CN110300520B - 抗C1s抗体及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供特异性结合补体途径成分C1s的抗体。本公开提供包含编码该抗C1s抗体的核苷酸序列的核酸；和包含该核酸的宿主细胞。本公开提供包含该抗C1s抗体的组合物。本公开提供使用该抗C1s抗体的方法。
Description
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发明背景
补体系统是免疫应答的一种公知的效应器机制,不仅提供针对病原体和其它有害物质的保护,而且提供自损伤恢复。补体途径包含典型地以无活性形式在身体中存在的多种蛋白。经典补体途径由补体的第一成分(称作C1复合物,由C1q,C1r,和C1s蛋白组成)的活化触发。一旦C1结合免疫复合物或其它活化剂,C1s成分(一种氟磷酸二异丙酯(DFP)敏感性丝氨酸蛋白酶)切割补体成分C4和C2以启动经典补体途径的活化。经典补体途径似乎在许多疾病和病症中发挥作用。
发明概述
本公开提供人源化抗C1s抗体。本公开提供包含编码该人源化抗C1s抗体的核苷酸序列的核酸；和包含该核酸的宿主细胞。本公开提供包含该人源化抗C1s抗体的组合物。本公开提供使用该人源化抗C1s抗体的方法。
本公开的一些方面涉及一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含重链可变(VH)区和重链恒定区,其该轻链包含轻链可变(VL)区；其中该VL区包含VL互补决定区(CDR)1,VL CDR2,和VL CDR3,且其中该VH区包含VH CDR1,VH CDR2,和VH CDR3；其中该VL CDR1包含SEQ ID NO:1；其中该VL CDR2包含SEQ ID NO:2；其中该VL CDR3包含SEQ ID NO:3；其中该VH CDR1包含SEQ ID NO:4；其中该VH CDR2包含SEQ ID NO:5；其中该VH CDR3包含SEQ IDNO:6；其中该重链恒定区包含IgG4恒定区,其中对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基308是Leu,且对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基314是Ser；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。
本公开的某些方面涉及一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含VH区和重链恒定区,和该轻链包含VL区；其中该VL区包含VL CDR1,VL CDR2,和VL CDR3,且其中该VH区包含VH CDR1,VH CDR2,和VH CDR3；其中该VL CDR1包含SEQ ID NO:1；其中该VL CDR2包含SEQ ID NO:2；其中该VL CDR3包含SEQ ID NO:3；其中该VH CDR1包含SEQ ID NO:4；其中该VH CDR2包含SEQ ID NO:5；其中该VH CDR3包含SEQ ID NO:6；其中该重链恒定区包含SEQID NO:28；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。
本公开的其它方面涉及一种包含本文中公开的抗体的免疫缀合物。
本公开的其它方面涉及一种编码本文中公开的抗体的核苷酸或核苷酸套组。
本公开的其它方面涉及在有需要的受试者中抑制补体途径的方法,包含对该受试者施用药学有效量的本文中公开的抗体,免疫缀合物,或核苷酸。
本公开的其它方面涉及在有需要的受试者中治疗补体介导的疾病或病症的方法,包含对该受试者施用药学有效量的本文中公开的抗体,免疫缀合物,或核苷酸。
附图简述
图1描绘人源化VH变体1的氨基酸序列(SEQ ID NO:10)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:11)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图2描绘人源化VH变体2的氨基酸序列(SEQ ID NO:12)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:13)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图3描绘人源化VH变体3的氨基酸序列(SEQ ID NO:14)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:15)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图4描绘人源化VH变体4的氨基酸序列(SEQ ID NO:16)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:17)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图5描绘人源化VH变体5的氨基酸序列(SEQ ID NO:18)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:19)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图6描绘人源化Vκ变体1的氨基酸序列(SEQ ID NO:20)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:21)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图7描绘人源化Vκ变体2的氨基酸序列(SEQ ID NO:22)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:23)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图8描绘人源化Vκ变体5的氨基酸序列(SEQ ID NO:24)和编码它的核苷酸序列(SEQ ID NO:25)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。
图9显示亲本鼠抗活化的C1s(抗aC1s；也称作TNT005)VH(SEQ ID NO:8)和例示性人源化VH变体之间的氨基酸差异。
图10显示亲本鼠抗aC1s VL(SEQ ID NO:7)和例示性人源化VL变体之间的氨基酸差异。
图11显示鼠抗aC1s的人源化变体的结合特性。显示了对活化的C1s(“aC1s”)的直接结合,与50pM生物素化抗aC1s(“Biot-005”)的竞争结合,和对经典补体途径的抑制的数据。
图12显示鼠抗aC1s的人源化变体的结合特性。提供了鼠抗aC1s的人源化变体的结合的亲和力数据。
图13描绘对食蟹猴以10mg/kg静脉内投递的人源化抗aC1s变体(VH3/VK2-Fc-sub4；也称作TNT020)的药动学(PK)概况和药效学(PD)概况。数据显示在直至施用后650小时的时间,％补体途径(CP)活性(针对施用前水平标准化),和所施用的抗体的血清浓度(μg/mL)。
图14描绘对食蟹猴以20mg/kg皮下投递的VH3/VK2-Fc-sub4的PK概况和PD概况。数据显示在直至施用后55天的时间,％CP活性(针对施用前水平标准化),和所施用的抗体的血清浓度(μg/mL)。覆盖药动学(圆圈)和药效学(方框)概况。CP＝补体途径。
图15A-15C提供VH3/VK2-Fc-sub4的氨基酸序列。图15A提供VH3/VK2-Fc-sub4中存在的Fc-sub4氨基酸序列。增强FcRn结合的氨基酸替代是标有下划线的(图15A)。图15B和15C提供VH3/VK2-Fc-sub4的重链(图15B)和轻链(图15C)氨基酸序列。可变区CDR是标有下划线的(图15B和15C),而且重链恒定区(Fc域)是加粗的(图15B)。
图16A-16B提供VH3/VK2-Fc-sub4的全长重和轻链的氨基酸序列。信号肽是加粗且标有下划线的(图16A和16B)；CDR是标有下划线的(图16A和16B)；而且重链恒定区(Fc)是加粗的(图16A)。增强FcRn结合的重链恒定区氨基酸替代是标有双下划线的(图16A)。
图17A-17B是图示暴露于不同浓度的靶向活性和无活性C1s二者的抗C1s抗体(方框)或VH3/VK2-Fc-sub4(圆圈)后,在体外血清补体途径(CP)活性(图17A)和溶血(图17B)的图示。
图18A-18B是图示抗aC1s抗体变体(具有野生型IgG4 Fc的VH3/VK2)和VH3/VK2-Fc-sub4(具有包含SEQ ID NO:28的重链序列)药动学(图18A)和药效学(图18B)概况的图示。图18B中还显示阴性“媒介”对照。
定义
如本文中使用的，术语“补体成分C1s”或“C1s”指一种氟磷酸二异丙酯(DFP)敏感性丝氨酸蛋白酶，其切割补体成分C4和C2以启动经典补体途径的活化。在表1中提供了人C1s的野生型氨基酸序列(SEQ ID NO:9)。
表1：序列
术语“抗体”和“免疫球蛋白”包括保留对抗原的特异性结合的任何同种型的抗体或免疫球蛋白。“抗体”包括但不限于特异性结合抗原且包含通过二硫键互联的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白免疫球蛋白，或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定域，CH1，CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定域，CL。VH和VL区可以进一步细分成具有高变性的称作互补决定区(CDR)的区域，与更加保守的称作框架区(FR)的区域一起散布。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，以下面的次序自氨基端至羧基端排列:FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，和FR4。重和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区能介导免疫球蛋白对宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q)。
举例来说，术语“抗体”包括天然存在的和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。可通过重组方法人源化非人抗体以降低其在人体内的免疫原性。在未明确说明的情况下，除非上下文另有表明，否则术语“抗体”还包括任何前述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，且包括单价和二价片段或部分，和单链抗体。抗体的抗原结合片段可包括抗体的保留结合该抗体的靶标的能力的任何部分。在一些实施方案中，抗C1s抗体的抗原结合片段保留结合C1s的能力。在一些实施方案中，抗体的抗原结合片段包含该抗体的1，2，3，4，5，或6个CDR。在一些实施方案中，抗体的抗原结合片段包含1，2，3，4，5，或6个CDR和该抗体的1，2，3，4，5，6，7，或8个框架区。在一些实施方案中，抗体的抗原结合片段包含该抗体的VH区和/或VL区。
该抗体可(例如)用放射性同位素，产生可检测的产物的酶，荧光蛋白等可检测地标记。该抗体可进一步与其他配基(例如特异性结合对的成员，例如生物素(生物素-亲和素特异性结合对的成员))等缀合。该抗体还可与固体支持物(包括但不限于聚苯乙烯平板或珠子)等结合。该术语还包括单克隆单体。如本文所用的，单克隆抗体是由一组相同细胞产生的抗体，所有的这些细胞都是通过重复的细胞复制从单一细胞产生的。即细胞的克隆仅产生单一的抗体种类。虽然可使用杂交瘤生产技术产生单克隆抗体，但也可使用本领域技术人员已知的其他生产方法(例如源自抗体噬菌体展示库的抗体)。抗体可以是单价的或二价的。抗体可以是Ig单体，其是由4条多肽链：通过二硫键连接的两条重链和两条轻链组成的“Y-型”分子。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)指单个分子组合物的非天然存在的抗体分子(即其一级序列基本相同的抗体分子)，且其表现出针对特定表位的单一的结合特异性和亲和力。mAb是经分离的抗体的实例。术语“单克隆抗体”不限于使用杂交瘤技术制备的抗体。相反，如本文所用的，单克隆抗体可通过杂交瘤，重组，转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
如本文所用的术语“人源化免疫球蛋白”或“人源化抗体”指包含不同起源的免疫球蛋白的部分的免疫球蛋白，其中至少一个部分包含人起源的氨基酸序列。例如，该人源化抗体可包含衍生自非人起源(例如小鼠)的具有必不可少的特异性的免疫球蛋白，和衍生自人起源的免疫球蛋白序列(例如嵌合的免疫球蛋白)的部分，这些部分以化学方法通过常规技术(例如合成的)结合到一起或使用基因工程技术(例如，编码该嵌合抗体的蛋白部分的DNA可得到表达以产生连续的多肽链)制备成连续多肽。人源化免疫球蛋白的另一个实例是含有一个或多个包含衍生自非人起源的抗体的CDR和衍生自人起源的轻和/或重链的框架区的免疫球蛋白链的免疫球蛋白(例如具有或不具有框架改变的CDR植入的抗体)。在一些实施方案中，非人抗体的CDR区之外的大部分或全部氨基酸用源自人免疫球蛋白的相应氨基酸替换。在人源化形式的抗体的一个实施方案中，CDR区之外的一些，大部分或全部氨基酸已用来自人免疫球蛋白的氨基酸替换，而在一个或多个CDR区内的一些，大部分或全部氨基酸未改变。术语人源化免疫球蛋白还包括嵌合的或CDR植入的单链抗体。参见，例如Cabilly等人，美国专利号4,816,567；Cabilly等人，欧洲专利号0,125,023 B1；Boss等人，美国专利号4,816,397；Boss等人，欧洲专利号0,120,694 B1；Neuberger,M.S.等人，WO 86/01533；Neuberger,M.S.等人，欧洲专利号0,194,276 B1；Winter，美国专利号5,225,539；Winter，欧洲专利号0,239,400 B1；Padlan,E.A.等人,欧洲专利申请号0,519,596 A1。还参见，Ladner等人，美国专利号4,946,778；Huston，美国专利号5,476,786；和Bird,R.E.等人，Science,242:423-426(1988))，其关于单链抗体。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是允许的，只要它们不消除该抗体结合特定抗原的能力。特别地，该抗体的一个或多个框架区中的保守氨基酸取代在本公开的范围内。“人源化”抗体保留与原始抗体的抗原特异性相似的抗原特异性。
例如，使用合成的和/或重组核酸以制备编码所期望的人源化链的基因(例如cDNA)来产生人源化免疫球蛋白。例如，可使用PCR诱变方法以改变编码人或人源化链的DNA序列(例如来自先前人源化可变区的DNA模板)来构建编码人源化可变区的核酸(如DNA)序列(参见，例如Kamman,M.等人，Nucl.Acids Res.,17:5404(1989))；Sato,K.等人，CancerResearch，53:851-856(1993)；Daugherty,B.L.等人，Nucleic Acids Res.，19(9):2471-2476(1991)；和Lewis，A.P.and J.S.Crowe，Gene，101:297-302(1991))。使用这些或其他合适的方法，可容易地产生变体。例如，可诱变处理克隆的可变区，且可选择编码具有所期望的特异性的变体的序列(例如，从噬菌体库中选择；参见例如Krebber等人，美国专利号5,514,548；Hoogenboom等人，WO 93/06213，其于1993年4月1日公开)。
框架区的人源化降低了该抗体诱发人体内人-抗-小鼠抗体(HAMA)应答的风险。可进行本领域公认的测定免疫应答的方法以监测特定患者中或临床试验期间的HAMA反应。可在疗法的开始或在整个施用期间对施用了人源化抗体的患者进行免疫原性评定。例如，通过使用本领域技术人员已知的方法(包括表面等离子体共振技术(BIACORE)和/或固相酶-联免疫吸附测定法(ELISA)分析)检测来自该患者的血清样品中的针对人源化治疗试剂的抗体来测量该HAMA反应。在许多情况中，本文公开的人源化抗C1s抗体在人受试者中基本上不诱发HAMA应答。
选择来自人可变区框架残基的某些氨基酸用于取代，这基于它们对CDR构象和/或结合抗原的可能影响。鼠CDR区与人可变框架区的非天然并置可导致非天然的构象限制，除非通过取代某些氨基酸残基对其校正，否则其导致结合亲和力的损失。
“嵌合抗体”指其中可变区衍生自一个物种且恒定区衍生自另一个物种的抗体，例如其中该可变区衍生自小鼠抗体且该恒定区衍生自人抗体的抗体。
基于它们恒定域的氨基酸序列，可将来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”指定为两种明显不同类型(称之为κ和λ)中的一个。根据它们重链的恒定域的氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定为不同类别。
存在5种主要类别的免疫球蛋白：IgA，IgD，IgE，IgG，和IgM，且这些类别中的一些可进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA，和IgA2。这些亚类可进一步分为型，例如IgG2a和IgG2b。“同种型”指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如IgM或IgG1)。
“抗抗原”抗体指特异性结合该抗原的抗体。例如，抗C1s抗体特异性结合C1s。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)指抗体的一个或多个保留特异性结合由该整个抗体结合的抗原的能力的片段。
如本文所用的，术语“亲和力”指两种药剂(例如抗体和抗原)的可逆结合的平衡常数并表示为解离常数(KD)。亲和力可比抗体针对无关氨基酸序列的亲和力大至少1倍，大至少2倍，大至少3-倍，大至少4倍，大至少5倍，大至少6倍，大至少7倍，大至少8倍，大至少9倍，大至少10倍，大至少20倍，大至少30倍，大至少40倍，大至少50倍，大至少60倍，大至少70倍，大至少80倍，大至少90倍，大至少100倍，或大至少1,000倍，或更多。抗体对靶蛋白的亲和力可以是，例如，约100纳摩尔(nM)至约0.1nM，约100nM至约1皮摩尔(pM)，或约100nM至约1飞摩尔(fM)或更多。如本文所用的，术语“亲合力”指两种或多种药剂的复合物在稀释后对解离的抵抗。在抗体和/或抗原结合片段方面，术语“免疫反应性”和“优选地结合”在本文中可互换地使用。
术语“结合”指两个分子之间的直接联合，这是由于例如共价，静电，疏水，和离子和/或氢键相互作用，包括例如盐桥和水桥的相互作用。本公开的人源化抗C1s抗体特异性结合补体C1s蛋白内的表位。“特异性结合”指以至少约10-7M或更大的(例如5x10-7M，10-8M，5x10-8M或更大)亲和力结合。“非特异性结合”指以多于约10-7M的亲和力结合，例如以10-6M，10-5M，10-4M等亲和力结合。在一些实施方案中，该抗C1s抗体特异性结合C1s的活化和非活化两种形式，例如以相似的亲和力。在某些实施方案中，该抗C1s抗体特异性结合C1s的活化形式，且不特异性结合C1s的非活化形式。
如本文所用的，术语“CDR”或“互补决定区”意指在重链和轻链多肽二者的可变区内发现的非连续抗原结合位点。已通过Kabat等人,J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977)；Kabat等人,U.S.Dept.of Health and Hunam Services,“Sequences of proteins ofimmunological interest”(1991)(本文中也称之为Kabat 1991)；通过Chothia等人,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)(本文中也称之为Chothia 1987)；和MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)描述了CDR，其中该定义包括当彼此比较时氨基酸残基的重叠或子集。然而，应用指代抗体或植入的抗体或其变体的CDR的任一定义旨在本文所定义和使用的术语的范围内。如上述引用的每篇参考文献所定义的包括CDR的氨基酸氨基酸残基在下面的表2中列出作为比较。图1-8中所述的CDR是根据Kabat 1991定义的。
表2：CDR定义
| Kabat<sup>1</sup> | Chothia<sup>2</sup> | MacCallum<sup>3</sup> | |
| V<sub>H</sub> CDR-1 | 31-35 | 26-32 | 30-35 |
| V<sub>H</sub> CDR-2 | 50-65 | 53-55 | 47-58 |
| V<sub>H</sub> CDR-3 | 95-102 | 96-101 | 93-101 |
| V<sub>L</sub> CDR-1 | 24-34 | 26-32 | 30-36 |
| V<sub>L</sub> CDR-2 | 50-56 | 50-52 | 46-55 |
| V<sub>L</sub> CDR-3 | 89-97 | 91-96 | 89-96 |
1残基编号依照以上Kabat等人的命名法
2残基编号依照以上Chothia等人的命名法
3残基编号依照以上MacCallum等人的命名法
如本文所用的，术语“CDR-L1”，“CDR-L2”，和“CDR-L3”分别指轻链可变区中的第一，第二，和第三CDR。如本文所用的，术语“CDR-H1”，“CDR-H2”，和“CDR-H3”分别指重链可变区中的第一，第二，和第三CDR。如本文所用的，术语“CDR-1”，“CDR-L2”，和“CDR-L3”分别指每个链的可变区的第一，第二和第三CDR。
如本文所用的，当用于提及抗体可变区时，术语“框架”或“FR”意指抗体的可变区内的CDR区之外的所有氨基酸残基。可变区框架通常是长度在约100-120个氨基酸之间的不连续氨基酸序列，但仅旨在引用CDR之外的那些氨基酸。如本文所用的，术语“框架区”意指由CDR分开的框架的每个域。轻链可变区(VL区)可具有4个框架区：FR1，FR2，FR3，和FR4。相似地，重链可变区(VH)可具有4个框架区：FR1，FR2，FR3，和FR4。
如本文所用的术语“Fc域”或“Fc区”意为功能性FcR(例如FcRn)结合配偶体，除非另有规定。Fc域是多肽的对应于天然Ig的Fc域的部分。天然Fc域形成具有另一Fc域的同二聚体。在一个实施方案中，“Fc区”指单个Ig重链中开始于木瓜蛋白酶剪切位点(即IgG中的第216位残基，将重链恒定区的第一个残基定为114位)正上游的铰链区且结束于该抗体的C端的部分。在一些实施方案中，完整的Fc域包含至少铰链域、CH2域和CH3域。根据Ig同种型，Ig恒定区的Fc区可包括CH2，CH3，和CH4域，以及铰链区。在某些实施方案中，该Fc区可包含SEQ ID NO:52(表3)。在某些实施方案中，该Fc区包含SEQ ID NO:53(表3)。在某些实施方案中，该Fc区包含SEQ ID NO:28(表3)。
“分离的”抗体是已从其天然环境的组分中经鉴定和分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染组分是会干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，且可包括酶，激素，和其他蛋白质性质或非蛋白质性质溶质。在一些实施方案中，将该抗体纯化(1)至大于90％，大于95％，或大于98％，以通过劳里(Lowry)法测定的抗体的重量计，例如大于99％的重量，(2)足以通过使用旋杯测序仪获得N端或中间氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)在还原或非还原条件下使用考马斯蓝或银染色获得的同质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为该抗体的天然环境的至少一种组分将不会存在。在一些情况中，通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。
本文中可互换地使用的术语“多肽”，“肽”，和“蛋白”指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括遗传上编码的和非遗传上编码的氨基酸，以化学方法或生物化学方法修饰的或衍生化的氨基酸，和具有修饰的肽骨架的多肽。该术语包括融合蛋白，其包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋白，具有异源和同源前导序列，具有或不具有N-端甲硫氨酸残基的融合体；免疫标记的蛋白质；等。多肽、肽或蛋白可以是天然存在的或重组的。
如本文所用的，术语“治疗(treatment)”，“治疗(treating)”，“治疗(treat)”，等指获得所期望的药理学上的和/或生理上的效果。就完全或部分地预防疾病或其症状而言，该效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或由该疾病引起的副作用(如减少或改善该疾病的一个或多个症状)而言，可以是治疗性的。如本文所用的，“治疗”涵盖任何治疗哺乳动物中的疾病，特别是人体内的疾病，且包括：(a)预防易患该疾病但未已诊断具有该疾病的受试者中发生该疾病；(b)抑制该疾病，即阻止其进展；和(c)缓解该疾病，即引起该疾病的消退。
本文中可互换地使用的术语“个体的”，“受试者”，“宿主”，和“患者”指哺乳动物，包括但不限于鼠科动物(大鼠，小鼠)，非人灵长类动物，人，犬科动物，猫科动物，有蹄动物(如马，牛，绵羊，猪，山羊)等。这些术语还包括具有补体系统的任何动物，例如哺乳动物，鱼类，和一些无脊椎动物。因此，这些术语包括含补体系统的哺乳动物，鱼类和无脊椎动物伴侣动物，农业动物，劳作动物，动物园动物，和实验室动物。
“治疗有效量”，“药学有效量”，“有效量(effective amount)”，或“有效量(efficacious amount)”指当其施用至哺乳动物或其他受试者用于治疗疾病时，足以起到此类治疗该疾病的作用的抗补体C1s抗体的量。该“治疗有效量”将会根据该抗补体C1s抗体，该疾病和其严重性和待治疗的受试者的年龄，体重等变化。
“生物样品”包括获自个体的各种样品类型，且可用于诊断或监测测定。该定义包括生物来源的血液和其他液体样品，固体组织样品例如活组织检查样品，或组织培养物或由其衍生的细胞及其后代。该定义还包括取得后以任何方式操作的样品，例如通过试剂处理，溶解或富集某些组分，例如多核苷酸。术语“生物样品”包括临床样品，且还包括培养中的细胞，细胞上清液，细胞裂解物，血清，血浆，生物体液和组织样品。术语“生物样品”包括尿液，唾液，脑脊髓液，间质液，眼液，滑液，例如血浆和血清等血液级分等。术语“生物样品”还包括固体组织样品，组织培养样品，和细胞样品。
如本文所用的，术语“取代”，指给定序列和参考序列之间的差异。“取代”不限于实现所述序列的特定方法。“取代”可以与“缺失”形成对比，“缺失”指示相对于参考序列，一个或多个氨基酸或核苷酸在给定序列中的缺少。在两种情况下，可以说给定序列具有取代或缺失的氨基酸或核苷酸，无论该序列的来源如何。例如，可以说相对于参考序列，给定序列具有在第100位的取代，即使该给定序列是从头(例如合成地)且不是通过该参考序列的突变创建的。在一些实施方案中，取代可包含一个以上的取代单个氨基酸的氨基酸。
如本文所用的，术语“交叉竞争(cross compete)”和“交叉竞争(crosscompetition)，”指一个抗体与参考抗体竞争结合靶抗原的能力。本领域中已知的任何方法可用于确定一个抗体是否与参考抗体交叉竞争。例如，BIAcore分析，ELISA试验，或流式细胞术可用于证明与现有公开的抗体的交叉竞争。测试抗体的抑制抗体与人C1s结合的能力证明该测试抗体可以与参考抗体竞争结合人C1s。在一些实施方案中，与参考抗体交叉竞争结合抗原(例如人C1s)的抗体与该参考抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，与参考抗体交叉竞争结合抗原(例如人C1s)的抗体结合在由该参考抗体识别的表位的附近或邻近的表位。在一些实施方案中，与参考抗体交叉竞争结合抗原(例如人C1s)的抗体结合在由该参考抗体识别的表位的远侧的表位；然而，该抗体与该远侧表位的结合足以破坏该参考抗体与该抗原的结合能力。如果该抗体与该抗原上的与该抗原上的与该参考抗体相互作用的氨基酸相同或重叠的氨基酸残基相互作用，则一个抗体与参考抗体结合相同的表位。
