TWI773695B

TWI773695B - 抗Ｃ１ｓ抗體及其使用方法

Info

Publication number: TWI773695B
Application number: TW106134895A
Authority: TW
Inventors: 聖帝普帕尼克爾; 格雷厄姆帕里; 南希斯塔利亞諾
Original assignee: 美商生物維瑞提夫美國公司
Priority date: 2016-10-12
Filing date: 2017-10-12
Publication date: 2022-08-11
Also published as: AU2017341766A1; TWI846007B; ZA201902247B; IL308156A; CA3040253A1; PE20191031A1; US20200048332A1; IL265957B1; US20240076363A1; JP2020502996A; CR20190223A; AU2022205174A1; AR110677A1; JP7420864B2; TN2019000109A1; EA201990884A1; WO2018071676A1; ECSP19033211A; TW201821437A; JP2024038319A

Abstract

本發明提供特異性結合補體途徑組分C1s之抗體。本發明提供包含編碼抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸；及包含該等核酸之宿主細胞。本發明提供包含該等抗C1s抗體之組合物。本發明提供該等抗C1s抗體之使用方法。

Description

抗Ｃ１ｓ抗體及其使用方法

[0001] 本發明關於抗C1s抗體及其使用方法。

[0002] 補體系統為免疫反應之熟知效應機制，其不僅提供針對病原體及其他有害物之防護，而且提供自損傷狀態康復。補體途徑包含許多通常以非活性形式存在於體內之蛋白質。經典補體途徑由補體第一組分之活化觸發，該組分稱為C1複合物，其由C1q、C1r及C1s蛋白組成。在C1與免疫複合物或其他活化因子結合後，C1s組分氟基磷酸二異丙酯(DFP)敏感性絲胺酸蛋白酶使補體組分C4及C2裂解以引發經典補體途徑之活化。經典補體途徑看似在許多疾病及病症中起作用。

[0003] 本發明提供人類化抗C1s抗體。本發明提供包含編碼該等人類化抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸；及包含該等核酸之宿主細胞。本發明提供包含該等人類化抗C1s抗體之組合物。本發明提供該等人類化抗C1s抗體之使用方法。　　[0004] 本發明之一些態樣針對一種抗體，其包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)區及重鏈恆定區，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)區；其中該VL區包含VL互補決定區(CDR) 1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VH區包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；其中該VL CDR1包含SEQ ID NO：1；其中該VL CDR2包含SEQ ID NO：2；其中該VL CDR3包含SEQ ID NO：3；其中該VH CDR1包含SEQ ID NO：4；其中該VH CDR2包含SEQ ID NO：5；其中該VH CDR3包含SEQ ID NO：6；其中該重鏈恆定區包含IgG4恆定區，其中對應於SEQ ID NO：28之該重鏈恆定區之胺基酸殘基308為Leu，且對應於SEQ ID NO：28之該重鏈恆定區之胺基酸殘基314為Ser；且其中該抗體特異性結合已活化之C1s。　　[0005] 本發明之某些態樣針對一種抗體，其包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含VH區及重鏈恆定區，且該輕鏈包含輕鏈VL區；其中該VL區包含VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VH區包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；其中該VL CDR1包含SEQ ID NO：1；其中該VL CDR2包含SEQ ID NO：2；其中該VL CDR3包含SEQ ID NO：3；其中該VH CDR1包含SEQ ID NO：4；其中該VH CDR2包含SEQ ID NO：5；其中該VH CDR3包含SEQ ID NO：6；其中該重鏈恆定區包含SEQ ID NO：28；且其中該抗體特異性結合已活化之C1s。　　[0006] 本發明之其他態樣針對一種免疫結合物，其包含本文中所揭示之抗體。　　[0007] 本發明之其他態樣針對一種核苷酸或一組核苷酸，其編碼本文中所揭示之抗體。　　[0008] 本發明之其他態樣針對抑制有需要之受試者的補體途徑的方法，該等方法包括向該受試者投與醫藥學有效量之本文中所揭示之抗體、免疫結合物或核苷酸。　　[0009] 本發明之其他態樣針對治療有需要之受試者的補體介導之疾病或病症的方法，該等方法包括向該受試者投與醫藥學有效量之本文中所揭示之抗體、免疫結合物或核苷酸。

定義　　[0028] 術語「補體組分C1s」或「C1s」在用於本文中時係指氟基磷酸二異丙酯(DFP)敏感性絲胺酸蛋白酶，其使補體組分C4及C2裂解以引發經典補體途徑之活化。人類C1s之野生型胺基酸序列提供於表1中(SEQ ID NO：9)。表1：序列

[0029] 術語「抗體」及「免疫球蛋白」包括保留與抗原之特異性結合的任何同型之抗體或免疫球蛋白。「抗體」包括但不限於特異性結合抗原且至少包含由二硫鍵互連之兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈的醣蛋白免疫球蛋白或其抗原結合部分。各H鏈包含重鏈可變區(在本文中縮寫為V_H )及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個恆定域C_H1 、C_H2 及C_H3 。各輕鏈包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為V_L )及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個恆定域C_L 。V_H 區及V_L 區可進一步再分成高變區，稱為互補性決定區(CDR)，間雜有較保守區域，稱為構架區(FR)。各V_H 及V_L 包含三個CDR及四個FR，自胺基末端至羧基末端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合結構域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子，包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q)的結合。　　[0030] 術語「抗體」包括例如天然存在之抗體及非天然存在之抗體；單株抗體及多株抗體；嵌合抗體及人類化抗體；人類抗體或非人類抗體；完全合成抗體；及單鏈抗體。非人類抗體可藉由重組方法進行人類化以降低其在人中之免疫原性。在未明確陳述時，且除非上下文另外指示，否則術語「抗體」亦包括上述免疫球蛋白中任一者之抗原結合片段或抗原結合部分，且包括單價及二價片段或部分及單鏈抗體。抗體之抗原結合片段可包括抗體中保留結合抗體之標靶的能力的任何部分。在一些實施例中，抗C1s抗體之抗原結合片段保留結合C1s之能力。在一些實施例中，抗體之抗原結合片段包含該抗體之1、2、3、4、5或6個CDR。在一些實施例中，抗體之抗原結合片段包含該抗體之1、2、3、4、5或6個CDR及1、2、3、4、5、6、7或8個構架區。在一些實施例中，抗體之抗原結合片段包含該抗體之VH區及/或VL區。　　[0031] 抗體可例如用放射性同位素、產生可偵測產物之酶、螢光蛋白及其類似物進行可偵測地標記。抗體可進一步與其他部分，諸如特異性結合對之成員，例如生物素(生物素-親和素特異性結合對之成員)及其類似物結合。抗體亦可與固體載體(包括但不限於聚苯乙烯板或珠粒)及其類似物結合。該術語亦涵蓋單株抗體。如本文中所使用，單株抗體為由全部藉由重複細胞複製由單細胞產生的一組相同的細胞產生的抗體。亦即，細胞的選殖僅產生單一抗體種類。儘管可使用雜交瘤產生技術產生單株抗體，但亦可使用熟習此項技術者已知的其他產生方法(例如，自抗體噬菌體呈現庫獲得抗體)。抗體可為單價或二價的。抗體可為Ig單體，其為由以下四個多肽鏈組成之「Y形」分子：由二硫鍵連接之兩個重鏈及兩個輕鏈。　　[0032] 術語「單株抗體」(「mAb」)係指具有單一分子組成之非天然存在之抗體分子，亦即，主要序列基本上一致且對特定抗原決定基展現單一結合特異性及親和力之抗體分子。mAb為經分離抗體之實例。術語「單株抗體」不限於使用雜交瘤技術製備之抗體。相反，如本文中所使用之單株抗體可藉由雜交瘤、重組、轉殖基因或熟習此項技術者已知的其他技術來產生。　　[0033] 如本文中所使用之術語「人類化免疫球蛋白」或「人類化抗體」係指包含不同來源之免疫球蛋白部分的免疫球蛋白，其中至少一個部分包含人類來源之胺基酸序列。舉例而言，人類化抗體可包含來源於具有必需特異性之非人類來源(諸如小鼠)之免疫球蛋白的部分及來源於人類來源之免疫球蛋白序列的部分(例如嵌合免疫球蛋白)，該等部分藉由習知技術(例如，合成)而化學接合在一起或使用基因工程改造技術製備為連續多肽(例如，可表現編碼嵌合抗體之蛋白質部分的DNA以產生連續多肽鏈)。人類化免疫球蛋白之另一實例為含有包含來源於非人類來源之抗體的CDR及來源於人類來源之輕鏈及/或重鏈的構架區的一或多個免疫球蛋白鏈的免疫球蛋白(例如，有或無構架變化之CDR接枝抗體)。在一些實施例中，將非人類抗體之CDR區外的大部分或所有胺基酸置換為來源於人類免疫球蛋白之相應胺基酸。在抗體人類化形式之一個實施例中，已將CDR區外之一些、大部分或所有胺基酸置換為來自人類免疫球蛋白之胺基酸，而不改變一或多個CDR區內之一些、大部分或所有胺基酸。術語人類化免疫球蛋白亦涵蓋嵌合或CDR接枝單鏈抗體。參見例如Cabilly等人，美國專利第4,816,567號；Cabilly等人，歐洲專利第0,125,023 B1號；Boss等人，美國專利第4,816,397號；Boss等人，歐洲專利第0,120,694 B1號；Neuberger, M. S.等人，WO 86/01533；Neuberger, M. S.等人，歐洲專利第0,194,276 B1號；Winter, 美國專利第5,225,539號；Winter, 歐洲專利第0,239,400 B1號；Padlan, E. A.等人，歐洲專利申請案第0,519,596 A1號。關於單鏈抗體，亦參見Ladner等人，美國專利第4,946,778號；Huston, 美國專利第5,476,786號；及Bird, R. E.等人，Science, 242：423-426 (1988))。允許對胺基酸進行小添加、缺失、插入、取代或修飾，只要其不廢除抗體結合特定抗原之能力即可。特定言之，在抗體之一或多個構架區中進行保守胺基酸取代處於本發明之範疇內。「人類化」抗體保留與原始抗體之抗原特異性類似的抗原特異性。　　[0034] 舉例而言，可使用合成及/或重組核酸來製備編碼所要人類化鏈之基因(例如，cDNA)而產生人類化免疫球蛋白。舉例而言，可使用PCR突變誘發方法來改變編碼人類或人類化鏈之DNA序列，諸如來自先前已人類化之可變區的DNA模板而構建編碼人類化可變區之核酸(例如，DNA)序列(參見例如Kamman, M.等人，Nucl. Acids Res., 17：5404 (1989))；Sato, K.等人，Cancer Research, 53：851-856 (1993)；Daugherty, B. L.等人，Nucleic Acids Res., 19(9)：2471-2476 (1991)；以及Lewis, A. P.及J. S. Crowe, Gene, 101：297-302 (1991))。使用此等或其他適合之方法，亦可容易地產生變異體。舉例而言，可對所選殖之可變區進行突變誘發，且可選擇編碼具有所要特異性之變異體的序列(例如，自噬菌體庫；參見例如Krebber等人，美國專利第5,514,548號；Hoogenboom等人，WO 93/06213, 1993年4月1日公開)。　　[0035] 構架區之人類化降低抗體在人類中引發人類抗小鼠抗體(HAMA)反應之風險。可進行技術公認之確定免疫反應之方法以監測特定患者或臨床試驗期間之HAMA反應。可在療法投與開始時及全程中對投與人類化抗體之患者進行免疫原性評定。例如藉由使用熟習此項技術者已知的方法，包括表面電漿子共振技術(BIACORE)及/或固相酶聯免疫吸附分析法(ELISA)分析來偵測得自患者之血清樣品中的針對人類化治療試劑之抗體而量測HAMA反應。在許多情況下，本文中所揭示之人類化抗C1s抗體在人類受試者中實質上不引發HAMA反應。　　[0036] 基於人類可變區構架殘基中之某些胺基酸對CDR構形及/或結合抗原可能存在影響而選擇其用於進行取代。鼠類CDR區與人類可變構架區之非天然毗鄰可能導致非天然構形約束，除非藉由取代某些胺基酸殘基加以矯正，否則將由此導致結合親和力損失。　　[0037] 「嵌合抗體」係指可變區來源於一個物種而恆定區來源於另一物種之抗體，諸如可變區來源於小鼠抗體而恆定區來源於人類抗體之抗體。　　[0038] 來自於任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而分配至兩個明顯不同的類型(稱為κ及λ)之一。視其重鏈恆定域之胺基酸序列而定，免疫球蛋白可分配至不同的類別。　　[0039] 有五種主要免疫球蛋白類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中有若干種可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。該等子類可進一步分成諸多類型，例如IgG2a及IgG2b。「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別或子類(例如，IgM或IgG1)。　　[0040] 「抗抗原」抗體係指特異性結合該抗原之抗體。舉例而言，抗C1s抗體特異性結合C1s。　　[0041] 抗體之「抗原結合部分」(亦稱為「抗原結合片段」)係指抗體中保留特異性結合完整抗體所結合之抗原的能力的一或多個片段。　　[0042] 如本文中所使用，術語「親和力」係指兩種試劑(例如，抗體及抗原)之可逆結合的平衡常數且表示為解離常數(K_D )。親和力可為抗體對無關胺基酸序列之親和力的至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍或至少1,000倍或更大。抗體對靶蛋白質之親和力可為例如約100奈莫耳(nM)至約0.1 nM、約100 nM至約1皮莫耳(pM)或約100 nM至約1飛莫耳(fM)或更大。如本文中所使用，術語「親合力」係指兩種或更多種試劑之複合物在稀釋之後對解離之抗性。術語「免疫反應性」及「優先結合」在本文中就抗體及/或抗原結合片段而言可互換使用。　　[0043] 術語「結合」係指兩個分子之間由於例如共價、靜電、疏水性及離子及/或氫鍵相互作用，包括諸如鹽橋及水橋之相互作用而直接締合。本發明之人類化抗C1s抗體特異性結合補體C1s蛋白內之抗原決定基。「特異性結合」係指以至少約10^-7 M或更大，例如5×10^-7 M、10^-8 M、5×10^-8 M及更大之親和力結合。「非特異性結合」係指以超過約10^-7 M之親和力結合，例如以10^-6 M、10^-5 M、10^-4 M等親和力結合。在一些實施例中，抗C1s抗體特異性結合C1s之活性及非活性形式，例如，以類似之親和力。在某些實施例中，抗C1s抗體特異性結合C1s之活性形式而不特異性結合C1s之非活性形式。　　[0044] 如本文中所使用，術語「CDR」或「互補性決定區」欲意謂在重鏈及輕鏈多肽兩者之可變區內發現的非連續抗原組合位點。以下文獻已描述CDR：Kabat等人，J. Biol. Chem. 252：6609-6616 (1977)；Kabat等人，U.S. Dept. of Health and Human Services, 「Sequences of proteins of immunological interest」 (1991) (本文中亦稱為Kabat 1991)；Chothia等人，J. Mol. Biol. 196：901-917 (1987) (本文中亦稱為Chothia 1987)；及MacCallum等人，J. Mol. Biol. 262：732-745 (1996)，其中當相對於彼此進行比較時，定義包括胺基酸殘基之重疊或子集。儘管如此，應用任一定義指抗體或接枝抗體或其變異體之CDR意欲處於如本文中所定義及使用之術語範疇內。如以上引用參考文獻各自所定義之胺基酸殘基(涵蓋CDR)闡述於以下表2中作為比較。根據Kabat 1991定義圖1至圖8中所描繪之CDR。表2：CDR定義

