af) 자가항체 매개된 블리스터 형성의 감소; (ag) 자가항체 유도된 가려움의 감소; (ah) 자가항체 유도된 홍반의 감소; (ai) 자가항체 매개된 피부 미란의 감소; (aj) 수혈 반응으로 인한 적혈구 파괴의 감소; (ak) 동종항체로 인한 적혈구 용해의 감소; (al) 수혈 반응으로 인한 용혈의 감소; (am) 동종-항체 매개된 혈소판 용해의 감소; (an) 수혈 반응으로 인한 혈소판 용해의 감소; (ao) 비만 세포 활성화의 감소; (ap) 비만 세포 히스타민 방출의 감소; (aq) 혈관 투과성의 감소; (ar) 부종의 감소; (as) 이식편 내피 상의 보체 침착의 감소; (at) 이식편 내피에서의 아나필락시스독소 생성의 감소; (au) 진피-표피 연접부의 분리의 감소; (av) 진피-표피 연접부에서의 아나필락시스독소의 생성의 감소; (aw) 이식편 내피에서의 동종항체 매개된 보체 활성화의 감소; (ax) 신경근육 연접부의 항체 매개된 소실의 감소; (ay) 신경근육 연접부에서의 보체 활성화의 감소; (az) 신경근육 연접부에서의 아나필락시스독소 생성의 감소; (ba) 신경근육 연접부에서의 보체 침착의 감소; (bb) 마비의 감소; (bc) 저림의 감소; (bd) 증가된 방광 제어; (be) 증가된 장 제어; (bf) 자가항체와 연관된 사망률의 감소; (bg) 자가항체와 연관된 이환율의 감소; (bh) 슈반 세포 손상의 감소; (bi) 슈반 세포 소실의 감소; (bj) 운동 뉴런 손상의 감소; (bk) 운동 뉴런 축삭 소실의 감소; (bl) 활동 전위 전도 차단의 개선; (bm) 상지 또는 하지 운동의 개선; (bn) 뉴런 감각-운동 결핍의 개선, 및 (bo) 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결과를 초래한다.
일부 실시양태에서, 항-C1s 항체, 예를 들어, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 결과의 수준 또는 정도에 비해 하기 결과 중 1종 이상의 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과의 감소를 달성하는데 유효하다: (a) 보체 활성화; (b) 인지 기능의 감소; (c) 뉴런 소실; (d) 아교 세포 활성화; (e) 림프구 침윤; (f) 대식세포 침윤; (g) 항체 침착, (h) 아교 세포 소실; (i) 희소돌기아교세포 소실; (j) 수지상 세포 침윤; (k) 호중구 침윤; (l) 적혈구 용해; (m) 적혈구 포식작용; (n) 혈소판 포식작용; (o) 혈소판 용해; (p) 이식편 거부; (q) 대식세포 매개된 포식작용; (r) 시각 상실; (s) 항체 매개된 보체 활성화; (t) 자가항체 매개된 보체 활성화; (u) 탈수초화; (v) 호산구증가증; (w) 또는 이들의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 결과의 수준 또는 정도에 비해 하기 결과 중 1종 이상의 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과의 개선을 달성하는데 유효하다: a) 인지 기능; b) 이식편 생존; c) 시각; d) 운동 제어; e) 혈전 형성; f) 혈액응고; g) 신장 기능; h) 적혈구용적률 (적혈구 카운트); 및 i) 이들의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체에서의 보체 활성화를 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 보체 활성화를 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 보체 활성화에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 투여하는 것은 개체에서의 인지 기능을 개선시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 인지 기능을 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 인지 기능에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 투여하는 것은 개체에서의 인지 기능의 감소의 속도를 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 인지 기능의 감소의 속도를 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 인지 기능의 감소의 속도에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체에서의 뉴런 소실을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 뉴런 소실을 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 뉴런 소실에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체에서의 아교 세포 활성화를 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 아교 활성화를 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 아교 세포 활성화에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 아교 세포는 별아교세포 또는 미세아교세포이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체에서의 림프구 침윤을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 림프구 침윤을 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 림프구 침윤에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체에서의 대식세포 침윤을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 대식세포 침윤을 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 대식세포 침윤에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체에서의 항체 침착을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 항체 침착을 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 항체 침착에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체를 개체에게 투여하는 것은 개체에서의 아나필락시스독소 (예를 들어, C3a, C4a, C5a) 생성을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체는 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 1개 이상의 용량으로 투여되는 경우에 개체에서의 아나필락시스독소 생성을 항-C1s 항체로의 치료 전의 개체에서의 아나필락시스독소 생성의 수준에 비해 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 감소시킨다.
본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체를 치료하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체를 치료하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체를 치료하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체의 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 보체 활성화를 억제하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에서의 보체 활성화를 억제하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에서의 보체 활성화를 억제하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에서의 보체 활성화를 억제하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 보체 활성화의 조정용 의약의 제조에 있어서의 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 의약은 보체 활성화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 의약은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체에서의 보체 활성화를 억제한다.
본 개시내용은 의학 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 의학 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 의학 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체를 치료하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체를 치료하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체-매개된 질환 또는 장애를 갖는 개체를 치료하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 보체 활성화를 조정하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 또는 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체 활성화를 조정하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 보체 활성화를 조정하기 위한 본 개시내용의 항-C1s 항체, 예를 들어, 인간화 항-C1s 항체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-C1s 항체는 보체 활성화를 억제한다.