在进一步描述本公开之前，应理解本公开不限于所述的特定实施方案，因此当然可改变。还应理解本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且不旨在限制，因为本公开的范围将仅由所附的权利要求书限制。
在提供值的范围的情况下，应理解的是，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限与此所述的范围中的任何其他所述的或中间值之间的各个中间值，至下限单位的十分之一，包括在本公开之内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在该较小范围内，且也包括在本公开之内，受所述范围中的任何明确排除的限定。在所述范围包括限定中的一个或两个的情况下，排除那些包括的限定中的任一个或两个的范围也包括在本公开中。此外，术语“约”在本文用于指近似地，大概地，大约，或在区域中。当术语“约”与数值结合使用时，其通过扩展所述数值的上下边界来修改该范围。因此，“约10-20”意指“约10至约20”。通常，术语“约”可通过向上或向下(更高或更低)的变异数(例如10百分比)来修改数值高于或低于所述值。
除非另有规定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有于本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。例如，the Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社；The Dictionary ofCell and Molecular Biology,第3版,1999,Academic出版社；和the Oxford DictionaryOf Biochemistry And Molecular Biology,修订版,2000，牛津大学出版社，其为本领域技术人员提供本公开中使用的许多术语的通用字典。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可用于本公开的实践或测试，但现描述了优选的方法和材料。本文提及的所有出版物通过提述并入本文以公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。
单位，前缀和符号以其Système International de Unites(SI)接受的形式表示。数字范围包括定义该范围的数字。除非另有规定，否则氨基酸序列以氨基至羧基方向从左至右书写。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，其可通过参考整个说明书而获得。因此，通过以其整体参考说明书，可更全面地定义下面紧接着定义的术语。
必须注意的是如本文所用的和所附权利要求书中，单数形式“一(a)”，“一(an)”，和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，对“人源化抗C1s抗体”的提述包括多种此类抗体，且对“框架区”的提述包括对一个或多个框架区和本领域技术人员已知的其等同物和诸如此类的提述。进一步注意的是可起草该权利要求书以排除任何可选的要素。同样地，此声明旨在用作使用例如“单独地”，“仅”和与权利要求要素的详述相关类似物的排除性术语，或使用“否定”限制的先行基础。
此外，在本文中使用的“和/或”认为是两个具体特征或组成中(在具有或不具有另一特征或组成的情况下)的每个的具体公开。因此，如本文中例如“A和/或B”短语中所用的术语“和/或”旨在包括“A和B”，“A或B”，“A”(单独的)，和“B”(单独的)。同样地，如例如“A，B，和/或C”短语中所用的术语“和/或”旨在包括下列方面中的每一个：A，B，和C；A，B，或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独的)；B(单独的)；和C(单独的)。
应理解，在本文中使用语言“包含”来描述各方面的任何地方，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似方面。
应当理解，本公开的某些特征(为了清楚起见，其在单独的实施方案的上下文中描述)也可在单个实施方案中组合提供。相反地，本公开的各种特征(为了简洁起见，其在单个实施方案的上下文中描述)也可单独提供或以任何合适的子组合提供。与本公开有关的实施方案的所有组合具体地包含在本公开中，且在本文中公开，正如每一个组合单独且明确地公开一样。此外，各种实施方案及其要素的所有子组合具体地包含在本公开中，且在本文中公开，正如每一个这样的子组合单独且明确地在本文中公开。
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发明详述
本公开提供一种结合补体C1s蛋白的抗体,例如人源化抗体(即抗补体C1s抗体,在本文中也称作“抗C1s抗体”,“C1s抗体”,和“主题抗体”)和一种包含编码此类抗体的核苷酸序列的核酸。在一些方面,该抗C1s抗体特异性结合活性C1s。在某些实施方案中,该抗C1s抗体并不特异性结合无活性C1s。在一些方面,该抗C1s抗体是人源化抗体。在其它方面,本公开的抗C1s抗体具有一种或多种改善的药动学特性,例如改善的半衰期,稳定性,等。在某些方面,本公开的抗C1s抗体可以皮下施用。本公开还提供一种包含本公开的抗体,例如人源化抗C1s抗体的组合物。本公开提供生成和使用本公开的抗体,核酸,和组合物的方法。本公开提供治疗补体介导的疾病或病症的方法,牵涉施用本公开的抗体,例如人源化抗C1s抗体。
抗补体C1s抗体
本公开提供抗补体C1s抗体,例如人源化抗补体C1s抗体,和包含此类抗体的药学组合物。补体C1s是一种诱人的靶物,因为它在补体级联中的上游且具有窄范围的底物特异性。在一些情况中感兴趣的是特异性结合活化形式的C1s的抗体,例如其中该抗体并不实质性结合无活性形式的C1s。
本公开提供一种抗补体C1s抗体,例如人源化抗补体C1s抗体,包含:
a)包含下述的重链:i)包含氨基酸序列:
(Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:26)的VH区；和ii)包含与SEQ ID NO:28中所列氨基酸序列具有至少98％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的Fc区,其中氨基酸308是Leu且氨基酸314是Ser；和
b)包含下述各项的轻链:i)包含氨基酸序列:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:27)的VL区；和ii)轻链恒定区。
在本公开的某些方面,该抗C1s抗体包含包含Fc区的重链恒定区。在一些实施方案中,该重链恒定区包含免疫球蛋白恒定区,例如人IgG恒定区(例如IgG Fc),或其变体。在一些实施方案中,该抗C1s抗体的重链恒定区衍生自人免疫球蛋白。在一些实施方案中,该抗C1s抗体的重链恒定区包含IgG4 Fc或其变体。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体的重链Fc包含与人IgG4 Fc(SEQ ID NO:52)或SEQ ID NO:28具有至少约80％,至少约85％,至少约90％,至少约95％,至少约96％,至少约97％,至少约98％,或至少约99％序列同一性的氨基酸序列,其中氨基酸308是Leu且氨基酸314是Ser。在一些实施方案中,该抗C1s抗体的重链Fc包含与人IgG4 Fc(SEQ ID NO:52)或SEQ ID NO:28具有至少约98％序列同一性的氨基酸序列,其中氨基酸308是Leu且氨基酸314是Ser。在一些方面,该Fc区包含与SEQ ID NO:52或SEQ ID NO:28至少99％同一的氨基酸序列,其中氨基酸308是Leu且氨基酸314是Ser。在其它方面,抗C1s抗体的Fc区包含SEQID NO:28,本质上由其组成,或由其组成。
在某些方面,本公开的抗C1s抗体具有一种或多种改善的药动学,例如与野生型Fc区(SEQ ID NO:52)相比更长的半衰期,稳定性,等。在某些实施方案中,包含包含SEQ IDNO:28的重链Fc区的抗C1s抗体具有比具有野生型Fc区,例如人IgG4 Fc的可比抗体更长的半衰期。在其它实施方案中,该抗C1s抗体在皮下施用后比具有野生型Fc区,例如人IgG4 Fc的可比抗体更加稳定。因而,在一些方面,本公开的抗C1s抗体可以皮下施用。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体的重链Fc包含相对于人IgG4 Fc的替代。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含与人IgG4 Fc具有至少约98％序列同一性的Fc。在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含Fc,其中与SEQ ID NO:28的氨基酸108对应的氨基酸残基在正确比对时是脯氨酸(例如人IgG4的S241P变体)。在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含Fc,其中与SEQ ID NO:28的氨基酸115对应的氨基酸残基在正确比对时是谷氨酸(例如人IgG4的L248E变体)。在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含Fc,其中与SEQ ID NO:28的氨基酸308对应的氨基酸残基在正确比对时是亮氨酸(例如人IgG4的M428L变体)。在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含Fc,其中与SEQ ID NO:28的氨基酸314对应的氨基酸残基在正确比对时是丝氨酸(例如人IgG4的N434S变体)。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含Fc,其中:(a)与SEQ ID NO:28的氨基酸108对应的氨基酸残基在正确比对时是脯氨酸；(b)与SEQ ID NO:28的氨基酸115对应的氨基酸残基在正确比对时是谷氨酸；(c)与SEQ ID NO:28的氨基酸308对应的氨基酸残基在正确比对时是亮氨酸；(d)与SEQ ID NO:28的氨基酸314对应的氨基酸残基在正确比对时是丝氨酸；或(e)(a),(b),(c),和(d)的任何组合。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含Fc,其中:(a)与SEQ ID NO:28的氨基酸108对应的氨基酸残基在正确比对时是脯氨酸；(b)与SEQ IDNO:28的氨基酸115对应的氨基酸残基在正确比对时是谷氨酸；(c)与SEQ ID NO:28的氨基酸308对应的氨基酸残基在正确比对时是亮氨酸；且(d)与SEQ ID NO:28的氨基酸314对应的氨基酸残基在正确比对时是丝氨酸。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体的Fc具有比人IgG4更大的对Fc受体,例如FcRn的结合亲和力。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)包含包含SEQ ID NO:28中所列氨基酸序列的Fc。在一些实施方案中,该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)包含:a)包含SEQ ID NO:28中所列氨基酸序列的Fc；和b)包含人Vκ恒定区的轻链。
可变区
在一些实施方案中,本公开的抗体包含重链和轻链,其中该重链包含重链可变(VH)区和重链恒定区,且该轻链包含轻链可变(VL)区；其中该VL区包含包含SEQ ID NO:1的VL互补决定区(CDR)1,包含SEQ ID NO:2的VL CDR2,和包含SEQ ID NO:3的VL CDR3,且其中该VH区包含包含SEQ ID NO:4的VH CDR1,包含SEQ ID NO:5的VH CDR2,和包含SEQ ID NO:6的VH CDR3；其中该重链恒定区包含IgG4恒定区,其中对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基308是亮氨酸,且对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基314是丝氨酸；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。在一些实施方案中,对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基108是脯氨酸。在一些实施方案中,对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基115是谷氨酸。
在一些实施方案中,本公开的抗体包含重链和轻链,其中该重链包含VH区和重链恒定区,和该轻链包含VL区；其中该VL区包含包含SEQ ID NO:1的VL CDR1,包含SEQ ID NO:2的VL CDR2,和包含SEQ ID NO:3的VL CDR3,且其中该VH区包含包含SEQ ID NO:4的VHCDR1,包含SEQ ID NO:5的VH CDR2,和包含SEQ ID NO:6的VH CDR3其中该重链恒定区包含SEQ ID NO:28；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。
在一些实施方案中,该抗体是人抗体。在一些实施方案中,该抗体是人源化抗体。在一些实施方案中,该抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中,该抗体是鼠抗体。
在一些实施方案中,该抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中,该抗体是重组抗体。在一些实施方案中,该抗体是合成抗体。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体抑制C1s介导的对补体成分C4的切割。在一些实施方案中,该抗C1s抗体抑制C1s的丝氨酸蛋白酶域的酶活性。在一些情况中,本公开的抗C1s抗体抑制C1s介导的对补体成分C2的切割。在一些情况中,本公开的抗C1s抗体抑制C1s介导的对C4和C2的切割。在一些实施方案中,本公开的抗C1s抗体自循环消减C1s/aC1s。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体是人源化抗体。在一些情况中,本公开的人源化抗C1s抗体包括至少一种人源化VH框架区。在一些情况中,本公开的抗C1s抗体包括至少一种人源化VL框架区。在一些情况中,本公开的抗C1s抗体包括至少一种人源化VH框架区和至少一种人源化VL框架区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包括下面的氨基酸序列中存在的VL CDR:
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKTGQPPKILIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAAIYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:7)。在一些情况中,本公开的人源化抗C1s抗体包括下面的氨基酸序列中存在的VH CDR:
EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO:8)。在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包括SEQ ID NO:7中存在的VL CDR和SEQID NO:8中存在的VH CDR。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:22中存在的一种或多种VL CDR。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:22中存在的VL CDR1。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:22中存在的VL CDR2。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:22中存在的VL CDR3。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:14中存在的一种或多种VH CDR。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:14中存在的VHCDR1。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:14中存在的VH CDR2。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:14中存在的VH CDR3。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:30中存在的一种或多种VL CDR。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:30中存在的VL CDR1。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:30中存在的VL CDR2。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:30中存在的VL CDR3。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:29中存在的一种或多种VH CDR。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:29中存在的VHCDR1。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:29中存在的VH CDR2。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含SEQ ID NO:29中存在的VH CDR3。
在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:1:KASQSVDYDGDSYMN的VLCDR1(CDR-L1)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:33:SQSVDYDGDSY的VLCDR1(CDR-L1)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:39:DSYMNWY的VLCDR1(CDR-L1)。
在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:2:DASNLES的VL CDR2(CDR-L2)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:34:DAS的VL CDR2(CDR-L2)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:40:ILIYDASNLE的VL CDR2(CDR-L2)。
在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:3:QQSNEDPWT的VL CDR3(CDR-L3)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:35:SNEDPW的VL CDR3(CDR-L3)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:41:QQSNEDPW的VL CDR3(CDR-L3)。
在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:4:DDYIH的VH CDR1(CDR-H1)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:36:GFNIKDD的VH CDR1(CDR-H1)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:42:KDDYIH的VH CDR1(CDR-H1)。
在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:5:RIDPADGHTKYAPKFQV的VHCDR2(CDR-H2)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:37:ADG的VH CDR2(CDR-H2)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:43:WIGRIDPADGHTK的VHCDR2(CDR-H2)。
在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:6:YGYGREVFDY的VH CDR3(CDR-H3)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:38:GYGREVFD的VH CDR3(CDR-H3)。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含SEQ ID NO:44:ARYGYGREVFD的VHCDR3(CDR-H3)。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含CDR氨基酸序列SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,和SEQ ID NO:3(分别是CDR-L1,CDR-L2,和CDR-L3)的轻链可变区。
在一些实施方案中,本公开的抗C1s抗体包含包含CDR氨基酸序列SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,和SEQ ID NO:6(分别是CDR-H1,CDR-H2,和CDR-H3)的重链可变区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含下面的序列的VH区:
(Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:26)。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与表3的氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VH区。在某些实施方案中,该抗体的VH区包含选自由SEQ IDNO:10,12,14,16,和18(表3)组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,该抗体的VH区包含SEQ ID NO:14。
表3:可变重链变体
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图1中描绘的和SEQ ID NO:10中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VH区,其中氨基酸1是Glu,氨基酸5是Val,氨基酸11是Leu,氨基酸12是Lys,氨基酸13是Lys,氨基酸20是Leu,氨基酸23是Thr,氨基酸38是Lys,氨基酸40是Ala,氨基酸42是Gly,氨基酸67是Ala,氨基酸75是Thr,氨基酸76是Asn,氨基酸80是Leu,氨基酸81是Gln,氨基酸83是Thr,且氨基酸109是Val,其中氨基酸的编号如图1中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图1中描绘的和SEQ ID NO:10中所列氨基酸序列的VH区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图2中描绘的和SEQ ID NO:12中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VH区,其中氨基酸1是Glu,氨基酸5是Val,氨基酸11是Val,氨基酸12是Lys,氨基酸13是Lys,氨基酸20是Leu,氨基酸23是Thr,氨基酸38是Lys,氨基酸40是Ala,氨基酸42是Gly,氨基酸67是Ala,氨基酸75是Thr,氨基酸76是Asn,氨基酸80是Leu,氨基酸81是Glu,氨基酸83是Arg,且氨基酸109是Val,其中氨基酸的编号如图2中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图2中描绘的和SEQ ID NO:12中所列氨基酸序列的VH区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图3中描绘的和SEQ ID NO:14中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VH区,其中氨基酸1是Gln,氨基酸5是Val,氨基酸11是Val,氨基酸12是Lys,氨基酸13是Lys,氨基酸20是Leu,氨基酸23是Thr,氨基酸38是Lys,氨基酸40是Ala,氨基酸42是Gly,氨基酸67是Val,氨基酸75是Thr,氨基酸76是Ser,氨基酸80是Leu,氨基酸81是Glu,氨基酸83是Arg,且氨基酸109是Val,其中氨基酸的编号如图3中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图3中描绘的和SEQ ID NO:14中所列氨基酸序列的VH区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图4中描绘的和SEQ ID NO:16中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VH区,其中氨基酸1是Gln,氨基酸5是Val,氨基酸11是Val,氨基酸12是Lys,氨基酸13是Lys,氨基酸20是Val,氨基酸23是Thr,氨基酸38是Arg,氨基酸40是Ala,氨基酸42是Gly,氨基酸67是Val,氨基酸75是Thr,氨基酸76是Ser,氨基酸80是Met,氨基酸81是Glu,氨基酸83是Arg,且氨基酸109是Val,其中氨基酸的编号如图4中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图4中描绘的和SEQ ID NO:16中所列氨基酸序列的VH区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图5中描绘的和SEQ ID NO:18中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VH区,其中氨基酸1是Gln,氨基酸5是Val,氨基酸11是Val,氨基酸12是Lys,氨基酸13是Lys,氨基酸20是Val,氨基酸23是Ala,氨基酸38是Arg,氨基酸40是Ala,氨基酸42是Gly,氨基酸67是Val,氨基酸75是Thr,氨基酸76是Ser,氨基酸80是Met,氨基酸81是Glu,氨基酸83是Arg,且氨基酸109是Val,其中氨基酸的编号如图5中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图5中描绘的和SEQ ID NO:18中所列氨基酸序列的VH区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含下面的序列的VL区:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:27)。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与表4的氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VL区。在某些实施方案中,该抗体的VL区包含选自由SEQ IDNO:20,22,和24(表4)组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中,该抗体的VL区包含SEQID NO:22。