¹ 殘基編號遵循Kabat等人，同上之命名法² 殘基編號遵循Chothia等人，同上之命名法³ 殘基編號遵循MacCallum等人，同上之命名法　　[0045] 如本文中所使用，術語「CDR-L1」、「CDR-L2」及「CDR-L3」分別係指輕鏈可變區中之第一、第二及第三CDR。如本文中所使用，術語「CDR-H1」、「CDR-H2」及「CDR-H3」分別係指重鏈可變區中之第一、第二及第三CDR。如本文中所使用，術語「CDR-1」、「CDR-2」及「CDR-3」分別係指任一鏈之可變區中之第一、第二及第三CDR。　　[0046] 如本文中所使用，術語「構架」或「FR」當參考抗體可變區使用時欲意謂抗體可變區內CDR區外之所有胺基酸殘基。可變區構架一般為長度介於約100至120個胺基酸之間的不連續胺基酸序列，但意欲僅指CDR外之彼等胺基酸。如本文中所使用，術語「構架區」欲意謂構架中由CDR隔開之各結構域。輕鏈可變區(VL區)可具有四個構架區：FR1、FR2、FR3及FR4。類似地，重鏈可變區(VH)可具有四個構架區：FR1、FR2、FR3及FR4。　　[0047] 除非另外規定，否則如本文中所使用之術語「Fc結構域」或「Fc區」意謂功能FcR (例如，FcRn)結合搭配物。Fc結構域為多肽中對應於天然Ig之Fc結構域的部分。天然Fc結構域與另一Fc結構域形成同源二聚體。在一個實施例中，「Fc區」係指單一Ig重鏈中開始於緊鄰木瓜蛋白酶裂解位點(亦即，IgG中之殘基216，將重鏈恆定區之第一個殘基視為114)上游之鉸鏈區中且終止於抗體之C末端的部分。在一些實施例中，完全Fc結構域至少包含鉸鏈結構域、CH2結構域及CH3結構域。視Ig同型而定，Ig恆定區之Fc區可包括CH2、CH3及CH4結構域以及鉸鏈區。在某些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO：52 (表3)。在某些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO：53 (表3)。在某些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO：28 (表3)。　　[0048] 「經分離」抗體為自其天然環境組分中鑑別並分離及/或回收之抗體。其天然環境之污染組分為將會干擾該抗體之診斷性或治療性用途的物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶解物。在一些實施例中，該抗體將純化至(1)如藉由羅氏方法(Lowry method)所測定，存在超過90重量%、超過95重量%或超過98重量%之抗體，例如，超過99重量%；(2)足以藉由使用旋杯式定序儀獲得N末端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度；或(3)在還原或非還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色藉由十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)確定達到均質。經分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，此係因為該抗體之天然環境中之至少一種組分將不存在。在一些情況下，經分離之抗體將藉由至少一個純化步驟來製備。　　[0049] 本文中可互換使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度之胺基酸的聚合形式，其可包括基因編碼及非基因編碼之胺基酸、經化學或生物化學修飾或衍生化之胺基酸及具有經修飾之肽主鏈的多肽。該等術語包括融合蛋白質，包括但不限於具有異源胺基酸序列之融合蛋白質、有或無N末端甲硫胺酸殘基之具有異源及同源前導序列之融合蛋白質；經免疫標籤化之蛋白質；及其類似物。多肽、肽或蛋白質可為天然存在的或重組的。　　[0050] 如本文中所使用，術語「治療」及其類似術語係指獲得所要藥理學及/或生理學效應。該效應就完全或部分預防疾病或其症狀而言可為預防性的，及/或就部分或完全治癒疾病及/或可歸因於該疾病之不良效應，例如減少或改善該疾病之一或多種症狀而言可為治療性的。如本文中所使用之「治療」涵蓋對哺乳動物、尤其人類之疾病的任何治療，且包括：(a)預防可能易感染該疾病但尚未診斷為患有該疾病之受試者罹患該疾病；(b)抑制該疾病，亦即，阻遏其發展；及(c)減輕該疾病，亦即，使該疾病消退。　　[0051] 本文中可互換使用之術語「個體」、「受試者」、「宿主」及「患者」係指哺乳動物，包括但不限於鼠類(大鼠、小鼠)、非人類靈長類動物、人類、犬科動物、貓科動物、有蹄類動物(例如，馬、牛、綿羊、豬、山羊)等。此等術語亦涵蓋具有補體系統之任何動物，諸如哺乳動物、魚及一些無脊椎動物。因而，此等術語包括含有補體系統之哺乳動物、魚及無脊椎伴侶動物、農用動物、役用動物、動物園動物及實驗室動物。　　[0052] 「治療有效量」、「有效量」或「有效力量」係指當投與哺乳動物或其他受試者以治療疾病時足以向該疾病實現此種治療的抗補體C1s抗體之量。「治療有效量」將視抗補體C1s抗體、疾病及其嚴重程度以及所治療之受試者的年齡、體重等而變化。　　[0053] 「生物樣品」涵蓋獲自個體之多種樣品類型且可用於診斷或監測分析。該定義涵蓋生物學來源之血液及其他液體樣品、諸如活檢樣本之實性組織樣品或組織培養物或者由其獲得之細胞及其後代。該定義亦包括在採購之後以任何方式加以處理之樣品，諸如藉由用試劑處理、溶解或富集某些組分(諸如聚核苷酸)。術語「生物樣品」涵蓋臨床樣品，且亦包括培養中之細胞、細胞上清液、細胞溶解物、血清、血漿、生物流體及組織樣品。術語「生物樣品」包括尿液、唾液、腦脊髓液、間質液、眼液、滑液、諸如血漿及血清之血液級分以及其類似物。術語「生物樣品」亦包括實性組織樣品、組織培養物樣品及細胞樣品。　　[0054] 如本文中所使用之術語「取代」係指指定序列與參考序列之間的差異。「取代」不受得到所述序列之特定方法限制。「取代」可與「缺失」不同，後者指示指定序列中相對於參考序列漏失一或多個胺基酸或核苷酸。在兩種情況下，均可稱指定序列具有經取代或缺失之胺基酸或核苷酸，此與序列來源無關。舉例而言，縱使從頭(例如，合成)而非藉由使參考序列突變來產生指定序列，亦可稱指定序列相對於參考序列在位置100處具有取代。在一些實施例中，取代可包含超過一個胺基酸置換單一胺基酸。　　[0055] 如本文中所使用之術語「交叉競爭」係指抗體與參考抗體競爭與靶抗原結合之能力。此項技術中已知的任何方法均可用於確定抗體是否與參考抗體交叉競爭。舉例而言，BIAcore分析、ELISA分析或流式細胞術可用於顯示與本發明之抗體的交叉競爭。測試抗體抑制抗體與人類C1s結合之能力證明該測試抗體可與參考抗體競爭與人類C1s結合。在一些實施例中，與參考抗體交叉競爭與抗原(例如，人類C1s)結合之抗體結合與參考抗體相同的抗原決定基。在一些實施例中，與參考抗體交叉競爭與抗原(例如，人類C1s)結合之抗體結合與參考抗體所識別之抗原決定基接近或相鄰的抗原決定基。在一些實施例中，與參考抗體交叉競爭與抗原(例如，人類C1s)結合之抗體結合參考抗體所識別之抗原決定基之遠端的抗原決定基；然而，該抗體與遠端抗原決定基之結合足以破壞參考抗體與該抗原之結合能力。若抗體與抗原上之跟該抗原上同參考抗體相互作用之胺基酸相同或重疊的胺基酸殘基相互作用，則該抗體結合與參考抗體相同的抗原決定基。　　[0056] 在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於所描述之特定實施例，因而固然地可變化。亦應理解，本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而不意欲具有限制性，此係因為本發明之範疇將僅受所附申請專利範圍限制。　　[0057] 在提供值之範圍時，應理解，除非上下文另外清楚指出，否則介於該範圍之上限與下限之間的各居中值(至下限單位之十分之一)及該所陳述範圍中之任何其他所陳述值或居中值涵蓋在本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括在該等較小範圍中，且亦涵蓋在本發明內，服從所陳述範圍中之任何明確排除之界限。在所陳述之範圍包括一個或兩個界限時，排除彼等所包括界限中之任一者或兩者的範圍亦包括在本發明中。另外，術語「約」在本文中用於意謂大約、大致、附近或左右。當術語「約」結合數值範圍加以使用時，其藉由使邊界在所闡述數值以上及以下延伸來修飾該範圍。因此，「約10至20」意謂「約10至約20」。一般而言，術語「約」可修飾所陳述值以上及以下之數值向上或向下變化(高出或低出)例如10%。　　[0058] 除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解之含義相同的含義。舉例而言，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 修訂版, 2000, Oxford University Press對熟習此項技術者提供本發明中所使用之許多術語的通用字典。儘管與本文中所描述者類似或等效之任何方法及材料亦可用於實踐或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。本文中所提及之所有出版物均以引用之方式併入本文中，以結合所引用之出版物來揭示並描述該等方法及/或材料。　　[0059] 單位、字首及符號表示其被國際單位系統(SI)接受之形式。數值範圍包括定義範圍之數值在內。除非另外指示，否則胺基酸序列按胺基至羧基方向自左向右書寫。本文中所提供之標題不限制本發明之各種態樣，本發明之態樣可參考說明書全文來獲得。因此，參考說明書全文更充分地定義就在以下定義之術語。　　[0060] 必須注意，除非上下文另外明確指出，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數指示物。因而，舉例而言，提及「人類化抗C1s抗體」包括複數個此種抗體，且提及「構架區」包括提及一或多個構架區及熟習此項技術者已知的其相等物，諸如此類。更應注意，可起草申請專利範圍以排除任何視情況存在之要素。因而，此陳述意欲充當結合申請專利範圍要素之敍述來使用諸如「僅僅」、「僅」及其類似術語之排他性術語或使用「負」限制的前提基礎。　　[0061] 此外，「及/或」在用於本文中時應被視為在有或無另一者的情況下特定揭示兩個規定特徵或組分中之每一者。因而，如本文中在諸如「A及/或B」之片語中所使用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，如本文中在諸如「A、B及/或C」之片語中所使用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一種：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。　　[0062] 應理解，在本文中用措辭「包含」描述態樣時，亦提供就「由...組成」及/或「基本上由...組成」而描述之其他類似態樣。　　[0063] 應瞭解，個別實施例之內容中出於清楚性之目的而描述的某些本發明特徵亦可組合提供於單一實施例中。相反，單一實施例之內容中出於簡便性之目的而描述的各種本發明特徵亦可單獨或以任何適合之子組合形式提供。關於本發明之實施例的所有組合明確被本發明涵蓋且揭示於本文中，就如同逐一地且明確地揭示各個及每個組合。另外，其各種實施例及要素之所有子組合亦明確被本發明涵蓋且揭示於本文中，就如同各個及每個此種子組合逐一地且明確地揭示於本文中。　　[0064] 本文中所論述之出版物僅由於其揭示內容在本申請案之申請日期之前而得以提供。不得將本文中之任何內容視為承認本發明由於先前揭示內容而無權先於此種出版物。此外，所提供之公開日期可能與實際公開日期不同，該等實際公開日期可能需要獨立地加以證實。　　[0065] 本發明提供結合補體C1s蛋白之抗體，例如人類化抗體(亦即，抗補體C1s抗體，本文中亦稱為「抗C1s抗體」、「C1s抗體」及「主題抗體」)，及包含編碼此種抗體之核苷酸序列的核酸。在一些態樣中，抗C1s抗體特異性結合活性C1s。在某些實施例中，抗C1s抗體不特異性結合非活性C1s。在一些態樣中，抗C1s抗體為人類化抗體。在其他態樣中，本發明之抗C1s抗體具有一或多種改良之藥物動力學性質，例如改良之半衰期、穩定性等。在某些態樣中，本發明之抗C1s抗體可經皮下投與。本發明亦提供包含本發明抗體，例如人類化抗C1s抗體之組合物。本發明提供產生及使用本發明之抗體、核酸及組合物的方法。本發明提供治療補體介導之疾病或病症的方法，該等方法包括投與本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體。抗補體C1s抗體　　[0066] 本發明提供抗補體C1s抗體，例如人類化抗補體C1s抗體，及包含此種抗體之醫藥組合物。補體C1s為有吸引力之標靶，因為其在補體級聯上游且具有狹窄受質特異性範圍。在一些情況下對特異性結合C1s之活化形式的抗體(例如，在該抗體實質上不結合C1s之非活化形式時)感興趣。　　[0067] 本發明提供抗補體C1s抗體，例如人類化抗補體C1s抗體，該抗體包含：　　a) 重鏈，該重鏈包含：i) VH區，其包含胺基酸序列：(Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO：26)；及ii)Fc區，其包含與SEQ ID NO：28中所闡述之胺基酸序列具有至少98%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸308為Leu且胺基酸314為Ser；及　　b) 輕鏈，該輕鏈包含：i) VL區，其包含胺基酸序列：DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO：27)；及ii)輕鏈恆定區。　　[0068] 在本發明之某些態樣中，該抗C1s抗體包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含Fc區。在一些實施例中，該重鏈恆定區包含免疫球蛋白恆定區，例如人類IgG恆定區(例如，IgG Fc)或其變異體。在一些實施例中，該抗C1s抗體之重鏈恆定區來源於人類免疫球蛋白。在一些實施例中，該抗C1s抗體之重鏈恆定區包含IgG4 Fc或其變異體。　　[0069] 在一些實施例中，該抗C1s抗體之重鏈Fc包含與人類IgG4 Fc (SEQ ID NO：52)或SEQ ID NO：28具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸308為Leu且胺基酸314為Ser。在一些實施例中，該抗C1s抗體之重鏈Fc包含與人類IgG4 Fc (SEQ ID NO：52)或SEQ ID NO：28具有至少約98%序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸308為Leu且胺基酸314為Ser。在一些態樣中，該Fc區包含與SEQ ID NO：52或SEQ ID NO：28具有至少99%一致性之胺基酸序列，其中胺基酸308為Leu且胺基酸314為Ser。在其他態樣中，抗C1s抗體之Fc區包含SEQ ID NO：28、基本上由其組成或由其組成。　　[0070] 在某些態樣中，本發明之抗C1s抗體與野生型Fc區(SEQ ID NO：52)相比具有一或多種改良之藥物動力學性質，例如，更久半衰期、穩定性等。在某些實施例中，包含有包含SEQ ID NO：28之重鏈Fc區的抗C1s抗體與具有野生型Fc區，例如，人類IgG4 Fc之相應抗體相比具有更久半衰期。在其他實施例中，該等抗C1s抗體在經皮下投與後比具有野生型Fc區，例如，人類IgG4 Fc之相應抗體更穩定。因此，在一些態樣中，本發明之抗C1s抗體可經皮下投與。　　[0071] 在一些實施例中，該抗C1s抗體之重鏈Fc相對於人類IgG4 Fc包含取代。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含與人類IgG4 Fc具有至少約98%序列一致性之Fc。在某些實施例中，該抗C1s抗體包含Fc，其中當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸108的胺基酸殘基為脯胺酸(例如，人類IgG4之S241P變異體)。在某些實施例中，該抗C1s抗體包含Fc，其中當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸115的胺基酸殘基為麩胺酸(例如，人類IgG4之L248E變異體)。在某些實施例中，該抗C1s抗體包含Fc，其中當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸308的胺基酸殘基為白胺酸(例如，人類IgG4之M428L變異體)。在某些實施例中，該抗C1s抗體包含Fc，其中當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸314的胺基酸殘基為絲胺酸(例如，人類IgG4之N434S變異體)。　　[0072] 在一些實施例中，該抗C1s抗體包含Fc，其中：(a)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸108的胺基酸殘基為脯胺酸；(b)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸115的胺基酸殘基為麩胺酸；(c)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸308的胺基酸殘基為白胺酸；(d)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸314的胺基酸殘基為絲胺酸；(e)或(a)、(b)、(c)及(d)之任何組合。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含Fc，其中：(a)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸108的胺基酸殘基為脯胺酸；(b)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸115的胺基酸殘基為麩胺酸；(c)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸308的胺基酸殘基為白胺酸；且(d)當適當地對準時，對應於SEQ ID NO：28之胺基酸314的胺基酸殘基為絲胺酸。　　[0073] 在一些實施例中，抗C1s抗體之Fc對Fc受體，例如，FcRn具有比對人類IgG4更大的結合親和力。　　[0074] 在一些實施例中，抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含Fc，該Fc包含SEQ ID NO：28中所闡述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)包含SEQ ID NO：28中所闡述之胺基酸序列的Fc；及b)包含人類Vκ恆定區之輕鏈。可變區　　[0075] 在一些實施例中，本發明之抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)區及重鏈恆定區，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)區；其中該VL區包含有包含SEQ ID NO：1之VL互補決定區(CDR) 1、包含SEQ ID NO：2之VL CDR2及包含SEQ ID NO：3之VL CDR3，且其中該VH區包含有包含SEQ ID NO：4之VH CDR1、包含SEQ ID NO：5之VH CDR2及包含SEQ ID NO：6之VH CDR3；其中該重鏈恆定區包含IgG4恆定區，其中對應於SEQ ID NO：28之重鏈恆定區之胺基酸殘基308為白胺酸，且對應於SEQ ID NO：28之重鏈恆定區之胺基酸殘基314為絲胺酸；且其中該抗體特異性結合已活化之C1s。在一些實施例中，對應於SEQ ID NO：28之重鏈恆定區之胺基酸殘基108為脯胺酸。在一些實施例中，對應於SEQ ID NO：28之重鏈恆定區之胺基酸殘基115為麩胺酸。　　[0076] 在一些實施例中，本發明之抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含VH區及重鏈恆定區，且該輕鏈包含VL區；其中該VL區包含有包含SEQ ID NO：1之VL CDR1、包含SEQ ID NO：2之VL CDR2及包含SEQ ID NO：3之VL CDR3，且其中該VH區包含有包含SEQ ID NO：4之VH CDR1、包含SEQ ID NO：5之VH CDR2及包含SEQ ID NO：6之VH CDR3；其中該重鏈恆定區包含SEQ ID NO：28；且其中該抗體特異性結合已活化之C1s。　　[0077] 在一些實施例中，該抗體為人類抗體。在一些實施例中，該抗體為人類化抗體。在一些實施例中，該抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，該抗體為鼠類抗體。　　[0078] 在一些實施例中，該抗體為單株抗體。在一些實施例中，該抗體為重組抗體。在一些實施例中，該抗體為合成抗體。　　[0079] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體抑制C1s介導之補體組分C4裂解。在一些實施例中，該抗C1s抗體抑制C1s之絲胺酸蛋白酶結構域的酶活性。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體抑制C1s介導之補體組分C2裂解。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體抑制C1s介導之C4及C2裂解。在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體消耗來自循環之C1s/aC1s。　　[0080] 在一些實施例中，該抗C1s抗體為人類化抗體。在一些情況下，本發明之人類化抗C1s抗體包括至少一個人類化V_H 構架區。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體包括至少一個人類化V_L 構架區。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體包括至少一個人類化V_H 構架區及至少一個人類化V_L 構架區。　　[0081] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體，包括以下胺基酸序列中所存在之VL CDR：DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKTGQPPKILIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAAIYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO：7)。在一些情況下，本發明之人類化抗C1s抗體包括以下胺基酸序列中所存在之VH CDR：EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO：8)。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體，包括SEQ ID NO：7中所存在之VL CDR及SEQ ID NO：8中所存在之VH CDR。　　[0082] 在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：22中所存在之一或多個VL CDR。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：22中所存在之VL CDR1。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：22中所存在之VL CDR2。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：22中所存在之VL CDR3。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：14中所存在之一或多個VH CDR。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：14中所存在之VH CDR1。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：14中所存在之VH CDR2。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：14中所存在之VH CDR3。　　[0083] 在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：30中所存在之一或多個VL CDR。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：30中所存在之VL CDR1。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：30中所存在之VL CDR2。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：30中所存在之VL CDR3。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：29中所存在之一或多個VH CDR。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：29中所存在之VH CDR1。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：29中所存在之VH CDR2。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含SEQ ID NO：29中所存在之VH CDR3。　　[0084] 在某些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：1：KASQSVDYDGDSYMN之VL CDR1 (CDR-L1)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：33：SQSVDYDGDSY之VL CDR1 (CDR-L1)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：39：DSYMNWY之VL CDR1 (CDR-L1)。　　[0085] 在某些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：2：DASNLES之VL CDR2 (CDR-L2)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：34：DAS之VL CDR2 (CDR-L2)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：40：ILIYDASNLE之VL CDR2 (CDR-L2)。　　[0086] 在某些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：3：QQSNEDPWT之VL CDR3 (CDR-L3)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：35：SNEDPW之VL CDR3 (CDR-L3)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：41：QQSNEDPW之VL CDR3 (CDR-L3)。　　[0087] 在某些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：4：DDYIH之VH CDR1 (CDR-H1)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：36：GFNIKDD之VH CDR1 (CDR-H1)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：42：KDDYIH之VH CDR1 (CDR-H1)。　　[0088] 在某些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：5：RIDPADGHTKYAPKFQV之VH CDR2 (CDR-H2)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：37：ADG之VH CDR2 (CDR-H2)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：43：WIGRIDPADGHTK之VH CDR2 (CDR-H2)。　　[0089] 在某些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：6：YGYGREVFDY之VH CDR3 (CDR-H3)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：38：GYGREVFD之VH CDR3 (CDR-H3)。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：44：ARYGYGREVFD之VH CDR3 (CDR-H3)。　　[0090] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含CDR胺基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3 (分別為CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)。　　[0091] 在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含CDR胺基酸序列SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：6 (分別為CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。　　[0092] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含以下序列：　　(Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO：26)。　　[0093] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含與表3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列。在某些實施例中，該抗體之VH區包含選自由SEQ ID NO：10、12、14、16及18 (表3)組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體之VH區包含SEQ ID NO：14。表3：可變重鏈變異體

[0094] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含與如圖1中所描繪且如SEQ ID NO：10中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸1為Glu，胺基酸5為Val，胺基酸11為Leu，胺基酸12為Lys，胺基酸13為Lys，胺基酸20為Leu，胺基酸23為Thr，胺基酸38為Lys，胺基酸40為Ala，胺基酸42為Gly，胺基酸67為Ala，胺基酸75為Thr，胺基酸76為Asn，胺基酸80為Leu，胺基酸81為Gln，胺基酸83為Thr，且胺基酸109為Val，其中胺基酸之編號如圖1中所描繪。　　[0095] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含如圖1中所描繪且如SEQ ID NO：10中所闡述之胺基酸序列。　　[0096] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含與如圖2中所描繪且如SEQ ID NO：12中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸1為Glu，胺基酸5為Val，胺基酸11為Val，胺基酸12為Lys，胺基酸13為Lys，胺基酸20為Leu，胺基酸23為Thr，胺基酸38為Lys，胺基酸40為Ala，胺基酸42為Gly，胺基酸67為Ala，胺基酸75為Thr，胺基酸76為Asn，胺基酸80為Leu，胺基酸81為Glu，胺基酸83為Arg，且胺基酸109為Val，其中胺基酸之編號如圖2中所描繪。　　[0097] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含如圖2中所描繪且如SEQ ID NO：12中所闡述之胺基酸序列。　　[0098] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含與如圖3中所描繪且如SEQ ID NO：14中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸1為Gln，胺基酸5為Val，胺基酸11為Val，胺基酸12為Lys，胺基酸13為Lys，胺基酸20為Leu，胺基酸23為Thr，胺基酸38為Lys，胺基酸40為Ala，胺基酸42為Gly，胺基酸67為Val，胺基酸75為Thr，胺基酸76為Ser，胺基酸80為Leu，胺基酸81為Gln，胺基酸83為Arg，且胺基酸109為Val，其中胺基酸之編號如圖3中所描繪。　　[0099] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含如圖3中所描繪且如SEQ ID NO：14中所闡述之胺基酸序列。　　[0100] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含與如圖4中所描繪且如SEQ ID NO：16中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸1為Gln，胺基酸5為Val，胺基酸11為Val，胺基酸12為Lys，胺基酸13為Lys，胺基酸20為Val，胺基酸23為Thr，胺基酸38為Arg，胺基酸40為Ala，胺基酸42為Gly，胺基酸67為Val，胺基酸75為Thr，胺基酸76為Ser，胺基酸80為Met，胺基酸81為Glu，胺基酸83為Arg，且胺基酸109為Val，其中胺基酸之編號如圖4中所描繪。　　[0101] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含如圖4中所描繪且如SEQ ID NO：16中所闡述之胺基酸序列。　　[0102] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含與如圖5中所描繪且如SEQ ID NO：18中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸1為Gln，胺基酸5為Val，胺基酸11為Val，胺基酸12為Lys，胺基酸13為Lys，胺基酸20為Val，胺基酸23為Ala，胺基酸38為Arg，胺基酸40為Ala，胺基酸42為Gly，胺基酸67為Val，胺基酸75為Thr，胺基酸76為Ser，胺基酸80為Met，胺基酸81為Glu，胺基酸83為Arg，且胺基酸109為Val，其中胺基酸之編號如圖5中所描繪。　　[0103] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VH區，該VH區包含如圖5中所描繪且如SEQ ID NO：18中所闡述之胺基酸序列。　　[0104] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含以下序列：　　DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO：27)。　　[0105] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含與表4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列。在某些實施例中，該抗體之VL區包含選自由SEQ ID NO：20、22及24 (表4)組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體之VL區包含SEQ ID NO：22。表4：可變輕鏈變異體