본 개시내용의 비제한적 측면의 예
상기 기재된 본 요지의 실시양태를 포함한 측면은 단독으로 또는 1개 이상의 다른 측면 또는 실시양태와 조합으로 유익할 수 있다. 상기 설명에 제한되지 않고, 1 내지 37로 넘버링된 본 개시내용의 특정 비제한적 측면이 하기 제공된다. 이 개시내용을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것인 바와 같이, 개별적으로 넘버링된 측면의 각각은 선행 또는 하기 개별적으로 넘버링된 측면 중 임의의 것과 함께 또는 그와 조합으로 사용될 수 있다. 이는 측면의 모든 이러한 조합에 대한 지지를 제공하는 것으로 의도되며, 하기 명백하게 제공된 측면의 조합에 제한되지 않는다:
측면 1. 하기 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 보체 성분 C1s에 특이적으로 결합하는 인간화 항체:
a) 하기를 포함하는 중쇄:
i) 아미노산 서열: (Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 26)를 포함하는 VH 영역; 및
ii) 서열식별번호: 28에 제시된 아미노산 서열과 적어도 98% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역 (여기서 아미노산 308은 Leu이고, 아미노산 314는 Ser임); 및
b) 하기를 포함하는 경쇄:
i) 아미노산 서열: DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK (서열식별번호: 27)를 포함하는 VL 영역; 및
ii) 경쇄 불변 영역.
측면 2. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 10을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 20을 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 3. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 10을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 22를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 4. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 10을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 24을 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 5. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 12를 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 20을 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 6. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 12를 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 22를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 7. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 12를 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 24를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 8. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 14를 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 20을 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 9. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 14를 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 22를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 10. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 14를 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 24를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 11. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 16을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 20을 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 12. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 16을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 22를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 13. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 16을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 24를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 14. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 18을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 20을 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 15. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 18을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 22를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 16. 측면 1에 있어서, a) 서열식별번호: 18을 포함하는 VH 영역; 및 b) 서열식별번호: 24를 포함하는 VL 영역을 포함하는 인간화 항체.
측면 17. 측면 1에 있어서, 경쇄 불변 영역이 인간 카파 경쇄 불변 영역인 인간화 항체.
측면 18. 측면 1에 있어서, 중쇄 불변 영역이 서열식별번호: 28에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간화 항체.
측면 19. 측면 1에 있어서, a) 중쇄가 서열식별번호: 29에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; b) 경쇄가 서열식별번호: 30에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 인간화 항체.
측면 20. a) 측면 1 내지 19 중 어느 하나의 인간화 항체; 및 b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
측면 21. 측면 20의 조성물을 포함하는 용기.
측면 22. 측면 21에 있어서, 용기가 멸균성인 용기.
측면 23. 측면 21 또는 측면 22에 있어서, 용기가 바이알, 병, 또는 주사기인 용기.
측면 24. 개체에게 측면 1 내지 19 중 어느 하나의 항체, 또는 측면 20의 조성물을 C1s를 억제하고 절단 생성물의 수준을 감소시키는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 보체 성분 절단 생성물의 수준을 감소시키는 방법.
측면 25. 측면 24에 있어서, 보체 성분 절단 생성물이 C4 절단 생성물인 방법.
측면 26. 측면 25에 있어서, 보체 성분 절단 생성물이 C2 절단 생성물인 방법.
측면 27. 측면 25에 있어서, 보체 성분 절단 생성물이 C3 절단 생성물인 방법.
측면 28. 측면 24 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 방법.
측면 29. 측면 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 투여가 정맥내인 방법.
측면 30. 측면 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 투여가 근육내인 방법.
측면 31. 측면 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 투여가 경막내인 방법.
측면 32. 측면 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 투여가 피하인 방법.
측면 33. 측면 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 감소가 보체-매개된 장애를 치료하는데 유효한 것인 방법.
측면 34. 측면 33에 있어서, 보체-매개된 장애가 동종면역 장애인 방법.
측면 35. 측면 33에 있어서, 보체-매개된 장애가 자가면역 장애인 방법.
측면 36. 개체에게 측면 1 내지 19 중 어느 하나의 항체, 또는 측면 20의 조성물을 보체 성분의 C1s-매개된 절단을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 보체 성분의 C1s-매개된 절단을 억제하는 방법.
측면 37. 개체에게 측면 1 내지 19 중 어느 하나의 항체, 또는 측면 20의 조성물을 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
측면 38. 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 VH 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 VL 영역을 포함하는 것인 항체로서;
여기서 VL 영역은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고;
여기서 VL CDR1은 서열식별번호: 1을 포함하고;
여기서 VL CDR2는 서열식별번호: 2를 포함하고;
여기서 VL CDR3은 서열식별번호: 3을 포함하고;
여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 4를 포함하고;
여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 5를 포함하고;
여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 6을 포함하고;
여기서 중쇄 불변 영역은 IgG4 불변 영역을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 308은 Leu이고, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 314는 Ser이고;
여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합하는 것인
항체.
측면 39. 측면 38에 있어서, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 108이 Pro인 항체.
측면 40. 측면 38 또는 39에 있어서, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 115가 Glu인 항체.
측면 41. 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 VH 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 VL 영역을 포함하는 것인 항체로서;
여기서 VL 영역은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고;
여기서 VL CDR1은 서열식별번호: 1을 포함하고;
여기서 VL CDR2는 서열식별번호: 2를 포함하고;
여기서 VL CDR3은 서열식별번호: 3을 포함하고;
여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 4를 포함하고;
여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 5를 포함하고;
여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 6을 포함하고;
여기서 중쇄 불변 영역은 서열식별번호: 28을 포함하고;
여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합하는 것인
항체.
측면 42. 측면 38 내지 41 중 어느 하나에 있어서, VL 영역이 서열식별번호: 20, 22, 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
측면 43. 측면 38 내지 42 중 어느 하나에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 10, 12, 14, 16, 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
측면 44. 측면 38 내지 43 중 어느 하나에 있어서,
(a) VH 영역이 서열식별번호: 10을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(b) VH 영역이 서열식별번호: 10을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(c) VH 영역이 서열식별번호: 10을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(d) VH 영역이 서열식별번호: 12를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(e) VH 영역이 서열식별번호: 12를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(f) VH 영역이 서열식별번호: 12를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(g) VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(h) VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(i) VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(j) VH 영역이 서열식별번호: 16을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(j) VH 영역이 서열식별번호: 16을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(k) VH 영역이 서열식별번호: 16을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(l) VH 영역이 서열식별번호: 18을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(m) VH 영역이 서열식별번호: 18을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(n) VH 영역이 서열식별번호: 18을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하는 것인
항체.