表4:可变轻链变体
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图6中描绘的和SEQ ID NO:20中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VL区,其中氨基酸9是Asp,氨基酸17是Glu,氨基酸40是Thr,氨基酸46是Ile,氨基酸74是Thr,氨基酸76是Ser,氨基酸77是Ser,氨基酸78是Leu,氨基酸80是Glu,氨基酸83是Phe,氨基酸85是Ile,且氨基酸104是Val,其中氨基酸的编号如图6中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图6中描绘的和SEQ ID NO:20中所列氨基酸序列的VL区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图7中描绘的和SEQ ID NO:22中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VL区,其中氨基酸9是Asp,氨基酸17是Glu,氨基酸40是Pro,氨基酸46是Ile,氨基酸74是Thr,氨基酸76是Ser,氨基酸77是Ser,氨基酸78是Leu,氨基酸80是Pro,氨基酸83是Phe,氨基酸85是Ile,且氨基酸104是Val,其中氨基酸的编号如图7中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图7中描绘的和SEQ ID NO:22中所列氨基酸序列的VL区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含与图8中描绘的和SEQ ID NO:24中所列氨基酸序列具有至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％,或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的VL区,其中氨基酸9是Asp,氨基酸17是Glu,氨基酸40是Pro,氨基酸46是Leu,氨基酸74是Thr,氨基酸76是Ser,氨基酸77是Ser,氨基酸78是Leu,氨基酸80是Pro,氨基酸83是Phe,氨基酸85是Val,且氨基酸104是Val,其中氨基酸的编号如图8中描绘的。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含图8中描绘的和SEQ ID NO:24中所列氨基酸序列的VL区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图1中描绘的和如SEQ ID NO:10中所列VH变体1氨基酸序列；和b)图6中描绘的和如SEQ ID NO:20中所列VL变体1氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图1中描绘的和如SEQ ID NO:10中所列VH变体1氨基酸序列；和b)图7中描绘的和如SEQ ID NO:22中所列VL变体2氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图1中描绘的和如SEQ ID NO:10中所列VH变体1氨基酸序列；和b)图8中描绘的和如SEQ ID NO:24中所列VL变体5氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图2中描绘的和如SEQ ID NO:12中所列VH变体2氨基酸序列；和b)图6中描绘的和如SEQ ID NO:20中所列VL变体1氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图2中描绘的和如SEQ ID NO:12中所列VH变体2氨基酸序列；和b)图7中描绘的和如SEQ ID NO:22中所列VL变体2氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图2中描绘的和如SEQ ID NO:12中所列VH变体2氨基酸序列；和b)图8中描绘的和如SEQ ID NO:24中所列VL变体5氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图3中描绘的和如SEQ ID NO:14中所列VH变体3氨基酸序列；和b)图6中描绘的和如SEQ ID NO:20中所列VL变体1氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图3中描绘的和如SEQ ID NO:14中所列VH变体3氨基酸序列；和b)图7中描绘的和如SEQ ID NO:22中所列VL变体2氨基酸序列。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含:a)包含与SEQ ID NO:14具有至少约80％,至少约85％,至少约90％,至少约95％,至少约96％,至少约97％,至少约98％,或至少约99％百分比同一性的氨基酸序列的VH区；和b)包含与SEQ ID NO:22具有至少约80％,至少约85％,至少约90％,至少约95％,至少约96％,至少约97％,至少约98％,或至少约99％百分比同一性的氨基酸序列的VL区。在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含:a)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VH区；和b)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL区。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图3中描绘的和如SEQ ID NO:14中所列VH变体3氨基酸序列；和b)图8中描绘的和如SEQ ID NO:24中所列VL变体5氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图4中描绘的和如SEQ ID NO:16中所列VH变体4氨基酸序列；和b)图6中描绘的和如SEQ ID NO:20中所列VL变体1氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图4中描绘的和如SEQ ID NO:16中所列VH变体4氨基酸序列；和b)图7中描绘的和如SEQ ID NO:22中所列VL变体2氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图4中描绘的和如SEQ ID NO:16中所列VH变体4氨基酸序列；和b)图8中描绘的和如SEQ ID NO:24中所列VL变体5氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图5中描绘的和如SEQ ID NO:18中所列VH变体5氨基酸序列；和b)图6中描绘的和如SEQ ID NO:20中所列VL变体1氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图5中描绘的和如SEQ ID NO:18中所列VH变体5氨基酸序列；和b)图7中描绘的和如SEQ ID NO:22中所列VL变体2氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)图5中描绘的和如SEQ ID NO:18中所列VH变体5氨基酸序列；和b)图8中描绘的和如SEQ ID NO:24中所列VL变体5氨基酸序列。
在特定实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:14的VH区,包含SEQ ID NO:22的VL区,和重链恒定区；其中该重链恒定区包含IgG4恒定区,其中对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基308是亮氨酸,且对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基314是丝氨酸；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。在另一个实施方案中,该抗体包含包含SEQID NO:14的VH区,包含SEQ ID NO:22的VL区,和包含SEQ ID NO:28的重链恒定区；其中该抗体特异性结合活化的C1s。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含与SEQ ID NO:29具有至少约80％,至少约85％,至少约90％,至少约95％,至少约96％,至少约97％,至少约98％,或至少约99％同一性的氨基酸序列的重链。作为一个非限制性例子,在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含SEQ ID NO:29中所列氨基酸序列的重链。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含包含与SEQ ID NO:30具有至少约80％,至少约85％,至少约90％,至少约95％,至少约96％,至少约97％,至少约98％,或至少约99％同一性的氨基酸序列的轻链。作为一个非限制性例子,在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含包含SEQ ID NO:30中所列氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,该抗体包含包含SEQ ID NO:29的重链和包含SEQ ID NO:30的轻链。
在一些实施方案中,该抗C1s抗体包含:a)包含与SEQ ID NO:29具有至少约80％,至少约85％,至少约90％,至少约95％,至少约96％,至少约97％,至少约98％,或至少约99％同一性的氨基酸序列的重链；和b)包含与SEQ ID NO:30具有至少约80％,至少约85％,至少约90％,至少约95％,至少约96％,至少约97％,至少约98％,或至少约99％同一性的氨基酸序列的轻链。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)包含:a)包含SEQID NO:29中所列氨基酸序列的重链；和b)包含SEQ ID NO:30中所列氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中,为了生成此类抗体,可使用包含编码SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32中所列氨基酸序列的核苷酸序列的核酸。
在某些实施方案中,该抗C1s抗体包含轻链恒定区。在一些实施方案中,该轻链恒定区包含SEQ ID NO:45
(RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC)。
结合亲和力
在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)结合来自具有补体系统的个体的补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)结合来自具有补体系统的哺乳动物,鱼,或无脊椎动物的补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)结合哺乳动物补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)结合人补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)结合大鼠补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)结合具有图13中描绘的氨基酸序列(SEQ ID NO:9)的补体C1s蛋白质。氨基酸序列SEQ ID NO:9代表人(Homo sapiens)补体C1s蛋白质,其具有图13中所列氨基酸序列。
在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过2.5nM的解离常数(KD)结合补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过2nM的KD结合补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过1.5nM的KD结合补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过1nM的KD结合补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.9nM,不超过0.8nM,不超过0.7nM,不超过0.6nM,不超过0.5nM,不超过0.4nM,不超过0.3nM,不超过0.2nM,不超过0.1nM的KD结合补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.3nM的KD结合补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.2nM的KD结合补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.1nM的KD结合补体C1s蛋白质。测量抗体对C1s蛋白质的结合的方法可以由本领域技术人员确定。
在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过90pM,不超过80pM,不超过70pM,不超过60pM,不超过50pM,不超过40pM,不超过30pM,不超过20pM,不超过10pM,不超过9pM,不超过8pM,不超过7pM,不超过6pM,不超过5pM,不超过4pM,不超过3pM,不超过2pM,不超过1pM的KD结合补体C1s蛋白质。
在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过2.5nM的解离常数(KD)结合人补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过1.5nM的解离常数(KD)结合人补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过2nM的KD结合人补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过1nM的KD结合人补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.9nM,不超过0.8nM,不超过0.7nM,不超过0.6nM,不超过0.5nM,不超过0.4nM,不超过0.3nM,不超过0.2nM,不超过0.1nM的KD结合人补体C1s蛋白质。在一些实施方案中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.3nM的KD结合人补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.2nM的KD结合人补体C1s蛋白质。在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过0.1nM的KD结合人补体C1s蛋白质。测量抗体对人C1s蛋白质的结合的方法可以由本领域技术人员确定。在一些情况中,使用如实施例中描述的结合测定法来测定抗体和人C1s蛋白质之间的KD。
在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以不超过90pM,不超过80pM,不超过70pM,不超过60pM,不超过50pM,不超过40pM,不超过30pM,不超过20pM,不超过10pM,不超过9pM,不超过8pM,不超过7pM,不超过6pM,不超过5pM,不超过4pM,不超过3pM,不超过2pM,不超过1pM的KD结合人补体C1s蛋白质。
在一些情况中,本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)以10-8M或更少,5x10-9M或更少,或10-9M或更少的半最大抑制性浓度(IC50)抑制经典补体途径。
本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)在施用于有需要的个体时能将补体途径(CP)活性降低10％至100％(例如10％至15％,15％至20％,20％至25％,25％至30％,30％至40％,40％至50％,50％至60％,60％至70％,70％至80％,80％至90％,或90％至100％)达1天至1周,1周至2周,2周至4周,4周至2个月,或超过2个月的时间段。
例如,在一些情况中,单剂本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)在施用于有需要的个体时能将CP活性降低10％至100％(例如10％至15％,15％至20％,20％至25％,25％至30％,30％至40％,40％至50％,50％至60％,60％至70％,70％至80％,80％至90％,或90％至100％)达1天至1周,1周至2周,2周至4周,4周至2个月,或超过2个月的时间段。
本公开的抗体(例如人源化抗C1s抗体)在施用于有需要的个体时能提供有效将CP活性降低10％至100％(例如10％至15％,15％至20％,20％至25％,25％至30％,30％至40％,40％至50％,50％至60％,60％至70％,70％至80％,80％至90％,或90％至100％)达1天至1周,1周至2周,2周至4周,4周至2个月,或超过2个月的时间段的血清浓度的该人源化抗C1s抗体。
核酸，表达载体，和宿主细胞
本公开提供包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的核苷酸序列的核酸。在一些情况中，本公开的核酸包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的VH区的核苷酸序列。在一些情况中，本公开的核酸包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的VL区的核苷酸序列。在一些情况中，本公开的核酸包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的VH区和VL区的核苷酸序列。
编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的核苷酸序列可以可操作地连接至一种或多种允许在预定的靶细胞(例如经遗传改造以合成编码的抗体的细胞)中表达该核苷酸序列的调控元件，例如启动子和增强子。因此，在一些情况中，本公开提供包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的核苷酸序列的核酸，其中该核苷酸序列可操作地连接至一种或多种调控元件，例如启动子和/或增强子。
适合的启动子和增强子元件是本领域已知的。用于原核宿主细胞的适合的启动子包括但不限于噬菌体T7RNA聚合酶启动子；T3启动子；T5启动子；λP启动子；trp启动子；乳糖操纵子启动子；杂合启动子，如lac/tac杂合启动子，tac/trc杂合启动子，trp/lac启动子，T7/lac启动子；trc启动子；tac启动子等；gpt启动子；araBAD启动子；体内调控的启动子，诸如ssaG启动子或相关启动子(参见，如美国专利公开号20040131637)，pagC启动子(Pulkkinen和Miller,J.Bacteriol.,1991:173(1):86-93；Alpuche-Aranda等人，PNAS,1992；89(21):10079-83)，nirB启动子(Harborne等人(1992)Mol.Micro.6:2805-2813)等等(参见，如Dunstan等人(1999)Infect.Immun.67:5133-5141；McKelvie等人(2004)Vaccine22:3243-3255；和Chatfield等人(1992)Biotechnol.10:888-892)；sigma70启动子，例如共有sigma70启动子(参见，如GenBank登记号AX798980，AX798961，和AX798183)；稳定期启动子，例如dps启动子，spv启动子等；衍生自毒力岛SPI-2的启动子(参见，例如WO96/17951)；actA启动子(参见，例如Shetron-Rama等人(2002)Infect.Immun.70:1087-1096)；rpsM启动子(参见，例如Valdivia和Falkow(1996).Mol.Microbiol.22:367)；tet启动子(参见，例如Hillen,W.和Wissmann,A.(1989)In Saenger,W.和Heinemann,U.(eds),Topics inMolecular and Structural Biology,Protein–Nucleic Acid Interaction.Macmillan，伦敦，英国，第10期，第143-162页)；SP6启动子(参见，例如Melton等人(1984)Nucl.AcidsRes.12:7035)；等。用于例如大肠杆菌(Escherichia coli)的原核生物的适合的强启动子包括但不限于Trc，Tac，T5，T7，和Pλ。用于细菌宿主细胞的操纵子的非限制性的实例包括乳糖启动子操纵子(当接触乳糖时，LacI阻遏蛋白改变构象，从而阻止该LacI阻遏蛋白结合该操纵子)，色氨酸启动子操纵子(当与色氨酸络合时，TrpR阻遏蛋白具有结合该操纵子的构象；在缺少色氨酸的情况下，该TrpR阻遏蛋白具有不结合该操纵子的构象)，和tac启动子操纵子(参见，例如deBoer等人(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80:21-25)。
在一些实施方案中，如对于在酵母细胞中的表达，适合的启动子是组成型启动子，例如ADH1启动子，PGK1启动子，ENO启动子，PYK1启动子等；或调控型启动子，例如GAL1启动子，GAL10启动子，ADH2启动子，PHO5启动子，CUP1启动子，GAL7启动子，MET25启动子，MET3启动子，CYC1启动子，HIS3启动子，ADH1启动子，PGK启动子，GAPDH启动子，ADC1启动子，TRP1启动子，URA3启动子，LEU2启动子，ENO启动子，TP1启动子，和AOX1(如用于毕赤酵母属(Pichia))。
对于在真核细胞中的表达，适合的启动子包括但不限于轻和/或重链免疫球蛋白基因启动子和增强子元件；巨细胞病毒即刻早期启动子；单纯性疱疹病毒胸苷激酶启动子；早期和晚期SV40启动子；存在于逆转录病毒的长末端重复序列中的启动子；小鼠金属硫蛋白-I启动子；和各种本领域已知的组织特异性启动子。组成型哺乳动物启动子包括但不限于针对下列基因的启动子：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)，腺苷脱氨酶，丙酮酸激酶，β肌动蛋白启动子，和其它组成型启动子。额外的例示性的在真核细胞中组成性地作用的病毒启动子包括，例如，来自巨细胞病毒(CMV)，猿猴病毒(例如SV40)，乳头瘤状病毒，腺病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)，劳斯氏肉瘤病毒巨细胞病毒，莫洛尼氏白血病病毒的长末端重复序列(LTR)，和其它逆转录病毒的启动子，和单纯性疱疹病毒的胸苷激酶启动子。其它组成型启动子是本领域普通技术人员已知的。可用作本公开的基因表达序列的启动子还包括诱导型启动子。诱导型启动子在诱导试剂的存在下表达。例如，在某些金属离子的存在下，诱导该金属硫蛋白启动子以启动转录和翻译。其它诱导型启动子是本领域普通技术人员已知的。
选择合适的载体和启动子完全在本领域普通技术水平之内。
包含编码本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的核苷酸序列的核酸可存在于本领域已知的任何表达载体和/或克隆载体中。如本文中所用的，表达载体指含有转录和翻译插入的编码序列所必需的元件的任何核酸构建体或含有在RNA病毒载体的情况中，当其转入合适的宿主细胞中时复制和翻译所必需的元件的任何核酸构建体。表达载体可包括质粒，噬菌粒，病毒，及其衍生物。
本公开的某些方面提供包含包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的核苷酸序列的核酸的重组载体，其中该重组载体是克隆载体。本公开的某些方面提供包含包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的核苷酸序列的核酸的重组载体，其中该重组载体是表达载体，例如，其中该核苷酸序列可操作地连接至该表达载体中的合适的调控序列以确保该编码的抗体的表达。在主题抗体包含两个分开的多肽的情况下，编码该两个多肽的核酸可克隆在相同的或分开的载体中，以形成一个或多个重组载体。重组载体可包括选择性标记，复制起点，和提供该重组载体(如重组表达载体)的复制和/或维持的其它特征。
大量适合的载体和启动子是本领域技术人员已知的；许多可商购获得用于产生主题重组载体。通过示例提供下列载体。细菌：pBs，phagescript，PsiX174，pBluescript SK，pBs KS，pNH8a，pNH16a，pNH18a，pNH46a(Stratagene,La Jolla,Calif.,USA)；pTrc99A，pKK223-3，pKK233-3，pDR540，和pRIT5(Pharmacia,Uppsala,Sweden)。真核生物：pWLneo，pSV2cat，pOG44，PXR1，pSG(Stratagene)pSVK3，pBPV，pMSG和pSVL(Pharmacia)。
表达载体通常具有位于启动子序列附近的方便的限制性位点，以提供编码异源蛋白的核酸序列的插入。可存在在表达宿主中有效的选择性标记。适合的表达载体包括但不限于病毒载体。病毒载体的实例包括但不限于基于下列的病毒载体：牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；腺病毒(参见，例如Li等人，Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543-2549,1994；Borras等人，Gene Ther 6:515-524,1999；Li和Davidson,PNAS 92:7700-7704,1995；Sakamoto等人，H Gene Ther 5:1088-1097,1999；WO 94/12649，WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984和WO 95/00655)；腺相关病毒(参见，如Ali等人，Hum Gene Ther 9:81-86,1998,Flannery等人，PNAS 94:6916-6921,1997；Bennett等人，Invest Opthalmol VisSci 38:2857-2863,1997；Jomary等人，Gene Ther 4:683-690,1997,Rolling等人，HumGene Ther 10:641-648,1999；Ali等人，Hum Mol Genet 5:591-594,1996；Srivastava的WO93/09239,Samulski等人，J.Vir.(1989)63:3822-3828；Mendelson等人，Virol.(1988)166:154-165；和Flotte等人，PNAS(1993)90:10613-10617)；SV40；单纯疱疹性病毒；逆转录病毒载体(例如鼠白血病病毒，脾坏死病毒,和衍生自逆转录病毒(例如劳斯氏肉瘤病毒，哈维肉瘤病毒，禽白血病病毒，人免疫缺陷病毒(参见，例如Miyoshi等人，PNAS 94:10319-23,1997；Takahashi等人，J Virol 73:7812-7816,1999))，骨髓增生性肉瘤病毒和乳瘤病毒的载体)；等。