[0106] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含與如圖6中所描繪且如SEQ ID NO：20中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸9為Asp，胺基酸17為Glu，胺基酸40為Thr，胺基酸46為Ile，胺基酸74為Thr，胺基酸76為Ser，胺基酸77為Ser，胺基酸78為Leu，胺基酸80為Glu，胺基酸83為Phe，胺基酸85為Ile，且胺基酸104為Val，其中胺基酸之編號如圖6中所描繪。　　[0107] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含如圖6中所描繪且如SEQ ID NO：20中所闡述之胺基酸序列。　　[0108] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含與如圖7中所描繪且如SEQ ID NO：22中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸9為Asp，胺基酸17為Glu，胺基酸40為Pro，胺基酸46為Ile，胺基酸74為Thr，胺基酸76為Ser，胺基酸77為Ser，胺基酸78為Leu，胺基酸80為Pro，胺基酸83為Phe，胺基酸85為Ile，且胺基酸104為Val，其中胺基酸之編號如圖7中所描繪。　　[0109] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含如圖7中所描繪且如SEQ ID NO：22中所闡述之胺基酸序列。　　[0110] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含與如圖8中所描繪且如SEQ ID NO：24中所闡述之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸9為Asp，胺基酸17為Glu，胺基酸40為Pro，胺基酸46為Leu，胺基酸74為Thr，胺基酸76為Ser，胺基酸77為Ser，胺基酸78為Leu，胺基酸80為Pro，胺基酸83為Phe，胺基酸85為Val，且胺基酸104為Val，其中胺基酸之編號如圖8中所描繪。　　[0111] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含VL區，該VL區包含如圖8中所描繪且如SEQ ID NO：24中所闡述之胺基酸序列。　　[0112] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖1中所描繪且如SEQ ID NO：10中所闡述之VH變異體1胺基酸序列；及b)如圖6中所描繪且如SEQ ID NO：20中所闡述之VL變異體1胺基酸序列。　　[0113] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖1中所描繪且如SEQ ID NO：10中所闡述之VH變異體1胺基酸序列；及b)如圖7中所描繪且如SEQ ID NO：22中所闡述之VL變異體2胺基酸序列。　　[0114] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖1中所描繪且如SEQ ID NO：10中所闡述之VH變異體1胺基酸序列；及b)如圖8中所描繪且如SEQ ID NO：24中所闡述之VL變異體5胺基酸序列。　　[0115] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖2中所描繪且如SEQ ID NO：12中所闡述之VH變異體2胺基酸序列；及b)如圖6中所描繪且如SEQ ID NO：20中所闡述之VL變異體1胺基酸序列。　　[0116] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖2中所描繪且如SEQ ID NO：12中所闡述之VH變異體2胺基酸序列；及b)如圖7中所描繪且如SEQ ID NO：22中所闡述之VL變異體2胺基酸序列。　　[0117] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖2中所描繪且如SEQ ID NO：12中所闡述之VH變異體2胺基酸序列；及b)如圖8中所描繪且如SEQ ID NO：24中所闡述之VL變異體5胺基酸序列。　　[0118] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖3中所描繪且如SEQ ID NO：14中所闡述之VH變異體3胺基酸序列；及b)如圖6中所描繪且如SEQ ID NO：20中所闡述之VL變異體1胺基酸序列。　　[0119] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖3中所描繪且如SEQ ID NO：14中所闡述之VH變異體3胺基酸序列；及b)如圖7中所描繪且如SEQ ID NO：22中所闡述之VL變異體2胺基酸序列。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含：a) VH區，該VH區包含與SEQ ID NO：14具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%一致性百分比之胺基酸序列；及b) VL區，該VL區包含與SEQ ID NO：22具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%一致性百分比之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗C1s抗體包含：a) VH區，該VH區包含胺基酸序列SEQ ID NO：14；及b) VL區，該VL區包含胺基酸序列SEQ ID NO：22。　　[0120] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖3中所描繪且如SEQ ID NO：14中所闡述之VH變異體3胺基酸序列；及b)如圖8中所描繪且如SEQ ID NO：24中所闡述之VL變異體5胺基酸序列。　　[0121] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖4中所描繪且如SEQ ID NO：16中所闡述之VH變異體4胺基酸序列；及b)如圖6中所描繪且如SEQ ID NO：20中所闡述之VL變異體1胺基酸序列。　　[0122] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖4中所描繪且如SEQ ID NO：16中所闡述之VH變異體4胺基酸序列；及b)如圖7中所描繪且如SEQ ID NO：22中所闡述之VL變異體2胺基酸序列。　　[0123] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖4中所描繪且如SEQ ID NO：16中所闡述之VH變異體4胺基酸序列；及b)如圖8中所描繪且如SEQ ID NO：24中所闡述之VL變異體5胺基酸序列。　　[0124] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖5中所描繪且如SEQ ID NO：18中所闡述之VH變異體5胺基酸序列；及b)如圖6中所描繪且如SEQ ID NO：20中所闡述之VL變異體1胺基酸序列。　　[0125] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖5中所描繪且如SEQ ID NO：18中所闡述之VH變異體5胺基酸序列；及b)如圖7中所描繪且如SEQ ID NO：22中所闡述之VL變異體2胺基酸序列。　　[0126] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)如圖5中所描繪且如SEQ ID NO：18中所闡述之VH變異體5胺基酸序列；及b)如圖8中所描繪且如SEQ ID NO：24中所闡述之VL變異體5胺基酸序列。　　[0127] 在特定實施例中，該抗體包含有包含SEQ ID NO：14之VH區、包含SEQ ID NO：22之VL區及重鏈恆定區；其中該重鏈恆定區包含IgG4恆定區，其中對應於SEQ ID NO：28之重鏈恆定區之胺基酸殘基308為白胺酸，且對應於SEQ ID NO：28之重鏈恆定區之胺基酸殘基314為絲胺酸；且其中該抗體特異性結合已活化之C1s。在另一實施例中，該抗體包含有包含SEQ ID NO：14之VH區、包含SEQ ID NO：22之VL區及包含SEQ ID NO：28之重鏈恆定區；其中該抗體特異性結合已活化之C1s。　　[0128] 在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含與SEQ ID NO：29具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%一致性之胺基酸序列的重鏈。作為一個非限制性實例，在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：29中所闡述之胺基酸序列的重鏈。　　[0129] 在一些實施例中，該抗C1s抗體包含有包含與SEQ ID NO：30具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%一致性之胺基酸序列的輕鏈。作為一個非限制性實例，在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體包含有包含SEQ ID NO：30中所闡述之胺基酸序列的輕鏈。　　[0130] 在一些實施例中，該抗體包含有包含SEQ ID NO：29之重鏈及包含SEQ ID NO：30之輕鏈。　　[0131] 在一些實施例中，該抗C1s抗體包含：a)包含與SEQ ID NO：29具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%一致性之胺基酸序列的重鏈；及b)包含與SEQ ID NO：30具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%一致性之胺基酸序列的輕鏈。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體包含：a)包含SEQ ID NO：29中所闡述之胺基酸序列的重鏈；及b)包含SEQ ID NO：30中所闡述之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，為了產生此種抗體，可使用包含編碼SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：32中所闡述之胺基酸序列的核苷酸序列的核酸。　　[0132] 在某些實施例中，該抗C1s抗體包含輕鏈恆定區。在一些實施例中，該輕鏈恆定區包含SEQ ID NO：45 (RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)。結合親和力　　[0133] 在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體結合來自於具有補體系統之個體的補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體結合來自於具有補體系統之哺乳動物、魚或無脊椎動物的補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體結合哺乳動物補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體結合人類補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體結合大鼠補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體結合具有圖13中所描繪之胺基酸序列(SEQ ID NO：9)的補體C1s蛋白。胺基酸序列SEQ ID NO：9表示智人補體C1s蛋白，其具有圖13中所闡述之胺基酸序列。　　[0134] 在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過2.5 nM之解離常數(K_D )結合補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過2 nM之K_D 結合補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過1.5 nM之K_D 結合補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過1 nM之K_D 結合補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.9 nM、不超過0.8 nM、不超過0.7 nM、不超過0.6 nM、不超過0.5 nM、不超過0.4 nM、不超過0.3 nM、不超過0.2 nM、不超過0.1 nM之K_D 結合補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.3 nM之K_D 結合補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.2 nM之K_D 結合補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.1 nM之K_D 結合補體C1s蛋白。用於量測抗體與C1s蛋白之結合的方法可由熟習此項技術者決定。　　[0135] 在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過90 pM、不超過80 pM、不超過70 pM、不超過60 pM、不超過50 pM、不超過40 pM、不超過30 pM、不超過20 pM、不超過10 pM、不超過9 pM、不超過8 pM、不超過7 pM、不超過6 pM、不超過5 pM、不超過4 pM、不超過3 pM、不超過2 pM、不超過1 pM之K_D 結合補體C1s蛋白。　　[0136] 在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過2.5 nM之解離常數(K_D )結合人類補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過1.5 nM之解離常數(K_D )結合人類補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過2 nM之K_D 結合人類補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過1 nM之K_D 結合人類補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.9 nM、不超過0.8 nM、不超過0.7 nM、不超過0.6 nM、不超過0.5 nM、不超過0.4 nM、不超過0.3 nM、不超過0.2 nM、不超過0.1 nM之K_D 結合人類補體C1s蛋白。在一些實施例中，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.3 nM之K_D 結合人類補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.2 nM之K_D 結合人類補體C1s蛋白。在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過0.1 nM之K_D 結合人類補體C1s蛋白。用於量測抗體與人類C1s蛋白之結合的方法可由熟習此項技術者決定。在一些情況下，使用如實例中所描述之結合分析來測定抗體與人類C1s蛋白之間的K_D 。　　[0137] 在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以不超過90 pM、不超過80 pM、不超過70 pM、不超過60 pM、不超過50 pM、不超過40 pM、不超過30 pM、不超過20 pM、不超過10 pM、不超過9 pM、不超過8 pM、不超過7 pM、不超過6 pM、不超過5 pM、不超過4 pM、不超過3 pM、不超過2 pM、不超過1 pM之K_D 結合人類補體C1s蛋白。　　[0138] 在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體以10^-8 M或更低、5×10^-9 M或更低或者10^-9 M或更低之半最大抑制濃度(IC₅₀ )抑制經典補體途徑。　　[0139] 本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體當投與需要其之個體時可在1天至1週、1週至2週、2週至4週、4週至2個月或超過2個月之時段內使補體途徑(CP)活性降低10%至100% (例如，10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至40%、40%至50%、50%至60%、60%至70%、70%至80%、80%至90%或90%至100%)。　　[0140] 舉例而言，在一些情況下，本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體之單次劑量當投與需要其之個體時可在1天至1週、1週至2週、2週至4週、4週至2個月或超過2個月之時段內使CP活性降低10%至100% (例如，10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至40%、40%至50%、50%至60%、60%至70%、70%至80%、80%至90%或90%至100%)。　　[0141] 本發明之抗體，例如人類化抗C1s抗體當投與需要其之個體時可在1天至1週、1週至2週、2週至4週、4週至2個月或超過2個月之時段內提供有效地使CP活性降低10%至100% (例如，10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至40%、40%至50%、50%至60%、60%至70%、70%至80%、80%至90%或90%至100%)之人類化抗C1s抗體血清濃度。核酸、表現載體及宿主細胞　　[0142] 本發明提供包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸。在一些情況下，本發明之核酸包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之VH區的核苷酸序列。在一些情況下，本發明之核酸包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之VL區的核苷酸序列。在一些情況下，本發明之核酸包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之VH區及VL區的核苷酸序列。　　[0143] 可將編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體的核苷酸序列可操作地連接至一或多個調控元件，諸如啟動子及增強子，由此允許在預定靶細胞(例如，經基因修飾以合成所編碼之抗體的細胞)中表現該核苷酸序列。因而，在一些情況下，本發明提供包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸，其中該核苷酸序列可操作地連接至一或多個調控元件，例如啟動子及/或增強子。　　[0144] 適合之啟動子及增強子元件在此項技術中為已知的。適用於原核宿主細胞之啟動子包括但不限於噬菌體T7 RNA聚合酶啟動子；T3啟動子；T5啟動子；λP啟動子；trp啟動子；lac操縱子啟動子；雜交啟動子，例如lac/tac雜交啟動子、tac/trc雜交啟動子、trp/lac啟動子、T7/lac啟動子；trc啟動子；tac啟動子及其類似物；gpt啟動子；araBAD啟動子；活體內調控啟動子，諸如ssaG啟動子或相關啟動子(參見例如美國專利公開案第20040131637號)、pagC啟動子(Pulkkinen及Miller, J. Bacteriol., 1991：173(1)：86-93；Alpuche-Aranda等人，PNAS, 1992; 89(21)：10079-83)、nirB啟動子(Harborne等人，(1992) Mol. Micro. 6：2805-2813)及其類似物(參見例如Dunstan等人，(1999) Infect. Immun. 67：5133-5141；McKelvie等人，(2004) Vaccine 22：3243-3255；及Chatfield, (1992) Biotechnol. 10：888-892)；σ70啟動子，例如一致σ70啟動子(參見例如GenBank登錄號AX798980、AX798961及AX798183)；固定相啟動子，例如dps啟動子、spv啟動子及其類似物；來源於病原性島SPI-2之啟動子(參見例如WO96/17951)；actA啟動子(參見例如Shetron-Rama等人，(2002) Infect. Immun. 70：1087-1096)；rpsM啟動子(參見例如Valdivia及Falkow, (1996). Mol. Microbiol. 22：367)；tet啟動子(參見例如Hillen, W.及Wissmann, A. (1989), Saenger,W.及Heinemann, U. (編), Topics in Molecular and Structural Biology, Protein-Nucleic Acid Interaction. Macmillan, London, UK, 第10卷, 第143-162頁)；SP6啟動子(參見例如Melton等人，(1984) Nucl. Acids Res. 12：7035)；及其類似物。適用於諸如大腸桿菌之原核生物之強啟動子包括但不限於Trc、Tac、T5、T7及P_λ 。用於細菌宿主細胞之操縱子之非限制性實例包括乳糖啟動子操縱子(當與乳糖接觸時，LacI抑制蛋白改變構形，從而防止LacI抑制蛋白結合該操縱子)、色胺酸啟動子操縱子(當與色胺酸複合時，TrpR抑制蛋白具有結合該操縱子之構形；在不存在色胺酸之情況下，該TrpR抑制蛋白具有不結合該操縱子之構形)及tac啟動子操縱子(參見例如deBoer等人，(1983) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80：21-25)。　　[0145] 在一些實施例中，例如，在酵母細胞中表現時，適合之啟動子為組成型啟動子，諸如ADH1啟動子、PGK1啟動子、ENO啟動子、PYK1啟動子及其類似物；或調控型啟動子，諸如GAL1啟動子、GAL10啟動子、ADH2啟動子、PHO5啟動子、CUP1啟動子、GAL7啟動子、MET25啟動子、MET3啟動子、CYC1啟動子、HIS3啟動子、ADH1啟動子、PGK啟動子、GAPDH啟動子、ADC1啟動子、TRP1啟動子、URA3啟動子、LEU2啟動子、ENO啟動子、TP1啟動子及AOX1 (例如，用於畢赤氏酵母(Pichia))。　　[0146] 在真核細胞中表現時，適合之啟動子包括但不限於輕鏈及/或重鏈免疫球蛋白基因啟動子及增強子元件；巨細胞病毒立即早期啟動子；單純皰疹病毒胸苷激酶啟動子；早期至晚期SV40啟動子；來自反轉錄病毒之長末端重複序列中存在之啟動子；小鼠金屬硫蛋白-I啟動子；及多種此項技術中已知的組織特異性啟動子。組成型哺乳動物啟動子包括但不限於針對以下基因之啟動子：次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HPRT)、腺苷脫胺酶、丙酮酸激酶、β-肌動蛋白啟動子及其他組成型啟動子。在真核細胞中發揮組成性功能之其他例示性病毒啟動子包括例如來自巨細胞病毒(CMV)、猿猴病毒(例如SV40)、乳頭狀瘤病毒、腺病毒、人類免疫缺乏病毒(HIV)、勞氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)、巨細胞病毒、莫洛尼氏白血病病毒(Moloney leukemia virus)之長末端重複序列(LTR)及其他反轉錄病毒之啟動子，以及單純皰疹病毒之胸苷激酶啟動子。其他組成型啟動子對一般熟習此項技術者為已知的。適用作本發明之基因表現序列之啟動子亦包括誘導型啟動子。誘導型啟動子在存在誘導劑之情況下得以表現。舉例而言，在某些金屬離子存在下誘導金屬硫蛋白啟動子以促進轉錄及轉譯。其他誘導型啟動子對一般熟習此項技術者為已知的。　　[0147] 適當載體及啟動子之選擇完全在一般熟習此項技術者之能力水準內。　　[0148] 包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸可存在於此項技術中已知的任何表現載體及/或選殖載體中。如本文中所使用，表現載體係指含有當引入至適當宿主細胞中時用於轉錄及轉譯所插入之編碼序列的必需元件或在RNA病毒載體之情況下用於複製及轉譯之必需元件的任何核酸構建體。表現載體可包括質體、噬菌體質體、病毒及其衍生物。　　[0149] 本發明之某些態樣提供一種重組載體，其包含有包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸，其中該重組載體為選殖載體。本發明之某些態樣提供一種重組載體，其包含有包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸，其中該重組載體為表現載體，例如，其中該核苷酸序列可操作地連接至該表現載體中之適當調控序列以確保表現所編碼之抗體。在主題抗體包含兩個單獨的多肽時，可將編碼該兩個多肽之核酸選殖於相同或單獨的載體中以形成一或多個重組載體。重組載體可包括可選擇標記物、複製起點及針對重組載體(例如，重組表現載體)之複製及/或維持而設的其他特徵。　　[0150] 大量適合之載體及啟動子對熟習此項技術者為已知的；許多可購自市面以用於產生主題重組載體。例如，提供以下載體。細菌：pBs、phagescript、PsiX174、pBluescript SK、pBs KS、pNH8a、pNH16a、pNH18a、pNH46a (Stratagene，La Jolla，Calif.，USA)；pTrc99A、pKK223-3、pKK233-3、pDR540及pRIT5 (Pharmacia，Uppsala，Sweden)。真核生物：pWLneo、pSV2cat、pOG44、PXR1、pSG (Stratagene)、pSVK3、pBPV、pMSG及pSVL (Pharmacia)。　　[0151] 表現載體一般具有位於啟動子序列附近針對插入編碼異源蛋白之核酸序列而設的便利限制位點。表現宿主中可存在可操作之可選擇標記物。適合之表現載體包括但不限於病毒載體。病毒載體之實例包括但不限於基於以下之病毒載體：牛痘病毒；脊髓灰質炎病毒；腺病毒(參見例如Li等人，Invest Opthalmol Vis Sci 35：2543 2549, 1994；Borras等人，Gene Ther 6：515 524, 1999；Li及Davidson, PNAS 92：7700 7704, 1995；Sakamoto等人，H Gene Ther 5：1088 1097, 1999；WO 94/12649；WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984；及WO 95/00655)；腺相關病毒(參見例如Ali等人，Hum Gene Ther 9：81 86, 1998；Flannery等人，PNAS 94：6916 6921, 1997；Bennett等人，Invest Opthalmol Vis Sci 38：2857 2863, 1997；Jomary等人，Gene Ther 4：683 690, 1997；Rolling等人，Hum Gene Ther 10：641 648, 1999；Ali等人，Hum Mol Genet 5：591 594, 1996；Srivastava, WO 93/09239；Samulski等人，J. Vir. (1989) 63：3822-3828；Mendelson等人，Virol. (1988) 166：154-165；及Flotte等人，PNAS (1993) 90：10613-10617)；SV40；單純皰疹病毒；反轉錄病毒載體(例如，鼠類白血病病毒、脾臟壞死病毒，及來源於反轉錄病毒諸如勞氏肉瘤病毒、哈維肉瘤病毒(Harvey Sarcoma Virus)、禽白血病病毒、人類免疫缺乏病毒(參見例如Miyoshi等人，PNAS 94：10319 23, 1997；Takahashi等人，J Virol 73：7812 7816, 1999)、骨髓增生性肉瘤病毒及乳腺腫瘤病毒之載體)；及其類似物。　　[0152] 在一些實施例中，該載體為病毒載體。病毒載體包括但不限於來自以下病毒之核酸序列：反轉錄病毒，諸如莫洛尼鼠類白血病病毒、哈維鼠類肉瘤病毒、鼠類乳房腫瘤病毒及勞氏肉瘤病毒；腺病毒、腺相關病毒；SV40型病毒；多瘤病毒；埃-巴二氏病毒；乳頭狀瘤病毒；皰疹病毒；牛痘病毒；脊髓灰質炎病毒；及RNA病毒，諸如反轉錄病毒。可容易地採用此項技術中熟知的其他載體。某些病毒載體係基於非細胞致病性真核生物病毒，其中非必需基因已置換為相關基因。非細胞致病性病毒包括反轉錄病毒，其生命週期包括將基因組病毒RNA反轉錄至DNA中，隨後原病毒整合至宿主細胞DNA中。已批准反轉錄病毒用於人類基因療法試驗。最適用者為彼等複製缺陷型(亦即，能夠指導所要蛋白質之合成但不能夠製造感染性粒子)反轉錄病毒。此種經基因改變之反轉錄病毒表現載體一般用於活體內基因高效轉導。用於產生複製缺陷型反轉錄病毒之標準方案(包括將外源遺傳物質併入質體中、用質體轉染包封細胞株、由包封細胞株產生重組反轉錄病毒、自組織培養基收集病毒粒子及用病毒粒子感染靶細胞之步驟)提供於Kriegler, M., Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, W.H. Freeman Co., New York (1990)及Murry, E. J., Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Humana Press, Inc., Cliffton, N.J. (1991)中。　　[0153] 在一個實施例中，該病毒為腺相關病毒、雙股DNA病毒。腺相關病毒可經工程改造以成為複製缺陷型且能夠感染廣泛範圍之細胞類型及物種。其更具有諸如熱及脂質溶劑穩定性；在不同譜系之細胞，包括造血細胞中之高轉導頻率；及缺乏重複感染抑制，因而允許多級轉導。據報導，腺相關病毒可以位點特異性方式整合至人類細胞DNA中，從而將反轉錄病毒感染之插入突變誘發之可能性及插入基因表現特徵之變異性減至最小。另外，已在組織培養中在不存在選擇壓力之情況下追蹤野生型腺相關病毒感染超過100代，隱含腺相關病毒基因組整合為相對穩定之事件。腺相關病毒亦可以染色體外方式發揮功能。　　[0154] 在另一實施例中，該病毒載體為已經操縱以攜帶編碼如本文中所揭示之抗C1s抗體之聚核苷酸的腺相關病毒(AAV)。已揭示用於獲得重組AAV (rAAV)之一般方法。參見例如USP 8,734,809、2013/0195801以及其中所引用之參考文獻。在一些實施例中，rAAV載體包含一或多個AAV反向末端重複序列(ITR)及相關轉殖基因(例如，最佳化FIX聚核苷酸序列)。在某些實施例中，製造rAAV之方法包括培養所要宿主細胞，該宿主細胞含有編碼AAV衣殼蛋白或其片段之核酸序列、功能rep基因、由AAV反向末端重複序列(ITR)及相關轉殖基因構成之rAAV載體及足以允許將重組AAV載體包封至AAV衣殼蛋白中之輔助功能。用於進行此等及相關程序之材料及方法已揭示於例如USP 8,734,809、2013/0195801、PCT/US1997/015692、PCT/US2002/033692、PCT/US2002/033630、WO2007/148971、WO00/20561、WO03/042361及WO2007/04670中。　　[0155] 可根據本發明使用來源於幾乎任何血清型之一或多個不同的AAV載體序列。將藉由諸如相關向性、所需載體產量等已知參數來指導特定AAV載體序列之選擇。一般而言，AAV血清型具有在胺基酸及核酸層面上具顯著同源性之基因組序列，提供相關基因功能集，產生相關病毒體，且以類似方式進行複製及組裝。關於各種AAV血清型之基因組序列及基因組相似性之概述，參見例如GenBank登錄號U89790；GenBank登錄號J01901；GenBank登錄號AF043303；GenBank登錄號AF085716；Chlorini等人，(1997, J. Vir. 71：6823-33)；Srivastava等人，(1983, J. Vir. 45：555-64)；Chlorini等人，(1999, J. Vir. 73：1309-1319)；Rutledge等人，(1998, J. Vir. 72：309-319)；及Wu等人，(2000, J. Vir. 74：8635-47)。AAV血清型1、2、3、4及5為用於本發明上下文中之AAV核苷酸序列之說明性來源。AAV6、AAV7、AAV8或AAV9或者藉由例如衣殼改組技術及AAV衣殼庫獲得或獲自新設計、開發或演化之ITR的新開發AAV樣粒子亦適合於某些發明應用。參見Dalkara, D等人，(2013), Sci Transl. Med. 5(189)：189ra76；Kotterman, MA Nat. Rev. Genet. (2014) 15(7)：455。　　[0156] 在其他實施例中，該載體來源於慢病毒。在某些實施例中，該載體為能夠感染非分裂細胞之重組慢病毒載體。　　[0157] 慢病毒基因組及原病毒DNA通常具有三個在反轉錄病毒中發現之基因：gag、pol及env，其側接兩個長末端重複(LTR)序列。gag基因編碼內部結構(基質、衣殼及核衣殼)蛋白；pol基因編碼RNA指導DNA聚合酶(逆轉錄酶)、蛋白酶及整合酶；且env基因編碼病毒被膜醣蛋白。5'及3' LTR用於促進病毒體RNA之轉錄及聚腺苷酸化。LTR含有病毒複製所必需之所有其他順式作用序列。慢病毒具有其他基因，包括vif、vpr、tat、rev、vpu、nef及vpx (在HIV-1、HIV-2及/或SIV中)。　　[0158] 與5' LTR相鄰處為對於基因組逆轉錄(tRNA引子結合位點)及病毒RNA有效衣殼化至粒子中(Psi位點)所必需之序列。若衣殼化(或反轉錄病毒RNA包封至感染病毒體中)所必需之序列自病毒基因組中漏失，則順式缺陷防止基因組RNA衣殼化。　　[0159] 然而，所得突變體仍能夠指導所有病毒體蛋白之合成。本發明提供一種產生能夠感染非分裂細胞之重組慢病毒的方法，該方法包括用兩種或更多種攜帶包封功能，亦即，gag、pol及env以及rev及tat之載體轉染適合之宿主細胞。如本文中將在以下揭示，缺乏功能tat基因之載體對於某些應用為理想的。因而，舉例而言，第一載體可提供編碼病毒gag及病毒pol之核酸，且另一載體可提供編碼病毒env之核酸以產生包封細胞。將提供異源基因之載體引入(在本文中鑑定為轉移載體)引入包封細胞中產生釋放攜帶相關外來基因之感染性病毒粒子的生產細胞。　　[0160] 根據以上指示之載體及外來基因配置，第二載體可提供編碼病毒被膜(env)基因之核酸。env基因可來源於幾乎任何適合之病毒，包括反轉錄病毒。在一些實施例中，env蛋白為允許轉導人類及其他物種之細胞的雙嗜性被膜蛋白。　　[0161] 反轉錄病毒衍生env基因之實例包括但不限於：莫洛尼鼠類白血病病毒(MoMuLV或MMLV)、哈維鼠類肉瘤病毒(HaMuSV或HSV)、鼠類乳房腫瘤病毒(MuMTV或MMTV)、長臂猿白血病病毒(GaLV或GALV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)及勞氏肉瘤病毒(RSV)。亦可使用其他env基因，諸如水皰性口炎病毒(VSV)蛋白G (VSV G)、肝炎病毒及流感之env基因。　　[0162] 使提供病毒env核酸序列之載體與本文中其他部分描述之調控序列可操作地締合。　　[0163] 在某些實施例中，載體包括慢病毒載體，其中缺失HIV致病性基因env、vif、vpr、vpu及nef而無損於載體轉導非分裂細胞之能力。　　[0164] 在一些實施例中，該載體包括包含3' LTR之U3區缺失的慢病毒載體。U3區缺失可為完全缺失或部分缺失。　　[0165] 在一些實施例中，可用(a)包含gag、pol或gag及pol基因之第一核苷酸序列及(b)包含異源env基因之第二核苷酸序列將本發明之包含編碼本文中所描述之抗C1s抗體之核苷酸序列的慢病毒載體轉染於細胞中；其中該慢病毒載體缺乏功能tat基因。在其他實施例中，用包含rev基因之第四核苷酸序列進一步轉染細胞。在某些實施例中，慢病毒載體缺乏選自vif、vpr、vpu、vpx及nef或其組合之功能基因。　　[0166] 在某些實施例中，慢病毒載體包含一或多個編碼gag蛋白、Rev反應元件、中心聚嘌呤區(cPPT)或其任何組合之核苷酸序列。　　[0167] 慢病毒載體之實例揭示於WO9931251、W09712622、W09817815、W09817816及WO9818934中，各案以全文引用之方式併入本文中。　　[0168] 其他載體包括質體載體。此項技術中已廣泛描述質體載體且對熟習此項技術者為熟知的。參見例如Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual, 第二版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989。在過去數年中，已發現質體載體由於其不能夠在宿主基因組內複製並整合至宿主基因組中而尤其有利於活體內遞送基因至細胞。然而，具有與宿主細胞相容之啟動子的此等質體可自質體內可操作地編碼之基因表現肽。可購自市面供應商之一些常用質體包括pBR322、pUC18、pUC19、各種pcDNA質體、pRC/CMV、各種pCMV質體、pSV40及pBlueScript。特定質體之其他實例包括pcDNA3.1，目錄號V79020；pcDNA3.1/hygro，目錄號V87020；pcDNA4/myc-His，目錄號V86320；及pBudCE4.1，目錄號V53220，均來自於Invitrogen (Carlsbad，CA.)。其他質體對一般熟習此項技術者為熟知的。另外，可使用標準分子生物學技術定製設計質體以移除及/或添加DNA之特定片段。宿主細胞　　[0169] 本發明提供經分離之經基因修飾之宿主細胞(例如，活體外細胞)，該等宿主細胞經主題核酸加以基因修飾。在一些實施例中，主題經分離之經基因修飾之宿主細胞可產生主題抗體。此種細胞稱為「重組細胞」或「經基因修飾之宿主細胞」。本發明之經基因修飾之宿主細胞包含有包含編碼本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之核苷酸序列的核酸。　　[0170] 適合之宿主細胞包括真核宿主細胞，諸如哺乳動物細胞、昆蟲宿主細胞、酵母細胞；及原核細胞，諸如細菌細胞。可例如藉由磷酸鈣沈澱、DEAE聚葡萄糖介導之轉染、脂質體介導之轉染、電穿孔或其他已知的方法實現將主題核酸引入至宿主細胞中。　　[0171] 適合之哺乳動物細胞包括原代細胞及永生化細胞株。適合之哺乳動物細胞株包括人類細胞株、非人類靈長類細胞株、囓齒動物(例如小鼠、大鼠)細胞株及其類似物。適合之哺乳動物細胞株包括但不限於HeLa細胞(例如，美國典型菌種保藏中心(ATCC)第CCL-2號)、CHO細胞(例如，ATCC第CRL9618號、第CCL61號、第CRL9096號)、293細胞(例如，ATCC第CRL-1573號)、Vero細胞、NIH 3T3細胞(例如，ATCC第CRL-1658號)、Huh-7細胞、BHK細胞(例如，ATCC第CCL10號)、PC12細胞(ATCC第CRL1721號)、COS細胞、COS-7細胞(ATCC第CRL1651號)、CVI (猴腎細胞株)、RAT1細胞、小鼠L細胞(ATCC第CCLI.3號)、人類胚胎腎(HEK)細胞(ATCC第CRL1573號)、HLHepG2細胞及其類似物。在一些情況下，該等細胞為HEK細胞。在某些實施例中，該等細胞為HEK 293細胞。在一些情況下，該等細胞為CHO細胞，例如CHO-K1細胞(ATCC第CCL-61號)、CHO-M細胞、CHO-DG44細胞(ATCC第PTA-3356號)、DUXB11 (中國倉鼠卵巢細胞株，DHFR減)、R1610 (中國倉鼠纖維母細胞)、BALBC/3T3 (小鼠纖維母細胞)、HAK (倉鼠腎細胞株)、SP2/O (小鼠骨髓瘤)、P3x63-Ag3.653 (小鼠骨髓瘤)、BFA-1c1BPT (牛內皮細胞)、RAJI (人類淋巴細胞)、PER.C6^® 、NS0、CAP、BHK21及其類似物。在一些實施例中，該宿主細胞為COS細胞。在一些實施例中，該宿主細胞為293細胞。在一些實施例中，該宿主細胞為CHO細胞。　　[0172] 適合之酵母細胞包括但不限於巴斯德畢赤氏酵母(Pichia pastoris)、芬蘭畢赤氏酵母(Pichia finlandica)、嗜海藻糖畢赤氏酵母(Pichia trehalophila)、柯拉梅畢赤氏酵母(Pichia koclamae)、膜醭畢赤氏酵母(Pichia membranaefaciens)、仙人掌畢赤氏酵母(Pichia opuntiae)、耐熱畢赤氏酵母(Pichia thermotolerans)、柳樹畢赤氏酵母(Pichia salictaria)、松樹畢赤氏酵母(Pichia guercuum)、皮傑普氏畢赤氏酵母(Pichia pijperi)、具柄畢赤氏酵母(Pichia stiptis)、甲醇畢赤氏酵母(Pichia methanolica)、畢赤氏酵母屬(Pichia sp.)、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、酵母屬(Saccharomyces sp.)、多形漢遜氏酵母(Hansenula polymorpha)、克盧費氏酵母屬(Kluyveromyces sp.)、乳酸克盧費氏酵母(Kluyveromyces lactis)、白色念珠菌(Candida albicans)、構巢麯黴(Aspergillus nidulans)、黑麯黴(Aspergillus niger)、米麯黴(Aspergillus oryzae)、里氏木黴(Trichoderma reesei)、盧克諾文思金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、鐮孢黴屬(Fusarium sp.)、禾穀鐮孢黴(Fusarium gramineum)、金黃色鐮孢黴(Fusarium venenatum)、粉色麵包黴菌(Neurospora crassa)、萊茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)及其類似物。在一些實施例中，該宿主細胞為酵母。在一些實施例中，該宿主細胞為畢赤氏酵母。　　[0173] 適合之原核細胞包括但不限於大腸桿菌、芽孢桿菌屬(Bacillus) (例如，枯草芽孢桿菌(B. subtilis))、乳桿菌屬(Lactobacillus sp.)及其類似菌屬之多種實驗室菌株中之任一種。參見例如Carrier等人，(1992) J. Immunol. 148：1176-1181；美國專利第6,447,784號；及Sizemore等人，(1995) Science 270：299-302。通常，實驗室菌株為非致病性菌株。在一些實施例中，該宿主細胞為大腸桿菌。在一些實施例中，該宿主細胞為枯草芽孢桿菌。　　[0174] 可藉由熟習此項技術者熟知的多種技術將本發明之經分離之核酸分子引入至宿主細胞中。此等技術包括但不限於轉染(包括電泳及電穿孔)、原生質體融合、磷酸鈣沈澱、與被膜DNA進行細胞融合、顯微注射及用完整病毒感染。參見Ridgway, A. A. G. 「Mammalian Expression Vectors」第24.2章, 第470-472頁, Vectors, Rodriguez及Denhardt編(Butterworths, Boston, Mass. 1988)。最佳地，質體引入至宿主中係經由電穿孔。使經轉型之細胞在適於產生輕鏈及重鏈之條件下生長，且分析重鏈及/或輕鏈蛋白質合成。例示性分析技術包括酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或螢光活化細胞淘選儀分析(FACS)、免疫組織化學及其類似分析技術。　　[0175] 使包含本發明之經分離之核酸分子的宿主細胞在適當生長培養基中生長。如本文中所使用，術語「適當生長培養基」意謂含有細胞生長所需之營養的培養基。細胞生長所需之營養可包括碳源、氮源、必需胺基酸、維生素、礦物質及生長因子。視情況，培養基可含有一或多種選擇因子。視情況，該培養基可含有小牛血清或胎牛血清(FCS)。在一個實施例中，該培養基實質上不含IgG。該生長培養基一般將選擇含有DNA構建體之細胞，例如藉由藥物選擇或缺乏必需營養物，其補充有處於DNA構建體上或與DNA構建體一起共同轉染之可選擇標記物。一般使所培養之哺乳動物細胞在市售含血清或無血清培養基(例如，MEM、DMEM、DMEM/F12)中生長。在一個實施例中，該培養基為CDoptiCHO (Invitrogen，Carlsbad，CA.)。在另一實施例中，該培養基為CD17 (Invitrogen，Carlsbad，CA.)。適於所使用之特定細胞株的培養基的選擇在一般熟習此項技術者之能力水準內。醫藥組合物　　[0176] 本發明提供包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之組合物，包括醫藥組合物。一般而言，醫藥組合物，在本文中亦稱為調配物，包含有效量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體。