측면 45. 측면 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 항체.
측면 46. 측면 38 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 경쇄가 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인 항체.
측면 47. 측면 46에 있어서, 경쇄 불변 영역이 서열식별번호: 45를 포함하는 것인 항체.
측면 48. 측면 38 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 29를 포함하는 것인 항체.
측면 49. 측면 38 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 경쇄가 서열식별번호: 30을 포함하는 것인 항체.
측면 50. 측면 1 내지 19 및 38 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체인 항체.
측면 51. 측면 1 내지 19 및 38 내지 50 중 어느 하나의 항체를 포함하는 면역접합체.
측면 52. 측면 1 내지 19 및 38 내지 50 중 어느 하나의 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트.
측면 53. 측면 52의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터들의 세트.
측면 54. 측면 52의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트 또는 측면 53의 벡터 또는 벡터들의 세트를 포함하는 숙주 세포.
측면 55. 측면 1 내지 19 및 38 내지 50 중 어느 하나의 항체, 측면 51의 면역접합체, 측면 52의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트, 또는 측면 53의 벡터 또는 벡터들의 세트, 또는 측면 54의 숙주 세포 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
측면 56. 보체 경로의 억제를 필요로 하는 대상체에게 측면 1 내지 19 및 38 내지 50 중 어느 하나의 항체, 측면 51의 면역접합체, 측면 52의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트, 또는 측면 53의 벡터 또는 벡터들의 세트, 또는 측면 54의 숙주 세포, 또는 측면 55의 제약 조성물의 제약 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 보체 경로를 억제하는 방법.
측면 57. 보체 성분 C4의 C1s-매개된 절단의 억제를 필요로 하는 대상체에게 측면 1 내지 19 및 38 내지 50 중 어느 하나의 항체, 측면 51의 면역접합체, 측면 52의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트, 또는 측면 53의 벡터 또는 벡터들의 세트, 또는 측면 54의 숙주 세포, 또는 측면 55의 제약 조성물의 제약 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 보체 성분 C4의 C1s-매개된 절단을 억제하는 방법.
측면 58. 보체-매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 측면 1 내지 19 및 38 내지 50 중 어느 하나의 항체, 측면 51의 면역접합체, 측면 52의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트, 또는 측면 53의 벡터 또는 벡터들의 세트, 또는 측면 54의 숙주 세포, 또는 측면 55의 제약 조성물의 제약 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
측면 59. 측면 58에 있어서, 보체-매개된 질환 또는 장애가 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 아나필락시스, 은친화성 과립 치매, 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염), 천식, 아테롬성동맥경화증, 비정형 용혈성 요독성 증후군, 자가면역 질환 (예를 들어, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA); 온난 AIHA; 혼합 AIHA 등을 포함함), 바라케-시몬스 증후군, 베체트병, 영국 유형 아밀로이드 혈관병증, 수포성 유천포창, 버거병, C1q 신장병증, 암, 파국성 항인지질 증후군, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 저온 응집소 질환, 피질기저부 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 크론병, 한랭글로불린 혈관염, 권투선수 치매, 레비 소체 치매 (DLB), 석회화를 갖는 확산 신경원섬유 매듭, 원반모양 홍반 루프스, 다운 증후군, 에반 증후군, 초점성 분절 사구체경화증, 형식적 사고 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 거스트만-스트라우슬러-샤인커병, 길랑-바레 증후군, 할러보르덴-슈파츠병, 용혈성-요독성 증후군, 유전성 혈관부종, 저인산증, 특발성 폐렴 증후군, 면역 복합체 질환, 봉입체 근염, 감염성 질환 (예를 들어, 박테리아 (예를 들어, 네이세리아 메닝기티디스 또는 스트렙토코쿠스), 바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)), 또는 다른 감염성 작용제에 의해 유발되는 질환), 염증성 질환, 허혈 / 재관류 손상, 경도 인지 손상, 면역 저혈소판 자반증 (ITP), 몰리브데넘 조인자 결핍 (MoCD) 유형 A, 막증식성 사구체신염 (MPGN) I, 막증식성 사구체신염 (MPGN) II (고밀도 침착 질환), 막성 신장염, 다발-경색 치매, 루푸스 (예를 들어, 전신 홍반 루푸스 (SLE)), 사구체신염, 가와사키병, 다초점성 운동 신경병증, 다발 경화증, 다중계 위축증, 중증 근무력증, 심근 경색, 근긴장성 이영양증, 시신경 척수염, 니만-픽병 유형 C, 신경원섬유 매듭을 간는 비-괌 운동 뉴런 질환, 파킨슨병, 치매를 갖는 파킨슨병, 발작성 야간 혈색소뇨, 심상성 천포창, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 다발근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비, 건선, 패혈증, 시가-독소 이. 콜라이 (STEC)-HuS, 척수 근위축증, 뇌졸중, 아급성 경화 범뇌염, 매듭 우세 치매, 이식 거부, 혈관염 (예를 들어, ANCA 연관된 혈관염), 베그너 육아종증, 겸상 적혈구 질환, 한랭글로불린혈증, 혼합 한랭글로불린혈증, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 유형 II 혼합 한랭글로불린혈증, 유형 III 혼합 한랭글로불린혈증, 신장염, 약물-유발 혈소판감소증, 루푸스 신장염, 후천성 물집 표피박리증, 지연된 용혈성 수혈 반응, 저보체혈성 두드러기성 혈관염 증후군, 인공수정체 물집 각막병증, 혈소판 불응화, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증 (CIDP), 골수형성이상 증후군 (MDS), 밀러 피셔 증후군, 급성 염증성 탈수초 다발신경병증 (AIDP), 급성 운동 축삭 신경병증 (AMAN), 급성 운동 및 감각 축삭 신경병증 (AMSAN), 인두-경부-상완 변형, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
측면 60. 측면 58 또는 59에 있어서, 보체-매개된 질환 또는 장애가 수포성 유천포창, 저온 응집소 질환, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 면역 저혈소판 자반증 (ITP), 다초점성 운동 신경병증, 시신경 척수염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
측면 61. 측면 56 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 항체가 비경구로, 정맥내로, 피하로, 진피내로, 경피로, 근육내로, 경구로, 안구내로, 경막내로, 복강내로, 비내로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 질내로, 또는 폐 경로를 통해 투여되는 것인 방법.