在一些实施方案中，该载体是病毒载体。病毒载体包括但不限于来自下列病毒的核酸序列：逆转录病毒，例如莫洛尼氏鼠白血病病毒，哈维鼠肉瘤鼠，鼠乳腺肿瘤病毒，和劳斯氏肉瘤病毒；腺病毒，腺相关病毒；SV40型病毒；多瘤病毒；爱泼斯坦巴尔病毒；乳头状瘤病毒；疱疹病毒；牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；和RNA病毒，例如逆转录病毒。可容易地利用本领域中熟知的其他载体。某些病毒载体基于非致细胞病变的真核病毒，其中非必需基因已用感兴趣的基因取代。非致细胞病变的病毒包括逆转录病毒，其生命周期包括将基因组病毒RNA逆转录成DNA，随后将前病毒整合到宿主细胞DNA中。逆转录病毒已经批准用于人类基因治疗试验中。最有用的是复制缺陷(即能够指导所期望的蛋白质的合成，但不能制造感染性颗粒)的那些逆转录病毒。此类遗传改变的逆转录病毒表达载体具有在体内高效转导基因的一般用途。用于产生复制缺陷的逆转录病毒的标准方案(包括以下步骤：外源遗传材料并入质粒，用质粒转染包装的细胞系，通过包装细胞系产生重组逆转录病毒，从组织培养基中收集病毒颗粒，和用病毒颗粒感染该靶细胞)在Kriegler,M.,Gene Transfer andExpression,A Laboratory Manual,W.H.Freeman Co.,New York(1990)和Murry,E.J.,Methods in Molecular Biology,第7期,Humana Press,Inc.,Cliffton,N.J.(1991)中提供。
在一个实施方案，该病毒是腺相关病毒，双链DNA病毒。该腺相关病毒可构建成复制缺陷型且能够感染大范围的细胞类型和种类。它进一步具有下列优势：例如热和脂质溶剂稳定性；不同谱系细胞中的高转导频率，包括造血细胞；和缺少超感染抑制从而允许多重转导。据报道，该腺相关病毒可以以位点特异性方式的整合至人细胞中，从而最大程度地降低插入诱变的可能性和逆转录病毒感染的插入的基因表达特性的可变性。此外，在没有选择压力的情况下，在组织培养中已接着进行野生型腺相关病毒感染超过100次传代，这意味着腺相关病毒基因组整合是相对稳定的事件。该腺相关病毒还可以以染色体外的方式起作用。
在另一个实施方案中，该病毒载体是已经经操作以携带编码如本文公开的抗C1s抗体的多核苷酸的腺相关病毒(AAV)。已公开获得重组AAV(rAAV)的常规方法。参见，例如，USP 8,734,809,2013/0195801以及其中引用的参考文献。在一些实施方案中，rAAV载体包含一种或多种AAV反向末端重复(ITR)和感兴趣的转基因(例如优化的FIX多核苷酸序列)。在某些实施方案中，制备rAAV的方法涉及培养所期望的宿主细胞，该宿主细胞含有编码AAV衣壳蛋白或其片段的核酸序列；功能性rep基因；AAV反向末端重复(ITR)和感兴趣的转基因组成的rAAV载体；和足够的辅助功能以允许将重组AAV载体包装至AAV衣壳蛋白中。用于实施以上这些的材料和方法以及相关程序已经在(例如)USP 8,734,809，2013/0195801，PCT/US1997/015692，PCT/US2002/033692，PCT/US2002/033630，WO2007/148971，WO00/20561，WO03/042361，和WO2007/04670中公开。
可根据本公开使用衍生自几乎任何血清型的一种或多种不同的AAV载体序列。特定AAV载体序列的选择将由已知参数引导，例如感兴趣趋向性，所需的载体产量等。通常，该AAV血清型在氨基酸和核酸水平上具有显著同源性的基因组序列，提供相关的遗传功能组，产生病毒粒子(这些病毒粒子是相关的)，且类似地复制和组装。对于该各种AAV血清型的基因组序列和基因组相似性的综述参见例如GenBank登记号U89790；GenBank登记号J01901；GenBank登记号AF043303；GenBank登记号AF085716；Chlorini等人(1997,J.Vir.71:6823-33)；Srivastava等人(1983,J.Vir.45:555-64)；Chlorini等人(1999,J.Vir.73:1309-1319)；Rutledge等人(1998,J.Vir.72:309-319)；和Wu等人(2000,J.Vir.74:8635-47)。AAV血清型1，2，3，4和5是AAV核苷酸序列的说明性来源，用于本公开的上下文。AAV6，AAV7，AAV8或AAV9或通过如衣壳改组技术和AAV衣壳库获得的最近开发的AAV样颗粒或来自最近设计，开发或进化的ITR's也适用于某些公开申请。参见Dalkara,D等人(2013),SciTransl.Med.5(189):189ra76；Kotterman,MA Nat.Rev.Genet.(2014)15(7):455。
在其它实施方案中，该载体衍生自慢病毒。在某些实施方案中，该载体是能够感染非分裂细胞的重组慢病毒的载体。
该慢病毒基因组和该前病毒DNA通常具有在逆转录病毒中发现的3种基因：gag，pol和env，其侧翼为两个长末端重复(LTR)序列。该gag基因编码内部结构(基质，衣壳和核衣壳)蛋白；该pol基因编码RNA指导的DNA聚合酶(逆转录酶)，蛋白酶和整合酶；且该env基因编码病毒包膜糖蛋白。该5'和3'LTR's用于促进该病毒粒子RNA的转录和聚腺苷酸化。该LTR含有病毒复制所必需的所有其它顺式作用序列。慢病毒具有额外的基因，包括vif，vpr，tat，rev，vpu，nef和vpx(在HIV-l，HIV-2和/或SIV中)。
与该5'LTR邻近的是反转录该基因组(tRNA引物结合位点)和病毒RNA有效衣壳化成颗粒(Psi位点)所必需的序列。如果衣壳化(或使逆转录病毒RNA包装成感染性病毒粒子)所必需的序列在病毒基因组中缺少，则该顺式缺陷阻止基因组RNA的衣壳化。
然而，所得突变体仍能够指导所有病毒粒子蛋白的合成。本公开提供产生能够感染非分裂细胞的重组慢病毒的方法，该方法包括用两种或多种携带包装功能(即gag，pol和env，以及rev和tat)的载体转染适合的宿主细胞。如下文所公开的，缺乏功能性tat基因的载体对于某些应用是所期望的。因此，例如，第一载体可提供编码病毒gag和病毒pol的核酸，且另一载体可提供编码病毒env的核酸，以产生包装的细胞。将提供异源基因的载体(本文鉴定为转移载体)导入此包装细胞产生释放携带着感兴趣的外源基因的感染性病毒颗粒的生产细胞。
根据载体和外源基因的上述结构，该第二载体可提供编码病毒包膜(env)基因的核酸。该env基因可衍生自几乎任何适合的病毒，包括逆转录病毒。在一些实施方案中，该env蛋白是双嗜性包膜蛋白，其允许转导人和其他物种的细胞。
逆转录病毒衍生的env基因的实例包括但不限于：莫洛尼氏鼠白血病病毒(MoMuLV或MMLV)，哈维鼠肉瘤病毒(HaMuSV或HSV)，鼠乳腺肿瘤病毒(MuMTV或MMTV)，长臂猿白血病病毒(GaLV或GALV)，人免疫缺陷病毒(HIV)和劳斯氏肉瘤病毒(RSV)。还可使用其它env基因，例如水疱性口炎病毒(VSV)蛋白G(VSV G)，肝炎病毒和流感病毒的env基因。
提供病毒env核酸序列的载体是可操作地与本文其他处所述的调控序列相关联。
在某些实施方案中，该载体包括慢病毒载体，其中删除HIV毒力基因env，vif，vpr，vpu和nef而不损害该载体转导非分裂细胞的能力。
在一些实施方案中，该载体包括包含3'LTR的U3区的缺失的慢病毒载体。该U3区缺失可以是完全缺失或部分缺失。
在一些实施方案中，可使包含编码本文所述的抗C1s抗体的核苷酸序列的本公开的慢病毒载体转染到具有(a)包含gag，pol，或gag和pol基因的第一核苷酸序列和(b)包含异源env基因的第二核苷酸序列的细胞中；其中该慢病毒载体缺少功能性tat基因。在其它实施方案中，进一步地用包含rev基因的第4核苷酸序列转染该细胞。在某些实施方案中，该慢病毒载体缺少选自vif，vpr，vpu，vpx和nef，或其组合的功能性基因。
在某些实施方案中，慢病毒载体包含一种或多种编码gag蛋白的核苷酸序列，Rev-应答元件，中央聚嘌呤序列(cPPT)，或其任何组合。
在WO9931251，W09712622，W09817815，W09817816，和WO9818934中公开了该慢病毒载体的实例，其通过提述以其整体并入本文。
其它载体包括质粒载体。质粒载体已在本领域中广泛描述，且为本领域技术人员所熟知。参见，例如Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第2版，冷泉港实验室出版社，1989。近几年，已发现质粒载体特别有利于将基因递送至体内的细胞，因为它们不能在宿主基因组内复制和整合到宿主基因组中。然而，具有与该宿主细胞兼容的启动子的这些质粒可以从该质粒内可操作地编码的基因表达肽。可从商业供应商获得的一些常用质粒包括pBR322，pUC18，pUC19，各种pcDNA质粒，pRC/CMV，各种pCMV质粒，pSV40，和pBlueScript。特异性质粒的额外实例包括pcDNA3.1，目录号V79020；pcDNA3.1/hygro，目录号V87020；pcDNA4/myc-His，目录号V86320；和pBudCE4.1，目录号V53220，全部来自Invitrogen(Carlsbad,CA.)。其它质粒是本领域普通技术人员所熟知的。此外，可使用标准分子生物学技术定制设计质粒以去除和/或添加DNA的特定片段。
宿主细胞
本公开提供用主题核酸遗传改造的经分离的遗传改造的宿主细胞(例如体外细胞)。在一些实施方案中，经分离的遗传改造的主题宿主细胞可产生主题抗体。此类细胞称为“重组细胞”或“遗传改造的宿主细胞”。本公开的遗传改造的宿主细胞包含包含编码本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的核苷酸序列的核酸。
适合的宿主细胞包括真核宿主细胞，例如哺乳动物细胞，昆虫宿主细胞，酵母细胞；和原核细胞，例如细菌细胞。可(例如)通过磷酸钙沉淀，DEAE葡聚糖介导的转染，脂质体介导的转染，电转化，或其他已知的方法实现使主题核酸导入该宿主细胞中。
适合的哺乳动物细胞包括原代细胞和永生化细胞系。适合的哺乳动物细胞系包括人细胞系，非人灵长动物细胞系，啮齿动物(例如小鼠，大鼠)细胞系等。适合的哺乳动物细胞系包括但不限于HeLa细胞(例如美国典型培养物保藏所(ATCC)编号CCL-2)，CHO细胞(例如ATCC编号CRL9618，CCL61，CRL9096)，293细胞(例如ATCC编号CRL-1573)，Vero细胞，NIH3T3细胞(例如ATCC编号CRL-1658)，Huh-7细胞，BHK细胞(如ATCC编号CCL10)，PC12细胞(ATCC编号CRL1721)，COS细胞，COS-7细胞(ATCC编号CRL1651)，CVI(猴肾细胞系)，RAT1细胞，小鼠L细胞(ATCC编号CCLI.3)，人胚肾(HEK)细胞(ATCC编号CRL1573)，HLHepG2细胞等。在一些情况中，该细胞是HEK细胞。在某些实施方案中，该细胞是HEK 293细胞。在一些情况中，该细胞是CHO细胞，例如CHO-K1细胞(ATCC编号CCL-61)，CHO-M细胞，CHO-DG44细胞(ATCC编号PTA-3356)，DUXB11(中国仓鼠卵巢细胞系，DHFR minus)，R1610(中国仓鼠成纤维细胞)，BALBC/3T3(小鼠成纤维细胞)，HAK(仓鼠肾细胞系)，SP2/O(小鼠骨髓瘤)，P3x63-Ag3.653(小鼠骨髓瘤)，BFA-1c1BPT(牛内皮细胞)，RAJI(人淋巴细胞)，
NS0，CAP，BHK21等。在一些实施方案中，该宿主细胞是COS细胞。在一些实施方案中，该宿主细胞是293细胞。在一些实施方案中，该宿主细胞是CHO细胞。
适合的酵母细胞包括但不限于巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)，芬兰毕赤酵母(Pichia finlandica)，喜海藻糖毕赤酵母(Pichia trehalophila)，库德毕赤酵母(Pichia koclamae)，膜醭毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)，有抱毕赤酵母(Pichiaopuntiae)，耐热毕赤酵母(Pichia thermotolerans)，柳毕赤酵母(Pichia salictaria)，栋毕赤酵母(Pichia guercuum)，皮杰普毕赤酵母(Pichia pijperi)，树干毕赤酵母(Pichia stiptis)，嗜甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)，毕赤酵母属(Pichia sp.)，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，酵母属(Saccharomyces sp.)，多形汉森酵母(Hansenula polymorpha)，克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces sp.)，乳酸克鲁维斯酵母(Kluyveromyces lactis)，白色念珠菌(Candida albicans)，构巢曲霉(Aspergillusnidulans)，黑曲霉(Aspergillus niger)，米曲霉(Aspergillus oryzae)，里氏木霉(Trichoderma reesei)，勒克瑙金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)，镰刀菌属(Fusarium sp.)，禾谷镶刀菌(Fusarium gramineum)，Fusarium venenatum，粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)，莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)等。在一些实施方案中，该宿主细胞是酵母属。在一些实施方案中，该宿主细胞是毕赤酵母属。
适合的原核细胞包括但不限于大肠杆菌，芽孢杆菌(Bacillus)(如枯草芽孢杆菌(B.subtilis))，乳酸菌属(Lactobacillus sp.)等多种实验室菌株中的任一种。参见，例如Carrier等人(1992)J.Immunol.148:1176-1181；美国专利号6,447,784；和Sizemore等人(1995)Science 270:299-302。通常，该实验室菌株是非致病性的。在一些实施方案中，该宿主细胞是大肠杆菌。在一些实施方案中，该宿主细胞是枯草芽孢杆菌。
可通过本领域技术人员所熟知的各种技术完成使本公开的经分离的核酸分子导入该宿主细胞中。这些技术包括但不限于转染(包括电泳和电穿孔)，原生质体融合，磷酸钙沉淀，细胞与包膜DNA融合，显微注射，和完整病毒的感染。参见，Ridgway,A.A.G.“Mammalian Expression Vectors”第24.2章,第470-472页载体,Rodriguez和Denhardt,编辑(Butterworths,Boston,Mass.1988)。最优选的是，经由电穿孔使质粒导入该宿主中。该经转化的细胞在适于产生轻链和重链的条件下生长，且对于重和/或轻链蛋白合成测定该经转化的细胞。示例性测定技术包括酶联免疫吸附测定法(ELISA)，放射免疫测定法(RIA)，或荧光活化细胞分选分析(FACS)，免疫组织化学等。
包含本公开的经分离的核酸分子的宿主细胞在合适的生长培养基中生长。如本文所用的，术语“合适的生长培养基”意指含有细胞生长所需的营养素的培养基。细胞生长所需的营养素可包括碳源，氮源，必需氨基酸，维生素，矿物质和生长因子。任选地，该培养基可含有一种或多种选择因子。任选地，该培养基可含有小牛血清或胎牛血清(FCS)。在一个实施方案中，该培养基基本上不含有IgG。该生长培养基将通常通过例如药物选择或必需营养素缺陷来选择含有DNA构建体的细胞，该必需营养素由该DNA构建体上的选择标记补充或与该DNA构建体共转染。经培养的哺乳动物细胞通常在可商购的含血清或无血清的培养基(如MEM，DMEM，DMEM/F12)中生长。在一个实施方案中，该培养基是CDoptiCHO(Invitrogen,Carlsbad,CA.)。在另一个实施方案中，该培养基是CD17(Invitrogen,Carlsbad,CA.)。选择适用于所用的特定细胞系的培养基在本领域普通技术人员的水平内。
药学组合物
本公开提供组合物，该组合物包括包含本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的药学组合物。通常，药学组合物(在本文中也称为配制剂)包含有效量的本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)。“有效量”意指足以产生所期望的结果的剂量，例如降低与补体介导的疾病或病症相关的不良症状，改善补体介导的疾病或病症的症状，减缓补体介导的疾病或病症的进展等。通常，与对照相比，该期望的结果至少减轻补体介导的疾病或病症的症状。在一些实施方案中，对本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)进行配制和/或修饰以使该抗体能够穿过血脑屏障。在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)以此类方式进行递送以避开血脑屏障。在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)与促进穿过血脑屏障的药剂进行配制。在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)直接地或通过接头与促进穿过血脑屏障的化合物进行融合。
配制剂
该药学组合物可经配制通过推注注射用于胃肠外施用(即静脉内，皮下，或肌肉内)。用于注射的配制剂可以以单位剂量的形式呈现，例如在具有添加的防腐剂的安瓿和多剂量容器中。该组合物可采取例如油性或水性媒介物中的悬浮液，溶液，或乳液的形式，且含有配方者药剂，例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。可替换地，该活性组分可以是粉末的形式，用于与适合的媒介物(例如无热源水)一起组成。
在该主体方法中，可使用任何方便的手段施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至该宿主，其能够产生所期望的治疗效果或诊断效果。因此，可使该药剂掺入各种配制剂中用于治疗施用。更具体地，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)可通过与合适的药学可接受的载剂，药学可接受的稀释剂，或其他药学可接受的赋形剂组合配制成药学组合物，且可配制成固体，半固体，液体或气体形式的制剂，例如片剂，胶囊，粉末，颗粒，软膏，溶液，栓剂，注射剂，吸入剂和气溶胶。在一些实施方案中，药学组合物包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受的赋形剂。
在药物剂型中，可以以其药学可接受的盐的形式施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或它们还可单独使用或与其他药学活性化合物合适的关联以及组合使用。下列方法和赋形剂仅是示例性的且决不是限制性的。
对于口服制剂，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)可单独使用或与合适的添加剂组合使用以制备片剂，粉末，颗粒或胶囊，例如，与常规添加剂组合，例如乳糖，甘露醇，玉米淀粉或马铃薯粉；与粘合剂组合，例如结晶纤维素，纤维素衍生物，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；与崩解剂组合，例如，玉米淀粉，马铃薯粉或羧甲基纤维素钠；与润滑剂组合，如滑石粉或硬脂酸镁；且如果需要，可与稀释剂，缓冲剂，湿润剂，防腐剂和调味剂组合。
可使本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)配制成用于注射的制剂，通过在水性或非水性溶剂中溶解，悬浮或乳化该抗体，例如，植物油或其他类似油，丙二醇，合成脂肪酸甘油酯，可注射的有机酯(如油酸乙酯)，高级脂肪酸的酯或丙二醇；如果需要，可用常规添加剂，例如增溶剂，等渗剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂和防腐剂。胃肠外媒介物包括氯化钠溶液，林格氏葡萄糖，右旋糖和氯化钠，乳酸林格氏液或固定油。静脉内媒介物包括液体和营养补充剂，电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂)等。此外，本公开的药学组合物可包含另外的药剂，例如多巴胺或精神药理学药物，这取决于该药学组合物的预期用途。
通过使具有所期望程度的纯度的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)与任选的生理可接受的载体，其它赋形剂，稳定剂，表面活性剂，缓冲剂和/或张度剂混合来制备包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的药学组合物。可接受的载剂，其它赋形剂和/或稳定剂在所应用的剂量和浓度下对于接受者是无毒性的，且其包括缓冲剂，例如磷酸盐，柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸，谷胱甘肽，半胱氨酸，甲硫氨酸和柠檬酸；防腐剂(例如乙醇，苯甲醇，苯酚，间甲酚，对氯间甲酚，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，苯扎氯铵或其组合物)；氨基酸，例如精氨酸，甘氨酸，鸟氨酸，赖氨酸，组氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，丝氨酸，脯氨酸及其组合物；单糖，二糖和其他碳水化合物；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如明胶或血清白蛋白；螯合剂如EDTA；糖，例如海藻糖，蔗糖，乳糖，葡萄糖，甘露糖，麦芽糖，半乳糖，果糖，山梨糖，棉子糖，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，半乳糖胺和神经氨酸；和/或非离子表面活性剂，例如吐温，聚氧乙烯烷基醚普朗尼克，Triton-X或聚乙二醇(PEG)。
该药学组合物可以是液体形式，冻干形式，或由冻干形式重新组成的液体形式，其中该冻干制剂在施用前用无菌溶液重新组成。用于重新组成冻干组合物的标准流程是加回一定体积的纯水(通常等于冻干期间去除的体积)；然而，包含抗菌剂的溶液可用于生产用于胃肠外施用的药学组合物；还参见Chen(1992)Drug Dev Ind Pharm 18,1311-54。
主题药学组合物中的示例性抗体浓度的范围可以为约1mg/mL至约200mg/mL或约50mg/mL至约200mg/mL，或约150mg/mL至约200mg/mL。
本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的水性配制剂可在例如pH范围为约4.0至约7.0，或约5.0至约6.0，或可替换地为约5.5的pH缓冲的溶液中制备。适用于此范围内的pH的缓冲剂的实例包括磷酸盐-，组氨酸-，柠檬酸盐-，琥珀酸盐-，乙酸盐-缓冲液和其他有机酸缓冲液。该缓冲剂浓度可以是约1mM至约100mM，或约5mM至约50mM，这取决于例如该缓冲剂和该配制剂所期望的张力。
该抗体配制剂中可包括张度剂以调节该配制剂的张力。示例性张度剂包括氯化钠，氯化钾，甘油和来自氨基酸的任何组分，糖以及其组合物。在一些实施方案中，该水溶性制剂是等张的，尽管高渗或低渗溶液可以是适合的。术语“等张的”表示具有与与其进行比较的一些其它溶液相同张力的溶液，例如生理盐溶液或血清。可以以约5mM至约350mM的量(例如以100mM至350nM的量)使用张度剂。
还可添加表面活性剂至该抗体配制剂以减少该配制的抗体的聚集和/或最大程度地减少该配制剂中的微粒的形成和/或减少吸附。示例性表面活性剂包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(吐温)，聚氧乙烯烷基醚(Brij)，烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆，普朗尼克)和十二烷基硫酸钠(SDS)。适合的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的实例是聚山梨醇酯20，(以商标吐温20TM出售)和聚山梨醇酯80(以商标吐温80TM出售)。适合的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的实例是以名称
F68或泊洛沙姆188TM出售的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。适合的聚氧乙烯烷基醚的实例是以商标BRIJTM出售的聚氧乙烯烷基醚。表面活性剂的示例性浓度的范围可以是约0.001％至约1％w/v。
还可添加冻干保护剂，以便在冻干期间保护不稳定活性组分(如蛋白)免受不稳定条件的影响。例如，已知的冻干保护剂包括糖(包括葡萄糖和蔗糖)；多元醇(包括甘露醇，山梨醇和甘油)；和氨基酸(包括丙氨酸，甘氨酸和谷氨酸)。可包括约10mM至500nM的量的冻干保护剂。
在一些情况中，主题配制剂包括本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)，和一种或多种以上经确认的药剂(如表面活性剂，缓冲剂，稳定剂，张度剂)，且基本上不含有一种或多种防腐剂，例如乙醇，苯甲醇，苯酚，间甲酚，对氯间甲酚，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，苯扎氯铵或其组合物。在其它实施方案中，防腐剂以例如约0.001至约2％(w/v)的浓度范围包括在该配制剂中。
例如，主题配制剂可以是适于胃肠外施用的液体或冻干的配制剂，且可包含：约1mg/mL至约200mg/mL的本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)；约0.001％至约1％的至少一种表面活性剂；约1mM至约100mM的缓冲剂；任选地约10mM至约500mM的稳定剂；和约5mM至约305mM的张度剂；且具有约4.0至约7.0的pH。
如另一实例，主题胃肠外配制剂是液体或冻干的配制剂，该液体或冻干的制剂包含：约1mg/mL至约200mg/mL的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；且具有5.5的pH。
如另一实例，主题胃肠外配制剂包含冻干的配制剂，该冻干的配制剂包含：1)15mg/mL的主题抗体(例如本公开的人源化抗C1s抗体)；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；且具有5.5的pH；或2)75mg/mL的主题抗体；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；且具有5.5的pH；或3)75mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；且具有5.5的pH；或4)75mg/mL的主题抗体；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM海藻糖；且具有5.5的pH；或5)75mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mML-组氨酸；和250mM海藻糖；且具有5.5的pH。