「有效量」意謂足以產生所要結果之劑量，該所要結果為例如與補體介導之疾病或病症相關之不良症狀的減少、補體介導之疾病或病症之症狀的改善、減緩補體介導之疾病或病症的進展等。一般而言，所要結果至少為補體介導之疾病或病症之症狀與對照組相比有所減少。在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體經調配及/或修飾以使該抗體能夠越過血腦屏障。在一些實施例中，以避免血腦屏障之方式遞送本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體。在一些實施例中，將本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體與有助於越過血腦屏障之藥劑一起調配。在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體直接或經由連接子與促進越過血腦屏障之化合物融合。調配物　　[0177] 可調配醫藥組合物以便藉由藥團注射而非經腸投與(亦即，靜脈內、皮下或肌肉內)。注射用調配物可呈單位劑型存在，例如處於添加有防腐劑之安瓿或多劑量容器中。組合物可呈現諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。替代地，活性成分可呈粉末形式以便用適合之媒劑，例如無熱原水復原。　　[0178] 在主題方法中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體可使用能夠產生所要治療效果或診斷效果之任何便利手段投與宿主。因而，可將藥劑併入多種調配物中以用於治療性投與。更特定言之，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體可藉由與適當的醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之稀釋劑或其他醫藥學上可接受之賦形劑組合而調配成醫藥組合物，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑及氣霧劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑。　　[0179] 在醫藥劑型中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體可呈其醫藥學上可接受之鹽的形式投與，或其亦可單獨或與其他醫藥學活性化合物適當關聯以及組合使用。以下方法及賦形劑僅為例示性的且決不具限制性。　　[0180] 對於經口製劑，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體可單獨使用或與適當添加劑組合使用以製造錠劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑，例如與諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉之習知添加劑；與諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠之黏合劑；與諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉之崩解劑；與諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑；且在需要時與稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑及調味劑組合。　　[0181] 本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體可藉由將該抗體溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑中而調配成注射用製劑，該水性或非水性溶劑為諸如植物油或其他類似油、丙二醇、合成脂族酸甘油酯、可注射有機酯(例如油酸乙酯)、高碳脂族酸或丙二醇之酯；且在需要時存在習知添加劑，諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑。非經腸媒劑包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸化林格氏液或不揮發性油。靜脈內媒劑包括體液及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之彼等電解質補充劑)及其類似物。此外，本發明之醫藥組合物可進一步包含諸多藥劑，諸如多巴胺或精神藥理學藥物，視醫藥組合物之預定用途而定。　　[0182] 藉由將具有所要純度之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體與視情況選用之生理學上可接受之載劑、其他賦形劑、穩定劑、表面活性劑、緩衝劑及/或張力劑混合來製備包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體的醫藥組合物。可接受之載劑、其他賦形劑及/或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸、谷胱甘肽、半胱胺酸、甲硫胺酸及檸檬酸；防腐劑(諸如乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、氯化苯銨或其組合)；胺基酸，諸如精胺酸、甘胺酸、鳥胺酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸、脯胺酸及其組合；單糖、二糖及其他碳水化合物；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如明膠或血清白蛋白；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、半乳糖胺及神經胺酸；及/或非離子表面活性劑，諸如Tween、Brij Pluronics、Triton-X或聚乙二醇(PEG)。　　[0183] 醫藥組合物可呈液體形式、凍乾形式或自凍乾形式復原之液體形式，其中將在投與之前用無菌溶液將凍乾製劑復原。用於復原凍乾組合物之標準程序為反添加一定體積之純水(通常等於在凍乾期間移除之體積)；然而，可使用包含抗菌劑之溶液來製造供非經腸投與之醫藥組合物；亦參見Chen (1992) Drug Dev Ind Pharm 18, 1311-54。　　[0184] 主題醫藥組合物中之例示性抗體濃度可介於約1 mg/mL至約200 mg/mL或約50 mg/mL至約200 mg/mL或約150 mg/mL至約200 mg/mL之範圍內。　　[0185] 可在pH值緩衝溶液中，例如在約4.0至約7.0或約5.0至約6.0範圍內或替代地約5.5之pH值下製備本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之水性調配物。適合於此範圍內之pH值的緩衝液的實例包括磷酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽緩衝液及其他有機酸緩衝液。緩衝液濃度可為約1 mM至約100 mM或約5 mM至約50 mM，視例如緩衝液及調配物之所要張力而定。　　[0186] 抗體調配物中可包括張力劑以調節調配物之張力。例示性張力劑包括氯化鈉、氯化鉀、甘油及來自於胺基酸群組、糖以及其組合的任何組分。在一些實施例中，水性調配物為等張的，但高張或低張溶液可能為適合的。術語「等張」表示溶液具有與跟其相比較之某一其他溶液，諸如生理鹽溶液或血清相同的滲透性。張力劑可以約5 mM至約350 mM之量，例如以100 mM至350 nM之量使用。　　[0187] 亦可將表面活性劑添加至抗體調配物中以減少所調配抗體之聚集及/或減少調配物中之顆粒形成及/或減少吸附。例示性表面活性劑包括聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer、Pluronic)及十二烷基硫酸鈉(SDS)。適合之聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯之實例為聚山梨醇酯20 (以商標Tween 20™售賣)及聚山梨酸酯80 (以商標Tween 80™售賣)。適合之聚乙烯-聚丙烯共聚物之實例為以名稱PLURONIC^® F68或POLOXAMER 188™售賣之彼等聚乙烯-聚丙烯共聚物。適合之聚氧乙烯烷基醚之實例為以商標Brij™售賣之彼等聚氧乙烯烷基醚。表面活性劑之例示性濃度可在約0.001%至約1% w/v之範圍內。　　[0188] 亦可添加凍乾保護劑以便在凍乾過程中保護不穩定之活性成分(例如蛋白質)免受不穩定條件影響。舉例而言，已知凍乾保護劑包括糖(包括葡萄糖及蔗糖)；多元醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇及甘油)；及胺基酸(包括丙胺酸、甘胺酸及麩胺酸)。凍乾保護劑可以約10 mM至500 nM之量包括在內。　　[0189] 在一些情況下，主題調配物包括本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體，及一或多種以上鑑定之藥劑(例如，表面活性劑、緩衝劑、穩定劑、張力劑)，且基本上不含一或多種防腐劑防腐劑，諸如乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、氯化苯銨及其組合。在其他實施例中，防腐劑例如以介於約0.001%至約2% (w/v)範圍內之濃度包括在調配物中。　　[0190] 舉例而言，主題調配物可為適合於非經腸投與之液體或凍乾調配物，且可包含：約1 mg/mL至約200 mg/mL本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體；約0.001%至約1%至少一種表面活性劑；約1 mM至約100 mM緩衝劑；視情況存在之約10 mM至約500 mM穩定劑；及約5 mM至約305 mM張力劑；且具有約4.0至約7.0之pH值。　　[0191] 作為另一實例，主題非經腸調配物為液體或凍乾調配物，該液體或凍乾調配物包含：約1 mg/mL至約200 mg/mL本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且具有5.5之pH值。　　[0192] 作為另一實例，主題非經腸調配物包含凍乾調配物，該凍乾調配物包含：1) 15 mg/mL主題抗體(例如，本發明之人類化抗C1s抗體)；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且具有5.5之pH值；或2) 75 mg/mL主題抗體；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且具有5.5之pH值；或3) 75 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且具有5.5之pH值；或4) 75 mg/mL主題抗體；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且具有5.5之pH值；或5) 75 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且具有5.5之pH值。　　[0193] 作為另一實例，主題非經腸調配物為液體調配物，該液體調配物包含：1) 7.5 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；120 mM L-組胺酸；及250 125 mM蔗糖；且具有5.5之pH值；或2) 37.5 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；及125 mM蔗糖；且具有5.5之pH值；或3) 37.5 mg/mL主題抗體；0.01% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；及125 mM蔗糖；且具有5.5之pH值；或4) 37.5 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；125 mM海藻糖；且具有5.5之pH值；或5) 37.5 mg/mL主題抗體；0.01% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；及125 mM海藻糖；且具有5.5之pH值；或6) 5 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且具有5.5之pH值；或7) 75 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM甘露糖醇；且具有5.5之pH值；或8) 75 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及140 mM氯化鈉；且具有5.5之pH值；或9) 150 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且具有5.5之pH值；或10) 150 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM甘露糖醇；且具有5.5之pH值；或11) 150 mg/mL主題抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及140 mM氯化鈉；且具有5.5之pH值；或12) 10 mg/mL主題抗體；0.01% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及40 mM氯化鈉；且具有5.5之pH值。　　[0194] 主題抗體可用於欲經由吸入投與之氣霧劑調配物中。可將主題抗體調配至加壓可接受之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣及其類似物中。諸如鼻用噴霧調配物之氣霧劑調配物包括活性劑與防腐劑及等張劑之經純化水溶液或其他溶液。將此種調配物調節至與鼻黏膜相容之pH值及等張狀態。　　[0195] 可提供用於經口投與之單位劑型，諸如糖漿、酏劑及懸浮液，其中每一劑量單位(例如，茶匙、湯匙或錠)含有預定量之組合物。類似地，用於注射或靜脈內投與之單位劑型可包含呈組合物，如於無菌水、生理鹽水或另一醫藥學上可接受之載劑中之溶液形式的主題抗體。　　[0196] 如本文中所使用之術語「單位劑型」係指適合作為用於人類及動物受試者之單位劑量的物理離散單位，各單位含有預定量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體，經計算其量足以與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或媒劑聯合產生所要效果。主題抗體之規格可視所採用之特定抗體及欲達成之效果以及與宿主中之各抗體相關的藥效學性質而定。　　[0197] 其他投與模式亦將得以與本發明之方法一起使用。舉例而言，主題抗體可調配於栓劑且在一些情況下氣霧劑及鼻內組合物中。對於栓劑而言，媒劑組合物將包括傳統黏合劑及載劑，諸如聚二醇或甘油三酯。此種栓劑可由含有介於約0.5%至約10% (w/w)，例如約1%至約2%範圍內之活性成分的混合物形成。　　[0198] 鼻內調配物通常將包括既不對鼻黏膜造成刺激又不顯著干擾纖毛功能之媒劑。可採用諸如水、生理鹽水溶液或其他已知物質之稀釋劑。鼻用調配物亦可含有防腐劑，諸如但不限於氯丁醇及氯化苯銨。可存在表面活性劑以增強鼻黏膜對主題抗體之吸收。　　[0199] 主題抗體可作為可注射調配物投與。通常，將可注射組合物製備為液體溶液或懸浮液；亦可製備適合於在注射之前溶解或懸浮於液體媒劑中之固體形式。亦可使製劑乳化或將抗體囊封於脂質體媒劑中。　　[0200] 適合之賦形劑為例如水、生理鹽水、右旋糖、甘油、乙醇或其類似物及其組合。另外，在需要時，媒劑可含有微量輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑或pH值緩衝劑。此種劑型之實際製備方法為已知的或對熟習此項技術者將為顯而易知的。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 第17版, 1985。欲投與之組合物或調配物在任何情況下均將含有足以在所治療之受試者中達成所要狀態之量的主題抗體。　　[0201] 醫藥學上可接受之賦形劑，諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑，對公眾為容易獲得的。此外，諸如pH值調節及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、潤濕劑及其類似物之醫藥學上可接受之輔助物質對公眾為容易獲得的。　　[0202] 在一些實施例中，將本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體調配成控制釋放調配物。可使用此項技術中熟知的方法來製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體之半透性固體疏水性聚合物基質，其中該基質呈成形製品形式例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、非可降解乙烯-乙酸乙烯酯、水凝膠、聚乳酸、可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚D-(-)-3-羥基丁酸。可藉由使用適當添加劑、藉由控制水分含量及藉由開發特定聚合物基質組合物來防止持續釋放製劑中所包含之抗體的生物活性之可能損失及免疫原性之可能變化。　　[0203] 本發明範疇內之控制釋放可視為意謂許多延長釋放劑型中之任一種。出於本發明之目的，以下術語可視為實質上等效於控制釋放：連續釋放、控制釋放、延遲釋放、貯庫、延長釋放、逐步釋放、立即釋放、長期釋放、程式化釋放、延長釋放、均衡釋放、持久釋放、儲存庫、延遲、緩慢釋放、間隔釋放、持續釋放、定時包衣、定時釋放、延遲作用、延長作用、分層定時作用、長期作用、延長作用、重複作用、緩慢作用、持續作用及持續作用藥物。此等術語之進一步論述可見於Lesczek Krowczynski, Extended-Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press, Inc.)中。　　[0204] 各種控制釋放技術涵蓋非常廣泛範圍之藥物劑型。控制釋放技術包括但不限於物理系統及化學系統。　　[0205] 物理系統包括但不限於具有速率控制膜之儲存系統，諸如微囊封、巨囊封及膜系統；不具有速率控制膜之儲存系統，諸如中空纖維、超微孔三乙酸纖維素以及多孔聚合物基質及發泡體；整體系統，包括物理溶解於無孔、聚合物或彈性體基質(例如，不可侵蝕基質、可侵蝕基質、環境試劑浸入基質及可降解基質)中之彼等系統，及物理分散在無孔、聚合物或彈性體基質(例如，不可侵蝕基質、可侵蝕基質、環境試劑浸入基質及可降解基質)中之材料；層壓結構，包括在化學上與外部控制層相似或不相似之儲存層；及其他物理方法，諸如滲透泵或吸附至離子交換樹脂上。　　[0206] 化學系統包括但不限於對聚合物基質之化學侵蝕(例如，非均質或均質侵蝕)或對聚合物基質之生物侵蝕(例如，非均質或均質)。關於控制釋放系統之類別的其他論述可見於Agis F. Kydonieus, Controlled Release Technologies：Methods, Theory and Applications, 1980 (CRC Press, Inc.)中。　　[0207] 存在許多為了經口投與而開發之控制釋放藥物調配物。此等包括但不限於滲透壓控制胃腸遞送系統；流體動壓力控制胃腸遞送系統；膜滲透控制胃腸遞送系統，其包括微孔膜滲透控制胃腸遞送裝置；胃液抗性腸靶向控制釋放胃腸遞送裝置；凝膠擴散控制胃腸遞送系統；及離子交換控制胃腸遞送系統，其包括陽離子及陰離子藥物。關於控制釋放藥物遞送系統之其他資訊可見於Yie W. Chien, Novel Drug Delivery Systems, 1992 (Marcel Dekker, Inc.)中。劑量　　[0208] 主治醫師或其他合格醫務人員可基於各種臨床因素來確定適合之劑量。如醫學技術中所熟知，任一患者之劑量均視許多因素而定，包括患者之體型、體表面積、年齡、欲投與之特定化合物、患者之性別、投與時間及途徑、一般健康及並行投與之其他藥物。本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體可以介於每劑量1 ng/kg體重與20 mg/kg體重之間，例如介於0.1 mg/kg體重至10 mg/kg體重之間，例如介於0.5 mg/kg體重至5 mg/kg體重之間的量投與；然而，尤其在考慮到上述因素之情況下，預想在此例示性範圍以下或以上之劑量。若方案為連續輸注，則其亦可處於每公斤體重每分鐘1 μg至10 mg之範圍內。　　[0209] 在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之劑量在0.001 μg至1000 μg之範圍內；然而，尤其在考慮上述因素之情況下，預想在此例示性範圍以下或以上之劑量。在一些實施例中，該劑量可在例如約0.0001至100 mg/kg或約0.01至5 mg/kg (例如，0.02 mg/kg、0.25 mg/kg、0.5 mg/kg、0.75 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg等)體重之範圍內。舉例而言，劑量可為1 mg/kg體重或10 mg/kg體重，或在1至10 mg/kg之範圍內，或為至少1 mg/kg。在以上範圍中之中間劑量亦意欲處於本發明之範疇內。　　[0210] 在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體以提供約1 μg/ml至約1 mg/ml，例如，約1 μg/ml至約2.5 μg/ml、約2.5 μg/ml至約5 μg/ml、約5 μg/ml至約 7.5 μg/ml、約7.5 μg/ml至約10 μg/ml、約10 μg/ml至約25 μg/ml、約25 μg/ml至約50 μg/ml、約50 μg/ml至約100 μg/ml、約100 μg/ml至約250 μg/ml、約250 μg/ml至約500 μg/ml、約500 μg/ml至約750 μg/ml或約750 μg/ml至約1000 μg/ml之峰值血清濃度的量投與。在一些實施例中，主題抗C1s抗體以提供超過1 mg/ml，例如約1 mg/ml至約2 mg/ml、約2 mg/ml至約5 mg/ml或約5 mg/ml至約10 mg/ml之峰值血清濃度的量投與。本發明之人類化抗體可根據任何時程且在任何時段內投與。　　[0211] 熟習此項技術者將容易瞭解，劑量水準及投與時程可隨特定抗體、症狀嚴重程度及受試者對副作用之易感性而變化。熟習此項技術者可藉由多種手段容易地確定指定化合物之較佳劑量及投與時程。投與途徑　　[0212] 使用適合於藥物遞送之任何可用方法及途徑將主題抗體投與個體，包括活體內及離體方法，以及全身及局部投與途徑。　　[0213] 習知且醫藥學上可接受之投與途徑包括鼻內、肌肉內、氣管內、鞘內、顱內、皮下、皮內、局部、靜脈內、腹膜內、動脈內(例如，經由頸動脈)、脊髓或腦遞送、經直腸、經鼻、經口以及其他經腸及非經腸投與途徑。在需要時可視抗體及/或所要效果對投與途徑進行組合或調節。主題抗體組合物可以單次劑量或以多次劑量投與。在一些實施例中，經口投與主題抗體組合物。在一些實施例中，經由吸入途徑投與主題抗體組合物。在一些實施例中，經鼻內投與主題抗體組合物。在一些實施例中，局部投與主題抗體組合物。在一些實施例中，經顱內投與主題抗體組合物。在一些實施例中，經靜脈內投與主題抗體組合物。在一些實施例中，經皮下投與主題抗體組合物。在一些實施例中，經肌肉內投與主題抗體組合物。在一些實施例中，經鞘內投與主題抗體組合物。　　[0214] 本發明之抗體可使用適合於遞送習知藥物之任何可利用習知方法及途徑(包括全身或局部途徑)投與宿主。一般而言，本發明所涵蓋之投與途徑包括但未必限於經腸、非經腸或吸入途徑。　　[0215] 除吸入投與以外之非經腸投與途徑包括但未必限於局部、經皮、皮下、肌肉內、眶內、囊內、脊柱內、胸骨內、鞘內及靜脈內途徑，亦即，除經由消化道以外之任何投與途徑。可進行非經腸投與以實現主題抗體之全身或局部遞送。在需要全身遞送時，投與通常涉及醫藥製劑之侵襲性投與或全身性吸收之局部或黏膜投與。　　[0216] 主題抗體亦可藉由經腸投與而遞送至受試者。經腸投與途徑包括但未必限於經口及經直腸(例如，使用栓劑)遞送。　　[0217] 治療意謂至少改善與困擾宿主之病理學病狀相關的症狀，其中改善以廣義用於指至少降低與所治療之病理學病狀(諸如補體介導之疾病或病症)相關之參數(例如症狀)的量值。因而，治療亦包括病理學病狀或至少與其相關之症狀受到完全抑制(例如防止發生或中止，例如終止)，使得宿主不再受該病理學病狀或至少該病理學病狀之特徵症狀困擾的情形。　　[0218] 在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體藉由注射及/或遞送而投與例如至腦動脈中之位點或直接投與至腦組織中。主題抗體，例如人類化抗體亦可直接投與至靶位點，例如，藉由生物槍遞送至靶位點。　　[0219] 可根據主題方法治療多種宿主(其中術語「宿主」在本文中與術語「受試者」、「個體」及「患者」可互換使用)。一般而言，此種宿主為「哺乳動物」或「哺乳動物的」，其中此等術語廣泛用於描述在哺乳動物類，包括肉食目(例如貓)、草食目(例如牛牛、馬及綿羊)、雜食目(例如犬、山羊及豬)、嚙齒目(例如小鼠、豚鼠及大鼠)及靈長目(例如人類、黑猩猩及猴)內之生物體。在一些實施例中，宿主為具有補體系統之個體，諸如哺乳動物、魚或無脊椎動物。在一些實施例中，宿主為含有補體系統之哺乳動物、魚或無脊椎伴侶動物、農用動物、役用動物、動物園動物或實驗室動物。在一些實施例中，宿主為人類。　　[0220] 實施例包括包含容器之組合物，該容器適合於含有供投與至個體之包含主題抗C1s抗體之組合物。舉例而言，主題抗體可安置於適合於含有醫藥組合物之容器內。該容器可為例如瓶(例如，具有閉合裝置，諸如帽)、泡罩包裝(例如，其可提供每個泡罩封閉一或多個劑量)、小瓶、可撓性包裝(例如，密封Mylar或塑膠袋)、安瓿(對於呈溶液形式之單次劑量)、滴管、注射器、薄膜、管及其類似物。在一些實施例中，容器，諸如無菌容器，包含主題醫藥組合物。在一些實施例中，該容器為瓶或注射器。在一些實施例中，該容器為瓶。在一些實施例中，該容器為注射器。　　[0221] 提供具有單位劑量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體的套組，例如呈經口或可注射劑型。在此種套組中，除含有單位劑量之容器以外，將為描述抗體在治療相關病理學病狀方面之用法及伴隨益處的資訊包裝插頁。較佳化合物及單位劑量為上文所描述之彼等化合物及單位劑量。治療補體介導之疾病或病症的方法　　[0222] 本發明提供用本發明之抗C1s抗體或編碼抗C1s抗體之核苷酸治療有需要之受試者的方法。在一些實施例中，該等方法包括治療補體介導之疾病或病症。該等方法一般涉及對有需要之個體投與有效量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含此種抗體之醫藥組合物。在一些情況下，投與主題抗C1s抗體調節個體細胞、組織、體液或器官中之補體C1s之活性且治療補體介導之疾病或病症。　　[0223] 本發明之某些態樣提供抑制個體中之補體組分C4活化之方法，該等方法包括向該個體投與有效量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含此種抗體之醫藥組合物。本發明提供抑制個體中之補體C1s活性之方法，該等方法包括向該個體投與有效量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含此種抗體之醫藥組合物。本發明提供降低個體中(例如，個體中之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準之方法，該等方法包括向該個體投與有效量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含此種抗體之醫藥組合物。　　[0224] 在一些情況下，本發明之治療患有補體介導之疾病或病症之個體的方法包括向該個體投與有效量之本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：a)本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體；及b)適合於投與此種個體之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與為經靜脈內投與。在一些實施例中，投與為經鞘內投與。在一些實施例中，投與為經皮下投與。在一些實施例中，肌肉內投與。　　[0225] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之補體組分裂解產物水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與為經靜脈內投與。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0226] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時在投與該抗C1s抗體約48小時內、約24小時內、約12小時內、約8小時內或約4小時內使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之經典補體途徑之活性相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。可使用多種方法中之任一種來測定經典補體途徑之活性水準。作為一個非限制性實例，可離體，例如藉由測定獲自個體之血液、血清或血漿樣品中之經典補體途徑之活性水準來測定經典補體途徑之活性。舉例而言，可離體活化血液、血清或血漿樣品中之經典補體途徑，且可測定由此種活化產生之補體組分裂解產物(諸如C5b-9)之量。　　[0227] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時在投與該抗C1s抗體約48小時內、約24小時內、約12小時內、約8小時內或約4小時內使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之經典補體途徑之活性水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0228] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時維持該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之經典補體途徑之活性水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量，其中該降低維持約4小時至約30天(例如4小時至8小時、8小時至24小時、2天至4天、4天至7天、7天至14天、14天至21天或21天至30天)之時段。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0229] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時維持該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之經典補體途徑之活性水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之經典補體途徑之活性水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量，其中該降低維持約4小時至約21天(例如4小時至8小時、8小時至24小時、2天至4天、4天至7天、7天至14天或14天至21天)之時段。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0230] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時在投與該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體約48小時內、約24小時內、約12小時內、約8小時內或約4小時內使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之補體組分裂解產物水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0231] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時在投與該抗C1s抗體約48小時內、約24小時內、約12小時內、約8小時內或約4小時內使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之補體組分裂解產物水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0232] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時維持該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之補體組分裂解產物水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量，其中該降低維持約4小時至約30天(例如4小時至8小時、8小時至24小時、2天至4天、4天至7天、7天至14天、14天至21天或21天至30天)之時段。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0233] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準降低的量。在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時維持該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之補體組分裂解產物水準與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前的體液、組織或器官中之補體組分裂解產物水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量，其中該降低維持約4小時至約21天(例如4小時至8小時、8小時至24小時、2天至4天、4天至7天、7天至14天或14天至21天)。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。該抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0234] 在一些情況下，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之「有效量」或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體之主題醫藥組合物的「有效量」為當以一或多次劑量投與有需要之個體時使該個體中(例如，該個體之體液、組織或器官中)之C4b2a (亦即，補體C4b與C2a複合物；亦稱為「C3轉化酶」)之產量與未用該抗C1s抗體治療時，例如用該抗C1s抗體治療之前該個體或體液、組織或器官中所產生之C4b2a之量相比減少至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%的量。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與為經靜脈內投與。在一些實施例中，投與途徑為經鞘內。在一些實施例中，投與途徑為經靜脈內。在一些實施例中，投與途徑為經皮下。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0235] 本發明提供調節補體活化之方法。在一些實施例中，該方法抑制補體活化，例如減少C4b2a之產生。在一些實施例中，本發明提供一種調節患有補體介導之疾病或病症之個體的補體活化的方法，該方法包括向該個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或本發明之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體。在一些實施例中，此種方法抑制補體活化。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。投與可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，包括本文中所揭示之彼等途徑。在一些實施例中，投與為經靜脈內投與。在一些實施例中，投與為經鞘內投與。在一些實施例中，投與為經皮下投與。在一些實施例中，投與途徑為經肌肉內。　　[0236] 補體介導之疾病或病症為以個體細胞、組織、體液或器官中之補體C1s之異常量或補體C1s蛋白水解活性之異常水準為特徵的病症。　　[0237] 在一些情況下，補體介導之疾病或病症以細胞、組織或體液中存在升高(高於正常)量之C1s或升高水準之補體C1s活性為特徵。舉例而言，在一些情況下，補體介導之疾病或病症以腦組織及/或腦脊髓液中存在升高量及/或升高活性之C1s為特徵。細胞、組織或體液中「高於正常」量之C1s指示細胞、組織或體液中C1s之量高於正常對照水準，例如，高於同齡組個體或個體群體之正常對照水準。細胞、組織或體液中「高於正常」水準之C1s活性指示在細胞、組織或體液中由C1s實現之蛋白水解裂解高於正常對照水準，例如，高於同齡組個體或個體群體之正常對照水準。在一些情況下，患有補體介導之疾病或病症的個體展現此種疾病或病症之一或多種其他症狀。　　[0238] 在其他情況下，補體介導之疾病或病症以細胞、組織或體液中存在低於正常量之C1s或較低水準之補體C1s活性為特徵。舉例而言，在一些情況下，補體介導之疾病或病症以腦組織及/或腦脊髓液中存在較低量及/或較低活性之C1s為特徵。細胞、組織或體液中「低於正常」量之C1s指示細胞、組織或體液中C1s之量低於正常對照水準，例如，低於同齡組個體或個體群體之正常對照水準。細胞、組織或體液中「低於正常」水準之C1s活性指示在細胞、組織或體液中由C1s實現之蛋白水解裂解低於正常對照水準，例如，低於同齡組個體或個體群體之正常對照水準。在一些情況下，患有補體介導之疾病或病症的個體展現此種疾病或病症之一或多種其他症狀。　　[0239] 補體介導之疾病或病症為其中補體C1s之量或活性達到在個體中導致疾病或病症之程度的疾病或病症。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症係選自由以下各項組成之群：同種異體免疫疾病、自體免疫疾病、癌症、血液學疾病、感染性疾病、發炎性疾病、局部缺血-再灌注損傷、神經退化性疾病、神經退化性病症、眼病、腎病、移植排斥反應、血管疾病及血管炎病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為自體免疫疾病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為同種異體免疫疾病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為癌症。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為感染性疾病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為發炎性疾病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為血液學疾病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為局部缺血-再灌注損傷。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為眼病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為腎病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為移植排斥反應。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為抗體介導之移植排斥反應。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為血管疾病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為血管炎症。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為神經退化性疾病或病症。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為神經退化性疾病。在一些實施例中，補體介導之病症為神經退化性病症。　　[0240] 補體介導之疾病或病症的實例包括但不限於年齡相關性黃斑變性、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、過敏、嗜銀性顆粒性癡呆、關節炎(例如，類風濕性關節炎)、哮喘、動脈粥樣硬化、非典型溶血性尿毒性症候群、自體免疫疾病(包括例如自體免疫性溶血性貧血(AIHA)；溫型AIHA；混合型AIHA等)、巴-西二氏症候群(Barraquer-Simons syndrome)、貝歇氏病(Behçet's disease)、英國型澱粉樣血管疾病、大皰性類天皰瘡、柏格氏病(Buerger's disease)、C1q腎病、癌症、災難性抗磷脂症候群、大腦澱粉樣血管病變、冷凝集素病、皮質基底核退化、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、冷凝球蛋白症性血管炎、拳擊員癡呆、路易氏體型癡呆(DLB)、彌漫性神經纖維纏結伴隨鈣化、盤狀紅斑狼瘡、唐氏症候群(Down's syndrome)、伊凡氏症候群(Evan's syndrome)、局灶性節段性腎小球硬化症、形式思考障礙、額顳型癡呆(FTD)、額顳型癡呆伴隨與染色體17相關之帕金森氏症(parkinsonism)、額顳葉退化、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、溶血性尿毒性症候群、遺傳性血管性水腫、低磷酸醋酶症(hypophosphastasis)、特發性肺炎症候群、免疫複合物病、包涵體肌炎、感染性疾病(例如，由細菌(例如，腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)或鏈球菌(Streptococcus))、病毒(例如，人類免疫缺乏病毒(HIV))或其他感染物)引起之疾病、發炎性疾病、局部缺血/再灌注損傷、輕微認知損傷、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、A型鉬輔因子缺乏(MoCD)、I型膜增生性腎小球性腎炎(MPGN)、II型膜增生性腎小球性腎炎(MPGN) (緻密物沈積病)、膜性腎炎、多發性梗塞性癡呆、狼瘡(例如，全身性紅斑狼瘡(SLE))、腎小球性腎炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、多灶性運動神經病、多發性硬化、多系統萎縮症、重症肌無力、心肌梗塞、肌強直性營養不良、視神經脊髓炎、C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease type C)、非關島(Guamanian)型運動神經元病伴隨神經纖維纏結、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏病伴隨癡呆、陣發性夜間血紅素尿症、尋常天皰瘡、匹克氏病(Pick's disease)、腦炎後帕金森氏病、多發性肌炎、普里昂(prion)蛋白性大腦澱粉樣血管病變、漸進性皮質下神經膠質瘤病、漸進性核上性麻痹、牛皮癬、敗血症、志賀菌(Shiga)-毒素-大腸桿菌(STEC)-HuS、脊髓性肌萎縮、中風、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、移植排斥反應、血管炎(例如，ANCA相關血管炎)、韋格納氏肉芽腫(Wegner's granulomatosis)、鐮形血球病、冷凝球蛋白症、混合型冷凝球蛋白症、原發性混合型冷凝球蛋白症、II型混合型冷凝球蛋白症、III型混合型冷凝球蛋白症、腎炎、藥物誘導型血小板減少症、狼瘡性腎炎、後天性大皰性表皮鬆解、延遲性溶血性輸液反應、低補體血症蕁麻瘮性血管炎症候群、假晶體狀大皰性角膜病、血小板輸注無效、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、骨髓發育不良症候群(MDS)、米勒費雪症候群(miller fisher syndrome)、急性發炎性脫髓鞘性多發性神經病(AIDP)、急性運動性軸索神經病變(AMAN)、急性運動性及感覺性軸索神經病變(AMSAN)及咽-頸-臂別型。在一個實施例中，補體介導之疾病或病症包括大皰性類天皰瘡。在一個實施例中，補體介導之疾病或病症包括冷凝集素病。在一個實施例中，補體介導之疾病或病症包括自體免疫性溶血性貧血(AIHA)。在一個實施例中，補體介導之疾病或病症包括免疫性血小板減少性紫癜(ITP)。