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 개시내용의 제조 및 사용 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 그들의 개시내용으로서 간주하는 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 하기 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차가 설명되어야 한다. 달리 지시되지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨도이고, 압력은 대기압 또는 부근이다. 표준 약어, 예를 들어, bp, 염기 쌍(들); kb, 킬로베이스; pl, 피코리터; s 또는 sec, 초; min, 분; h 또는 hr, 시간; aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스; bp, 염기 쌍(들); nt, 뉴클레오티드(들); i.m., 근육내(로); i.p., 복강내(로); s.c., 피하(로) 등이 사용될 수 있다.
실시예 1: 인간화 항-aC1s 변이체
항-aC1s의 인간화 변이체를 생성하였다. 인간화 변이체 1-5의 중쇄 VH 도메인의 아미노산 서열; 인간화 변이체의 중쇄 VH 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 또한 제공된다. 인간화 변이체 1, 2, 및 5의 경쇄 VL 도메인의 아미노산 서열, 및 인간화 변이체의 경쇄 VL 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도 6-8에 제시된다. 뮤린 항-aC1s의 아미노산 서열 (VL 서열식별번호: 7; VH 서열식별번호: 8)에 비해 아미노산 차이를 도 9 및 10에 요약한다.
단일 문자 아미노산 부호는 하기와 같다 (3-문자 아미노산 부호는 괄호 안에):
G - 글리신 (Gly)
P - 프롤린 (Pro)
A - 알라닌 (Ala)
V - 발린 (Val)
L - 류신 (Leu)
I - 이소류신 (Ile)
M - 메티오닌 (Met)
C - 시스테인 (Cys)
F - 페닐알라닌 (Phe)
Y - 티로신 (Tyr)
W - 트립토판 (Trp)
H - 히스티딘 (His)
K - 리신 (Lys)
R - 아르기닌 (Arg)
Q - 글루타민 (Gln)
N - 아스파라긴 (Asn)
E - 글루탐산 (Glu)
D - 아스파르트산 (Asp)
S - 세린 (Ser)
T - 트레오닌 (Thr)
실시예 2: 인간화 항-aC1s 변이체의 특징화
인간화 항-aC1s 변이체의 결합 특징을 표 4 및 5 (각각 도 11 및 도 12)에 제공한다. 활성화된 C1s에의 다양한 인간화 항-aC1s 변이체에 대한 상대 결합 친화도를 표 4 (제1 데이터 칼럼)에 제공하며, 이를 도 11에 제시한다.
모든 15개의 조합 (VH 변이체 1 + Vk 변이체 1; VH 변이체 1 + Vk 변이체 2; VH 변이체 1 + Vk 변이체 5; VH 변이체 2 + Vk 변이체 1; VH 변이체 2 + Vk 변이체 2; VH 변이체 2 + Vk 변이체 5; VH 변이체 3 + Vk 변이체 1; VH 변이체 3 + Vk 변이체 2; VH 변이체 3 + Vk 변이체 5; VH 변이체 4 + Vk 변이체 1; VH 변이체 4 + Vk 변이체 2; VH 변이체 4 + Vk 변이체 5; VH 변이체 5 + Vk 변이체 1; VH 변이체 5 + Vk 변이체 2; VH 변이체 5 + Vk 변이체 5)을 생성하였다. 각각의 인간화 변이체를 활성 C1s에의 결합에 대해 비오티닐화된 뮤린 항-aC1s와 경쟁하는 능력에 대해 시험하였다. 데이터를 도 11, 제2 데이터 칼럼에 제시한다.
각각의 인간화 변이체를 보체 고전적 경로 (CP) 활성화를 측정하는 시판되는 검정에서 시험하였다. 결과를 도 11, 제3 데이터 칼럼에 제시한다. 데이터는 모든 15개의 인간화 변이체가 뮤린 항-aC1s의 그것과 유사한 IC50으로 CP 활성화를 억제함을 제시한다.
결합 친화도의 동역학 특징화를 8개의 인간화 항-aC1s 변이체에 대해 수행하였다. 데이터를 표 5에 나타내며, 이를 도 12에 제시한다.
실시예 3: 시노몰구스 원숭이에서의 생체내 연구
인간화 항-aC1s의 약동학 (PK) 및 약역학 (PD) 특성을 평가하기 위해, 인간화 항-aC1s의 단일-용량 연구를 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))에서 수행하였다. 추가적으로, 다양한 투여 경로에 의한 인간화 항-aC1s의 생체이용률을 비교하기 위해, 인간화 항-aC1s 변이체를 정맥내 (IV) 또는 피하 (SC) 주사 중 어느 하나에 의해 투여하였다. 인간화 항-aC1s 투약 후, 혈장 및 혈청 샘플을 지정된 시점에서 취하여 인간화 항-aC1s의 순환 농도를 결정하고; 인간화 항-aC1s에 의한 고전적 보체 경로 (CP)의 억제를 평가하였다. 시간 경과에 따른 인간화 항-aC1s의 혈장 및 혈청 수준은 PK 데이터를 제공하고; 시간 경과에 따른 CP의 억제는 PD 데이터를 제공한다.
모든 연구 동물은 2.4-3.9 kg 체중의 암컷이었으며, 3-5년령의 것이었다. 추가적으로, 모든 동물은 제약 투약에 대해 미감작이었다.
전혈을 혈장 및 혈청 프로세싱을 위해 각각 K2EDTA 튜브 및 혈청 분리기 튜브에서 수집하고, -15℃ 내지 -25℃에서 즉시 저장하였다.