如另一实例，主题胃肠外配制剂是液体配制剂，该液体配制剂包含：1)7.5mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；120mM L-组氨酸；和250 125mM蔗糖；且具有5.5的pH；或2)37.5mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；和125mM蔗糖；且具有5.5的pH；或3)37.5mg/mL的主题抗体；0.01％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；和125mM蔗糖；且具有5.5的pH；或4)37.5mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；125mM海藻糖；且具有5.5的pH；或5)37.5mg/mL的主题抗体；0.01％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；和125mM海藻糖；且具有5.5的pH；或6)5mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM海藻糖；和具有5.5的pH；或7)75mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM甘露醇；且具有5.5的pH；或8)75mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L组氨酸；和140mM氯化钠；和具有5.5的pH；或9)150mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM海藻糖；且具有5.5的pH；或10)150mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mML-组氨酸；和250mM甘露醇；和具有5.5的pH；或11)150mg/mL的主题抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和140mM氯化钠；且具有5.5的pH；或12)10mg/mL的主题抗体；0.01％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和40mM氯化钠；和具有5.5的pH。
主题抗体可用于气溶胶配制剂中以经由吸入施用。可使主题抗体配制成加压可接受的推进剂，例如二氯二氟甲烷，丙烷，氮等。气溶胶配制剂(例如鼻用喷雾制剂)包括具有防腐剂和等渗剂的经纯化的活性药剂的水性或其他溶液。调整此类配制剂至与鼻黏膜相兼容的pH和等渗状态。
可提供用于口服施用的单位剂型，例如糖浆，酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如一茶匙的量，一汤匙的量，或一片)含有预定量的该组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可在组合物中包含主题抗体作为无菌水，生理盐水或另一药学可接受的载体的溶液。
如本文中所用的，术语“单位剂型”指作为适合人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，计算含有预定量的本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)的每个单位的量，该量足以产生与药学可接受的稀释剂，载体或媒介物相关联的所期望的效果。主题抗体的规格可取决于所应用的特定抗体和待实现的效果，和该宿主中与每个抗体相关联的药效学。
其它施用方式也将会用于本发明的方法中。例如，可使主题抗体配制成栓剂，在一些情况中，配制成气溶胶和鼻内组合物。对于栓剂，该媒介物组合物将包括常规的粘合剂和载剂，例如聚亚烷基二醇，或甘油三酯。此类栓剂可由含有范围为约0.5％至约10％(w/w)(例如约1％至约2％)的活性组分的混合物形成。
鼻内制剂通常将包括既不对鼻黏膜刺激也不显著破坏纤毛功能的媒介物。可应用稀释剂，例如水，水性盐或其它已知的物质。该鼻内配制剂还可含有防腐剂，例如，但不限于氯丁醇和苯扎氯铵。可存在表面活性剂以增强鼻黏膜对主题抗体的吸收。
主题抗体可作为可注射配制剂进行施用。通常，使可注射组合物制备成液体溶液或悬浮液；还可制备在注射前的适于液体媒介物中的溶液或悬浮液的固体形式。该制剂还可进行乳化或使该抗体包封在脂质体媒介物中。
适合的赋形剂媒介物是，例如，水，盐，右旋糖，甘油，乙醇等，和其组合物。此外，如果需要，该媒介物可含有较少量的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。制备此类剂型的现行方法对本领域技术人员而言是已知的，或将会是显而易见的。参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,第17版,1985。无论如何，待施用的组合物或配制剂将含有足以在进行治疗的患者中实现所期望的状态的量的主题抗体。
该药学可接受赋形剂(例如媒介物，佐剂，载剂或稀释剂)易于公众获得。此外，药学可接受辅助物质，例如pH调整和缓冲剂，张力调整剂，稳定剂，湿润剂等，易于公众获得。
在一些实施方案中，使本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)配制成受控释放制剂。可使用本领域所熟知的方法制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有其中基质是成形制品的形式(如薄膜或微胶囊)的抗体的固体疏水聚合物的半渗透性基质。持续释放基质的实例包括聚酯，L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物，不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯，水凝胶，聚交酯，可降解的乳酸-乙醇酸共聚物和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。通过使用合适的添加剂，通过控制水分含量和通过开发特定的聚合物基质组合物，可防止包含在持续释放制剂中的抗体的生物活性的可能损失和免疫原性的可能变化。
可认为本公开的范围内的受控释放是指许多延长释放剂型中的任何一种。出于本公开的目的，可认为下列术语基本上等同于受控释放：连续释放(continuous release)，受控释放(controlled release)，延迟释放(delayed release)，贮药库(depot)，延时释放(extended release)，逐步释放(gradual release)，立即释放(immediate release)，长期释放(long-term release)，程控释放(programmed release)，延长释放(prolongedrelease)，按比例释放(proportionate release)，拖延释放(protracted release)，储存(repository)，延迟(retard)，缓慢释放(slow release)，间隔释放(spaced release)，持续释放(sustained release)，定时包衣(time coat)，定时释放(timed release)，延迟作用(delayed action)，延长作用(extended action)，分时间作用(layered-time action)，长效(long acting)，延长作用(prolonged action)，重复作用(repeated action)，缓慢作用(slowing acting)，持续作用(sustained action)和持续作用(sustained-action)药物。这些术语的进一步讨论可见于LesczekKrowczynski,Extended-Release Dosage Forms,1987(CRC出版社有限公司)中。
各种受控释放技术涵盖非常广泛的药物剂型。受控释放技术包括但不限于物理系统和化学系统。
物理系统包括但不限于具有速率控制膜的储存系统，例如微囊化，大囊化和膜系统；不具有速率控制膜的储存系统，例如中空纤维，超微孔三乙酸纤维素，和多孔聚合物基材和泡沫；整体系统，包括物理上溶解在无孔，聚合的或弹性体基质中的那些系统(例如，不可侵蚀，易蚀，环境因子进浸和可降解)，以及物理上分散在无孔，聚合的或弹性体基质中的材料(例如，不可侵蚀，易蚀，环境因子进浸和可降解)；层压结构，包括与外控层化学上相似或不相似的储层；和其他物理方法，如渗透泵，或离子交换树脂上的吸附。
化学系统包括但不限于聚合物基质的化学侵蚀(例如，非均相或均匀侵蚀)，或聚合物基质的生物侵蚀(例如，非均相或均相的)。用于受控释放的系统的类别的额外讨论可见于Agis F.Kydonieus,Controlled Release Technologies:Methods,Theory andApplications,1980(CRC Press,Inc.)。
存在许多经开发用于口服施用的受控释放药物配制剂。这些受控释放药物配制剂包括但不限于控制渗透压的胃肠递送系统；控制流体压的胃肠投递系统；控制膜渗透的胃肠递送系统，其包括控制微孔膜渗透的胃肠递送装置；抗胃液的肠道靶向受控释放胃肠递送装置；控制凝胶扩散的胃肠递送系统；和控制离子交换的胃肠递送系统，其包括阳离子和阴离子药物。关于受控释放药物递送系统的额外信息可见于Yie W.Chien,Novel DrugDelivery Systems,1992(Marcel Dekker,Inc.)。
剂量
适合的剂量可由主治医师或其他有资格的医务人员根据各种临床因素确定。如医学领域中所熟知的，用于任一患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型，体表面积，年龄，待施用的特定化合物，患者的性别，施用的时间和途径，总体健康状况，和同时施用的其他药物。本公开的抗C1s抗体(如人源化抗C1s抗体)可以以每剂量1ng/kg体重和20mg/kg体重之间的量施用，例如0.1mg/kg体重和10mg/kg体重之间，例如0.5mg/kg体重和5mg/kg体重之间；然而，低于或高于此示例性范围的剂量是设想的，特别是考虑到上述因素。如果方案是连续输注，则其也可在每分钟每千克体重1μg至10mg的范围内。
在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的剂量在0.001μg至1000μg的范围中；然而，低于或高于此例示性范围的剂量是设想的，特别是考虑到上述因素。在一些实施方案中，该剂量可以在例如约0.0001至100mg/kg，或约0.01至5mg/kg(例如0.02mg/kg，0.25mg/kg，0.5mg/kg，0.75mg/kg，1mg/kg，2mg/kg等)体重的范围。例如，剂量可以是1mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的范围内，或至少1mg/kg。上述范围中的剂量中间值也旨在本公开的范围内。
在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)以提供约1μg/ml至约1mg/ml的峰值血清浓度的量进行施用，例如约1μg/ml至约2.5μg/ml，约2.5μg/ml至约5μg/ml，约5μg/ml至约7.5μg/ml，约7.5μg/ml至约10μg/ml，约10μg/ml至约25μg/ml，约25μg/ml至约50μg/ml，约50μg/ml至约100μg/ml，约100μg/ml至约250μg/ml，约250μg/ml至约500μg/ml，约500μg/ml至约750μg/ml，约750μg/ml至约1000μg/ml。在一些实施方案中，主题抗C1s抗体以提供大于1mg/ml的峰值血清浓度的量进行施用，例如约1mg/ml至约2mg/ml，约2mg/ml至约5mg/ml，约5mg/ml至约10mg/ml。本公开的人源化抗体可依照任何计划表进行施用，或可施用达任何时间段。
本领域技术人员将容易理解，剂量水平和施用计划表可根据具体抗体的功能，症状的严重性和所述受试者对副作用的敏感性而变化。对于指定化合物的优选的剂量和施用计划表可由本领域技术人员通过各种方式容易地确定。
施用的途径
使用适于药物递送的任何可用的方法和途径，包括体内和离体的方法，以及全身和局部途径的施用，将主题抗体施用至个体。
常规和药学可接受的施用途径包括鼻内，肌肉内，气管内，鞘内,颅内的，皮下，皮内，局部的，静脉内，腹膜内，动脉内(例如经由颈动脉)，脊髓或脑递送，直肠，经鼻的，口服的，和其它肠内和胃肠外的施用途径。施用途径可进行组合，如果需要的话，或进行调整，这取决于该抗体和/或期望的效果。主题抗体组合物可以以单剂量或多个剂量施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物口服施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物经由吸入途径施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物鼻内施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物局部施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物颅内施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物静脉内施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物皮下施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物肌肉内施用。在一些实施方案中，主题抗体组合物鞘内施用。
使用适于常规药物递送的任何可用的常规方法和途径，包括全身或局部的途径，将本公开的抗体施用至宿主。通常，由本公开预期的施用途径包括但不必限于肠内，胃肠外，或吸入途径。
胃肠外的施用途径除了吸入施用外包括但不必限于局部，透皮，皮下，肌肉内，眼眶内，囊内，脊柱内，胸骨内，鞘内，和静脉内途径，即除了通过消化道外的任何施用途径。可进行胃肠外施用以实现主题抗体的全身或局部递送。在需要全身递送的情况下，施用通常涉及药物制剂的侵入性或全身吸收的局部或粘膜施用。
还可通过肠内施用将主题抗体递送至该受试者。肠内施用路径包括但不必限于口服和直肠(例如使用栓剂)递送。
通过治疗是指至少改善与使该宿主痛苦的病理病况相关的症状，其中改善在广义上用于指至少降低与进行治疗的病理病况(例如补体介导的疾病或病症)相关的参数(例如症状)的量级。因此，治疗还包括下列情况，其中该病理病况，或至少与其相关的症状，是完全抑制的，例如阻止发生，或进行停止，例如进行终止，使得该宿主不再患有该病理病况，或至少以该病理病况为特征的症状。
在一些实施方案中，通过注射和/或递送将本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)施用(例如)至脑动脉中的位点或直接施用到脑组织内。还可将主题抗体(例如人源化抗体)直接施用至靶位点，例如通过生物弹道(biolistic)递送至该靶位点。
依照该主题方法，各种宿主(其中术语“宿主”与术语“受试者”，“个体”，和“患者”在本文中可互换地使用)是可治疗的。通常，此类宿主是“哺乳动物(mammal)”或“哺乳动物(mammalian)”，其中这些术语广泛用于描述哺乳动物类之内的生物体，包括食肉动物目(例如猫)，食草动物目(例如牛，马，和绵羊)，食杂动物目(例如狗，山羊，和猪)，啮齿目(例如小鼠，豚鼠，和大鼠)，和灵长类(例如人，黑猩猩和猴子)。在一些实施方案中，该宿主是具有补体系统的个体，例如哺乳动物，鱼，或无脊椎动物。在一些实施方案中，该宿主是含有补体系统的哺乳动物，鱼，或无脊椎动物宠物，农业动物，役用动物，动物园动物或实验动物。在一些实施方案中，该宿主是人。
该实施方案包括包含适于含有包含用于施用至个体的主题抗C1s抗体的组合物的容器的组合物。例如，可将主题抗体置于适于含有药学组合物的容器内。该容器可以是，例如，瓶(例如具有封闭装置，例如盖子)，泡罩装置(例如其可提供每个泡罩一个或多个剂量的包封)，管形瓶，软质包装(例如，密封的聚脂薄膜或塑料袋)，安瓿(用于溶液中的单剂量)，滴管，注射器，薄膜，管等。在一些实施方案中，容器(例如无菌容器)包含主题药学组合物。在一些实施方案中，该容器是瓶或注射器。在一些实施方案中，该容器是瓶。在一些实施方案中，该容器是注射器。
提供具有单位剂量(例如，以口服或可注射的剂量)的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的试剂盒。在此类试剂盒中，除了含有该单位剂量的容器，还将会含有描述该抗体在治疗感兴趣的病理病况中的用途和伴随的益处的信息包装插页。优选的化合物和单位剂量是上文所述的那些化合物和单位剂量。
治疗补体介导的疾病或病症的方法
本公开提供用抗C1s抗体或编码本公开的抗C1s抗体的核苷酸治疗有需要的受试者的方法。在一些实施方案中，该方法包括治疗补体介导的疾病或病症。该方法通常涉及施用有效量的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或包含此类抗体的药学组合物至有需要的个体。在一些情况中，施用主题抗C1s抗体调节个体的细胞，组织，液体，或器官中的补体C1s的活性，且治疗该补体介导的疾病或病症。
本公开的某些方面提供抑制个体中补体成分C4的激活的方法，该方法包括施用有效量的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或包含此类抗体的药学组合物至该个体。本公开提供抑制个体中补体C1s活性的方法，该方法包括对该个体施用有效量的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含此类抗体的药学组合物。本公开提供降低个体中(例如在个体中的液体，组织，或器官中)补体成分切割产物的水平的方法，该方法包括对该个体施用有效量的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含此类抗体的药学组合物。
在一些情况中，本公开的治疗具有补体介导的疾病或病症的个体的方法包括对该个体施用有效量的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或有效量的药学组合物，该药学组合物包含：a)本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)；和b)适于施用至此类个体的药学可接受赋形剂。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用可通过本领域技术人员已知的任何途径,包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，施用是静脉内的。在一些实施方案中，施用是鞘内的。在一些实施方案中，施用是皮下的。在一些实施方案中，施用是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)补体成分切割产物的水平的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，使该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)补体成分切割产物的水平降低了至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况下(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的补体成分切割产物的水平。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，施用是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)经典补体途径的活性的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，在施用该抗C1s抗体的约48小时内，约24小时内，约12小时内，约8小时内，或约4小时内，使该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)的经典补体途径的活性降低了至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况下(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的经典补体途径的活性。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。经典补体途径的活性水平可使用各种方法中的任一种进行测定。作为一个非限制性实例，经典补体途径的活性可离体测定，例如，通过测定获自该个体的血液，血清，或血浆样品中的经典补体途径的活性水平。例如，血液，血清，或血浆样品中的经典补体途径可离体激活，且可测定通过此类激活产生的补体成分切割产物(例如C5b-9)的量。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)经典补体途径的活性的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，在施用该抗C1s抗体的约48小时内，约24小时内，约12小时内，约8小时内，或约4小时内，使该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)的经典补体途径的活性水平降低了至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的经典补体途径的活性水平。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)经典补体途径的活性的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，维持该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)经典补体途径的活性水平至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的降低的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的经典补体途径的活性水平，其中维持该降低约4小时至约30天(例如4小时至8小时，8小时至24小时，2天至4天，4天至7天，7天至14天，14天至21天，或21天至30天)的时间段。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)经典补体途径的活性的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，维持该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)经典补体途径的活性水平至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的降低的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的经典补体途径的活性水平，其中维持该降低约4小时至约21天(例如4小时至8小时，8小时至24小时，2天至4天，4天至7天，7天至14天，或14天至21天)的时间段。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)中补体成分切割产物的水平的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，在施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)的约48小时内，约24小时内，约12小时内，约8小时内，或约4小时内，使该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)中补体成分切割产物的水平降低至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的补体成分切割产物的水平。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)中补体成分切割产物的水平的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，在施用该抗C1s抗体的约48小时内，约24小时内，约12小时内，约8小时内，或约4小时内，使该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)的补体成分切割产物的水平降低至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的补体成分切割产物的水平。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)中补体成分切割产物的水平的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，维持该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)补体成分切割产物的水平降低至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的该液体，组织或器官中的该补体成分切割产物的水平，其中维持该降低约4小时至约30天(例如4小时至8小时，8小时至24小时，2天至4天，4天至7天，7天至14天，14天至21天，21天至30天)的时间段。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，降低该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)中补体成分切割产物的水平的量。在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，维持该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)补体成分切割产物的水平至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的降低的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的液体，组织或器官中的该补体成分切割产物的水平，其中维持该降低约4小时至约21天(例如4小时至8小时，8小时至24小时，2天至4天，4天至7天，7天至14天，或14天至21天)的时间段。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用该抗C1s抗体(例如该人源化抗C1s抗体)可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
在一些情况中，“有效量”的本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)，或“有效量”的包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)的主题药学组合物是当其以一个或多个剂量施用至有需要的个体时，使该个体中(例如在该个体中的液体，组织，或器官中)的C4b2a(即补体C4b和C2a复合物；也称作“C3转化酶”)的产生降低至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％的量，相较于在缺少用该抗C1s抗体治疗的情况中(例如在用该抗C1s抗体治疗前)的个体(或该液体，组织，或器官)中产生的C4b2a的量。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，施用是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是鞘内的。在一些实施方案中，该施用途径是静脉内的。在一些实施方案中，该施用途径是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