在一個實施例中，補體介導之疾病或病症包括多灶性運動神經病。在一個實施例中，補體介導之疾病或病症包括視神經脊髓炎。　　[0241] 在一些實施例中，補體介導之疾病或病症包括阿茲海默氏病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症包括帕金森氏病。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症包括移植排斥反應。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為抗體介導之移植排斥反應。　　[0242] 在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體預防或延遲個體之補體介導之疾病或病症之至少一種症狀的發作。在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體減少或消除個體之補體介導之疾病或病症之至少一種症狀。症狀之實例包括但不限於與自體免疫疾病、癌症、血液學疾病、感染性疾病、發炎性疾病、局部缺血-再灌注損傷、神經退化性疾病、神經退化性病症、腎病、移植排斥反應、眼病、血管疾病或血管炎症相關之症狀。症狀可為神經學症狀，例如認知功能受損、記憶損傷、運動功能損失等。症狀亦可為個體細胞、組織或體液中之C1s蛋白活性。症狀亦可為個體細胞、組織或體液中之補體活化程度。　　[0243] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體調節個體細胞、組織或體液中之補體活化。在一些實施例中，對個體投與主題抗C1s抗體抑制個體細胞、組織或體液中之補體活化。舉例而言，在一些實施例中，主題抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之補體活化相比，將該個體之補體活化抑制至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或100%。　　[0244] 在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少C3沈積至紅血球上；舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如抗C1s抗體減少C3b、iC3b等沈積至RBC上)。在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如抗C1s抗體抑制補體介導之紅血球溶解。　　[0245] 在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少C3沈積至血小板上；舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如抗C1s抗體減少C3b、iC3b等沈積至血小板上)。　　[0246] 在一些實施例中，投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體產生選自由以下各項組成之群的結果：(a)減少補體活化；(b)改良認知功能；(c)減少神經元損失；(d)減少神經膠質細胞活化；(e)減少淋巴細胞浸潤；(f)減少巨噬細胞浸潤；(g)減少抗體沈積；(h)減少神經膠質細胞損失；(i)減少寡樹突神經膠質細胞損失；(j)減少樹突狀細胞浸潤；(k)減少嗜中性白血球浸潤；(l)減少紅血球溶解；(m)減少紅血球吞噬；(n)減少血小板吞噬；(o)減少血小板溶解；(p)改良移植物存活率；(q)減少巨噬細胞介導之吞噬；(r)改良視覺；(s)改良運動控制；(t)改良血栓形成；(u)改良凝血；(v)改良腎臟功能；(w)減少抗體介導之補體活化；(x)減少自體抗體介導之補體活化；(y)改良貧血；(aa)減少脫髓鞘；(ab)減輕嗜伊紅血球增多症；(ac)減少紅血球上之C3沈積(例如，減少C3b、iC3b等沈積至RBC上)；及(ad)減少血小板上之C3沈積(例如，減少C3b、iC3b等沈積至血小板上)；及(ae)減少過敏毒素產生；(af)減少自體抗體介導之水皰形成；(ag)減輕自體抗體誘導之瘙癢；(ah)減輕自體抗體誘導之紅斑；(ai)減輕自體抗體介導之皮膚糜爛；(aj)減輕由於輸液反應所致之紅血球破壞；(ak)減輕由於同種異體抗體所致之紅血球溶解；(al)減輕由於輸液反應所致之溶血；(am)減少同種異體抗體介導之血小板溶解；(an)減少由於輸液反應所致之血小板溶解；(ao)減少肥大細胞活化；(ap)減少肥大細胞組織胺釋放；(aq)降低血管滲透性；(ar)減輕水腫；(as)減少移植物內皮上之補體沈積；(at)減少移植物內皮中之過敏毒素產生；(au)減少真皮-表皮接合處之分離；(av)減少真皮-表皮接合處之過敏毒素產生；(aw)減少移植物內皮中之同種異體抗體介導之補體活化；(ax)減少神經肌肉接合處之抗體介導之損失；(ay)減少神經肌肉接合處之補體活化；(az)減少神經肌肉接合處之過敏毒素產生；(ba)減少神經肌肉接合處之補體沈積；(bb)減輕麻痺；(bc)減輕麻木；(bd)增強膀胱控制；(be)增強腸控制；(bf)降低與自體抗體相關之死亡率；(bg)降低與自體抗體相關之發病率；(bh)減輕施旺氏細胞(Schwann cell)損傷；(bi)減少施旺氏細胞損失；(bj)減輕運動神經元損傷；(bk)減少運動神經元軸索損失；(bl)改善動作電位傳導阻斷；(bm)改良上肢或下肢運動；(bn)改良神經元感覺-運動缺陷；及(bo)其任何組合。　　[0247] 在一些實施例中，抗C1s抗體，例如主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時有效達成以下結果中之一或多項：(a)補體活化；(b)認知功能衰退；(c)神經元損失；(d)神經膠質細胞活化；(e)淋巴細胞浸潤；(f)巨噬細胞浸潤；(g)抗體沈積；(h)神經膠質細胞損失；(i)寡樹突神經膠質細胞損失；(j)樹突狀細胞浸潤；(k)嗜中性白血球浸潤；(l)紅血球溶解；(m)紅血球吞噬；(n)血小板吞噬；(o)血小板溶解；(p)移植排斥反應；(q)巨噬細胞介導之吞噬；(r)視覺損失；(s)抗體介導之補體活化；(t)自體抗體介導之補體活化；(u)脫髓鞘；(v)嗜伊紅血球增多症；(w)或其任何組合，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之結果水準或程度相比減輕至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0248] 在一些實施例中，主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時有效達成以下結果中之一或多項：a)認知功能；b)移植物存活率；c)視覺；d)運動控制；e)血栓形成；f)凝血；g)腎臟功能；h)紅血球容積比(紅血球計數)；及i)其任何組合，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之結果水準或程度相比改良至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0249] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少該個體之補體活化。舉例而言，在一些實施例中，主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之補體活化與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之補體活化相比減少至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0250] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體改良該個體之認知功能。舉例而言，在一些實施例中，主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之認知功能與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之認知功能相比改良至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0251] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體降低該個體之認知功能衰退速率。舉例而言，在一些實施例中，主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之認知功能衰減速率與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之認知功能衰減速率相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0252] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少該個體之神經元損失。舉例而言，在一些實施例中，主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之神經元損失與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之神經元損失相比減少至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0253] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少該個體之神經膠質細胞活化。舉例而言，在一些實施例中，主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之神經膠質細胞活化與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之神經膠質細胞活化相比減少至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。在一些實施例中，該神經膠質細胞為星形細胞或小神經膠質細胞。　　[0254] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少該個體之淋巴細胞浸潤。舉例而言，在一些實施例中，主題抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之淋巴細胞浸潤與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之淋巴細胞浸潤相比減少至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0255] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少該個體之巨噬細胞浸潤。舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之巨噬細胞浸潤與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之巨噬細胞浸潤相比減少至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0256] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體減少該個體之抗體沈積。舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之抗體沈積與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之抗體沈積相比減少至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0257] 在一些實施例中，對個體投與本發明之抗C1s抗體減少個體之過敏毒素(例如C3a、C4a、C5a)產生。舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體當以一或多次劑量作為單一療法或以組合療法形式投與患有補體介導之疾病或病症的個體時使該個體之過敏毒素產生與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之過敏毒素產生水準相比降低至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%。　　[0258] 本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物用於治療患有補體介導之疾病或病症的個體的用途。在一些實施例中，本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體用於治療患有補體介導之疾病或病症的個體的用途。在一些實施例中，本發明提供包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物用於治療患有補體介導之疾病或病症的個體的用途。　　[0259] 本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體在製造用於治療患有補體介導之疾病或病症的個體的藥物中的用途。　　[0260] 本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物用於抑制補體活化的用途。本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物用於在患有補體介導之疾病或病症的個體中抑制補體活化的用途。在一些實施例中，本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體用於在患有補體介導之疾病或病症的個體中抑制補體活化的用途。在一些實施例中，本發明提供包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物用於在患有補體介導之疾病或病症的個體中抑制補體活化的用途。　　[0261] 本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體在製造用於調節補體活化之藥物中的用途。在一些實施例中，該藥物抑制補體活化。在一些實施例中，該藥物抑制患有補體介導之疾病或病症的個體的補體活化。　　[0262] 本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物用於醫學療法之用途。在一些實施例中，本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體用於醫學療法之用途。在一些實施例中，本發明提供包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物用於醫學療法之用途。　　[0263] 本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物以用於治療患有補體介導之疾病或病症的個體。在一些實施例中，本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體以用於治療患有補體介導之疾病或病症的個體。在一些實施例中，本發明提供包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物以用於治療患有補體介導之疾病或病症的個體。　　[0264] 本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體或包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物以用於調節補體活化。在一些實施例中，本發明提供本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體以用於調節補體活化。在一些實施例中，本發明提供包含本發明之抗C1s抗體，例如人類化抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物以用於調節補體活化。在一些實施例中，該抗C1s抗體抑制補體活化。本發明之非限制性態樣之實例　　[0265] 以上所描述之本發明主題內容之態樣(包括實施例)在單獨或與一或多個其他態樣或實施例組合時可能為有益的。在不限制以上描述之情況下，以下提供本發明之編號為1至37之某些非限制性態樣。如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易知，經逐個編號之態樣中的每一者可與前面或後面的經逐個編號之態樣中的任一者一起使用或組合。此意欲對態樣之所有此種組合提供支持且不限於以下明確提供之態樣的組合。　　[0266] 態樣1. 一種人類化抗體，其特異性結合補體組分C1s，其中該抗體包含：　　a) 重鏈，該重鏈包含：　　i) VH區，其包含胺基酸序列：(Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO：26)；及　　ii) Fc區，其包含與SEQ ID NO：28中所闡述之胺基酸序列具有至少98%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，其中胺基酸308為Leu且胺基酸314為Ser；及　　b) 輕鏈，該輕鏈包含：　　i) VL區，其包含胺基酸序列：DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO：27)；及　　ii) 輕鏈恆定區。　　[0267] 態樣2. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：10；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：20。　　[0268] 態樣3. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：10；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：22。　　[0269] 態樣4. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：10；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：24。　　[0270] 態樣5. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：12；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：20。　　[0271] 態樣6. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：12；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：22。　　[0272] 態樣7. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：12；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：24。　　[0273] 態樣8. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：14；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：20。　　[0274] 態樣9. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：14；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：22。　　[0275] 態樣10. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：14；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：24。　　[0276] 態樣11. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：16；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：20。　　[0277] 態樣12. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：16；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：22。　　[0278] 態樣13. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：16；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：24。　　[0279] 態樣14. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：18；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：20。　　[0280] 態樣15. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：18；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：22。　　[0281] 態樣16. 如態樣1之人類化抗體，其包含：a) VH區，該VH區包含SEQ ID NO：18；及b) VL區，該VL區包含SEQ ID NO：24。　　[0282] 態樣17. 如態樣1之人類化抗體，其中該輕鏈恆定區為人類κ輕鏈恆定區。　　[0283] 態樣18. 如態樣1之人類化抗體，其中該重鏈恆定區包含SEQ ID NO：28中所闡述之胺基酸序列。　　[0284] 態樣19. 如態樣1之人類化抗體，其中：a)該重鏈包含SEQ ID NO：29中所闡述之胺基酸序列；且b)該輕鏈包含SEQ ID NO：30中所闡述之胺基酸序列。　　[0285] 態樣20. 一種組合物，其包含：a)如態樣1至態樣19中任一項之人類化抗體；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。　　[0286] 態樣21. 一種容器，其包含如態樣20之組合物。　　[0287] 態樣22. 如態樣21之容器，其中該容器為無菌容器。　　[0288] 態樣23. 如態樣21或態樣22之容器，其中該容器為小瓶、瓶或注射器。　　[0289] 態樣24. 一種降低個體之補體組分裂解產物之水準的方法，該方法包括以對抑制C1s及降低該裂解產物之水準有效的量向該個體投與如態樣1至態樣19中任一項之抗體或者如態樣20之組合物。　　[0290] 態樣25. 如態樣24之方法，其中該補體組分裂解產物為C4裂解產物。　　[0291] 態樣26. 如態樣25之方法，其中該補體組分裂解產物為C2裂解產物。　　[0292] 態樣27. 如態樣25之方法，其中該補體組分裂解產物為C3裂解產物。　　[0293] 態樣28. 如態樣24至態樣27中任一項之方法，其中該個體為人類。　　[0294] 態樣29. 如態樣24至態樣28中任一項之方法，其中該投與為靜脈內投與。　　[0295] 態樣30. 如態樣24至態樣28中任一項之方法，其中該投與為肌肉內投與。　　[0296] 態樣31. 如態樣24至態樣28中任一項之方法，其中該投與為鞘內投與。　　[0297] 態樣32. 如態樣24至態樣28中任一項之方法，其中該投與為皮下投與。　　[0298] 態樣33. 如態樣24至態樣28中任一項之方法，其中該降低對治療補體介導之病症有效。　　[0299] 態樣34. 如態樣33之方法，其中該補體介導之病症為同種異體免疫病症。　　[0300] 態樣35. 如態樣33之方法，其中該補體介導之病症為自體免疫病症。　　[0301] 態樣36. 一種在個體體內抑制C1s介導之補體組分裂解的方法，該方法包括以對抑制C1s介導之補體組分裂解有效的量向該個體投與如態樣1至態樣19中任一項之抗體或如態樣20之組合物。　　[0302] 態樣37. 一種治療個體之補體介導之疾病或病症的方法，該方法包括以對治療該補體介導之疾病或病症有效的量向該個體投與如態樣1至態樣19中任一項之抗體或如態樣20之組合物。　　[0303] 態樣38. 一種抗體，其包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含VH區及重鏈恆定區，且該輕鏈包含輕鏈VL區；　　其中該VL區包含VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VH區包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；　　其中該VL CDR1包含SEQ ID NO：1；　　其中該VL CDR2包含SEQ ID NO：2；　　其中該VL CDR3包含SEQ ID NO：3；　　其中該VH CDR1包含SEQ ID NO：4；　　其中該VH CDR2包含SEQ ID NO：5；　　其中該VH CDR3包含SEQ ID NO：6；　　其中該重鏈恆定區包含IgG4恆定區，其中對應於SEQ ID NO：28之該重鏈恆定區之胺基酸殘基308為Leu，且對應於SEQ ID NO：28之該重鏈恆定區之胺基酸殘基314為Ser；　　且其中該抗體特異性結合已活化之C1s。　　[0304] 態樣39. 如態樣38之抗體，其中對應於SEQ ID NO：28之該重鏈恆定區之胺基酸殘基108為Pro。　　[0305] 態樣40. 如態樣38或態樣39之抗體，其中對應於SEQ ID NO：28之該重鏈恆定區之胺基酸殘基115為Glu。　　[0306] 態樣41. 一種抗體，其包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含VH區及重鏈恆定區，且該輕鏈包含輕鏈VL區；　　其中該VL區包含VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且其中該VH區包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3；　　其中該VL CDR1包含SEQ ID NO：1；　　其中該VL CDR2包含SEQ ID NO：2；　　其中該VL CDR3包含SEQ ID NO：3；　　其中該VH CDR1包含SEQ ID NO：4；　　其中該VH CDR2包含SEQ ID NO：5；　　其中該VH CDR3包含SEQ ID NO：6；　　其中該重鏈恆定區包含SEQ ID NO：28；　　且其中該抗體特異性結合已活化之C1s。　　[0307] 態樣42. 如態樣38至態樣41中任一項之抗體，其中該VL區包含選自由SEQ ID NO：20、22及24組成之群的胺基酸序列。　　[0308] 態樣43. 如態樣38至態樣42中任一項之抗體，其中該VH區包含選自由SEQ ID NO：10、12、14、16及18組成之群的胺基酸序列。　　[0309] 態樣44. 如態樣38至態樣43中任一項之抗體，其中：　　(a) 該VH區包含SEQ ID NO：10，且該VL區包含SEQ ID NO：20；　　(b) 該VH區包含SEQ ID NO：10，且該VL區包含SEQ ID NO：22；　　(c) 該VH區包含SEQ ID NO：10，且該VL區包含SEQ ID NO：24；　　(d) 該VH區包含SEQ ID NO：12，且該VL區包含SEQ ID NO：20；　　(e) 該VH區包含SEQ ID NO：12，且該VL區包含SEQ ID NO：22；　　(f) 該VH區包含SEQ ID NO：12，且該VL區包含SEQ ID NO：24；　　(g) 該VH區包含SEQ ID NO：14，且該VL區包含SEQ ID NO：20；　　(h) 該VH區包含SEQ ID NO：14，且該VL區包含SEQ ID NO：22；　　(i) 該VH區包含SEQ ID NO：14，且該VL區包含SEQ ID NO：24；　　(j) 該VH區包含SEQ ID NO：16，且該VL區包含SEQ ID NO：20；　　(j) 該VH區包含SEQ ID NO：16，且該VL區包含SEQ ID NO：22；　　(k) 該VH區包含SEQ ID NO：16，且該VL區包含SEQ ID NO：24；　　(l) 該VH區包含SEQ ID NO：18，且該VL區包含SEQ ID NO：20；　　(m) 該VH區包含SEQ ID NO：18，且該VL區包含SEQ ID NO：22；或　　(n) 該VH區包含SEQ ID NO：18，且該VL區包含SEQ ID NO：24。　　[0310] 態樣45. 如態樣38至態樣44中任一項之抗體，其中該VH區包含SEQ ID NO：14，且該VL區包含SEQ ID NO：22。　　[0311] 態樣46. 如態樣38至態樣45中任一項之抗體，其中該輕鏈進一步包含輕鏈恆定區。　　[0312] 態樣47. 如態樣46之抗體，其中該輕鏈恆定區包含SEQ ID NO：45。　　[0313] 態樣48. 如態樣38至態樣47中任一項之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO：29。　　[0314] 態樣49. 如態樣38至態樣48中任一項之抗體，其中該輕鏈包含SEQ ID NO：30。　　[0315] 態樣50. 如態樣1至態樣19及態樣38至態樣49中任一項之抗體，其為雙特異性抗體或多特異性抗體。　　[0316] 態樣51. 一種免疫結合物，其包含如態樣1至態樣19及態樣38至態樣50中任一項之抗體。　　[0317] 態樣52. 一組核苷酸中之核苷酸，其編碼如態樣1至態樣19及態樣38至態樣50中任一項之抗體。　　[0318] 態樣53. 一種載體或一組載體，其包含如態樣52之一組核苷酸中之核苷酸。　　[0319] 態樣54. 一種宿主細胞，其包含如態樣52之一組核苷酸中之核苷酸或如態樣53之載體或一組載體。　　[0320] 態樣55. 一種醫藥組合物，其包含如態樣1至態樣19及態樣38至態樣50中任一項之抗體、如態樣51之免疫結合物、如態樣52之核苷酸或一組核苷酸、如態樣53之載體或一組載體或者如態樣54之宿主細胞及醫藥學上可接受之賦形劑。　　[0321] 態樣56. 一種抑制有需要之受試者的補體途徑的方法，該方法包括向該受試者投與醫藥學有效量之如態樣1至態樣19及態樣38至態樣50中任一項之抗體、如態樣51之免疫結合物、如態樣52之核苷酸或一組核苷酸、如態樣53之載體或一組載體、如態樣54之宿主細胞或者如態樣55之醫藥組合物。　　[0322] 態樣57. 一種抑制有需要之受試者的C1s介導之補體組分C4裂解的方法，該方法包括向該受試者投與醫藥學有效量之如態樣1至態樣19及態樣38至態樣50中任一項之抗體、如態樣51之免疫結合物、如態樣52之核苷酸或一組核苷酸、如態樣53之載體或一組載體、如態樣54之宿主細胞或者如態樣55之醫藥組合物。　　[0323] 態樣58. 一種治療有需要之受試者的補體介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該受試者投與醫藥學有效量之如態樣1至態樣19及態樣38至態樣50中任一項之抗體、如態樣51之免疫結合物、如態樣52之核苷酸或一組核苷酸、如態樣53之載體或一組載體、如態樣54之宿主細胞或者如態樣55之醫藥組合物。　　[0324] 態樣59. 如態樣58之方法，其中該補體介導之疾病或病症係選自由以下各項組成之群：年齡相關性黃斑變性、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、過敏、嗜銀性顆粒性癡呆、關節炎(例如，類風濕性關節炎)、哮喘、動脈粥樣硬化、非典型溶血性尿毒性症候群、自體免疫疾病(包括例如自體免疫性溶血性貧血(AIHA)；溫型AIHA；混合型AIHA等)、巴-西二氏症候群(Barraquer-Simons syndrome)、貝歇氏病(Behçet's disease)、英國型澱粉樣血管疾病、大皰性類天皰瘡、柏格氏病(Buerger's disease)、C1q腎病、癌症、災難性抗磷脂症候群、大腦澱粉樣血管病變、冷凝集素病、皮質基底核退化、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、冷凝球蛋白症性血管炎、拳擊員癡呆、路易氏體型癡呆(DLB)、彌漫性神經纖維纏結伴隨鈣化、盤狀紅斑狼瘡、唐氏症候群(Down's syndrome)、伊凡氏症候群(Evan's syndrome)、局灶性節段性腎小球硬化症、形式思考障礙、額顳型癡呆(FTD)、額顳型癡呆伴隨與染色體17相關之帕金森氏症(parkinsonism)、額顳葉退化、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、溶血性尿毒性症候群、遺傳性血管性水腫、低磷酸醋酶症(hypophosphastasis)、特發性肺炎症候群、免疫複合物病、包涵體肌炎、感染性疾病(例如，由細菌(例如，腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)或鏈球菌(Streptococcus))、病毒(例如，人類免疫缺乏病毒(HIV))或其他感染物)引起之疾病、發炎性疾病、局部缺血/再灌注損傷、輕微認知損傷、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、A型鉬輔因子缺乏(MoCD)、I型膜增生性腎小球性腎炎(MPGN)、II型膜增生性腎小球性腎炎(MPGN) (緻密物沈積病)、膜性腎炎、多發性梗塞性癡呆、狼瘡(例如，全身性紅斑狼瘡(SLE))、腎小球性腎炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、多灶性運動神經病、多發性硬化、多系統萎縮症、重症肌無力、心肌梗塞、肌強直性營養不良、視神經脊髓炎、C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease type C)、非關島(Guamanian)型運動神經元病伴隨神經纖維纏結、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏病伴隨癡呆、陣發性夜間血紅素尿症、尋常天皰瘡、匹克氏病(Pick's disease)、腦炎後帕金森氏病、多發性肌炎、普里昂(prion)蛋白性大腦澱粉樣血管病變、漸進性皮質下神經膠質瘤病、漸進性核上性麻痹、牛皮癬、敗血症、志賀菌(Shiga)-毒素-大腸桿菌(STEC)-HuS、脊髓性肌萎縮、中風、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、移植排斥反應、血管炎(例如，ANCA相關血管炎)、韋格納氏肉芽腫(Wegner's granulomatosis)、鐮形血球病、冷凝球蛋白症、混合型冷凝球蛋白症、原發性混合型冷凝球蛋白症、II型混合型冷凝球蛋白症、III型混合型冷凝球蛋白症、腎炎、藥物誘導型血小板減少症、狼瘡性腎炎、後天性大皰性表皮鬆解、延遲性溶血性輸液反應、低補體血症蕁麻瘮性血管炎症候群、假晶體狀大皰性角膜病、血小板輸注無效、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、骨髓發育不良症候群(MDS)、米勒費雪症候群(miller fisher syndrome)、急性發炎性脫髓鞘性多發性神經病(AIDP)、急性運動性軸索神經病變(AMAN)、急性運動性及感覺性軸索神經病變(AMSAN)、咽-頸-臂別型及其任何組合。　　[0325] 態樣60. 如態樣58或態樣59之方法，其中該補體介導之疾病或病症係選自由以下各項組成之群：大皰性類天皰瘡、冷凝集素病、自體免疫性溶血性貧血(AIHA)、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、多灶性運動神經病、視神經脊髓炎及其任何組合。　　[0326] 態樣61. 如態樣56至態樣60中任一項之方法，其中該抗體係非經腸、經靜脈內、經皮下、經皮內、經皮、經肌肉內、經口、經眼內、經鞘內、經腹膜內、經鼻內、經口腔、經舌下、經直腸、經陰道或經由肺途徑投與。實例　　[0327] 以下實例係為了向熟習此項技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示及描述而發佈，且不欲限制被諸位發明者視作其揭示內容之範疇，亦不欲其表示以下實驗為所進行之所有或僅有實驗。已努力確保關於所使用之數字(例如量、溫度等)的準確性，但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則份數為重量份數，分子量為重量平均分子量，溫度為攝氏度，且壓力為或接近大氣壓。可使用標準縮寫，例如bp，鹼基對；kb，千鹼基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分鐘；h或hr，小時；aa，胺基酸；kb，千鹼基；bp，鹼基對；nt，核苷酸；i.m.，肌肉內；i.p.，腹膜內；s.c.，皮下；及類似縮寫。實例1：人類化抗aC1s變異體　　[0328] 產生抗aC1s之人類化變異體。亦提供人類化變異體1至5之重鏈VH結構域之胺基酸序列；編碼該等人類化變異體之重鏈VH結構域之核苷酸序列。人類化變異體1、2及5之輕鏈VL結構域之胺基酸序列及編碼該等人類化變異體之輕鏈VL結構域之核苷酸序列示於圖6至圖8中。相對於鼠類抗aC1s之胺基酸序列(VL SEQ ID NO：7；VH SEQ ID NO：8)之胺基酸差異彙總於圖9及圖10中。　　[0329] 單字母胺基酸碼如下(其中三字母胺基酸碼處於括弧中)：　　G - 甘胺酸(Gly) 　　P - 脯胺酸(Pro) 　　A - 丙胺酸(Ala) 　　V - 纈胺酸(Val) 　　L - 白胺酸(Leu) 　　I - 異白胺酸(Ile) 　　M - 甲硫胺酸(Met) 　　C - 半胱胺酸(Cys) 　　F - 苯丙胺酸(Phe) 　　Y - 酪胺酸(Tyr) 　　W - 色胺酸(Trp) 　　H - 組胺酸(His) 　　K - 離胺酸(Lys) 　　R - 精胺酸(Arg) 　　Q - 麩醯胺酸(Gln) 　　N - 天冬醯胺酸(Asn) 　　E - 麩胺酸(Glu) 　　D - 天冬胺酸(Asp) 　　S - 絲胺酸(Ser) 　　T - 蘇胺酸(Thr) 實例2：人類化抗aC1s變異體之表徵　　[0330] 人類化抗aC1s變異體之結合特徵提供於表4及表5 (分別圖11及圖12)中。各種人類化抗aC1s變異體與已活化之C1s的相對結合親和力提供於圖11中所提供之表4 (第一資料行)中。　　[0331] 產生所有15種組合(VH變異體1 + Vk變異體1；VH變異體1 + Vk變異體2；VH變異體1 + Vk變異體5；VH變異體2 + Vk變異體1；VH變異體2 + Vk變異體2；VH變異體2 + Vk變異體5；VH變異體3 + Vk變異體1；VH變異體3 + Vk變異體2；VH變異體3 + Vk變異體5；VH變異體4 + Vk變異體1；VH變異體4 + Vk變異體2；VH變異體4 + Vk變異體5；VH變異體5 + Vk變異體1；VH變異體5 + Vk變異體2；VH變異體5 + Vk變異體5)。測試各人類化變異體與生物素化鼠類抗aC1s競爭與活性C1s結合之能力。資料示於圖11第二資料行中。　　[0332] 在量測補體經典途徑(CP)活化之市售分析中測試各人類化變異體。結果示於圖11第三資料行中。資料顯示所有15種人類化變異體均抑制CP活化，IC₅₀ 類似於鼠類抗aC1s之IC₅₀ 。　　[0333] 向該等人類化抗aC1s變異體中之8種進行結合親和力之動力學表徵。資料描繪於圖12中所提供之表5中。實例3：食蟹獼猴中之活體內研究　　[0334] 為了評定人類化抗aC1s之藥物動力學(PK)及藥效學(PD)性質，在食蟹獼猴(菲律賓獼猴(Macaca fascicularis))中進行人類化抗aC1s之單次劑量研究。另外，為了比較由多種投與途徑達成之人類化抗aC1s之生體可用率，藉由靜脈內(IV)或皮下(SC)注射投與人類化抗aC1s變異體。在人類化抗aC1s給藥後，在指定時間點獲取血漿及血清樣品，以測定人類化抗aC1s之循環濃度，且評定人類化抗aC1s對經典補體途徑(CP)之抑制。人類化抗aC1s之血漿及血清水準-時間提供PK資料；CP抑制-時間提供PD資料。　　[0335] 所有研究動物均為雌性，體重介於2.4至3.9 kg之間，且年齡介於3至5歲之間。另外，所有動物均未進行過醫藥給藥。　　[0336] 分別將全血收集在K₂ EDTA管及血清分離管中以進行血漿及血清處理，且立即儲存在-15℃至-25℃下。　　[0337] 為了評定人類化抗aC1s變異體VH3/VK2-Fc-sub₄ 之藥物動力學輪廓，對在圖13及圖14中所描繪之時間點獲取之血漿樣品進行稀釋且在ELISA中運作，以便對VH3/VK2-Fc-sub₄ 血漿濃度進行定量。簡而言之，將經稀釋之血漿樣品添加至預先塗佈有已活化之C1s的96孔盤中。在血漿樣品培育及後續洗滌後，添加對人類IgG具特異性之山葵過氧化酶結合之偵測抗體以偵測C1s結合之VH3/VK2-Fc-sub₄ 。最後，添加3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)受質以引發比色反應，在光譜儀時讀取。藉由自與血漿樣品並行運作之VH3/VK2-Fc-sub₄ 之標準曲線內推，確定所有樣品之VH3/VK2-Fc-sub₄ 血漿濃度。　　[0338] 使用WIESLAB^® 經典補體途徑套組評定VH3/VK2-Fc-sub₄ 之藥效學效應。WIESLAB^® 套組可購自市面，且包括使用為了藉由離體使樣品之經典途徑活化且量測該途徑之最終分裂產物C5b-9之離體產生來評估血清樣品中之經典補體途徑活性強度而設計的酶聯免疫吸附分析(ELISA)。根據製造商之說明書來分析樣品。簡而言之，對在圖14及圖15中所指示之時間點自猴收集之血清樣品進行稀釋且添加至所提供之96孔盤之諸孔。培育後，添加向該經典途徑之最終分裂產物C5b-9具特異性之偵測抗體，且在光譜儀上量測比色反應。比較個別猴之所有樣品，且相對於同一猴之劑量前樣品進行正規化(劑量前=100%活性)。　　[0339] 圖13描繪以10 mg/kg給與經靜脈內投與之VH3/VK2-Fc-sub₄ 的3隻動物的PD及PK資料。如圖13中所示，在多達650小時(27天)之時段內，VH3/VK2-Fc-sub₄ 之血清濃度介於70 μg/mL與300 μg/mL之間。在此時段期間，CP活性被抑制80%至99%。　　[0340] 圖14描繪以20 mg/kg給與經皮下投與之VH3/VK2-Fc-sub₄ 的3隻動物的PD及PK資料。如圖14中所示，在多達85天之時段內，VH3/VK2-Fc-sub₄ 之血清濃度介於約50 μg/mL與約450 μg/mL之間。在該時段期間，如使用WEISLAB®套組所量測，CP活性被抑制60%至99%。此外，VH3/VK2-Fc-sub₄ 之單次20 mg/kg皮下劑量使補體途徑在28天內被抑制程度超過90%(圖19)。實例4：對包含經修飾Fc區之抗C1s抗體進行表徵　　[0341] 人類化抗aC1s變異體VH3/VK2包含具有S241P及L248E取代之人類IgG4。為了提高半衰期及皮下可用率，修飾VH3/VK2之Fc區以包括M428L及N434S取代。發現所得抗體(稱為VH3/VK2-Fc-sub₄ )以1.53×10^-9 之解離常數特異性結合活性C1s。　　[0342] VH3/VK2-Fc-sub₄ 在活體外抑制補體途徑達至與美國專利第8,945,562號中先前描述為VH4/VK2之一般抗C1s抗體類似的程度。在活體外經典補體途徑血清活性分析中，VH3/VK2-Fc-sub₄ (圓形)呈現與抗C1s (正方形)類似之ED₅₀ ，但VH3/VK2-Fc-sub₄ 對經典補體途徑活性之抑制比抗C1s對補體活性之抑制更平緩(圖17A)。另外，VH3/VK2-Fc-sub₄ 呈現與一般抗C1s抗體類似之溶血水準(圖17B)。　　[0343] 假定若FcRn結合參與VH3/VK2之再循環(VH3/VK2-Fc-sub₄ 不增強FcRn結合)，則VH3/VK2-Fc-sub₄ 與VH3/VK2相比將具有更久半衰期且因此具有延長之藥效學效應。對食蟹獼猴投與10 mg/kg VH3/VK2或VH3/VK2-Fc-sub₄ 之單次靜脈內劑量，且週期性抽吸血液。截至投與後650小時，與投與VH3/VK2之動物相比，投與VH3/VK2-Fc-sub₄ 之動物在其血液中具有一貫較高水準之抗體(圖18A)。另外，與VH3/VK2相比，VH3/VK2-Fc-sub₄ 具有延長之藥效學效應。截至650小時，10 mg/kg VH3/VK2-Fc-sub₄ 之單次劑量對補體途徑活性之抑制程度超過70%，而相同劑量之VH3/VK2顯示抑制程度逐漸降低，幾乎立即開始且截至投與後650小時幾乎達到媒劑對照之水準(圖18B)。在投與20 mg/kg VH3/VK2-Fc-sub₄ 之單次皮下劑量之食蟹獼猴中亦觀測到此等效應(參見圖14)。實例5：經靜脈內及皮下投與食蟹獼猴後對抗C1s抗體進行藥物動力學研究　　[0344] 此試驗性研究之目標為在雌性食蟹獼猴中進行單次靜脈內(IV)藥團注射、單次IV藥團注射繼之以每週一次皮下(SC)注射或重複SC注射後評估VH3/VK2-Fc-sub₄ 之藥物動力學性質。研究設計　　[0345] 將動物分配至各組且如表2中所指示加以治療。將經由使用預致敏蝶形輸注管線在外周靜脈中進行靜脈內(IV)藥團注射或藉由在背部肩胛間區進行皮下(SC)藥團注射對動物進行給藥。若在注射部位注意到刺激，則可使用下胸區進行後續SC注射以避免進一步刺激。劑量頻率符合測試物品之預期藥物動力學。預期此研究所選擇之治療方案確定外周血中之可達成濃度及相關藥理學活性。表2：群組分配

