JP2020502233A - Adam9結合分子、およびその使用方法 - Google Patents
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- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
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- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/626—Diabody or triabody
-
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
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Abstract
Description
本願は、米国特許出願第62/438,516号(2016年12月23日出願;係属中)の優先権を主張し、この出願は参照により全体として本明細書中に組み込まれる。
配列表の参照
(A)そのようなCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインは、MAB−Aの最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し;そのようなCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインは、MAB−Aの軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する;または
(B)そのようなCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインは、MAB−Aの重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し;そしてそのようなCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインは、MAB−Aの最適化変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する;または
(C)そのようなCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインは、MAB−Aの最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し;そしてそのようなCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインは、MAB−Aの最適化変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する。
(A)(1)MAB−Aの重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(B)(1)MAB−Aの軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメインおよびCDRL3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(C)(1)MAB−Aの最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(D)(1)MAB−Aの最適化変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメインおよびCDRL3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(E)(1)MAB−Aのヒト化/最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメイン;および
(2)MAB−Aのヒト化/最適化変異体のVL軽鎖可変(VL)ドメイン
を有する、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWX 1 HWVRQA
PGKGLEWVGE IIPIX 2 GHTNY NEX 3 FX 4 X 5 RFTI SLDNSKNTLY
LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYX 6 X 7 X 8 X 9 X 10 X 11
DYWGQGTTVT VSS
のアミノ酸配列を含み、
ここで:X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が独立して選択され、
X1はMまたはIである;X2はNまたはFであり;X3はKまたはRであり;X4はKまたはQであり;X5はSまたはGであり、X6はP、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDである;
X7、X8、X9、X10、およびX11は:
X6がPである場合;X7がKまたはR;X8がFまたはM;X9がG;X10がWまたはF;X11がM、LまたはK;
X6がF、YまたはWである場合;X7がNまたはH;X8がSまたはK;X9がGまたはA;X10がTまたはV;X11がM、LまたはK;
X6がI、LまたはVである場合;X7がG;X8がK;X9がGまたはA;X10がV;X11がM、LまたはK;
X6がTである場合;X7がGであり;X8がK、MまたはN;X9がG;X10がVまたはT;X11がLまたはM;
X6がGである場合;X7がG;X8がS;X9がG;X10がV;X11がL;
X6がDである場合;X7がS;X8がN;X9がA;X10がV;X11がL
となるように選択される、全てのそのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(1)配列番号47(SYWX1H)
ここで:X1はMまたはIである;
(2)配列番号48(EIIPIX2GHTNYNEX3FX4X5)
ここで:X2、X3、X4、およびX5は独立して選択され、
X2はNまたはFであり;X3はKまたはRであり;X4はKまたはQである;そしてX5はSまたはGである;および
(3)配列番号49(GGYYYYX6X7X8X9X10X11DY)
ここで:X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり、X7、X8、X9、X10、およびX11は:
(A)X6がPである場合:
X7はKまたはR;X8はFまたはM;X9はG;X10はWまたはF;そしてX11はM、LまたはK;
(B)X6がF、YまたはWである場合:
X7はNまたはH;X8はSまたはK;X9はGまたはA;X10はTまたはV;そしてX11はM、LまたはK;
(C)X6がI、LまたはVである場合:
X7はG;X8はK;X9はGまたはA;X10はV;そしてX11はM、LまたはK;
(D)X6がTである場合:
X7はG;X8はK、MまたはN;X9はG;X10はVまたはT;そしてX11はLまたはM;
(E)X6がGである場合:
X7はG;X8はS;X9はG;X10はV;そしてX11はL;そして
(F)X6がDである場合:
X7はS;X8はN;X9はA;X10はV;そしてX11はL
のアミノ酸配列を有する、すべてのそのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(1)hMAB−A VH(1)(配列番号16);
(2)hMAB−A VH(2)(配列番号17);
(3)hMAB−A VH(3)(配列番号18);
(4)hMAB−A VH(4)(配列番号19);
(5)hMAB−A VH(2A)(配列番号20);
(6)hMAB−A VH(2B)(配列番号21);
(7)hMAB−A VH(2C)(配列番号22);
(8)hMAB−A VH(2D)(配列番号23);
(9)hMAB−A VH(2E)(配列番号24);
(10)hMAB−A VH(2F)(配列番号25);
(11)hMAB−A VH(2G)(配列番号26);
(12)hMAB−A VH(2H)(配列番号27);
(13)hMAB−A VH(2I)(配列番号28);および
(14)hMAB−A VH(2J)(配列番号29)
からなる群から選択される、そのようなADAM9結合分子すべての実施形態に関する。
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCX 12 ASQSVD
YX 13 GDSYX 14 NWY QQKPGQPPKL LIYAASDLES
GIPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFATY
YCQQSX 15 X 16 X 17 PF TFGQGTKLEI K
を含み、ここで:X12、X13、X14、X15、X16、およびX17は、独立して選択され、そして
X12はKまたはRであり;X13はDまたはSであり;X14はMまたはLであり;X15はHまたはYであり;X16はEまたはSであり;そしてX17はDまたはTである、
アミノ酸配列を含む、すべてのそのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(1)配列番号66(X12ASQSVDYX13GDSYX14N)
ここで:X12、X13、X14は独立して選択され、そして
X12はKまたはRであり;X13はDまたはSであり;そしてX14はMまたはLである;
(2)配列番号13(AASDLES);および
(3)配列番号67(QQSX15X16X17PFT)
ここで:X15、X16、およびX17,は独立して選択され、そして
X15はHまたはYであり;X16はEまたはSであり;そしてX17はDまたはTである
アミノ酸配列を有するすべてのそのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(1)hMAB−A VL(1)(配列番号54);
(2)hMAB−A VL(2)(配列番号55);
(3)hMAB−A VL(3)(配列番号56);
(4)hMAB−A VL(4)(配列番号57);
(5)hMAB−A VL(2A)(配列番号20)
からなる群から選択される、そのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(A)(1)アミノ酸配列SYWMH(配列番号8)を含むCDRH1ドメイン;
(2)アミノ酸配列EIIPIFGHTNYNEKFKS(配列番号35)を含むCDRH2ドメイン;または
(3)アミノ酸配列GGYYYYPRQGFLDY(配列番号45)を含むCDRH3ドメイン;
または
(B)(1)アミノ酸配列KASQSVDYSGDSYMN(配列番号62)を含むCDRL1ドメイン;
(2)アミノ酸配列AASDLES(配列番号13)を含むCDRL2ドメイン;または
(3)アミノ酸配列QQSHEDPFT(配列番号14)を含むCDRL3ドメイン;
を含む、そのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(A)hMAB−A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28);または
(B)hMAB−A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55);または