本公开提供调节补体激活的方法。在一些实施方案中，该方法抑制补体激活，例如以降低C4b2a的产生。在一些实施方案中，本公开提供调节具有补体介导的疾病或病症的个体中的补体激活的方法，该方法包括对该个体施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或本公开的药学组合物，其中该药学组合物包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)。在一些实施方案中，此类方法抑制补体激活。在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人。施用可通过本领域技术人员已知的任何途径，包括本文中公开的途径。在一些实施方案中，施用是静脉内的。在一些实施方案中，施用是鞘内的。在一些实施方案中，施用是皮下的。在一些实施方案中，该施用途径是肌肉内的。
补体介导的疾病或病症是其表征在于个体的细胞，组织，液体，或器官中异常量的补体C1s或异常水平的补体C1s蛋白水解活性的病症。
在一些情况中，补体介导的疾病或病症的表征在于存在于细胞，组织，或液体中的提高(高于正常)量的C1s或提高水平的补体C1s活性。例如，在一些情况中，补体介导的疾病或病症的表征在于存在于脑组织和/或脑脊液中的提高量的和/或提高活性的C1s。细胞，组织，或液体中“高于正常”量的C1s指示该细胞，组织，或液体中C1s的量高于正常，对照水平，例如高于相同年龄组个体中的个体或群体的正常，对照水平。细胞，组织，器官，或流体中“高于正常”水平的C1s活性指示通过该细胞，组织，器官，或流体中的C1s作用的蛋白水解切割高于正常，对照水平，例如高于相同年龄组个体中的个体或群体的正常，对照水平。在一些情况中，具有补体介导的疾病或病症的个体表现出此类疾病或病症的一种或多种额外症状。
在其它情况中，补体介导的疾病或病症的表征在于存在于细胞，组织，或液体中的低于正常量的C1s或较低水平的补体C1s活性。例如，在一些情况中，补体介导的疾病或病症的表征在于存在于脑组织和/或脑脊液中的较低量的和/或较低活性的C1s。细胞，组织或液体中“低于正常”量的C1s指示该细胞，组织或液体中C1s的量低于正常，对照水平，例如低于相同年龄组个体中的个体或群体的正常，对照水平。细胞，组织，或液体中“低于正常”水平的C1s活性指示通过该细胞，组织或液体中的C1s作用的蛋白水解切割低于正常，对照水平，例如低于相同年龄组个体中的个体或群体的正常，对照水平。在一些情况中，具有补体介导的疾病或病症的个体表现出此类疾病或病症的一种或多种额外症状。
补体介导的疾病或病症是其中补体C1s的量或活性在个体中导致疾病或病症的疾病或病症。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症选自由以下组成的组：同种免疫疾病，自身免疫性疾病，癌症，血液疾病，传染性疾病，炎症性疾病，缺血再灌注损伤，神经退行性疾病，神经退行性病症，眼部疾病，肾脏疾病，移植物排斥，血管疾病，和血管炎疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是自身免疫性疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是同种免疫疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是传染性疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是炎症性疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是血液疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是缺血再灌注损伤。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是眼部疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是肾脏疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是移植物排斥。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是抗体介导的移植物排斥。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是血管疾病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是血管炎病症。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是神经退行性疾病或病症。在一些实施方案中，该补体介导的疾病是神经退行性疾病。在一些实施方案中，该补体介导的病症是神经退行性病症。
补体介导的疾病或病症的实例包括但不限于年龄相关黄斑变性，阿尔茨海默氏病，肌萎缩侧索硬化症，过敏反应，嗜银颗粒性痴呆，关节炎(例如类风湿性关节炎)，哮喘，动脉粥样硬化，非典型溶血性尿毒综合征，自身免疫性疾病(包括例如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)；温热型AIHA；混合型AIHA；等)，巴拉克尔-西蒙斯综合征，贝切特氏病，英国型淀粉样血管病，大疱性类天疱疮，伯格氏病，C1q肾病，癌症，灾难性抗磷脂综合征，脑淀粉样血管病，冷凝集素病，皮质基底变性，克罗伊茨费尔特-雅各布病，克罗恩氏病，冷球蛋白血症性血管炎，拳击手痴呆，路易体痴呆(DLB)，伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结，盘状红斑狼疮，唐氏综合征，埃文氏综合征，局灶性节段性肾小球硬化，形式思维障碍，额颞叶痴呆(FTD)，与染色体17连锁的伴有帕金森病的额颞叶痴呆，额颞叶变性，Gerstmann-Straussler-Scheinker病，格林-巴利综合征，哈勒沃登-施帕茨病，溶血性尿毒症综合征，遗传性血管性水肿，低磷酸盐血症，特发性肺炎综合征，免疫复合物病，包涵体肌炎，传染性疾病(例如，由细菌(例如脑膜炎奈瑟氏菌或链球菌))，病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))，或其它传染因子引起的疾病)，炎症性疾病，缺血/再灌注损伤，轻度认知障碍，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，A型钼辅因子缺乏症(MoCD)，I型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)，II型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)(致密性沉积病)，膜性肾炎，多发梗塞性痴呆，狼疮(例如系统性红斑狼疮(SLE))，肾小球肾炎，川崎病，多灶性运动神经病，多发性硬化，多系统萎缩，重症肌无力，心肌梗死，强直性肌营养不良，视神经脊髓炎，C型尼曼-皮克病，伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病，帕金森氏病，伴有痴呆的帕金森氏病，阵发性睡眠性血红蛋白尿，寻常型天疱疮，皮克氏病，脑炎后帕金森病，多肌炎，朊病毒蛋白质脑淀粉样血管病，进行性皮质下神经胶质增生，进行性核上性麻痹，银屑病，败血症，志贺毒素大肠杆菌(STEC)-HuS，脊髓性肌萎缩，中风，亚急性硬化性全脑炎，仅缠结型痴呆，移植物排斥，血管炎(例如ANCA相关血管炎)，韦格纳氏肉芽肿病，镰状细胞病，冷球蛋白血症，混合型冷球蛋白血症，特发性混合型冷球蛋白血症，II型混合型冷球蛋白血症，III型混合型冷球蛋白血症，肾炎，药物诱发的血小板减少症，狼疮肾炎，获得性大疱性表皮松解症，延迟型溶血性输血反应，低补体血症性荨麻疹血管炎综合征，假性大泡性角膜病，血小板不应性，慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)，骨髓增生异常综合征(MDS)，米勒费希尔综合征，急性炎症性脱髓鞘性多神经病(AIDP)，急性运动轴索性神经病(AMAN)，急性运动和感觉轴索性神经病(AMSAN)，和咽-颈-臂肱变体。在一个实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含大疱性类天疱疮。在一个实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含冷凝集素病。在一个实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含自身免疫性溶血性贫血(AIHA)。在一个实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含免疫性血小板减少性紫癜(ITP)。在一个实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含多灶性运动神经病。在一个实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含视神经脊髓炎。
在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含阿尔茨海默氏病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含帕金森氏病。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症包含移植物排斥。在一些实施方案中，该补体介导的疾病或病症是抗体介导的移植物排斥。
在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)预防或延迟个体中补体介导的疾病或病症的至少一种症状的发作。在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体降低或消除个体中补体介导的疾病或病症的至少一种症状。症状的实例包括但不限于与自身免疫性疾病，癌症，血液疾病，传染性疾病，炎症性疾病，缺血性再灌注损伤，神经退行性疾病，神经退行性病症，肾脏疾病，移植物排斥，眼部疾病，血管疾病，或血管炎病症相关的症状。该症状可以是神经症状，例如，受损的认知功能，记忆障碍，运动功能损失等。该症状还可以是个体的细胞，组织，或液体中C1s蛋白的活性。该症状还可以是个体的细胞，组织，或液体中补体激活的程度。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至个体调节个体的细胞，组织，或液体中补体激活。在一些实施方案中，施用主题抗C1s抗体至个体抑制个体的细胞，组织，或液体中补体激活。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)抑制该个体中的补体激活至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，或100％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的补体激活。
在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低C3沉积到红细胞上；例如，在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低C3b，iC3b等在RBC上的沉积)。在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)抑制补体介导的红细胞裂解。
在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低C3沉积到血小板上；例如，在一些实施方案中，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低C3b，iC3b等在血小板上的沉积)。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)导致选自由以下组成的组的结果：(a)降低补体激活；(b)改善认知功能；(c)降低神经元损失；(d)降低胶质细胞激活；(e)降低淋巴细胞浸润；(f)降低巨噬细胞浸润；(g)降低抗体沉积，(h)降低胶质细胞损失；(i)降低少突细胞损失；(j)降低树突状细胞浸润；(k)降低中性粒细胞浸润；(l)降低红细胞裂解；(m)降低红细胞吞噬作用；(n)降低血小板吞噬作用；(o)降低血小板裂解；(p)改善移植物体存活率；(q)降低巨噬细胞介导的吞噬作用；(r)改善视力；(s)改善运动控制；(t)改善血栓形成；(u)改善凝血；(v)改善肾功能；(w)降低抗体介导的补体激活；(x)降低自身抗体介导的补体激活；(y)改善贫血；(aa)降低脱髓鞘；(ab)降低嗜酸性粒细胞增多症；(ac)降低C3沉积到红细胞上(例如降低C3b，iC3b等在RBC上的沉积)；和(ad)降低C3沉积到血小板上(例如降低C3b，iC3b等在血小板上的沉积)；和(ae)降低过敏毒素毒素产生；(af)降低自身抗体介导的水疱形成；(ag)降低自身抗体诱导的瘙痒；(ah)降低自身抗体诱导的红斑狼疮；(ai)降低自身抗体介导的皮肤糜烂；(aj)降低由于输血反应的红细胞破坏；(ak)降低由于同种抗体的红细胞裂解；(al)降低由于输血反应的溶血；(am)降低自身抗体介导的血小板裂解；(an)降低由于输血反应的血小板裂解；(ao)降低肥大细胞激活；(ap)降低肥大细胞组胺释放；(aq)降低血管通透性；(ar)降低水肿；(as)降低补体沉积在移植物内皮上；(at)降低移植物内皮中过敏毒素产生；(au)降低真皮表皮连接处的分离；(av)降低真皮表皮连接处过敏毒素的产生；(aw)降低移植物内皮中自身抗体介导的补体激活；(ax)降低抗体介导的神经肌肉接头的损失；(ay)降低神经肌肉接头处的补体激活；(az)降低神经肌肉接头处的过敏毒素的产生；(ba)降低神经肌肉接头处的补体沉积；(bb)降低麻痹；(bc)降低麻木；(bd)提高的膀胱控制；(be)提高的肠控制；(bf)降低与自身抗体相关的死亡率；(bg)降低与自身抗体相关的发病率；(bh)降低许旺细胞损伤；(bi)降低许旺细胞损失；(bj)降低运动神经元损伤；(bk)降低运动神经元轴索损失；(bl)改善动作电位传导阻滞；(bm)改善上肢或下肢运动；(bn)改善神经元感觉运动缺陷，和(bo)其任何组合。
在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，抗C1s抗体(例如主题抗C1s抗体)有效实现一种或多种下列结果的至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％的降低：(a)补体激活；(b)认知功能的下降；(c)神经元损失；(d)胶质细胞激活；(e)淋巴细胞浸润；(f)巨噬细胞浸润；(g)抗体沉积，(h)胶质细胞损失；(i)少突细胞损失；(j)树突状细胞浸润；(k)中性粒细胞浸润；(l)红细胞裂解；(m)红细胞吞噬作用；(n)血小板吞噬作用；(o)血小板裂解；(p)移植物排斥；(q)巨噬细胞介导的吞噬作用；(r)视力损失；(s)抗体介导的补体激活；(t)自身抗体介导的补体激活；(u)脱髓鞘；(v)嗜酸性粒细胞增多症；(w)或其任何组合，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的结果的水平或程度。
在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体有效实现了一种或多种下列结果的至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％,至少约50％,至少约60％,至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％的改善：a)认知功能；b)移植物存活率；c)视力；d)运动控制；e)血栓形成；f)凝血；g)肾功能；h)血细胞比容(红细胞计数)；和i)其任何组合，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的结果的水平或程度。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至个体降低该个体中补体激活。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体降低该个体中补体激活至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的补体激活。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)改善该个体中的认知功能。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体改善该个体中认知功能至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的认知功能。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低该个体中认知功能的下降率。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体降低该个体中认知功能的下降率至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的认知功能的下降率。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至个体降低该个体中神经元损失。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体降低该个体中神经元损失至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的神经元损失。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至个体降低该个体中胶质细胞激活。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体降低该个体中胶质细胞激活至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的胶质细胞激活。在一些实施方案中，该胶质细胞是星形胶质细胞或小胶质细胞。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至个体降低该个体中淋巴细胞浸润。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，主题抗C1s抗体降低该个体中淋巴细胞浸润至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的淋巴细胞浸润。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至个体降低该个体中巨噬细胞浸润。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低该个体中巨噬细胞浸润至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的巨噬细胞浸润。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)至个体降低该个体中抗体沉积。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低该个体中抗体沉积至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的抗体沉积。
在一些实施方案中，施用本公开的抗C1s抗体至个体降低该个体中过敏毒素(例如C3a，C4a，C5a)产生。例如，在一些实施方案中，当其以一个或多个剂量作为单一疗法或以组合疗法施用至具有补体介导的疾病或病症的个体时，本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)降低该个体中过敏毒素产生至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或超过90％，相较于在用该抗C1s抗体治疗前的个体中的过敏毒素产生水平。
本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于治疗具有补体介导的疾病或病症的个体的用途。在一些实施方案中，本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)用于治疗具有补体介导的疾病或病症的个体的用途。在一些实施方案中，本公开提供包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于治疗具有补体介导的疾病或病症的个体的用途。
本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)在制备用于治疗具有补体介导的疾病或病症的个体的药物中的用途。
本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于抑制补体激活的用途。在一些实施方案中，本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于抑制具有补体介导的疾病或病症的个体中补体激活的用途。在一些实施方案中，本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)用于抑制具有补体介导的疾病或病症的个体中的补体激活的用途。在一些实施方案中，本公开提供包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于抑制具有补体介导的疾病或病症的个体中的补体激活的用途。
本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)在制备用于调节补体激活的药物中的用途。在一些实施方案中，该药物抑制补体激活。在一些实施方案中，该药物抑制具有补体介导的疾病或病症的个体中的补体激活。
本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于医学疗法。在一些实施方案中，本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)用于医学疗法。在一些实施方案中，本公开提供包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于医学疗法。
本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于治疗具有补体介导的疾病或病症的个体。在一些实施方案中，本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)用于治疗具有补体介导的疾病或病症的个体。在一些实施方案中，本公开提供包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于治疗具有补体介导的疾病或病症的个体。
本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)或包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于调节补体激活。在一些实施方案中，本公开提供本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)用于调节补体激活。在一些实施方案中，本公开提供包含本公开的抗C1s抗体(例如人源化抗C1s抗体)和药学可接受赋形剂的药学组合物用于调节补体激活。在一些实施方案中，该抗C1s抗体抑制补体激活。
本公开的非限制性方面的例子
上文描述的本主题各方面(包括各实施方案)可以是单独或与一种或多种其它方面或实施方案组合时有益的。并不限制前面的描述,下文提供编号1-37的本公开的某些非限制性方面。正如对本领域技术人员在阅读此公开后会显而易见的,可以使用每一个个别编号的方面或与任何前述或后述个别编号的方面组合。这意图为各方面的所有此类组合提供支持且不限于下文明确提供的各方面的组合:
方面1.一种特异性结合补体成分C1s的人源化抗体,其中该抗体包含:
a)重链,包含:
i)包含氨基酸序列:
(Q/E)VQL(V/Q)QSGAE(V/L)KKPGASVK(L/V)SC(T/A)ASGFNIKDDYIHWV(K/R)QAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVK(V/A)TITADTST(S/N)TAY(L/M)(E/Q)LSSL(R/T)SEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:26)的VH区；和
ii)包含与SEQ ID NO:28中所列氨基酸序列具有至少98％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的Fc区,其中氨基酸308是Leu且氨基酸314是Ser；和
b)轻链,包含:
i)包含氨基酸序列:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQK(T/P)GQPPK(I/L)LIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE(E/P)EDFA(I/V)YYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:27)的VL区；和
ii)轻链恒定区。
方面2.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:10的VH区；和b)包含SEQ IDNO:20的VL区。
方面3.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:10的VH区；和b)包含SEQ IDNO:22的VL区。
方面4.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:10的VH区；和b)包含SEQ IDNO:24的VL区。
方面5.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:12的VH区；和b)包含SEQ IDNO:20的VL区。
方面6.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:12的VH区；和b)包含SEQ IDNO:22的VL区。
方面7.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:12的VH区；和b)包含SEQ IDNO:24的VL区。
方面8.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:14的VH区；和b)包含SEQ IDNO:20的VL区。
方面9.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:14的VH区；和b)包含SEQ IDNO:22的VL区。
方面10.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:14的VH区；和b)包含SEQ IDNO:24的VL区。
方面11.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:16的VH区；和b)包含SEQ IDNO:20的VL区。
方面12.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:16的VH区；和b)包含SEQ IDNO:22的VL区。