인간화 항-aC1s 변이체 VH3/VK2-Fc-sub4의 약동학 프로파일을 평가하기 위해, 도 13 및 도 14에 도시된 시점에서 취한 혈장 샘플을 희석하고, ELISA에서 실행하여 VH3/VK2-Fc-sub4 혈장 농도를 정량화하였다. 간략하게, 희석된 혈장 샘플을 활성화된 C1s로 예비-코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 혈장 샘플 인큐베이션 및 후속의 세척 후, 인간 IgG에 특이적인 서양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 검출 항체를 첨가하여 C1s-결합된 VH3/VK2-Fc-sub4를 검출하였다. 마지막으로, 3,3', 5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질을 첨가하여 비색 반응을 개시하고, 이를 분광광도계 상에서 판독하였다. 혈장 샘플과 평행하게 실행된 VH3/VK2-Fc-sub4의 표준 곡선으로부터 보간함으로써, VH3/VK2-Fc-sub4 혈장 농도를 모든 샘플에 대해 결정하였다.
VH3/VK2-Fc-sub4의 약역학 효과를 위슬랩(WIESLAB)® 고전적 보체 경로 키트를 사용하여 평가하였다. 위슬랩® 키트는 시판되며, 생체외에서 샘플의 고전적 경로를 활성화시키고, 경로의 최종 분할 생성물, C5b-9의 생체외 생성을 측정함으로써 혈청 샘플에서의 고전적 보체 경로 활성의 강도를 평가하도록 설계된 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)의 사용을 포함한다. 샘플을 제조자의 지시서에 따라 검정하였다. 간략하게, 도 14 및 도 15에 지시된 시점에서 수집된 원숭이로부터의 혈청 샘플을 희석하고, 제공된 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 후, 고전적 경로의 최종 분할 생성물, C5b-9에 특이적인 검출 항체를 첨가하고, 비색 반응을 분광광도계 상에서 측정하였다. 개별 원숭이에 대한 모든 샘플을 비교하고, 동일한 원숭이의 투약전 샘플에 대해 정규화하였다 (투약전 = 100% 활성).
도 13은 10 mg/kg으로 정맥내로 투여된 VH3/VK2-Fc-sub4로 투약된 3마리의 동물로부터의 PD 및 PK 데이터를 도시한다. 도 13에 제시된 바와 같이, VH3/VK2-Fc-sub4의 혈청 농도는 650시간 (27일)까지의 기간에 걸쳐 70 μg/mL 내지 300 μg/mL였다. 이 동일한 기간 동안, CP 활성은 80% 내지 99% 억제되었다.
도 14는 20 mg/kg으로 피하로 투여된 VH3/VK2-Fc-sub4로 투약된 3마리의 동물로부터의 PD 및 PK 데이터를 도시한다. 도 14에 제시된 바와 같이, VH3/VK2-Fc-sub4의 혈청 농도는 85일까지의 기간에 걸쳐 약 50 μg/mL 내지 약 450 μg/mL였다. 동일한 기간 동안, 위슬랩® 키트를 사용하여 측정 시 CP 활성은 60% 내지 99% 억제되었다. 또한, VH3/VK2-Fc-sub4의 단일 20 mg/kg 피하 용량은 보체 경로를 28일 동안 90% 초과 억제하였다 (도 19).
실시예 4: 변형된 Fc 영역을 포함하는 항-C1s 항체의 특징화
인간화 항-aC1s 변이체, VH3/VK2는 S241P 및 L248E 치환을 갖는 인간 IgG4를 포함하였다. 반감기 및 피하 이용률을 증진시키기 위해, VH3/VK2의 Fc 영역을 M428L 및 N434S 치환을 포함하도록 변형시켰다. VH3/VK2-Fc-sub4로 지칭되는 생성된 항체는 1.53 x 10-9의 해리 상수로 활성 C1s에 특이적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다.
VH3/VK2-Fc-sub4는 미국 특허 번호 8,945,562에서 VH4/VK2로서 이전에 기재된 일반적인 항-C1s 항체와 유사한 정도로 시험관내에서 보체 경로를 억제하였다. 시험관내 고전적 보체 경로 혈청 활성 검정에서, VH3/VK2-Fc-sub4 (원형)는 항-C1s (사각형)와 유사한 ED50을 나타내었지만, VH3/VK2-Fc-sub4에 의한 고전적 보체 경로 활성의 억제는 항-C1s에 의한 보체 활성의 억제보다 더 점진적이었다 (도 17a). 또한, VH3/VK2-Fc-sub4는 일반적인 항-C1s 항체와 유사한 수준의 용혈을 나타내었다 (도 17b).
FcRn 결합이 VH3/VK2의 재생에 관여하는 경우에 (증진된 FcRn 결합이 없는 VH3/VK2-Fc-sub4), VH3/VK2-Fc-sub4는 VH3/VK2에 비해 더 긴 반감기를 가지며, 따라서 연장된 약역학 효과를 가질 것이라고 가설화되었다. 시노몰구스 원숭이에게 VH3/VK2 또는 VH3/VK2-Fc-sub4의 10 mg/kg의 단일 정맥내 용량을 투여하고, 혈액을 주기적으로 채혈하였다. 투여후 650시간을 통해, VH3/VK2-Fc-sub4가 투여된 동물은 VH3/VK2가 투여된 동물보다 그들의 혈액에서 항체의 일관되게 더 높은 수준을 가졌다 (도 18a). 또한, VH3/VK2-Fc-sub4는 VH3/VK2보다 연장된 약역학 효과를 가졌다. VH3/VK2-Fc-sub4의 10 mg/kg의 단일 용량은 보체 경로 활성을 650시간을 통해 70% 초과 억제한 반면, VH3/VK2의 동일한 용량은 거의 즉시 시작하여, 투여후 650시간까지 비히클 대조군의 수준에 거의 도달하는 억제의 점진적 감소를 제시하였다 (도 18b). 이들 효과는 또한 20 mg/kg VH3/VK2-Fc-sub4의 단일 피하 용량이 투여된 시노몰구스 원숭이에서 관찰되었다 (도 14 참조).