(C)hMAB−A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28)およびhMAB−A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55)
を含む、そのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)それぞれ、配列番号8、35および10ならびに配列番号62、13および14、
(b)それぞれ、配列番号8、35および10ならびに配列番号63、13および14;
(c)それぞれ、配列番号8、36および10ならびに配列番号63、13および14;および
(d)配列番号34、36および10ならびに配列番号64、13および65
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン、およびCDRH3ドメインならびにCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインを含む、そのようなADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)それぞれ、配列番号17および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17および配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18および配列番号56;および
(d)それぞれ、配列番号19および配列番号57
からなる群から選択される配列と少なとも90%、少なとも95%、または少なとも99%同一である配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)それぞれ、配列番号17および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17および配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18および配列番号56;ならびに
(d)それぞれ、配列番号19および配列番号57
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)それぞれ、配列番号8、35および37ならびに配列番号62、13および14;
(b)それぞれ、配列番号8、35および38ならびに配列番号62、13および14;
(c)それぞれ、配列番号8、35および39ならびに配列番号62、13および14;
(d)それぞれ、配列番号8、35および40ならびに配列番号62、13および14;
(e)それぞれ、配列番号8、35および41ならびに配列番号62、13および14;
(f)それぞれ、配列番号8、35および42ならびに配列番号62、13および14;
(g)それぞれ、配列番号8、35および43ならびに配列番号62、13および14;
(h)それぞれ、配列番号8、35および44ならびに配列番号62、13および14;
(i)それぞれ、配列番号8、35および45ならびに配列番号62、13および14;および
(j)それぞれ、配列番号8、35および46ならびに配列番号62、13および14
からなる群から選択される配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン、およびCDRH3ドメインならびにCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインを含む、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)それぞれ、配列番号20および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21および配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22および配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23および配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24および配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25および配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26および配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27および配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28および配列番号55;および
(j)それぞれ、配列番号29および配列番号55
からなる群から選択される配列に対して少なとも90%、少なとも95%、または少なとも99%同一である配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)それぞれ、配列番号20および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21および配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22および配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23および配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24および配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25および配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26および配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27および配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28および配列番号55;および
(j)それぞれ、配列番号29および配列番号55
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)FcγRの変異体Fc領域の親和性を減少させる1以上のアミノ酸修飾;および/または
(b)そのようなADAM9結合分子の血清半減期を増強する1以上のアミノ酸修飾
を含む変異体Fc領域である実施形態に関する。
(A)L234A;
(B)L235A;または
(C)L234AおよびL235A
を含み;
ここで、そのようなナンバリングはKabatにおけるようなEU指数のものである、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
(A)M252Y;
(B)M252YおよびS254T;
(C)M252YおよびT256E;
(D)M252Y、S254TおよびT256E;または
(E)K288DおよびH435K
を含み;
ここで、そのようなナンバリングは、KabatにおけるようなEU指数のものである、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
(a)ADAM9のエピトープに対して免疫特異的結合可能な1つのエピトープ結合部位と、
(b)第一エフェクター細胞の表面上に存在する分子のエピトープに対して免疫特異的結合可能な1つのエピトープ結合部位と、
(c)エフェクター細胞の表面上に存在する第二分子のエピトープに対して免疫特異的結合可能な1つのエピトープ結合部位と、
を含む、ADAM9結合分子の実施形態に関する。
I.抗体およびそれれらの結合ドメイン
II.Fcγ受容体(FcγR)
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
231 240 250 260 270 280
APPVA-GPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFKWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTF RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESSGQPENN YNTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NIFSCSVMHE
440 447
ALHNRFTQKS LSLSPGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
III.二重特異的抗体、多重特異的ダイアボディおよびDART(登録商標)ダイアボディ
IV.ADAM9
MGSGARFPSG TLRVRWLLLL GLVGPVLGAA RPGFQQTSHL SSYEIITPWR LTRERREAPR PYSKQVSYVI
QAEGKEHIIH LERNKDLLPE DFVVYTYNKE GTLITDHPNI QNHCHYRGYV EGVHNSSIAL SDCFGLRGLL
HLENASYGIE PLQNSSHFEH IIYRMDDVYK EPLKCGVSNK DIEKETAKDE EEEPPSMTQL LRRRRAVLPQ
TRYVELFIVV DKERYDMMGR NQTAVREEMI LLANYLDSMY IMLNIRIVLV GLEIWTNGNL INIVGGAGDV
LGNFVQWREK FLITRRRHDS AQLVLKKGFG GTAGMAFVGT VCSRSHAGGI NVFGQITVET FASIVAHELG
HNLGMNHDDG RDCSCGAKSC IMNSGASGSR NFSSCSAEDF EKLTLNKGGN CLLNIPKPDE AYSAPSCGNK
LVDAGEECDC GTPKECELDP CCEGSTCKLK SFAECAYGDC CKDCRFLPGG TLCRGKTSEC DVPEYCNGSS
QFCQPDVFIQ NGYPCQNNKA YCYNGMCQYY DAQCQVIFGS KAKAAPKDCF IEVNSKGDRF GNCGFSGNEY
KKCATGNALC GKLQCENVQE IPVFGIVPAI IQTPSRGTKC WGVDFQLGSD VPDPGMVNEG TKCGAGKICR
NFQCVDASVL NYDCDVQKKC HGHGVCNSNK NCHCENGWAP PNCETKGYGG SVDSGPTYNE MNTALRDGLL
VFFFLIVPLI VCAIFIFIKR DQLWRSYFRK KRSQTYESDG KNQANPSRQP GSVPRHVSPV TPPREVPIYA
NRFAVPTYAA KQPQQFPSRP PPPQPKVSSQ GNLIPARPAP APPLYSSLT
を有する。