方面13.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:16的VH区；和b)包含SEQ IDNO:24的VL区。
方面14.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:18的VH区；和b)包含SEQ IDNO:20的VL区。
方面15.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:18的VH区；和b)包含SEQ IDNO:22的VL区。
方面16.方面1的人源化抗体,包含:a)包含SEQ ID NO:18的VH区；和b)包含SEQ IDNO:24的VL区。
方面17.方面1的人源化抗体,其中该轻链恒定区是人卡帕轻链恒定区。
方面18.方面1的人源化抗体,其中该重链恒定区包含SEQ ID NO:28中所列氨基酸序列。
方面19.方面1的人源化抗体,其中:a)该重链包含SEQ ID NO:29中所列氨基酸序列；且b)该轻链包含SEQ ID NO:30中所列氨基酸序列。
方面20.一种组合物,包含:a)方面1-19任一项的人源化抗体；和b)药学可接受赋形剂。
方面21.一种容器,其包含方面20的组合物。
方面22.方面21的容器,其中该容器是无菌的。
方面23.方面21或方面22的容器,其中该容器是管形瓶,瓶,或注射器。
方面24.一种降低个体中的补体成分切割产物的水平的方法,该方法包含以有效抑制C1s和降低该切割产物的水平的量对该个体施用方面1-19任一项的抗体,或方面20的组合物。
方面25.方面24的方法,其中该补体成分切割产物是C4切割产物。
方面26.方面25的方法,其中该补体成分切割产物是C2切割产物。
方面27.方面25的方法,其中该补体成分切割产物是C3切割产物。
方面28.方面24-27任一项的方法,其中该个体是人。
方面29.方面24-2任8一项的方法,其中该施用是静脉内的。
方面30.方面24-28任一项的方法,其中该施用是肌肉内的。
方面31.方面24-28任一项的方法,其中该施用是鞘内的。
方面32.方面24-28任一项的方法,其中该施用是皮下的。
方面33.方面24-28任一项的方法,其中所述降低有效治疗补体介导的病症。
方面34.方面33的方法,其中该补体介导的病症是同种免疫病症。
方面35.方面33的方法,其中该补体介导的病症是自身免疫病症。
方面36.一种在个体中抑制C1s介导的对补体成分的切割的方法,该方法包含以有效抑制C1s介导的对补体成分的切割的量对该个体施用方面1-19任一项的抗体,或方面20的组合物。
方面37.一种在个体中治疗补体介导的疾病或病症的方法,该方法包含以有效治疗该补体介导的疾病或病症的量对该个体施用方面1-19任一项的抗体,或方面20的组合物。
方面38.一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含VH区和重链恒定区,且该轻链包含VL区；
其中该VL区包含VL CDR1,VL CDR2,和VL CDR3,且其中该VH区包含VH CDR1,VHCDR2,和VH CDR3；
其中该VL CDR1包含SEQ ID NO:1；
其中该VL CDR2包含SEQ ID NO:2；
其中该VL CDR3包含SEQ ID NO:3；
其中该VH CDR1包含SEQ ID NO:4；
其中该VH CDR2包含SEQ ID NO:5；
其中该VH CDR3包含SEQ ID NO:6；
其中该重链恒定区包含IgG4恒定区,其中对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基308是Leu,且对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基314是Ser；
且其中该抗体特异性结合活化的C1s。
方面39.方面38的抗体,其中对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基108是Pro。
方面40.方面38或39的抗体,其中对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基115是Glu。
方面41.一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含VH区和重链恒定区,且该轻链包含VL区；
其中该VL区包含VL CDR1,VL CDR2,和VL CDR3,且其中该VH区包含VH CDR1,VHCDR2,和VH CDR3；
其中该VL CDR1包含SEQ ID NO:1；
其中该VL CDR2包含SEQ ID NO:2；
其中该VL CDR3包含SEQ ID NO:3；
其中该VH CDR1包含SEQ ID NO:4；
其中该VH CDR2包含SEQ ID NO:5；
其中该VH CDR3包含SEQ ID NO:6；
其中该重链恒定区包含SEQ ID NO:28；
且其中该抗体特异性结合活化的C1s。
方面42.方面38至41任一项的抗体,其中该VL区包含选自由SEQ ID NO:20,22,和24组成的组的氨基酸序列。
方面43.方面38至42任一项的抗体,其中该VH区包含选自由SEQ ID NO:10,12,14,16,和18组成的组的氨基酸序列。
方面44.方面38至43任一项的抗体,其中:
(a)该VH区包含SEQ ID NO:10,且该VL区包含SEQ ID NO:20；
(b)该VH区包含SEQ ID NO:10,且该VL区包含SEQ ID NO:22；
(c)该VH区包含SEQ ID NO:10,且该VL区包含SEQ ID NO:24；
(d)该VH区包含SEQ ID NO:12,且该VL区包含SEQ ID NO:20；
(e)该VH区包含SEQ ID NO:12,且该VL区包含SEQ ID NO:22；
(f)该VH区包含SEQ ID NO:12,且该VL区包含SEQ ID NO:24；
(g)该VH区包含SEQ ID NO:14,且该VL区包含SEQ ID NO:20；
(h)该VH区包含SEQ ID NO:14,且该VL区包含SEQ ID NO:22；
(i)该VH区包含SEQ ID NO:14,且该VL区包含SEQ ID NO:24；
(j)该VH区包含SEQ ID NO:16,且该VL区包含SEQ ID NO:20；
(j)该VH区包含SEQ ID NO:16,且该VL区包含SEQ ID NO:22；
(k)该VH区包含SEQ ID NO:16,且该VL区包含SEQ ID NO:24；
(l)该VH区包含SEQ ID NO:18,且该VL区包含SEQ ID NO:20；
(m)该VH区包含SEQ ID NO:18,且该VL区包含SEQ ID NO:22；或
(n)该VH区包含SEQ ID NO:18,且该VL区包含SEQ ID NO:24。
方面45.方面38至44任一项的抗体,其中该VH区包含SEQ ID NO:14,且该VL区包含SEQ ID NO:22。
方面46.方面38至45任一项的抗体,其中该轻链进一步包含轻链恒定区。
方面47.方面46的抗体,其中该轻链恒定区包含SEQ ID NO:45。
方面48.方面38至47任一项的抗体,其中该重链包含SEQ ID NO:29。
方面49.方面38至48任一项的抗体,其中该轻链包含SEQ ID NO:30。
方面50.方面1至19和38至49任一项的抗体,其是双特异性抗体或多特异性抗体。
方面51.一种包含方面1至19和38至50任一项的抗体的免疫缀合物。
方面52.一种编码方面1至19和38至50任一项的抗体的核苷酸套组的核苷酸。
方面53.一种包含方面52的核苷酸套组的核苷酸的载体或载体套组。
方面54.一种包含方面52的核苷酸套组的核苷酸或方面53的载体或载体套组的宿主细胞。
方面55.一种包含方面1至19和38至50任一项的抗体,方面51的免疫缀合物,方面52的核苷酸或核苷酸套组,方面53的载体或载体套组,或方面54的宿主细胞,和药学可接受赋形剂的药学组合物。
方面56.一种在有需要的受试者中抑制补体途径的方法,包含对该受试者施用药学有效量的方面1至19和38至50任一项的抗体,方面51的免疫缀合物,方面52的核苷酸或核苷酸套组,方面53的载体或载体套组,方面54的宿主细胞,或方面55的药学组合物。
方面57.一种在有需要的受试者中抑制C1s介导的对补体成分C4的切割的方法,包含对该受试者施用药学有效量的方面1至19和38至50任一项的抗体,方面51的免疫缀合物,方面52的核苷酸或核苷酸套组,方面53的载体或载体套组,方面54的宿主细胞,或方面55的药学组合物。
方面58.一种在有需要的受试者中治疗补体介导的疾病或病症的方法,包含对该受试者施用药学有效量的方面1至19和38至50任一项的抗体,方面51的免疫缀合物,方面52的核苷酸或核苷酸套组,方面53的载体或载体套组,方面54的宿主细胞,或方面55的药学组合物。
方面59.方面58的方法,其中该补体介导的疾病或病症选自由年龄相关黄斑变性,阿尔茨海默(Alzheimer)氏病,肌萎缩侧索硬化,过敏反应,嗜银颗粒性痴呆,关节炎(例如类风湿性关节炎),哮喘,动脉粥样硬化,非典型溶血性尿毒综合征,自身免疫性疾病(包括例如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)；温热型AIHA；混合型AIHA；等),巴拉克尔-西蒙斯(Barraquer-Simons)综合征,贝切特
氏病,英国型淀粉样血管病,大疱性类天疱疮,伯格(Buerger)氏病,C1q肾病,癌症,灾难性(catastrophic)抗磷脂综合征,脑淀粉样血管病,冷凝集素病,皮质基底变性,克罗伊茨费尔特-雅各布(Creutzfeldt-Jakob)病,克罗恩(Crohn)氏病,冷球蛋白血症性血管炎,拳击手痴呆,路易体痴呆(DLB),伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结,盘状红斑狼疮,唐(Down)氏综合征,埃文(Evan)氏综合征,局灶性节段性肾小球硬化,形式思维障碍,额颞叶痴呆(FTD),与染色体17连锁的伴有帕金森病的额颞叶痴呆,额颞叶变性,Gerstmann-Straussler-Scheinker病,格林-巴利(Guillain-Barré)综合征,哈勒沃登-施帕茨(Hallervorden-Spatz)病,溶血性尿毒综合征,遗传性血管性水肿,低磷酸盐血症,特发性肺炎综合征,免疫复合物病,包涵体肌炎,传染性疾病(例如由细菌(例如脑膜炎奈瑟氏菌或链球菌),病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV)),或其它传染因子引起的疾病),炎症性疾病,缺血/再灌注损伤,轻度认知损害,免疫性血小板减少性紫癜(ITP),A型钼辅因子缺乏症(MoCD),I型膜增生性肾小球肾炎(MPGN),II型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)(致密性沉积病),膜性肾炎,多发梗塞性痴呆,狼疮(例如系统性红斑狼疮(SLE)),肾小球肾炎,川崎(Kawasaki)病,多灶性运动神经病,多发性硬化,多系统萎缩,重症肌无力,心肌梗死,强直性肌营养不良,视神经脊髓炎,C型尼曼-皮克(Niemann-Pick)病,伴有神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病,帕金森(Parkinson)氏病,伴有痴呆的帕金森氏病,阵发性睡眠性血红蛋白尿,寻常型天疱疮,皮克(Pick)氏病,脑炎后帕金森病,多肌炎,朊病毒蛋白质脑淀粉样血管病,进行性皮质下神经胶质增生,进行性核上性麻痹,银屑病,败血症,志贺毒素大肠杆菌(STEC)-HuS,脊髓性肌萎缩,中风,亚急性硬化性全脑炎,仅缠结型痴呆,移植物排斥,血管炎(例如ANCA相关血管炎),韦格纳(Wegner)氏肉芽肿病,镰状细胞病,冷球蛋白血症,混合型冷球蛋白血症,特发性(essential)混合型冷球蛋白血症,II型混合型冷球蛋白血症,III型混合型冷球蛋白血症,肾炎,药物诱发的血小板减少症,狼疮肾炎,获得性大疱性表皮松解症,延迟型溶血性输血反应,低补体血症性荨麻疹血管炎综合征,假性大泡性角膜病,血小板不应性,慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP),骨髓增生异常综合征(MDS),米勒-费希尔(Miller-Fisher)综合征,急性炎症性脱髓鞘性多神经病(AIDP),急性运动轴索性神经病(AMAN),急性运动和感觉轴索性神经病(AMSAN),咽-颈-臂变体,和其任何组合组成的组。
方面60.方面58或59的方法,其中该补体介导的疾病或病症选自由大疱性类天疱疮,冷凝集素病,自身免疫性溶血性贫血(AIHA),免疫性血小板减少性紫癜(ITP),多灶性运动神经病,视神经脊髓炎,和其任何组合组成的组。
方面61.方面56至60任一项的方法,其中胃肠外,静脉内,皮下,皮内,透皮,肌肉内,口服,眼内,鞘内,腹膜内,鼻内,口腔,舌下,直肠,阴道,或经由肺部路径施用该抗体。
实施例
提出下列实施例以便向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本公开的完整公开和描述，且下列描述不旨在限制本发明人认为其是公开内容的范围，其也不旨在表示以下实验是全部或仅有的进行的实验。已经尽力确保关于所使用的数字(例如，量，温度等)的准确性，但应对一些实验误差和偏差进行说明。除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是重量平均分子量，温度是摄氏度，和压力是大气压或接近大气压。可使用标准缩写，例如bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌肉内的(地)；i.p.，腹膜内的(地)；s.c.，皮下(ly)；等。
实施例1：人源化抗aC1s变体
产生了抗aC1s的人源化变体。还提供了人源化变体1-5的重链VH域的氨基酸序列；编码该人源化变体的重链VH域的核苷酸序列。图6-8中显示了人源化变体1，2，和5的轻链VL域的氨基酸序列，和编码该人源化变体的轻链VL域的核苷酸序列。相对于鼠抗aC1s的氨基酸序列(VL SEQ ID NO:7；VH SEQ ID NO:8)的氨基酸差异在图9和10中总结。
单个字母氨基酸密码如下(以括号中的3-字母氨基酸密码表示)：
G-甘氨酸(Gly)
P-脯氨酸(Pro)
A-丙氨酸(Ala)
V-缬氨酸(Val)
L-亮氨酸(Leu)
I-异亮氨酸(Ile)
M-甲硫氨酸(Met)
C-半胱氨酸(Cys)
F-苯丙氨酸(Phe)
Y-酪氨酸(Tyr)
W-色氨酸(Trp)
H-组氨酸(His)
K-赖氨酸(Lys)
R-精氨酸(Arg)
Q-谷氨酰胺(Gln)
N-天冬酰胺(Asn)
E-谷氨酸(Glu)
D-天冬氨酸(Asp)
S-丝氨酸(Ser)
T-色氨酸(Thr)
实施例2：人源化抗aC1s变体的表征
人源化抗aC1s变体的结合特性在表4和5中提供(分别是图11和图12)。针对各种人源化抗aC1s变体对活化的C1s的相对结合亲和力在表4中提供(第一数据栏)，该表4在图11中示出。
产生了所有15个组合物(VH变体1+Vk变体1；VH变体1+Vk变体2；VH变体1+Vk变体5；VH变体2+Vk变体1；VH变体2+Vk变体2；VH变体2+Vk变体5；VH变体3+Vk变体1；VH变体3+Vk变体2；VH变体3+Vk变体5；VH变体4+Vk变体1；VH变体4+Vk变体2；VH变体4+Vk变体5；VH变体5+Vk变体1；VH变体5+Vk变体2；VH变体5+Vk变体5)。测试每个人源化变体与生物素化的鼠抗aC1s竞争结合活性C1s的能力。该数据在图11，第二数据栏中显示。
在测定补体经典途径(CP)激活的市售测定法中测试每个人源化变体。该结果在图11，第三数据栏中显示。该数据显示所有15个人源化变体抑制CP激活，其IC50与鼠抗aC1s的IC50相似。
对8种人源化抗aC1s变体进行结合亲和力的动力学表征。该数据在表5中描述，该表5在图12中示出。
实施例3：食蟹猴中的体内研究
为了评估人源化抗aC1s的药动学(PK)和药效学(PD)特性，在食蟹猴(Macacafascicularis)中进行人源化抗aC1s的单剂量研究。此外，为了比较通过各种施用途径的人源化抗aC1s的生物利用度，该人源化抗aC1s变体通过静脉内(IV)或皮下(SC)注射施用。给药人源化抗aC1s后，在指定时间点采集血浆和血清样品以测定人源化抗aC1s的循环浓度；并以评估通过人源化抗aC1s对经典补体途径(CP)的抑制。随时间的人源化抗aC1s的血浆和血清水平提供PK数据；随时间的CP抑制提供PD数据。
所有研究动物均是雌性，体重在2.4-3.9kg之间，且年龄在3-5岁之间。此外，所有动物未接受过药物给药。
收集全血于K2EDTA管和血清分离器管中，分别用于血浆和血清处理，且立即储存在-15℃至-25℃。
为了评估人源化抗aC1s变体VH3/VK2-Fc-sub4的药动学概况，将在图13和图14中描绘的时间点采集的血浆样品进行稀释且在ELISA中运行以定量VH3/VK2-Fc-sub4血浆浓度。简言之，将稀释的血浆样品添加至用活化的C1s预包被的96孔板。在血浆样品孵育和随后洗涤之后，添加对人IgG特异的缀合辣根过氧化物酶的检测抗体以检测结合C1s的VH3/VK2-Fc-sub4。最后，添加3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(TMB)底物以起始在分光光度计上读数的比色反应。通过来自与血浆样品平行的VH3/VK2-Fc-sub4的标准曲线的插值，确定所有样品的VH3/VK2-Fc-sub4血浆浓度。
使用
经典补体途径试剂盒评估VH3/VK2-Fc-sub4的药效学效果。该
试剂盒是市售的，且涉及酶联免疫吸附测定法(ELISA)的用途，其旨在通过活化离体样品的经典途径和测量该途径的最终分解产物(C5b-9)的离体生成来评估血清样品中的经典补体途径活性的强度。依照制造商的说明书测定样品。简言之，将来自猴子的血清样品(其在图14和图15中指示的时间点进行收集)进行稀释且添加至所提供的96孔板的孔中。孵育后，添加对经典途径的最终分解产物(C5b-9)特异的检测抗体，且在分光光度计上测量该比色反应。对单个猴子的所有样品进行比较且标准化成同一猴子的给药前样品(给药前＝100％活性)。
图13描绘来自3个给药VH3/VK2-Fc-sub4(以10mg/kg静脉内施用)的动物的PD和PK数据。如图13中显示，在长达650小时(27天)的时间段内，VH3/VK2-Fc-sub4的血清浓度在70μg/mL和300μg/mL之间。在此相同时间段内，抑制CP活性达80％至99％。
图14描绘来自3个给药VH3/VK2-Fc-sub4(以20mg/kg皮下施用)的动物的PD和PK数据。如图14中显示，在长达至85天的时间段内，VH3/VK2-Fc-sub4的血清浓度在约50μg/mL和约450μg/mL之间。在此相同时间段内，抑制如使用
试剂盒测量的CP活性达60％至99％。进一步地，单个20mg/kg皮下剂量的VH3/VK2-Fc-sub4抑制补体途径大于90％达28天(图19)。
实施例4：包含经修饰的Fc区的抗C1s抗体的表征
该人源化抗aC1s变体(VH3/VK2)包含人IgG4，该变体具有S241P和L248E取代。为了增强半衰期和皮下生物利用度，修饰VH3/VK2的Fc区以包括M428L和N434S取代。发现所得到的抗体(称之为VH3/VK2-Fc-sub4)以1.53x10-9的解离常数特异性结合活性C1s。
VH3/VK2-Fc-sub4在体外抑制补体途径至与常规抗C1s抗体(先前在美国专利号8,945,562中描述为VH4/VK2)相似的程度。在体外经典补体途径血清活性测定法中，VH3/VK2-Fc-sub4(圆圈)显示与抗C1s(方框)相似的ED50，尽管通过VH3/VK2-Fc-sub4抑制经典补体途径活性比通过抗C1s抑制补体活性更缓慢(图17A)。此外，VH3/VK2-Fc-sub4显示与常规抗C1s抗体相似的溶血水平(图17B)。
假设如果FcRn结合涉及VH3/VK2(不具有增强的FcRn结合的VH3/VK2-Fc-sub4)的再循环，那么VH3/VK2-Fc-sub4应具有更长的半衰期和因此延长的药效学效果，相较于VH3/VK2。对食蟹猴施用单个静脉内剂量的10mg/kg的VH3/VK2或VH3/VK2-Fc-sub4，并定期抽取血液。在施用后650小时内，施用了VH3/VK2-Fc-sub4的动物比施用VH3/VK2的动物在其血液中具有始终更高的该抗体的水平(图18A)。此外，VH3/VK2-Fc-sub4具有比VH3/VK2延长的药效学效果。单个剂量的10mg/kg VH3/VK2-Fc-sub4在650小时内抑制补体途径活性超过70％，然而相同剂量的VH3/VK2显示抑制逐渐下降，几乎立即开始，且近乎达到施用后650小时的媒介物对照的水平(图18B)。还在施用了单个皮下剂量的20mg/kg VH3/VK2-Fc-sub4的食蟹猴中观察到这些效果(参见图14)。
实施例5：在食蟹猴中静脉内和皮下施用后的抗C1s抗体的药动学研究
此探究式研究的目的是评估VH3/VK2-Fc-sub4的药动学，在单次静脉内(IV)推注后，在雌性食蟹猴中单次IV推注后每周一次皮下(SC)注射，或重复SC注射。
研究设计
将动物分配至各组且如表2中所示进行治疗。将使用预装好的蝶形输注线经由在外周静脉中静脉内(IV)推注或通过背部的肩胛区中皮下(SC)推注给药动物。如果在注射部位注意到刺激，则下胸部区域可用于随后的SC注射以避免进一步的刺激。该给药频率与试验制品的预期药动学一致。预期针对此研究选择的治疗方案以鉴定外周血中可达到的浓度和相关的药理学活性。
表2：分配组
a将基于最近体重计算总给药体积(mL)。
CA/V：对照制品/媒介物；IV：静脉内推注；SC：皮下推注。
临床观察
在室内清洁之前，临床观察将每天进行一次，开始于AM中每只动物适应的第二天。死亡率检查将每天进行两次，以评估一般动物健康和状况(wellness)。
必要时，可进行额外的临床观察。如果动物的临床观察显示衰退的动物病况，将进行兽医评估并通知研究主管。
将从受约束的，有意识的动物的外周静脉收集血液。对于给药后的第一个24小时，将不会从用于IV给药施用的静脉(或肢体)中收集血液。经由单次抽取收集血液，然后适当地分开。
在非定期尸体剖检的情况中，如果可能的话，将从有意识的垂死动物中在其麻醉之前收集静脉血样。
将会在下列时间点收集血液样品，并在处理之前储存在湿冰上：
第1和3组：第1天(给药后15分钟，30分钟，1小时，2小时，和4小时)，第2天(给药后24小时)，第5天，第8天(给药前，给药后30分钟，1小时，2小时，和4小时)，第9天，第10天，第11天，第12天，第13天，第14天，第15天(给药前)，第18天，第22天(给药前)，第25天，第29天(给药前)，第32天，第36天(给药前)，第39天，第43天(给药前)，第46天，第50天，第53天，和第57天；
第2组：第1天(给药后15分钟，30分钟，1小时，2小时，和4小时)，第2天(给药后24小时)，第3天(给药后48小时)，第5天(给药后96小时)，第8天(给药后168小时)，第15天，第22天，第25天，第29天，第32天，第36天，第39天，第43天，第46天，第50天，第53天，和第57天；和
第4组：第1天(给药后30分钟，1小时，2小时，和4小时)，第2天(给药后24小时)，第3天，第4天，第5天，第6天，第11天，第15天，第18天，第22天，第25天，第29天(给药前，给药后30分钟，1小时，2小时，和4小时)，第30天，第31天，第32天，第33天，第34天，第39天，第43天，第46天，第50天，第53天，和第57天。
虽然已经参考本公开的具体实施方案来描述本公开，但本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变，且可替代等同物。此外，可进行许多改变以使特定情况，材料，物质组成，过程，处理步骤适用本公开的目的，精神和范围。所有这些修改都旨在所附权利要求书的范围内。
序列表
<110> 美国比奥维拉迪维股份有限公司（BIOVERATIV USA INC.）
S·帕尼克（PANICKER, SANDIP）
G·帕瑞（PARRU, GRAHAM）
N·E·斯坦格莉安奥（STAGLIANO, NANCY E.）
<120> 抗C1s抗体及其使用方法
<130> 4159.504PC01/C-K/BMD
<150> US 62/407,390
<151> 2016-10-12
<160> 54
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL CDR1
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<213> 人工序列
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Val
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Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 亲本鼠抗C1s VL可变轻
<400> 7
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH CDR
<400> 8
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人C1s
<400> 9
Glu Pro Thr Met Tyr Gly Glu Ile Leu Ser Pro Asn Tyr Pro Gln Ala
1 5 10 15
Tyr Pro Ser Glu Val Glu Lys Ser Trp Asp Ile Glu Val Pro Glu Gly
20 25 30
Tyr Gly Ile His Leu Tyr Phe Thr His Leu Asp Ile Glu Leu Ser Glu
35 40 45
Asn Cys Ala Tyr Asp Ser Val Gln Ile Ile Ser Gly Asp Thr Glu Glu
50 55 60
Gly Arg Leu Cys Gly Gln Arg Ser Ser Asn Asn Pro His Ser Pro Ile
65 70 75 80
Val Glu Glu Phe Gln Val Pro Tyr Asn Lys Leu Gln Val Ile Phe Lys
85 90 95
Ser Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe Thr Gly Phe Ala Ala Tyr Tyr
100 105 110
Val Ala Thr Asp Ile Asn Glu Cys Thr Asp Phe Val Asp Val Pro Cys
115 120 125
Ser His Phe Cys Asn Asn Phe Ile Gly Gly Tyr Phe Cys Ser Cys Pro
130 135 140
Pro Glu Tyr Phe Leu His Asp Asp Met Lys Asn Cys Gly Val Asn Cys
145 150 155 160
Ser Gly Asp Val Phe Thr Ala Leu Ile Gly Glu Ile Ala Ser Pro Asn
165 170 175
Tyr Pro Lys Pro Tyr Pro Glu Asn Ser Arg Cys Glu Tyr Gln Ile Arg
180 185 190
Leu Glu Lys Gly Phe Gln Val Val Val Thr Leu Arg Arg Glu Asp Phe
195 200 205
Asp Val Glu Ala Ala Asp Ser Ala Gly Asn Cys Leu Asp Ser Leu Val
210 215 220
Phe Val Ala Gly Asp Arg Gln Phe Gly Pro Tyr Cys Gly His Gly Phe
225 230 235 240
Pro Gly Pro Leu Asn Ile Glu Thr Lys Ser Asn Ala Leu Asp Ile Ile
245 250 255
Phe Gln Thr Asp Leu Thr Gly Gln Lys Lys Gly Trp Lys Leu Arg Tyr