실시예 5: 시노몰구스 원숭이에서 정맥내 및 피하 투여 후의 항-C1s 항체의 약동학 연구
이 조사적 연구의 목적은 암컷 시노몰구스 원숭이에서 단일 정맥내 (IV) 볼루스 주사, 단일 IV 볼루스 주사, 이어서 매주 1회 피하 (SC) 주사, 또는 반복 SC 주사 후의 VH3/VK2-Fc-sub4의 약동학을 평가하는 것이다.
연구 설계
동물은 표 2에 지시된 바와 같이 군으로 할당되고, 처리될 것이다. 동물은 준비된 나비 주입선을 사용한 말초 정맥에서의 정맥내 (IV) 볼루스 주사를 통해 또는 등의 견갑간 영역에서의 피하 (SC) 볼루스 주사에 의해 투약될 것이다. 자극이 주사 부위에 주목되는 경우에, 하부 흉부 영역을 후속의 SC 주사에 사용하여 추가의 자극을 회피할 수 있다. 투여량의 빈도는 시험품의 예상된 약동학과 일치한다. 이 연구를 위해 선택된 치료를 위한 처방은 말초 혈액에서 달성가능한 농도 및 관련된 약리학적 활성을 확인하는 것으로 예상된다.
표 2: 군 할당
a 총 용량 부피 (mL)는 가장 최근 체중을 기준으로 계산될 것이다.
CA/V: 대조군 물품/비히클; IV: 정맥내 볼루스 주사; SC: 피하 볼루스 주사.
임상적 관찰
임상적 관찰은 룸 청소 전에 오전에 각각의 동물에 대해 순화의 제2일에 시작하여, 매일 1회 수행될 것이다. 사망률 점검을 매일 2회 수행하여 일반적인 동물 건강 및 안녕을 평가할 것이다.
추가의 임상적 관찰은 필요에 따라 수행될 것이다. 동물에 대한 임상적 관찰이 감소하는 동물 상태를 입증하는 경우에, 수의과적 평가가 수행되고, 연구 책임자에게 통지될 것이다.
혈액을 구속된 의식 있는 동물의 말초 정맥으로부터 수집할 것이다. 투약후 최초 24시간 동안, 혈액은 IV 용량 투여에 사용된 정맥 (또는 사지)으로부터 수집되지 않을 것이다. 혈액을 단일 채혈을 통해 수집한 후, 적절하게 나눌 것이다.
비스케줄화된 부검의 경우에, 정맥 혈액 샘플을 가능한 경우에 마취 전에 의식 있는 빈사 상태 동물로부터 수집할 것이다.
혈액 샘플을 하기 시점에서 수집하고, 프로세싱 전에 젖은 얼음 상에서 저장할 것이다:
군 1 및 3: 제1일 (투약후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 및 4시간), 제2일 (투약후 24시간), 제5일, 제8일 (투약전, 투약후 30분, 1시간, 2시간, 및 4시간), 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일 (투약전), 제18일, 제22일 (투약전), 제25일, 제29일 (투약전), 제32일, 제36일 (투약전), 제39일, 제43일 (투약전), 제46일, 제50일, 제53일, 및 제57일;
군 2: 제1일 (투약후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 및 4시간), 제2일 (투약후 24시간), 제3일 (투약후 48시간), 제5일 (투약후 96시간), 제8일 (투약후 168시간), 제15일, 제22일, 제25일, 제29일, 제32일, 제36일, 제39일, 제43일, 제46일, 제50일, 제53일, 및 제57일; 및
군 4: 제1일 (투약후 30분, 1시간, 2시간, 및 4시간), 제2일 (투약후 24시간), 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제11일, 제15일, 제18일, 제22일, 제25일, 제29일 (투약전, 투약후 30분, 1시간, 2시간, 및 4시간), 제30일, 제31일, 제32일, 제33일, 제34일, 제39일, 제43일, 제46일, 제50일, 제53일, 및 제57일.
본 개시내용을 그의 구체적인 실시양태를 참고로 설명하였지만, 본 개시내용의 진정한 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 등가물이 치환될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 본 개시내용의 목적, 정신 및 범위에 대해 많은 변형이 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 조정하기 위해 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 그에 첨부되는 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> BIOVERATIV USA INC.
PANICKER, SANDIP
PARRU, GRAHAM
STAGLIANO, NANCY E.
<120> ANTI-C1s ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
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<160> 54
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR1
<400> 1
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR2
<400> 2
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR3
<400> 3
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR1
<400> 4
Asp Asp Tyr Ile His
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR2
<400> 5
Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR3
<400> 6
Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Parental Murine anti-C1s VL Variable Light
<400> 7
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR of an anti-C1s antibody
<400> 8
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 673
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human C1s
<400> 9
Glu Pro Thr Met Tyr Gly Glu Ile Leu Ser Pro Asn Tyr Pro Gln Ala
1 5 10 15
Tyr Pro Ser Glu Val Glu Lys Ser Trp Asp Ile Glu Val Pro Glu Gly
20 25 30
Tyr Gly Ile His Leu Tyr Phe Thr His Leu Asp Ile Glu Leu Ser Glu
35 40 45
Asn Cys Ala Tyr Asp Ser Val Gln Ile Ile Ser Gly Asp Thr Glu Glu
50 55 60
Gly Arg Leu Cys Gly Gln Arg Ser Ser Asn Asn Pro His Ser Pro Ile
65 70 75 80
Val Glu Glu Phe Gln Val Pro Tyr Asn Lys Leu Gln Val Ile Phe Lys
85 90 95
Ser Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe Thr Gly Phe Ala Ala Tyr Tyr
100 105 110
Val Ala Thr Asp Ile Asn Glu Cys Thr Asp Phe Val Asp Val Pro Cys
115 120 125
Ser His Phe Cys Asn Asn Phe Ile Gly Gly Tyr Phe Cys Ser Cys Pro
130 135 140
Pro Glu Tyr Phe Leu His Asp Asp Met Lys Asn Cys Gly Val Asn Cys
145 150 155 160
Ser Gly Asp Val Phe Thr Ala Leu Ile Gly Glu Ile Ala Ser Pro Asn
165 170 175
Tyr Pro Lys Pro Tyr Pro Glu Asn Ser Arg Cys Glu Tyr Gln Ile Arg
180 185 190
Leu Glu Lys Gly Phe Gln Val Val Val Thr Leu Arg Arg Glu Asp Phe
195 200 205
Asp Val Glu Ala Ala Asp Ser Ala Gly Asn Cys Leu Asp Ser Leu Val
210 215 220
Phe Val Ala Gly Asp Arg Gln Phe Gly Pro Tyr Cys Gly His Gly Phe
225 230 235 240
Pro Gly Pro Leu Asn Ile Glu Thr Lys Ser Asn Ala Leu Asp Ile Ile
245 250 255
Phe Gln Thr Asp Leu Thr Gly Gln Lys Lys Gly Trp Lys Leu Arg Tyr
260 265 270
His Gly Asp Pro Met Pro Cys Pro Lys Glu Asp Thr Pro Asn Ser Val
275 280 285
Trp Glu Pro Ala Lys Ala Lys Tyr Val Phe Arg Asp Val Val Gln Ile
290 295 300
Thr Cys Leu Asp Gly Phe Glu Val Val Glu Gly Arg Val Gly Ala Thr
305 310 315 320
Ser Phe Tyr Ser Thr Cys Gln Ser Asn Gly Lys Trp Ser Asn Ser Lys
325 330 335
Leu Lys Cys Gln Pro Val Asp Cys Gly Ile Pro Glu Ser Ile Glu Asn
340 345 350
Gly Lys Val Glu Asp Pro Glu Ser Thr Leu Phe Gly Ser Val Ile Arg
355 360 365
Tyr Thr Cys Glu Glu Pro Tyr Tyr Tyr Met Glu Asn Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Glu Tyr His Cys Ala Gly Asn Gly Ser Trp Val Asn Glu Val Leu Gly
385 390 395 400
Pro Glu Leu Pro Lys Cys Val Pro Val Cys Gly Val Pro Arg Glu Pro
405 410 415
Phe Glu Glu Lys Gln Arg Ile Ile Gly Gly Ser Asp Ala Asp Ile Lys
420 425 430
Asn Phe Pro Trp Gln Val Phe Phe Asp Asn Pro Trp Ala Gly Gly Ala
435 440 445
Leu Ile Asn Glu Tyr Trp Val Leu Thr Ala Ala His Val Val Glu Gly
450 455 460
Asn Arg Glu Pro Thr Met Tyr Val Gly Ser Thr Ser Val Gln Thr Ser
465 470 475 480
Arg Leu Ala Lys Ser Lys Met Leu Thr Pro Glu His Val Phe Ile His
485 490 495
Pro Gly Trp Lys Leu Leu Glu Val Pro Glu Gly Arg Thr Asn Phe Asp
500 505 510
Asn Asp Ile Ala Leu Val Arg Leu Lys Asp Pro Val Lys Met Gly Pro
515 520 525
Thr Val Ser Pro Ile Cys Leu Pro Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Asn Leu
530 535 540
Met Asp Gly Asp Leu Gly Leu Ile Ser Gly Trp Gly Arg Thr Glu Lys
545 550 555 560
Arg Asp Arg Ala Val Arg Leu Lys Ala Ala Arg Leu Pro Val Ala Pro
565 570 575
Leu Arg Lys Cys Lys Glu Val Lys Val Glu Lys Pro Thr Ala Asp Ala
580 585 590
Glu Ala Tyr Val Phe Thr Pro Asn Met Ile Cys Ala Gly Gly Glu Lys
595 600 605
Gly Met Asp Ser Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Ala Phe Ala Val Gln
610 615 620
Asp Pro Asn Asp Lys Thr Lys Phe Tyr Ala Ala Gly Leu Val Ser Trp
625 630 635 640
Gly Pro Gln Cys Gly Thr Tyr Gly Leu Tyr Thr Arg Val Lys Asn Tyr