ADAM9(配列番号5)の819のアミノ酸残基のうち、残基1〜28はシグナル配列であり、残基29〜697は細胞外ドメインであり、残基698〜718は膜貫通ドメインであり、そして残基719〜819は細胞内ドメインである。3つの構造ドメインは細胞外ドメイン内に位置する:Reprolysin(M12B)ファミリー亜鉛メタロプロテアーゼドメイン(およそ残基212〜406);ディスインテグリンドメイン(およそ残基423〜497);およびEGF様ドメイン(およそ残基644〜697)。多数の翻訳後修飾およびアイソフォームが特定されており、タンパク質はそれが原形質膜に到達して成熟タンパク質を生成する前にトランス−Golgiネットワーク中でタンパク質分解的に切断される。プロドメインの除去は2つの異なる部位での切断により起こる。プロドメインと触媒ドメインとの間の境界(Arg−205/Ala−206)でフリンなどの前駆タンパク質転換酵素によって処理される可能性が高い。さらなる上流切断前駆タンパク質転換酵素部位(Arg−56/Glu−57)はADAM9の活性化において重要な役割を有する。
MGSGVGSPSG TLRVRWLLLL CLVGPVLGAA RPGFQQTSHL SSYEIITPWR LTRERREAPR PYSKQVSYLI
QAEGKEHIIH LERNKDLLPE DFVVYTYNKE GTVITDHPNI QNHCHFRGYV EGVYNSSVAL SNCFGLRGLL
HLENASYGIE PLQNSSHFEH IIYRMDDVHK EPLKCGVSNK DIEKETTKDE EEEPPSMTQL LRRRRAVLPQ
TRYVELFIVV DKERYDMMGR NQTAVREEMI LLANYLDSMY IMLNIRIVLV GLEIWTNGNL INIAGGAGDV
LGNFVQWREK FLITRRRHDS AQLVLKKGFG GTAGMAFVGT VCSRSHAGGI NVFGHITVET FASIVAHELG
HNLGMNHDDG RDCSCGAKSC IMNSGASGSR NFSSCSAEDF EKLTLNKGGN CLLNIPKPDE AYSAPSCGNK
LVDAGEECDC GTPKECELDP CCEGSTCKLK SFAECAYGDC CKDCRFLPGG TLCRGKTSEC DVPEYCNGSS
QFCQPDVFIQ NGYPCQNNKA YCYNGMCQYY DAQCQVIFGS KAKAAPKDCF IEVNSKGDRF GNCGFSGNEY
KKCATGNALC GKLQCENVQE IPVFGIVPAI IQTPSRGTKC WGVDFQLGSD VPDPGMVNEG TKCGADKICR
NFQCVDASVL NYDCDIQKKC HGHGVCNSNK NCHCENGWAP PNCETKGYGG SVDSGPTYNE MNTALRDGLL
VFFFLIVPLI VCAIFIFIKR DQLWRRYFRK KRSQTYESDG KNQANPSRQP VSVPRHVSPV TPPREVPIYA
NRFPVPTYAA KQPQQFPSRP PPPQPKVSSQ GNLIPARPAP APPLYSSLT
を有する。
タンパク質のレプロリシン(Reprolysin)(M12B)ファミリー亜鉛メタロプロテアーゼドメインはおよそ残基212〜406である;タンパク質のディスインテグリンドメインはおよそ残基423〜497である。
(1)がん細胞の表面上に内在的に発現されたヒトADAM9と免疫特異的に結合する能力;
(2)類似の結合親和性でヒトおよび非ヒト霊長類ADAM9(例えば、カニクイザルのADAM9)と特異的に結合する;
(3)4nM以下の平衡結合定数(KD)でヒトADAM9と特異的に結合する;
(4)4nM以下の平衡結合定数(KD)で非ヒト霊長類ADAM9と特異的に結合する;
(5)5×105M−1min−1以上のオンレート(ka)でヒトADAM9と特異的に結合する;
(6)1×106M−1min−1以上のオンレート(ka)で非ヒト霊長類ADAM9と特異的に結合する;
(7)1×10−3min−1以下のオフレート(kd)でヒトADAM9と特異的に結合する;
(8)9×10−4min−1以下のオフレート(kd)で非ヒト霊長類ADAM9と特異的に結合する;
(9)キメラまたはネズミ親抗体と比較して、カニクイザルADAM9に対する結合親和性(例えば、BIACORE(登録商標)分析によって測定)において少なとも100倍の増強(例えば、少なとも100倍、少なとも150倍、少なとも200倍、少なとも250倍、少なとも300倍、少なとも350倍、少なとも400倍、少なとも450倍、少なとも500倍、少なとも550倍、または少なとも600倍の増強)を有し、ヒトADAM9(例えば、BIACORE(登録商標)分析によって測定)に対して高い親和性結合を保持するように最適化されている。
V.ネズミ抗ヒトADAM9抗体
(A)(1)MAB−AのVHドメインの3つのCDRH;および
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVHドメインの4つのFR;または
(B)(1)MAB−AのVLドメインの3つのCDRL;および
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVLドメインの4つのFR;または
(C)MAB−Aの最適化変異体のVHドメインの3つのCDRH;およびMAB−AのVLドメインの3つのCDRL;または
(D)MAB−AのVHドメインの3つのCDRH;および最適化変異体MAB−AのVLドメインの3つのCDRL;または
(E)MAB−Aの最適化変異体のVHドメインの3つのCDRH;および最適化MAB−AのVLドメインの3つのCDRL;または
(F)(1)MAB−Aの最適化変異体のVHドメインの3つのCDRH;および
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVHドメインの4つのFR;または
(G)(1)MAB−Aの最適化変異体のVLドメインの3つのCDRL;および
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVLドメインの4つのFR;または
(H)(1)MAB−Aのヒト化/最適化変異体のVHドメイン;および
(2)MAB−Aのヒト化/最適化変異体のVLドメインを有するADAM9結合ドメインを含むADAM9結合分子に関する。ネズミ抗体「MAB−A」
QVQLQQPGAE LVKPGASVKL SCKASGYTFT SYWMHWVKQR PGQGLEWIGE IIPINGHTNY NEKFKSKATL
TLDKSSSTAY MQLSSLASED SAVYYCARGG YYYYGSRDYF DYWGQGTTLT VSS
である。
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCKASQSVD YDGDSYMNWY QQIPGQPPKL LIYAASDLES GIPARFSGSG
SGTDFTLNIH PVEEEDAATY YCQQSHEDPF TFGGGTKLEI K
である。
VI.例示的ヒト化/最適化抗ADAM9−VHおよびVLドメイン
1.MAB−Aの変異VHドメイン
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWX 1 HWVRQA
PGKGLEWVGE IIPIX 2 GHTNY NEX 3 FX 4 X 5 RFTI SLDNSKNTLY
LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYX 6 X 7 X 8 X 9 X 10 X 11 DYWGQGTTVT
VSS
ここで:X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が独立して選択され、
X1はMまたはIである;X2はNまたはFであり;
X3はKまたはRであり;X4はKまたはQであり;
X5はSまたはGであり、X6はP、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり;
X7、X8、X9、X10、およびX11は:
(A)X6がPである場合:X7はKまたはR;X8はFまたはM;X9はG;X10はWまたはF;そしてX11はM、LまたはK;
(B)X6がF、YまたはWである場合:X7はNまたはH;X8はSまたはK;X9はGまたはA;X10はTまたはV;そしてX11はM、LまたはK;
(C)X6がI、LまたはVである場合:X7はG;X8はK;X9はGまたはA;X10はV;そしてX11はM、LまたはK;
(D)X6がTである場合:X7はG;X8はK、MまたはN;X9はG;X10はVまたはT;そしてX11はLまたはM;
(E)X6がGである場合:X7はG;X8はS;X9はG;X10はV;そしてX11はL;
(F)X6がDである場合:X7はS;X8はN;X9はA;X10はV;そしてX11はL
となるように選択される。
hMAB−A VH(2)(配列番号17)
hMAB−A VH(3)(配列番号18)
hMAB−A VH(4)(配列番号19)
hMAB−A VH(2A)(配列番号20)
hMAB−A VH(2B)(配列番号21)
hMAB−A VH(2C)(配列番号22)
hMAB−A VH(2D)(配列番号23)
hMAB−A VH(2E)(配列番号24)
hMAB−A VH(2F)(配列番号25)
hMAB−A VH(2G)(配列番号26)
hMAB−A VH(2H)(配列番号27)
hMAB−A VH(2I)(配列番号28)および
hMAB−A VH(2J)(配列番号29)
を以下に提示する(CDRH残基は一重線の下線で示す;hMAB−A VH(1)(配列番号7)に対する差異は二重線の下線で示す)。
hMAB−A VH(1)(配列番号16):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPINGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYGSRDYF DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2)(配列番号17):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYGSRDYF DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(3)(配列番号18):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NERFQGRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYGSRDYF DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(4)(配列番号19):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWIHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NERFQGRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYGSRDYF DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2A)(配列番号20):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYFNSGTL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2B)(配列番号21):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYIGKGVL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2C)(配列番号22):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYPRFGWL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2D)(配列番号23):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYTGKGVL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2E)(配列番号24):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYDSNAVL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2F)(配列番号25):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYFHSGTL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2G)(配列番号26):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYFNKAVL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2H)(配列番号27):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYGGSGVL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2I)(配列番号28):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYPRQGFL DYWGQGTTVT VSS
hMAB−A VH(2J)(配列番号29):
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYYNSGTL DYWGQGTTVT VSS
FRH1ドメイン(配列番号30):EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS
FRH2ドメイン(配列番号31):WVRQAPGKGLEWVG
FRH3ドメイン(配列番号32):RFTISLDNSKNTLYLQMGSLRAEDTAVYYCAR
FRH4ドメイン(配列番号33):WGQGTTVTVSS
である。
配列番号8:SYWMH
配列番号34:SYWIH
が含まれる。
配列番号9:EIIPINGHTNYNEKFKS
配列番号35:EIIPIFGHTNYNEKFKS
配列番号36:EIIPIFGHTNYNERFQG
が含まれる。
配列番号10:GGYYYYGSRDYFDY
配列番号37:GGYYYYFNSGTLDY
配列番号38:GGYYYYIGKGVLDY
配列番号39:GGYYYYPRFGWLDY
配列番号40:GGYYYYTGKGVLDY
配列番号41:GGYYYYDSNAVLDY
配列番号42:GGYYYYFHSGTLDY
配列番号43:GGYYYYFNKAVLDY
配列番号44:GGYYYYGGSGVLDY
配列番号45:GGYYYYPRQGFLDY
配列番号46:GGYYYYYNSGTLDY
が含まれる。
(1)アミノ酸配列:
配列番号47:SYWX1H:X1はMまたはIである;
を有するCDRH1ドメイン
(2)アミノ酸配列:
配列番号48:EIIPIX2GHTNYNEX3FX4X5:X2、X3、X4、およびX5は独立して選択され:X2はNまたはFであり;X3はKまたはRであり;X4はKまたはQであり;X5はSまたはGである
を有するCDRH2ドメイン
ならびに
(3)アミノ酸配列:
配列番号49:GGYYYYX6X7X8X9X10X11DY:X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはD、そしてX7、X8、X9、X10、およびX11は:
(A)X6がPである場合:X7はKまたはR;X8はFまたはM;X9はG;X10はWまたはF;そしてX11はM、LまたはK;
(B)X6がF、YまたはWである場合:X7はNまたはH;X8はSまたはK;X9はGまたはA;X10はTまたはV;そしてX11はM、LまたはK;
(C)X6がI、LまたはVである場合:X7はG;X8はK;X9はGまたはA;X10はV;そしてX11はM、LまたはK;
(D)X6がTである場合:X7はG;X8はK、MまたはN;X9はG;X10はVまたはT;そしてX11はLまたはM;
(E)X6がGである場合:X7はG;X8はS;X9はG;X10はV;そしてX11はL;そして
(F)X6がDである場合:X7はS;X8はN;X9はA;X10はV;そしてX11はLとなるように選択される
を有するCDRH3ドメイン
を含むVHドメインを有するADAM9結合分子を包含する。
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYGSRDYF DYWGQGTTVT VSSASTKGPS VFPLAPSSKS
TSGGTAALGC LVKDYFPEPV TVSWNSGALT SGVHTFPAVL QSSGLYSLSS VVTVPSSSLG TQTYICNVNH
KPSNTKVDKR VEPKSCDKTH TCPPCPAPEL LGGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK
FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK
SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGX
を有し、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYPRFGWL DYWGQGTTVT VSSASTKGPS VFPLAPSSKS
TSGGTAALGC LVKDYFPEPV TVSWNSGALT SGVHTFPAVL QSSGLYSLSS VVTVPSSSLG TQTYICNVNH
KPSNTKVDKR VEPKSCDKTH TCPPCPAPEL LGGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK
FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK
SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGX
を有し、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYPRQGFL DYWGQGTTVT VSSASTKGPS VFPLAPSSKS
TSGGTAALGC LVKDYFPEPV TVSWNSGALT SGVHTFPAVL QSSGLYSLSS VVTVPSSSLG TQTYICNVNH
KPSNTKVDKR VEPKSCDKTH TCPPCPAPEL LGGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK
FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK
SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGX
を有し、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWMHWVRQA PGKGLEWVGE IIPIFGHTNY NEKFKSRFTI
SLDNSKNTLY LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYPRQGFL DYWGQGTTVT VSSASTKGPS VFPLAPSSKS
TSGGTAALGC LVKDYFPEPV TVSWNSGALT SGVHTFPAVL QSSGLYSLSS VVTVPSSSLG TQTYICNVNH
KPSNTKVDKR VEPKSCDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK
FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK
SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGX
を有し、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
2.MAB−Aの変異体VLドメイン
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCX 12 ASQSVD YX 13 GDSYX 14 NWY
QQKPGQPPKL LIYAASDLES GIPARFSGSG SGTDFTLTIS
SLEPEDFATY YCQQSX 15 X 16 X 17 PF TFGQGTKLEI K
によって表され、ここで:X12、X13、X14、X15、X16、およびX17は独立して選択され、そして:X12はKまたはRであり; X13はDまたはSであり;X14はMまたはLであり;X15はHまたはYであり;X16はEまたはSであり;そしてX17はDまたはTである。
hMAB−A VL(1)(配列番号54):
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCKASQSVD YDGDSYMNWY QQKPGQPPKL LIYAASDLES GIPARFSGSG
SGTDFTLTIS SLEPEDFATY YCQQSHEDPF TFGQGTKLEI K
hMAB−A VL(2)(配列番号55):
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCKASQSVD YSGDSYMNWY QQKPGQPPKL LIYAASDLES GIPARFSGSG
SGTDFTLTIS SLEPEDFATY YCQQSHEDPF TFGQGTKLEI K
hMAB−A VL(3)(配列番号56):
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCRASQSVD YSGDSYMNWY QQKPGQPPKL LIYAASDLES GIPARFSGSG
SGTDFTLTIS SLEPEDFATY YCQQSHEDPF TFGQGTKLEI K
hMAB−A VL(4)(配列番号57):
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCRASQSVD YSGDSYLNWY QQKPGQPPKL LIYAASDLES GIPARFSGSG
SGTDFTLTIS SLEPEDFATY YCQQSYSTPF TFGQGTKLEI K
FRL1ドメイン(配列番号58): DIVMTQSPDSLAVSLGERATISC
FRL2ドメイン(配列番号59): WYQQKPGQPPKLLIY
FRL3ドメイン(配列番号60): GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYC
FRL4ドメイン(配列番号61): FGQGTKLEIK
である。
配列番号12: KASQSVDYDGDSYMN
配列番号62: KASQSVDYSGDSYMN
配列番号63: RASQSVDYSGDSYMN
配列番号64: RASQSVDYSGDSYLN
を含む。
配列番号14: QQSHEDPFT
配列番号65: QQSYSTPFT
を含む。
(1)アミノ酸配列:配列番号66:X12ASQSVDYX13GDSYX14N
ここで:X12、X13、X14は独立して選択され、そして
X12はKまたはR;X13はDまたはS;そしてX14はMまたはLである
を有するCDRL1ドメイン;
(2)アミノ酸配列:配列番号13:AASDLES
を有するCDRL2ドメイン
および
(3)アミノ酸配列:配列番号67:QQSX15X16X17PFT
ここで:X15、X16、およびX17は独立して選択され、そしてX15はHまたはY;X16はEまたはS;そしてX17はDまたはTである
を有するCDRL3ドメイン
を含む抗ADAM9抗体VLドメインを包含する。
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCKASQSVD YSGDSYMNWY QQKPGQPPKL LIYAASDLES GIPARFSGSG
SGTDFTLTIS SLEPEDFATY YCQQSHEDPF TFGQGTKLEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL
NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT
KSFNRGEC
を有する。
(a)それぞれ、配列番号8、35および10ならびに配列番号62、13、および14;
(b)それぞれ、配列番号8、35および10ならびに配列番号63、13、および14;
(c)それぞれ、配列番号8、36および10ならびに配列番号63、13および14;
(d)それぞれ、配列番号34、36および10ならびに配列番号64、13および65
(e)それぞれ、配列番号8、35および37ならびに配列番号62、13および14;
(f)それぞれ、配列番号8、35および38ならびに配列番号62、13および14;
(g)それぞれ、配列番号8、35および39ならびに配列番号62、13および14;
(h)それぞれ、配列番号8、35および40ならびに配列番号62、13および14;
(i)それぞれ、配列番号8、35および41ならびに配列番号62、13および14;
(j)それぞれ、配列番号8、35および42ならびに配列番号62、13および14;
(k)それぞれ、配列番号8、35および43ならびに配列番号62、13および14;
(l)それぞれ、配列番号8、35および44ならびに配列番号62、13および14;
(m)それぞれ、配列番号8、35および45ならびに配列番号62、13および14;および
(n)それぞれ、配列番号8、35および46ならびに配列番号62、13および14
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン、およびCDRH3ドメインならびにCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインを含む。
それぞれ、配列番号17および配列番号55;
それぞれ、配列番号17および配列番号56;
それぞれ、配列番号18および配列番号56;
それぞれ、配列番号19および配列番号57;
それぞれ、配列番号20および配列番号55;
それぞれ、配列番号21および配列番号55;
それぞれ、配列番号22および配列番号55;
それぞれ、配列番号23および配列番号55;
それぞれ、配列番号24および配列番号55;
それぞれ、配列番号25および配列番号55;
それぞれ、配列番号26および配列番号55;
それぞれ、配列番号27および配列番号55;
それぞれ、配列番号28および配列番号55;ならびに
それぞれ、配列番号29および配列番号55。
それぞれ、配列番号50および配列番号68;
それぞれ、配列番号51および配列番号68;
それぞれ、配列番号52および配列番号68;ならびに
それぞれ、配列番号202および配列番号68。
VII.キメラ抗原受容体
VIII.多重特異的ADAM9結合分子
A.二重特異的抗体
B.Fc領域を欠く二重特異的ダイアボディ
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLID 66NAKS 70 A 71EGVKALIDE ILAALP(配列番号87)、
またはアミノ酸配列:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNA 64 A 65NNAKT VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号88)、
またはアミノ酸配列:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLIS 66NAKS 70 VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号89)
を有する変異体脱免疫化ABDが特に好ましい。したがって、ABDを有するそのようなダイアボディの第一ポリペプチド鎖は、好ましくはそのようなポリペプチド鎖のEコイル(またはKコイル)ドメインに対してC末端に位置する第三のリンカー(リンカー3)を含み、Eコイル(またはKコイル)ドメインとABD(好ましくは脱免疫化ABDであるもの)との間に介在する。そのようなリンカー3の好ましい配列はGGGS(配列番号71)である。
C.Fc領域を含む多重特異的ダイアボディ
D.Fc領域を含む三価結合分子
IX.定常ドメインおよび変異体Fc領域
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS
TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK SFNRGEC
である。
QPKAAPSVTL FPPSSEELQA NKATLVCLIS DFYPGAVTVA WKADSSPVKA GVETTPSKQS NNKYAASSYL
SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP TECS
である。
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT
VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT
VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT
VPSSSLGTQT YTCNVNHKPS NTKVDKRV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT
VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
である。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LSLSPGX
ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LCLSPGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LCLSPGX
であり、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
(A)M252Y、S254TおよびT256E;
(B)M252YおよびS254T;
(C)M252YおよびT256E;
(D)T250QおよびM428L;
(E)T307QおよびN434A;
(F)A378VおよびN434A;
(G)N434AおよびY436I;
(H)V308PおよびN434A;または
(I)K288DおよびH435K
を含む変異体IgG Fc領域を有する。
(A)エフェクター機能および/またはFcγRを変更する1以上の変異;ならびに
(B)血清半減期を延長する1以上の変異
を含む変異体Fc領域を有するADAM9結合分子を包含する。
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LSLSPGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LSLSPGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LCLSPGX
であり、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LSLSPGX
を有し、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNRYTQKS
LSLSPGX
を有し、ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LSLSPGX
ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNRYTQKS
LSLSPGX
ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
X.エフェクター細胞結合能
A.CD2結合能
EVQLQQSGPE LQRPGASVKL SCKASGYIFT EYYMYWVKQR PKQGLELVGR IDPEDGSIDY VEKFKKKATL
TADTSSNTAY MQLSSLTSED TATYFCARGK FNYRFAYWGQ GTLVTVSS
DVVLTQTPPT LLATIGQSVS ISCRSSQSLL HSSGNTYLNW LLQRTGQSPQ PLIYLVSKLE SGVPNRFSGS
GSGTDFTLKI SGVEAEDLGV YYCMQFTHYP YTFGAGTKLE LK
B.CD3結合能
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR IRSKYNNYAT YYADSVKDRF
TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSS
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFN TYAMNWVRQA PGKGLEWVAR IRSKYNNYAT YYADSVKDRF
TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSS
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCRSSTGAVT TSNYANWVQQ KPGQAPRGLI GGTNKRAPWT PARFSGSLLG
GKAALTITGA QAEDEADYYC ALWYSNLWVF GGGTKLTVLG
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR IRSKYNNYAT YYADSVKGRF
TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSS
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR IRSKYNNYAT YYADSVKGRF
TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR HGNFGNSYVT WFAYWGQGTL VTVSS
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVGR IRSKYNNYAT YYADSVKGRF
TISRDDSKNS LYLQMNSLKT EDTAVYYCVR HKNFGNSYVT WFAYWGQGTL VTVSS
QVQLQQSGAE LARPGASVKM SCKASGYTFT RYTMHWVKQR PGQGLEWIGY INPSRGYTNY NQKFKDKATL
TTDKSSSTAY MQLSSLTSED SAVYYCARYY DDHYCLDYWG QGTTLTVSS
QIVLTQSPAI MSASPGEKVT MTCSASSSVS YMNWYQQKSG TSPKRWIYDT SKLASGVPAH FRGSGSGTSY
SLTISGMEAE DAATYYCQQW SSNPFTFGSG TKLEINR
C.CD8結合能
QVQLLESGPE LLKPGASVKM SCKASGYTFT DYNMHWVKQS HGKSLEWIGY IYPYTGGTGY NQKFKNKATL
TVDSSSSTAY MELRSLTSED SAVYYCARNF RYTYWYFDVW GQGTTVTVSS
DIVMTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASESVD SYDNSLMHWY QQKPGQPPKV LIYLASNLES GVPARFSGSG
SRTDFTLTID PVEADDAATY YCQQNNEDPY TFGGGTKLEI KR
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS DFGMNWVRQA PGKGLEWVAL IYYDGSNKFY ADSVKGRFTI
SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKPH YDGYYHFFDS WGQGTLVTVS S
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKGSQDIN NYLAWYQQKP GKAPKLLIYN TDILHTGVPS RFSGSGSGTD
FTFTISSLQP EDIATYYCYQ YNNGYTFGQG TKVEIK
D.CD16結合能
QVTLKESGPG ILQPSQTLSL TCSFSGFSLR TSGMGVGWIR QPSGKGLEWL AHIWWDDDKR YNPALKSRLT
ISKDTSSNQV FLKIASVDTA DTATYYCAQI NPAWFAYWGQ GTLVTVSA
DTVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCKASQSVD FDGDSFMNWY QQKPGQPPKL LIYTTSNLES GIPARFSASG
SGTDFTLNIH PVEEEDTATY YCQQSNEDPY TFGGGTKLEI K
QVQLQQSGAE LVRPGTSVKI SCKASGYTFT NYWLGWVKQR PGHGLEWIGD IYPGGGYTNY NEKFKGKATV
TADTSSRTAY VQVRSLTSED SAVYFCARSA SWYFDVWGAR TTVTVSS
DIQAVVTQES ALTTSPGETV TLTCRSNTGT VTTSNYANWV QEKPDHLFTG LIGHTNNRAP GVPARFSGSL
IGDKAALTIT GAQTEDEAIY FCALWYNNHW VFGGGTKLTVL
E.TCR結合能
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYKFT SYVMHWVRQA PGQGLEWIGY INPYNDVTKY NEKFKGRVTI
TADKSTSTAY LQMNSLRSED TAVHYCARGS YYDYDGFVYW GQGTLVTVSS
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCSATSSVS YMHWYQQKPG KAPKRWIYDT SKLASGVPSR FSGSGSGTEF
TLTISSLQPE DFATYYCQQW SSNPLTFGQG TKLEIK
F.NKG2D結合能
EVQLVESGGG VVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAF IRYDGSNKYY ADSVKGRFTI
SRDNSKNTKY LQMNSLRAED TAVYYCAKDR FGYYLDYWGQ GTLVTVSS
QPVLTQPSSV SVAPGETARI PCGGDDIETK SVHWYQQKPG QAPVLVIYDD DDRPSGIPER FFGSNSGNTA
TLSISRVEAG DEADYYCQVW DDNNDEWVFG GGTQLTVL
QVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAF IRYDGSNKYY ADSVKGRFTI
SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKDR GLGDGTYFDY WGQGTTVTVS S
QSALTQPASV SGSPGQSITI SCSGSSSNIG NNAVNWYQQL PGKAPKLLIY YDDLLPSGVS DRFSGSKSGT
SAFLAISGLQ SEDEADYYCA AWDDSLNGPV FGGGTKLTVL
XI.多重特異的ADAM9結合分子
A.ADAM9×CD3二重特異的2本の鎖のダイアボディ
DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK
PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK
NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGX
ここで、Xはリジン(K)であるかまたは存在しない。
C.ADAM9×CD3×CD8三価結合分子
XII.産生方法
XIII.本発明のADAM9結合分子の使用
XIV.医薬組成物
XV.投与方法
実施例1
抗ADAM9抗体MAB−Aの腫瘍細胞特異性
実施例2
種交差反応性
実施例3
ヒト化および初期最適化
実施例4
非ヒト霊長類ADAM9に対する結合の最適化
実施例5
抗体hMAB−A(2I.2)の免疫組織化学研究
Claims (48)
- ADAM9結合ドメインを含むADAM9結合分子であって、前記ADAM9結合ドメインが軽鎖可変(VL)ドメインと重鎖可変(VH)ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメインがCDRH1ドメインとCDRH2ドメインとCDRH3ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインがCDRL1ドメインとCDRL2ドメインとCDRL3ドメインとを含み:
(A)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインは、MAB−Aの最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し;前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインは、MAB−Aの軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する;または
(B)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインは、MAB−Aの重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し;前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインはMAB−Aの最適化変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する;または
(C)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインは、MAB−Aの最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し;前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインは、MAB−Aの最適化変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する、
ADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが:
(A)(1)MAB−Aの前記重鎖可変(VH)ドメインの前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(B)(1)MAB−Aの前記軽鎖可変(VL)ドメインの前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメインおよびCDRL3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(C)(1)MAB−Aの最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(D)(1)MAB−Aの最適化変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメインおよびCDRL3ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3およびFR4;または
(E)(1)MAB−Aのヒト化/最適化変異体の重鎖可変(VH)ドメイン;ならびに
(2)MAB−Aのヒト化/最適化変異体のVL軽鎖可変(VL)ドメイン
を有する、請求項1に記載のADAM9結合分子。 - MAB−Aの前記最適化変異体の前記重鎖可変(VH)ドメインが配列番号15のアミノ酸配列:
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYWX 1 HWVRQA
PGKGLEWVGE IIPIX 2 GHTNY NEX 3 FX 4 X 5 RFTI SLDNSKNTLY
LQMGSLRAED TAVYYCARGG YYYYX 6 X 7 X 8 X 9 X 10 X 11
DYWGQGTTVT VSS
を含み、
ここで:X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が独立して選択され、
X1はMまたはIであり;X2はNまたはFであり;
X3はKまたはRであり;X4はKまたはQであり;
X5はSまたはGであり、X6はP、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり;
X7、X8、X9、X10、およびX11は:
X6がPである場合;X7がKまたはR;X8がFまたはM;X9がG;X10がWまたはF;X11がM、LまたはK;
X6がF、YまたはWである場合;X7がNまたはH;X8がSまたはK;X9がGまたはA;X10がTまたはV;X11がM、LまたはK;
X6がI、LまたはVである場合;X7がG;X8がK;X9がGまたはA;X10がV;X11がM、LまたはK;
X6がTである場合;X7がG;X8がK、MまたはN;X9がG;X10がVまたはT;X11がLまたはM;
X6がGである場合;X7がG;X8がS;X9がG;X10がV;X11がL;
X6がDである場合;X7がS;X8がN;X9がA;X10がV;X11がL
となるように選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。 - MAB−Aの前記最適化変異体の前記重鎖可変(VH)ドメインの前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメインおよびCDRH3ドメインがそれぞれ:
(1)配列番号47(SYWX1H)
ここで:X1はMまたはIである;
(2)配列番号48(EIIPIX2GHTNYNEX3FX4X5)
ここで:X2、X3、X4、およびX5は独立して選択され、
X2はNまたはFであり;X3はKまたはRであり;
X4はKまたはQであり;
X5はSまたはGである;
(3)配列番号49(GGYYYYX6X7X8X9X10X11DY)
ここで:X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり、X7、X8、X9、X10、およびX11は:
(A)X6がPである場合:
X7はKまたはR;X8はFまたはM;X9はG;X10はWまたはF;そしてX11はM、LまたはK;
(B)X6がF、YまたはWである場合:
X7はNまたはH;X8はSまたはK;X9はGまたはA;X10はTまたはV;そしてX11はM、LまたはK;
(C)X6がI、LまたはVである場合:
X7はG;X8はK;X9はGまたはA;X10はV;そしてX11はM、LまたはK;
(D)X6がTである場合:
X7はG;X8はK、MまたはN;X9はG;X10はVまたはT;そしてX11はLまたはM;
(E)X6がGである場合:
X7はG;X8はS;X9はG;X10はV;そしてX11はL;そして
(F)X6がDである場合:
X7はS;X8はN;X9はA;X10はV;そしてX11はL
のアミノ酸配列を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。 - MAB−Aの前記最適化変異体の前記重鎖可変(VH)ドメインが:
(1)hMAB−A VH(1)(配列番号16);
(2)hMAB−A VH(2)(配列番号17);
(3)hMAB−A VH(3)(配列番号18);
(4)hMAB−A VH(4)(配列番号19);
(5)hMAB−A VH(2A)(配列番号20);
(6)hMAB−A VH(2B)(配列番号21);
(7)hMAB−A VH(2C)(配列番号22);
(8)hMAB−A VH(2D)(配列番号23);
(9)hMAB−A VH(2E)(配列番号24);
(10)hMAB−A VH(2F)(配列番号25);
(11)hMAB−A VH(2G)(配列番号26);
(12)hMAB−A VH(2H)(配列番号27);
(13)hMAB−A VH(2I)(配列番号28);および
(14)hMAB−A VH(2J)(配列番号29)
からなる群から選択される、請求項4に記載のADAM9結合分子。 - 前記軽鎖可変(VL)ドメインが配列番号53の前記アミノ酸配列:
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCX 12 ASQSVD
YX 13 GDSYX 14 NWY QQKPGQPPKL LIYAASDLES
GIPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFATY
YCQQSX 15 X 16 X 17 PF TFGQGTKLEI K
ここで:X12、X13、X14、X15、X16、およびX17は独立して選択され、そして
X12はKまたはRであり;X13はDまたはSであり;X14はMまたはLであり;X15はHまたはYであり;X16はEまたはSであり;そしてX17はDまたはTである
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。 - MAB−Aの前記最適化変異体の前記軽鎖可変(VL)ドメインの前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメインおよびCDRL3ドメインがそれぞれ:
(1)配列番号66の前記アミノ酸配列(X12ASQSVDYX13GDSYX14N)
ここで:X12、X13、X14は独立して選択され、
X12はKまたはRであり;X13はDまたはSであり;そしてX14はMまたはLである;
(2)配列番号13(AASDLES);および
(3)配列番号67(QQSX15X16X17PFT)
ここで:X15、X16、およびX17は独立して選択され、
X15がHまたはYであり;X16がEまたはSであり;X17がDまたはTである
のアミノ酸配列を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。 - MAB−Aの前記最適化変異体の前記軽鎖可変(VL)ドメインが:
(1)hMAB−A VL(1)(配列番号54);
(2)hMAB−A VL(2)(配列番号55);
(3)hMAB−A VL(3)(配列番号56);
(4)hMAB−A VL(4)(配列番号57);
(5)hMAB−A VL(2A)(配列番号20)
からなる群から選択される、請求項7に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが:
(A)(1)アミノ酸配列SYWMH(配列番号8)を含むCDRH1ドメイン;
(2)アミノ酸配列EIIPIFGHTNYNEKFKS(配列番号35)を含むCDRH2ドメイン;もしくは
(3)アミノ酸配列GGYYYYPRQGFLDY(配列番号45)を含むCDRH3ドメイン;
または
(B)(1)アミノ酸配列KASQSVDYSGDSYMN(配列番号62)を含むCDRL1ドメイン;
(2)アミノ酸配列AASDLES(配列番号13)を含むCDRL2ドメイン;もしくは
(3)アミノ酸配列QQSHEDPFT(配列番号14)を含むCDRL3ドメイン
を含む、請求項1に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが、前記アミノ酸配列SYWMH(配列番号8)を含む前記CDRH1ドメインと、前記アミノ酸配列EIIPIFGHTNYNEKFKS(配列番号35)を含む前記CDRH2ドメインと、前記アミノ酸配列GGYYYYPRQGFLDY(配列番号45)を含む前記CDRH3ドメインとを含む、請求項9に記載のADAM9結合分子。
- 前記ADAM9結合ドメインが、前記アミノ酸配列KASQSVDYSGDSYMN(配列番号62)を含む前記CDRL1ドメインと、前記アミノ酸配列AASDLES(配列番号13)を含む前記CDRL2ドメインと、前記アミノ酸配列QQSHEDPFT(配列番号14)を含む前記CDRL3ドメインとを含む、請求項9または10のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記ADAM9結合ドメインが:
(A)hMAB−A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28);または
(B)hMAB−A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55);または
(C)hMAB−A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28)およびhMAB−A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55)
を含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが:
(a)それぞれ、配列番号8、35および10ならびに配列番号62、13および14、
(b)それぞれ、配列番号8、35および10ならびに配列番号63、13および14;
(c)それぞれ、配列番号8、36および10ならびに配列番号63、13および14;および
(d)それぞれ、配列番号34、36および10ならびに配列番号64、13および65
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン、およびCDRH3ドメインならびにCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインを含む、請求項1に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが:
(a)それぞれ、配列番号17および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17および配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18および配列番号56;ならびに
(d)それぞれ、配列番号19および配列番号57
からなる群から選択される配列と少なとも90%、少なとも95%、または少なとも99%同一である配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項13に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが:
(a)それぞれ、配列番号17および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17および配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18および配列番号56;ならびに
(d)それぞれ、配列番号19および配列番号57
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項14に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインがMAB−Aと比較して、カニクイザルADAM9に対する結合親和性において少なとも150倍の増強を有し、ヒトADAM9に対する高い親和性結合を保持する、請求項1に記載のADAM9結合分子。
- 前記ADAM9結合ドメインが:
(a)それぞれ、配列番号8、35および37ならびに配列番号62、13および14;
(b)それぞれ、配列番号8、35および38ならびに配列番号62、13および14;
(c)それぞれ、配列番号8、35および39ならびに配列番号62、13および14;
(d)それぞれ、配列番号8、35および40ならびに配列番号62、13および14;
(e)それぞれ、配列番号8、35および41ならびに配列番号62、13および14;
(f)それぞれ、配列番号8、35および42ならびに配列番号62、13および14;
(g)それぞれ、配列番号8、35および43ならびに配列番号62、13および14;
(h)それぞれ、配列番号8、35および44ならびに配列番号62、13および14;