^a 將基於最近體重計算總劑量體積(mL)。　　CA/V：對照物/媒劑；IV：靜脈內藥團注射；SC：皮下藥團注射。臨床觀察　　[0346] 將自適應第二天開始在上午房間清潔之前對各動物進行每日一次臨床觀察。將每日兩次進行死亡率檢查以評定一般動物健康及保健。　　[0347] 必要時可進行附加臨床觀察。若對動物之臨床觀察顯示衰退之動物狀況，則將進行獸醫評估且告知研究指導者。　　[0348] 將自受限制之有意識動物之外周靜脈收集血液。在劑量後前24小時，不會自用於IV劑量投與之靜脈(或肢體)收集血液。將經由單次抽吸收集血液，接著適當分配。　　[0349] 在不定期屍檢之情況下，若有可能，則將在麻醉之前自有意識之瀕死動物收集靜脈血樣品。　　[0350] 將在以下時間點收集血液樣品且在處理之前儲存於濕冰上：　　第1組及第3組：第1天(劑量後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時及4小時)、第2天(劑量後24小時)、第5天、第8天(劑量前、劑量後30分鐘、1小時、2小時及4小時)、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天(劑量前)、第18天、第22天(劑量前)、第25天、第29天(劑量前)、第32天、第36天(劑量前)、第39天、第43天(劑量前)、第46天、第50天、第53天及第57天；　　第2組：第1天(劑量後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時及4小時)、第2天(劑量後24小時)、第3天(劑量後48小時)、第5天(劑量後96小時)、第8天(劑量後168小時)、第15天、第22天、第25天、第29天、第32天、第36天、第39天、第43天、第46天、第50天、第53天及第57天；及　　第4組：第1天(劑量後30分鐘、1小時、2小時及4小時)、第2天(劑量後24小時)、第3天、第4天、第5天、第6天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天、第29天(劑量前、劑量後30分鐘、1小時、2小時及4小時)、第30天、第31天、第32天、第33天、第34天、第39天、第43天、第46天、第50天、第53天及第57天。　　[0351] 儘管已參考本發明之特定實施例描述本發明，但熟習此項技術者應理解可進行各種變化且可在不背離本發明之精神及範疇的情況下取代等效方案。另外，可進行許多修改以使特定情形、材料、物質組成、方法、方法步驟適於本發明之目標、精神及範疇。所有此種修改均意欲在所附申請專利範圍之範疇內。