645 650 655
Val Asp Trp Ile Met Lys Thr Met Gln Glu Asn Ser Thr Pro Arg Glu
660 665 670
Asp
<210> 10
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH1 Variant
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH variant 1
<400> 11
gaggttcagc tggtgcagtc tggggctgag cttaagaagc caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctggctt taacattaaa gacgactata tacactgggt gaagcaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg cggatggtca tactaaatat 180
gccccgaagt tccaagtcaa ggccactata actgcagaca catccaccaa cacagcctac 240
ctgcagctca gcagcctgac atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
<210> 12
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH2 variant
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 13
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH variant 2
<400> 13
gaggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctggctt taacattaaa gacgactata tacactgggt gaagcaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg cggatggtca tactaaatat 180
gccccgaagt tccaagtcaa ggccactata actgcagaca catccaccaa cacagcctac 240
ctggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
<210> 14
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH3 variant
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH variant 3
<400> 15
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctggctt taacattaaa gacgactata tacactgggt gaagcaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg cggatggtca tactaaatat 180
gccccgaagt tccaagtcaa agtcactata actgcagaca catccaccag cacagcctac 240
ctggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
<210> 16
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH4 variant
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 17
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH variant 4
<400> 17
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc caggggcctc agtcaaggtc 60
tcctgcacag cttctggctt taacattaaa gacgactata tacactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg cggatggtca tactaaatat 180
gccccgaagt tccaagtcaa agtcactata actgcagaca catccaccag cacagcctac 240
atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
<210> 18
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH5 variant
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 19
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH variant 5
<400> 19
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc caggggcctc agtcaaggtc 60
tcctgcgcag cttctggctt taacattaaa gacgactata tacactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg cggatggtca tactaaatat 180
gccccgaagt tccaagtcaa agtcactata actgcagaca catccaccag cacagcctac 240
atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
<210> 20
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vkappa1 variant Variable Light
<400> 20
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Glu Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 21
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vkappa variant 1
<400> 21
gacattgtgc tgacccaatc tccagactct ttggctgtgt ctctcgggga gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttatat gaactggtac 120
caacaaaaaa caggacagcc acccaaaatc ctcatttatg atgcatccaa tttggaatct 180
ggcatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 240
agcctggagg aggaggattt tgcaatctat tactgtcagc aaagtaatga agacccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa ggtggaaatc aaa 333
<210> 22
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vkappa2 variant Variable Light
<400> 22
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 23
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vkappa variant 2
<400> 23
gacattgtgc tgacccaatc tccagactct ttggctgtgt ctctcgggga gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttatat gaactggtac 120
caacaaaaac caggacagcc acccaaaatc ctcatttatg atgcatccaa tttggaatct 180
ggcatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 240
agcctggagc ctgaggattt tgcaatctat tactgtcagc aaagtaatga agacccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa ggtggaaatc aaa 333
<210> 24
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vkappa5 variant Variable Light
<400> 24
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vkappa variant 5
<400> 25
gacattgtgc tgacccaatc tccagactct ttggctgtgt ctctcgggga gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttatat gaactggtac 120
caacaaaaac caggacagcc acccaaactc ctcatttatg atgcatccaa tttggaatct 180
ggcatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 240
agcctggagc ctgaggattt tgcagtctat tactgtcagc aaagtaatga agacccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa ggtggaaatc aaa 333
<210> 26
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH region of anti-C1s antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> may be Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> may be Val or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> may be Val or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> may be Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> may be Thr or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (38)..(38)
<223> may be Lys or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (68)..(68)
<223> may be Val or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (77)..(77)
<223> may be Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (81)..(81)
<223> may be Leu or Met
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (82)..(82)
<223> may be Glu or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (87)..(87)
<223> may be Arg or Thr
<400> 26
Xaa Val Gln Leu Xaa Gln Ser Gly Ala Glu Xaa Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Xaa Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Xaa Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Xaa Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Xaa Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Xaa Xaa Leu Ser Ser Leu Xaa Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL region of anti-C1s antibody
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> may be Thr or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> may be Ile or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> may be Glu or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (89)..(89)
<223> may be Ile or Val
<400> 27