260 265 270
His Gly Asp Pro Met Pro Cys Pro Lys Glu Asp Thr Pro Asn Ser Val
275 280 285
Trp Glu Pro Ala Lys Ala Lys Tyr Val Phe Arg Asp Val Val Gln Ile
290 295 300
Thr Cys Leu Asp Gly Phe Glu Val Val Glu Gly Arg Val Gly Ala Thr
305 310 315 320
Ser Phe Tyr Ser Thr Cys Gln Ser Asn Gly Lys Trp Ser Asn Ser Lys
325 330 335
Leu Lys Cys Gln Pro Val Asp Cys Gly Ile Pro Glu Ser Ile Glu Asn
340 345 350
Gly Lys Val Glu Asp Pro Glu Ser Thr Leu Phe Gly Ser Val Ile Arg
355 360 365
Tyr Thr Cys Glu Glu Pro Tyr Tyr Tyr Met Glu Asn Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Glu Tyr His Cys Ala Gly Asn Gly Ser Trp Val Asn Glu Val Leu Gly
385 390 395 400
Pro Glu Leu Pro Lys Cys Val Pro Val Cys Gly Val Pro Arg Glu Pro
405 410 415
Phe Glu Glu Lys Gln Arg Ile Ile Gly Gly Ser Asp Ala Asp Ile Lys
420 425 430
Asn Phe Pro Trp Gln Val Phe Phe Asp Asn Pro Trp Ala Gly Gly Ala
435 440 445
Leu Ile Asn Glu Tyr Trp Val Leu Thr Ala Ala His Val Val Glu Gly
450 455 460
Asn Arg Glu Pro Thr Met Tyr Val Gly Ser Thr Ser Val Gln Thr Ser
465 470 475 480
Arg Leu Ala Lys Ser Lys Met Leu Thr Pro Glu His Val Phe Ile His
485 490 495
Pro Gly Trp Lys Leu Leu Glu Val Pro Glu Gly Arg Thr Asn Phe Asp
500 505 510
Asn Asp Ile Ala Leu Val Arg Leu Lys Asp Pro Val Lys Met Gly Pro
515 520 525
Thr Val Ser Pro Ile Cys Leu Pro Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Asn Leu
530 535 540
Met Asp Gly Asp Leu Gly Leu Ile Ser Gly Trp Gly Arg Thr Glu Lys
545 550 555 560
Arg Asp Arg Ala Val Arg Leu Lys Ala Ala Arg Leu Pro Val Ala Pro
565 570 575
Leu Arg Lys Cys Lys Glu Val Lys Val Glu Lys Pro Thr Ala Asp Ala
580 585 590
Glu Ala Tyr Val Phe Thr Pro Asn Met Ile Cys Ala Gly Gly Glu Lys
595 600 605
Gly Met Asp Ser Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Ala Phe Ala Val Gln
610 615 620
Asp Pro Asn Asp Lys Thr Lys Phe Tyr Ala Ala Gly Leu Val Ser Trp
625 630 635 640
Gly Pro Gln Cys Gly Thr Tyr Gly Leu Tyr Thr Arg Val Lys Asn Tyr
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Val Asp Trp Ile Met Lys Thr Met Gln Glu Asn Ser Thr Pro Arg Glu
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Asp
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
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<220>
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tcctgcacag cttctggctt taacattaaa gacgactata tacactgggt gaagcaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg cggatggtca tactaaatat 180
gccccgaagt tccaagtcaa ggccactata actgcagaca catccaccaa cacagcctac 240
ctgcagctca gcagcctgac atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
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Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
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Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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ctggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
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Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
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Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VH变体4
<400> 17
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc caggggcctc agtcaaggtc 60
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<212> PRT
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<220>
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<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 19
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VH变体5
<400> 19
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc caggggcctc agtcaaggtc 60
tcctgcgcag cttctggctt taacattaaa gacgactata tacactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gattggaagg attgatcctg cggatggtca tactaaatat 180
gccccgaagt tccaagtcaa agtcactata actgcagaca catccaccag cacagcctac 240
atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatatggt 300
tacgggaggg aggtctttga ctactggggc caaggcacca ctgtcacagt ctcctca 357
<210> 20
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕1变体可变轻
<400> 20
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Glu Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 21
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕变体1
<400> 21
gacattgtgc tgacccaatc tccagactct ttggctgtgt ctctcgggga gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttatat gaactggtac 120
caacaaaaaa caggacagcc acccaaaatc ctcatttatg atgcatccaa tttggaatct 180
ggcatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 240
agcctggagg aggaggattt tgcaatctat tactgtcagc aaagtaatga agacccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa ggtggaaatc aaa 333
<210> 22
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕2变体可变轻
<400> 22
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 23
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕变体2
<400> 23
gacattgtgc tgacccaatc tccagactct ttggctgtgt ctctcgggga gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttatat gaactggtac 120
caacaaaaac caggacagcc acccaaaatc ctcatttatg atgcatccaa tttggaatct 180
ggcatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 240
agcctggagc ctgaggattt tgcaatctat tactgtcagc aaagtaatga agacccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa ggtggaaatc aaa 333
<210> 24
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕5变体可变轻
<400> 24
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕变体5
<400> 25
gacattgtgc tgacccaatc tccagactct ttggctgtgt ctctcgggga gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttatat gaactggtac 120
caacaaaaac caggacagcc acccaaactc ctcatttatg atgcatccaa tttggaatct 180
ggcatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcagc 240
agcctggagc ctgaggattt tgcagtctat tactgtcagc aaagtaatga agacccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa ggtggaaatc aaa 333
<210> 26
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH区
<220>
<221> 混杂特征
<222> (1)..(1)
<223> 可以是Gln或Glu
<220>
<221> 混杂特征
<222> (5)..(5)
<223> 可以是Val或Gln
<220>
<221> 混杂特征
<222> (11)..(11)
<223> 可以是Val或Leu
<220>
<221> 混杂特征
<222> (20)..(20)
<223> 可以是Leu或 Val
<220>
<221> 混杂特征
<222> (23)..(23)
<223> 可以是Thr或Ala
<220>
<221> 混杂特征
<222> (38)..(38)
<223> 可以是Lys或Arg
<220>
<221> 混杂特征
<222> (68)..(68)
<223> 可以是Val或Ala
<220>
<221> 混杂特征
<222> (77)..(77)
<223> 可以是Ser或Asn
<220>
<221> 混杂特征
<222> (81)..(81)
<223> 可以是Leu或Met
<220>
<221> 混杂特征
<222> (82)..(82)
<223> 可以是Glu或Gln
<220>
<221> 混杂特征
<222> (87)..(87)
<223> 可以是Arg或Thr
<400> 26
Xaa Val Gln Leu Xaa Gln Ser Gly Ala Glu Xaa Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Xaa Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Xaa Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Xaa Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Xaa Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Xaa Xaa Leu Ser Ser Leu Xaa Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VL区
<220>
<221> 混杂特征
<222> (44)..(44)
<223> 可以是Thr或Pro
<220>
<221> 混杂特征
<222> (50)..(50)
<223> 可以是Ile或Leu
<220>
<221> 混杂特征
<222> (84)..(84)
<223> 可以是Glu或Pro
<220>
<221> 混杂特征
<222> (89)..(89)
<223> 可以是Ile或Val
<400> 27
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Xaa Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Xaa Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Xaa Glu Asp Phe Ala Xaa Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 28
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人IgG4恒定区(Fc)变体2
<400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 29
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH3成熟重链
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 30
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕2变体成熟轻链
<400> 30
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 31
<211> 465
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成氨基酸序列
<400> 31
Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Asp Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu
435 440 445
Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 32
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成氨基酸序列
<400> 32
Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 33
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VL CDR1 (CDR-L1)
<400> 33
Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr
1 5 10
<210> 34
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VL CDR2 (CDR-L2)
<400> 34
Asp Ala Ser
1
<210> 35
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VL CDR3 (CDR-L3)
<400> 35
Ser Asn Glu Asp Pro Trp
1 5
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH CDR1 (CDR-H1)
<400> 36
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
1 5
<210> 37
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH CDR2 (CDR-H2)
<400> 37
Ala Asp Gly
1
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH CDR3 (CDR-H3)
<400> 38
Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp
1 5
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VL CDR1 (CDR-L1)
<400> 39
Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr
1 5
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VL CDR2 (CDR-L2)
<400> 40
Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu
1 5 10
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VL CDR3 (CDR-L3)
<400> 41
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp
1 5
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH CDR1 (CDR-H1)
<400> 42
Lys Asp Asp Tyr Ile His
1 5
<210> 43
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH CDR2 (CDR-H2)
<400> 43
Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys
1 5 10
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗C1s抗体的VH CDR3 (CDR-H3)
<400> 44
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp
1 5 10
<210> 45
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TNT020 VH3/VK2-Fc-sub4
<400> 45
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 46
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH1成熟重链
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 47
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH2成熟重链
<400> 47
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 48
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH4成熟重链
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 49
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH5成熟重链
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asp Gly His Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Arg Glu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His
420 425 430
Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 50
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕1变体成熟轻链
<400> 50
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Glu Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 51
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> V卡帕5变体成熟轻链
<400> 51
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 52
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人IgG4恒定区(Fc)
<400> 52
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 53
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人IgG4恒定区(Fc)变体1
<400> 53
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 54
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 亲本鼠抗C1s VL成熟轻链
<400> 54
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (18)
1.一种抗体,其特异性结合活化的C1s且包含重链和轻链,其中该重链如SEQ ID NO:29的氨基酸序列所示,且该轻链如SEQ ID NO:30的氨基酸序列所示。
2.一种抗体,其特异性结合活化的C1s且包含:
轻链可变(VL)区,该轻链可变(VL)区如SEQ ID NO:22的氨基酸序列所示；
轻链恒定区；
重链可变(VH)区,该重链可变(VH)区如SEQ ID NO:14的氨基酸序列区所示；和
重链IgG4恒定区,该重链IgG4恒定区相对于SEQ ID NO:52的IgG4恒定区序列包含氨基酸位置308处的亮氨酸(Leu),氨基酸位置314处的丝氨酸(Ser),氨基酸位置108处的脯氨酸(Pro),和氨基酸位置115处的谷氨酸(Glu)。
3.权利要求2的抗体,其中该重链包含SEQ ID NO:29。
4.权利要求2的抗体,其中该轻链包含SEQ ID NO:30。
5.权利要求2的抗体,其中该重链包含SEQ ID NO:29,且该轻链包含SEQ ID NO:30。
6.权利要求1至5任一项的抗体,其中该抗体是双特异性抗体。
7.权利要求1至5任一项的抗体,其中该抗体是多特异性抗体。
8.一种免疫缀合物,其包含权利要求1至7任一项的抗体。
9.一种核酸,其编码权利要求1至7任一项的抗体。
10.一种载体,其包含权利要求9的核酸。
11.一种宿主细胞,其包含权利要求9的核酸或权利要求10的载体。
12.一种药学组合物,其包含权利要求1至7任一项的抗体,权利要求8的免疫缀合物,权利要求9的核酸,权利要求10的载体,或权利要求11的宿主细胞,和药学可接受赋形剂。
13.权利要求1至7任一项的抗体,权利要求8的免疫缀合物,权利要求9的核酸,权利要求10的载体,权利要求11的宿主细胞,或权利要求12的药学组合物制备用于在有需要的受试者中抑制经典补体途径的药物的用途。
14.权利要求1至7任一项的抗体,权利要求8的免疫缀合物,权利要求9的核酸,权利要求10的载体,权利要求11的宿主细胞,或权利要求12的药学组合物制备用于在有需要的受试者中治疗补体介导的疾病或病症的药物的用途,其中该补体介导的疾病或病症是其中补体C1s的量或活性在个体中导致疾病或病症的疾病或病症。
15.权利要求14的用途,其中该补体介导的疾病或病症是冷凝集素病。
16.权利要求14的用途,其中该补体介导的疾病或病症是免疫性血小板减少性紫癜(ITP)。
17.权利要求14的用途,其中该补体介导的疾病或病症是大疱性类天疱疮。
18.一种生成抗体的方法,其包括培养权利要求11的宿主细胞使得该抗体生成和回收该抗体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211195613.6A CN116554320A (zh) | 2016-10-12 | 2017-10-12 | 抗C1s抗体及其使用方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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