[0010] 圖1描繪人類化VH變異體1之胺基酸序列(SEQ ID NO：10)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：11)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0011] 圖2描繪人類化VH變異體2之胺基酸序列(SEQ ID NO：12)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：13)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0012] 圖3描繪人類化VH變異體3之胺基酸序列(SEQ ID NO：14)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：15)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0013] 圖4描繪人類化VH變異體4之胺基酸序列(SEQ ID NO：16)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：17)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0014] 圖5描繪人類化VH變異體5之胺基酸序列(SEQ ID NO：18)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：19)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0015] 圖6描繪人類化Vκ變異體1之胺基酸序列(SEQ ID NO：20)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：21)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0016] 圖7描繪人類化Vκ變異體2之胺基酸序列(SEQ ID NO：22)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：23)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0017] 圖8描繪人類化Vκ變異體5之胺基酸序列(SEQ ID NO：24)及其編碼核苷酸序列(SEQ ID NO：25)。根據Kabat編號顯示CDR定義及蛋白質序列編號。將CDR核苷酸及蛋白質序列加下劃線。　　[0018] 圖9顯示親本鼠類抗活化C1s (抗aC1s；亦稱為TNT005) VH (SEQ ID NO：8)與例示性人類化VH變異體之間的胺基酸差異。　　[0019] 圖10顯示親本鼠類抗aC1s VL (SEQ ID NO：7)與例示性人類化VL變異體之間的胺基酸差異。　　[0020] 圖11顯示鼠類抗aC1s之人類化變異體的結合性質。顯示與活化C1s (「aC1s」)之直接結合、與50 pM生物素化抗aC1s (「Biot-005」)之競爭結合及對經典補體途徑之抑制的資料。　　[0021] 圖12顯示鼠類抗aC1s之人類化變異體的結合性質。提供鼠類抗aC1s之人類化變異體的結合親和力資料。　　[0022] 圖13描繪以10 mg/kg經靜脈內遞送至食蟹獼猴之人類化抗aC1s變異體(VH3/VK2-Fc-sub₄ ；亦稱為TNT020)的藥物動力學(PK)輪廓及藥效學(PD)輪廓。資料顯示在投與後多達650小時之時間的補體途徑(CP)活性% (相對於投與前水準進行正規化)及所投與之抗體的血清濃度(μg/mL)。　　[0023] 圖14描繪以20 mg/kg經皮下遞送至食蟹獼猴之VH3/VK2-Fc-sub₄ 的PK輪廓及PD輪廓。資料顯示在投與後多達55天之時間的CP活性% (相對於投與前水準進行正規化)及所投與之抗體的血清濃度(μg/mL)。將藥物動力學(圓形)及藥效學(正方形)輪廓疊加。CP=補體途徑。　　[0024] 圖15A至圖15C提供VH3/VK2-Fc-sub₄ 之胺基酸序列。圖15A提供VH3/VK2-Fc-sub₄ 中所存在之Fc-sub₄ 胺基酸序列。將增強FcRn結合之胺基酸取代加下劃線(圖15A)。圖15B及圖15C提供VH3/VK2-Fc-sub₄ 之重鏈(圖15B)及輕鏈(圖15C)胺基酸序列。將可變區CDR加下劃線(圖15B及圖15C)，並且將重鏈恆定區(Fc結構域)加粗(圖15B)。　　[0025] 圖16A至圖16B提供VH3/VK2-Fc-sub₄ 之全長重鏈及輕鏈的胺基酸序列。將信號肽加粗且加下劃線(圖16A及圖16B)；將CDR加下劃線(圖16A及圖16B)；並且將重鏈恆定區(Fc)加粗(圖16A)。將增強FcRn結合之重鏈恆定區胺基酸取代加雙下劃線(圖16A)。　　[0026] 圖17A至圖17B為說明暴露於變化濃度之靶向活性及非活性C1s之抗C1s抗體(美國專利第8,945,562號之VH4/VK2) (正方形)或VH3/VK2-Fc-sub₄ (圓形)後的活體外血清補體途徑(CP)活性(圖17A)及溶血現象(圖17B)的圖示。　　[0027] 圖18A至圖18B為說明抗aC1s抗體變異體(VH3/VK2) (具有野生型IgG4 Fc)及VH3/VK2-Fc-sub₄ (具有包含SEQ ID NO：28之重鏈序列)之藥物動力學輪廓(圖18A)及藥效學輪廓(圖18B)的圖示。圖18B中亦顯示陰性「媒劑」對照物。