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Xaa Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Xaa Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Xaa Glu Asp Phe Ala Xaa Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 28
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 Constant Region (Fc) Variant 2
<400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 29
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH3 Mature Heavy Chain
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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<213> Artificial Sequence
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100 105 110
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
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450 455 460
Lys
465
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic amino acid sequence
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<213> Artificial Sequence
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<400> 46
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH2 Mature Heavy Chain
<400> 47
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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<211> 446
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH4 Mature Heavy Chain
<400> 48
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Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<211> 446
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH5 Mature Heavy Chain
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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420 425 430
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20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Vkappa5 variant Mature Light Chain
<400> 51
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 52
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 Constant Region (Fc)
<400> 52
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 53
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 Constant Region (Fc) Variant 1
<400> 53
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 54
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Parental Murine anti-C1s VL Mature Light Chain
<400> 54
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (20)
- 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 것인 항체로서;
여기서 VL 영역은 VL 상보성 결정 영역 (CDR) 1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고;
여기서 VL CDR1은 서열식별번호: 1을 포함하고;
여기서 VL CDR2는 서열식별번호: 2를 포함하고;
여기서 VL CDR3은 서열식별번호: 3을 포함하고;
여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 4를 포함하고;
여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 5를 포함하고;
여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 6을 포함하고;
여기서 중쇄 불변 영역은 IgG4 불변 영역을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 308은 Leu이고, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 314는 Ser이고;
여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합하는 것인
항체. - 제1항에 있어서, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 108이 Pro인 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열식별번호: 28에 상응하는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 115가 Glu인 항체.
- 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하고, 경쇄는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하는 것인 항체로서;
여기서 VL 영역은 VL 상보성 결정 영역 (CDR) 1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고;
여기서 VL CDR1은 서열식별번호: 1을 포함하고;
여기서 VL CDR2는 서열식별번호: 2를 포함하고;
여기서 VL CDR3은 서열식별번호: 3을 포함하고;
여기서 VH CDR1은 서열식별번호: 4를 포함하고;
여기서 VH CDR2는 서열식별번호: 5를 포함하고;
여기서 VH CDR3은 서열식별번호: 6을 포함하고;
여기서 중쇄 불변 영역은 서열식별번호: 28을 포함하고;
여기서 항체는 활성화된 C1s에 특이적으로 결합하는 것인
항체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, VL 영역이 서열식별번호: 20, 22, 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 10, 12, 14, 16, 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 영역이 서열식별번호: 10을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(b) VH 영역이 서열식별번호: 10을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(c) VH 영역이 서열식별번호: 10을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(d) VH 영역이 서열식별번호: 12를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(e) VH 영역이 서열식별번호: 12를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(f) VH 영역이 서열식별번호: 12를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(g) VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(h) VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(i) VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(j) VH 영역이 서열식별번호: 16을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(j) VH 영역이 서열식별번호: 16을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(k) VH 영역이 서열식별번호: 16을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하거나;
(l) VH 영역이 서열식별번호: 18을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 20을 포함하거나;
(m) VH 영역이 서열식별번호: 18을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하거나;
(n) VH 영역이 서열식별번호: 18을 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 24를 포함하는 것인
항체. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, VH 영역이 서열식별번호: 14를 포함하고, VL 영역이 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인 항체.
- 제9항에 있어서, 경쇄 불변 영역이 서열식별번호: 45를 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 29를 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 서열식별번호: 30을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체인 항체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 면역접합체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트.
- 제15항의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터들의 세트.
- 제15항의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트 또는 제16항의 벡터 또는 벡터들의 세트를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체, 제14항의 면역접합체, 제15항의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트, 제16항의 벡터 또는 벡터들의 세트, 또는 제17항의 숙주 세포, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 보체 경로의 억제를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체, 제14항의 면역접합체, 제15항의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트, 제16항의 벡터 또는 벡터들의 세트, 또는 제17항의 숙주 세포, 또는 제18항의 제약 조성물의 제약 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 보체 경로를 억제하는 방법.
- 보체-매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체, 제14항의 면역접합체, 제15항의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들의 세트, 제16항의 벡터 또는 벡터들의 세트, 또는 제17항의 숙주 세포, 또는 제18항의 제약 조성물의 제약 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 보체-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
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