(i)それぞれ、配列番号8、35および45ならびに配列番号62、13および14;および
(j)それぞれ、配列番号8、35および46ならびに配列番号62、13および14
からなる群から選択される配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン、およびCDRH3ドメインならびにCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、およびCDRL3ドメインを含む、請求項16に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが:
(a)それぞれ、配列番号20および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21および配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22および配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23および配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24および配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25および配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26および配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27および配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28および配列番号55;および
(j)それぞれ、配列番号29および配列番号55
からなる群から選択される配列に対して少なとも90%、少なとも95%、または少なとも99%同一である配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項19に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合ドメインが:
(a)それぞれ、配列番号20および配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21および配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22および配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23および配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24および配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25および配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26および配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27および配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28および配列番号55;および
(j)それぞれ、配列番号29および配列番号55
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項18に記載のADAM9結合分子。 - 前記分子が単一特異性ADAM9結合抗体またはそのADAM9結合フラグメントである、請求項1〜19のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記分子が二重特異的抗体である、請求項1〜19のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記分子がダイアボディであり、前記ダイアボディが、2、3、4または5つのポリペプチド鎖を含む共有結合した複合体である、請求項1〜19のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記分子が三価結合分子であり、前記三価結合分子が3、4、5、またはそれ以上のポリペプチド鎖を含む共有結合した複合体である、請求項1〜19のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記分子がアルブミン結合ドメイン(ABD)を含む、請求項22〜23のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記ADAM9結合分子がFc領域を含む、請求項21〜24のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記Fc領域が:
(a)FcγRに対する変異体Fc領域の親和性を低減する1以上のアミノ酸修飾;および/または
(b)前記ADAM9結合分子の血清半減期を増強する1以上のアミノ酸修飾
を含む変異体Fc領域である、請求項21に記載のADAM9結合分子。 - FcγRについての前記変異体Fc領域の前記親和性を低減する前記1以上のアミノ酸修飾が:
(A)L234A;
(B)L235A;または
(C)L234AおよびL235A
を含み、
ナンバリングがKabatにおけるようなEU指数のものである、請求項26に記載のADAM9結合分子。 - 前記ADAM9結合分子の前記血清半減期を増強する前記1以上のアミノ酸修飾が:
(A)M252Y;
(B)M252YおよびS254T;
(C)M252YおよびT256E;
(D)M252Y、S254TおよびT256E;または
(E)K288DおよびH435K
を含み;
ナンバリングがKabatにおけるようなEU指数のものである、請求項26または27のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。 - 前記分子が二重特異的であり、ADAM9のエピトープと免疫特異的結合可能であるエピトープ結合部位と、エフェクター細胞の表面上に存在する分子のエピトープと免疫特異的結合可能であるエピトープ結合部位とを含む、請求項1〜20または22〜28のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記分子が、ADAM9のエピトープと免疫特異的結合が可能な2つのエピトープ結合部位と、エフェクター細胞の表面上に存在する分子のエピトープと免疫特異的結合可能な2つのエピトープ結合部位とを含む、請求項22に記載のADAM9結合分子。
- 前記分子が三重特異的であり:
(a)ADAM9のエピトープと免疫特異的結合が可能なエピトープ結合部位と、
(b)エフェクター細胞の表面上に存在する第一分子のエピトープと免疫特異的結合が可能なエピトープ結合部位と、
(c)エフェクター細胞の表面上に存在する第二分子のエピトープと免疫特異的結合が可能なエピトープ結合部位と、
を含む、請求項1〜19または23〜28のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。 - 前記分子が、ADAM9およびエフェクター細胞の前記表面上に存在する前記分子と同時に結合できる、請求項29〜31のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- エフェクター細胞の前記表面上に存在する前記分子が、CD2、CD3、CD8、TCR、またはNKG2Dである、請求項29〜32のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 前記エフェクター細胞が細胞毒性T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項29〜33のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- エフェクター細胞の前記表面上に存在する前記分子がCD3である、請求項29〜34のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- エフェクター細胞の前記表面上に存在する前記第一分子がCD3であり、エフェクター細胞の前記表面上に存在する前記第二分子がCD8である、請求項31に記載のADAM9結合分子。
- 前記ADAM9結合分子がADAM9を発現する細胞および細胞毒性T細胞の配位結合(coordinated binding)を媒介する、請求項29〜36のいずれか一項に記載のADAM9結合分子。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のADAM9結合分子の有効量と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- ADAM9の発現に関連するか、またはADAM9の発現によって特徴づけられる疾患または状態の治療における請求項1〜37のいずれか一項に記載のADAM9結合分子または請求項38に記載の医薬組成物の使用。
- 前記ADAM9の発現に関連するか、または前記ADAM9の発現によって特徴づけられる前記疾患または状態ががんである、請求項39に記載の使用。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝臓がん、非小細胞肺がん、骨髄がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞がん、甲状腺がん、睾丸がん、および子宮がんからなる群から選択される、請求項40に記載の使用。
- 前記非小細胞肺がんが扁平上皮癌、腺癌、または未分化大細胞がんである、請求項41に記載の使用。
- 前記結腸直腸がんが、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、または扁平上皮癌である、請求項41に記載の使用。
- 対象におけるADAM9の発現に関連するか、またはADAM9の発現によって特徴づけられる疾患または状態を治療するための方法であって、前記対象に請求項1〜37のいずれか一項に記載のADAM9結合分子または請求項38に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記ADAM9の発現に関連するか、または前記ADAM9の発現によって特徴づけられる前記疾患または状態ががんである、請求項44に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝臓がん、非小細胞肺がん、骨髄がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞がん、甲状腺がん、睾丸がん、および子宮がんからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記非小細胞肺がんが、扁平上皮癌、腺癌、または未分化大細胞がんである、請求項46に記載の方法。
- 前記結腸直腸がんが、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、または扁平上皮癌である、請求項46に記載の方法。
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