<110> 美商生物維瑞提夫美國公司(BIOVERATIV USA INC.)

<120> 抗-C1s抗體及其使用方法

<130> 4159.504TW01/C-K/BMD

<140> TW 106134895

<141> 2017-10-12

<150> US 62/407,390

<151> 2016-10-12

<160> 54

<170> PatentIn第3.5版

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL CDR1

<400> 1

<210> 2

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL CDR2

<400> 2

<210> 3

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL CDR3

<400> 3

<210> 4

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH CDR1

<400> 4

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH CDR2

<400> 5

<210> 6

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH CDR3

<400> 6

<210> 7

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 親本鼠類抗C1s VL可變輕鏈

<400> 7

<210> 8

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH CDR

<400> 8

<210> 9

<211> 673

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類C1s

<400> 9

<210> 10

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH1變異體

<400> 10

<210> 11

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> VH變異體1

<400> 11

<210> 12

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH2變異體

<400> 12

<210> 13

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> VH變異體2

<400> 13

<210> 14

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH3變異體

<400> 14

<210> 15

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> VH變異體3

<400> 15

<210> 16

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH4變異體

<400> 16

<210> 17

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> VH變異體4

<400> 17

<210> 18

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH5變異體

<400> 18

<210> 19

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> VH變異體5

<400> 19

<210> 20

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ1變異體可變輕鏈

<400> 20

<210> 21

<211> 333

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ變異體1

<400> 21

<210> 22

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ2變異體可變輕鏈

<400> 22

<210> 23

<211> 333

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ變異體2

<400> 23

<210> 24

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ5變異體可變輕鏈

<400> 24

<210> 25

<211> 333

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ變異體5

<400> 25

<210> 26

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH區

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 可能為Gln或Glu

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> 可能為Val或Gln

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> 可能為Val或Leu

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (20)..(20)

<223> 可能為Leu或Val

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (23)..(23)

<223> 可能為Thr或Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (38)..(38)

<223> 可能為Lys或Arg

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (68)..(68)

<223> 可能為Val或Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (77)..(77)

<223> 可能為Ser或Asn

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (81)..(81)

<223> 可能為Leu或Met

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (82)..(82)

<223> 可能為Glu或Gln

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (87)..(87)

<223> 可能為Arg或Thr

<400> 26

<210> 27

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VL區

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (44)..(44)

<223> 可能為Thr或Pro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (50)..(50)

<223> 可能為Ile或Leu

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (84)..(84)

<223> 可能為Glu或Pro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (89)..(89)

<223> 可能為Ile或Val

<400> 27

<210> 28

<211> 327

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類IgG4恆定區(Fc)變異體2

<400> 28

<210> 29

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH3成熟重鏈

<400> 29

<210> 30

<211> 218

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ2變異體成熟輕鏈

<400> 30

<210> 31

<211> 465

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成胺基酸序列

<400> 31

<210> 32

<211> 238

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成胺基酸序列

<400> 32

<210> 33

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VL CDR1(CDR-L1)

<400> 33

<210> 34

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VL CDR2(CDR-L2)

<400> 34

<210> 35

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VL CDR3(CDR-L3)

<400> 35

<210> 36

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH CDR1(CDR-H1)

<400> 36

<210> 37

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH CDR2(CDR-H2)

<400> 37

<210> 38

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH CDR3(CDR-H3)

<400> 38

<210> 39

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VL CDR1(CDR-L1)

<400> 39

<210> 40

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VL CDR2(CDR-L2)

<400> 40

<210> 41

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VL CDR3(CDR-L3)

<400> 41

<210> 42

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH CDR1(CDR-H1)

<400> 42

<210> 43

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH CDR2(CDR-H2)

<400> 43

<210> 44

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 抗C1s抗體之VH CDR3(CDR-H3)

<400> 44

<210> 45

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> TNT020 VH3/VK2-Fc-sub4

<400> 45

<210> 46

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH1成熟重鏈

<400> 46

<210> 47

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH2成熟重鏈

<400> 47

<210> 48

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH4成熟重鏈

<400> 48

<210> 49

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH5成熟重鏈

<400> 49

<210> 50

<211> 218

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ1變異體成熟輕鏈

<400> 50

<210> 51

<211> 218

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Vκ5變異體成熟輕鏈

<400> 51

<210> 52

<211> 327

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類IgG4恆定區(Fc)

<400> 52

<210> 53

<211> 327

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類IgG4恆定區(Fc)變異體1

<400> 53

<210> 54

<211> 218

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 親本鼠類抗C1s VL成熟輕鏈

<400> 54

Claims

一種特異性結合已活化C1s之抗體，其包含：輕鏈可變(VL)區，其包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列；輕鏈恆定區；重鏈可變(VH)區，其包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列；和重鏈IgG4恆定區，其相對於SEQ ID NO：52之IgG4恆定區序列在胺基酸殘基108、115、308和314分別包含脯胺酸(pro)、麩胺酸(glu)、白胺酸(leu)和絲胺酸(ser)取代。
如申請專利範圍第1項之抗體，其中該重鏈IgG4恆定區包含SEQ ID NO：28之序列。
如申請專利範圍第1或2項之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO：29。
如申請專利範圍第1或2項之抗體，其中該輕鏈包含SEQ ID NO：30。
如申請專利範圍第1或2項之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO：29且該輕鏈包含SEQ ID NO：30。
如申請專利範圍第1或2項之抗體，其為雙特異性抗體或多特異性抗體。
一種免疫結合物，其包含如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之抗體。
一種核苷酸序列或一組核苷酸序列，其編碼如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之抗體。
一種載體或一組載體，其包含如申請專利範圍第8項之核苷酸序列或一組核苷酸序列。
一種宿主細胞，其包含如申請專利範圍第8項之核苷酸序列或一組核苷酸序列或如申請專利範圍第9項之載體或一組載體。
一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之抗體、如申請專利範圍第7項之免疫結合物、如申請專利範圍第8項之核苷酸序列或一組核苷酸序列、如申請專利範圍第9項之載體或一組載體或者如申請專利範圍第10項之宿主細胞及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之抗體、如申請專利範圍第7項之免疫結合物、如申請專利範圍第8 項之核苷酸序列或一組核苷酸序列、如申請專利範圍第9項之載體或一組載體、如申請專利範圍第10項之宿主細胞或者如申請專利範圍第11項之醫藥組合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於抑制有需要之受試者的補體途徑。
一種如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之抗體、如申請專利範圍第7項之免疫結合物、如申請專利範圍第8項之核苷酸序列或一組核苷酸序列、如申請專利範圍第9項之載體或一組載體或者如申請專利範圍第10項之宿主細胞或者如申請專利範圍第11項之醫藥組合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療有需要之受試者的補體介導之疾病或病症。
如申請專利範圍第13項之用途，其中該補體介導之疾病或病症係選自由以下各項組成之群：冷凝集素病、免疫性血小板減少性紫癜、大皰性類天皰瘡、多灶性運動神經病和類風濕性關節炎。
如申請專利範圍第13項之用途，其中該受試者具有自體免疫疾病或抗體介導之移植排斥反應。
一種製造抗體之方法，其包含：培養如申請專利範圍第10項之宿主細胞以製造抗體；及回收該抗體。