JP2020502147A - 制御性b10細胞を枯渇させる抗体および方法並びに免疫チェックポイント阻害剤との併用における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(配列表)本出願はEFS-Webにより電子出願され、さらにテキスト形式の電子提出配列表を含む。当該テキストファイルは、2017年12月15日作成の“2017-12-15_5667-00417_ST25.txt”の表題を有する配列表を含み、サイズが32,337バイトである。本テキストファイルに含まれる配列表は本出願の部分であり、参照によってその全体が本明細書に含まれる。
本明細書では方法が提供され、前記方法では、優先的に(preferentially)制御性B10細胞を枯渇させる抗体および免疫チェックポイント経路を制御する治療が、併用治療レジメンで個体に実施される。当該方法を用いて、そのような併用療法から恩恵を受ける任意の疾患または症状を治療することができる。当該方法を用いて、既存の適応免疫応答、例えば癌に対する抗腫瘍応答を開始または活性化させることができる。当該癌は例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および非リンパ系腫瘍であり、それらはまた免疫チェックポイント阻害剤を用いて治療される。さらにまた、当該方法および治療で使用されるCD22特異的抗体が提供される。
ある特徴では、個体の既存の免疫応答でT細胞活性化または再活性化を生じる免疫療法のための方法が提供される(当該個体ではそのような既存の免疫応答は阻害または抑制されている)。前記方法は併用療法レジメンを当該個体に実施する工程を含み、当該レジメンは、優先的に制御性B10細胞を枯渇させる抗体を含む組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物を含む。
本発明のその多の特徴、目的および特色は以下の説明から明白であろう。
本明細書で用いられるように、“a”、“an”および“the”という用語は“one or more(1つ以上)”を意味するが、ただし単数形が明瞭に指定される場合を除く(例えば“a single formulation(1つの単一処方物)”という語句では、明瞭に単数形が指定される)。
本明細書では抗体には特に“キメラ”抗体がそのような抗体のフラグメントと同様に含まれるが、ただしそれらは所望の生物学的活性を示す場合に限られる(U.S.Pat.No.4,816,567;Morrison et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855, 1984;Oi et al., Biotechnologies 4(3):214-221, 1986;およびLiu et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:3439-43, 1987)。
“固形非リンパ系腫瘍”という用語は、本明細書では上皮細胞起原の任意の原発性腫瘍を意味することを規定および明言するために用いられ、器官または腺(例えば肝臓、肺臓、脳、副腎、乳房、結腸、膀胱、膵臓、胃、前立腺、胃腸管、または生殖管(子宮頸、卵巣、子宮内膜など))に初発する腫瘍またはその転移を含む。本発明の目的のためには、“固形非リンパ系腫瘍”はまたメラノーマを含む。
“免疫チェックポイント阻害剤”という用語は、免疫チェックポイントタンパク質と結合する分子、化合物または組成物を指し、免疫チェックポイントタンパク質の活性を封鎖し、および/または当該阻害剤が結合する免疫チェックポイントタンパク質発現免疫制御性細胞(例えばTreg細胞、腫瘍関連マクロファージなど)の機能を阻害する。免疫チェックポイントタンパク質には以下が含まれる得る(ただしそれらに限定されない):CTLA4(細胞傷害性T-リンパ球関連タンパク質4、CD152)、PD1(PD-1、プログラム死1受容体としても知られている)、PD-L1、PD-L2、LAG-3(リンパ球活性化遺伝子-3)、OX40、A2AR(アデノシンA2A受容体)、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、BTLA(BおよびTリンパ球減衰因子、CD272)、IDO(インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、TIM3 (T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3)、VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)、およびIL-2R(インターロイキン-2受容体)。
本明細書に記載されるCD22と結合できる抗体は、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体として本明細書に記載の方法のいずれかで用いることができる。
以下の実施例は単に例証することが意図され、添付される本発明の特許請求の範囲の制限を意味しない。
本実施例は、B10細胞の優先的枯渇を識別し提示するin vivo実験を実施するのではなく、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体をスクリーニングおよび識別するin vitro代用マーカーの使用を示す。本実施例では、精選CD20抗体またはCD22抗体とそれらの対応するヒト細胞表面受容体との結合は、Fcγ受容体非依存シグナリング経路を介して、ネズミB細胞およびヒトB細胞の迅速で強力なホモタイプ接着を誘発する能力を有する。ホモタイプ接着を誘発する抗体の能力を査定するアッセイを以前に記載されたように実施した(Kansas and Tedder, 1991, J.Immunol., 147(12):4094-4102)。簡単に記せば、細胞を10%ウシ胎児血清含有細胞培養液で洗浄し、5x106細胞を含む0.5mLを15mLの丸底チューブに加えた。続いて、細胞受容体(例えばCD20またはCD22)の飽和に必要な濃度(間接免疫蛍光染色によりフローサイトメトリー分析で決定)の5から10倍過剰濃度でスクリーニングされるべき抗体を添加した。細胞および抗体をボルテックス攪拌し、処理細胞懸濁物のそれぞれ0.1mLを平底の96ウェルプレートに加えた。続いて、プレートを37℃で1から2時間インキュベートした。細胞のホモタイプ接着の半定量採点を以下の基準を用いて実施した:“0”はホモタイプ接着が全くなかったことを意味する(90%を超える細胞が凝集しなかった);“+”は大半の細胞が凝集しないが10−20細胞の数個のクラスターが観察されたことを意味する;“++”は約50%の細胞が中サイズの凝集塊で残りは単一細胞であったことを意味する;“+++”はほぼすべての細胞が中から大凝集塊で20%未満が非凝集細胞であったことを意味する;“++++”は90%を超える細胞が大きな凝集塊であったことを意味する。表1に示すように、本実施例で例示される優先的にB10細胞を枯渇させる抗体(MB22-10)は、用いたB細胞に応じて、約++の半定量スコアを示した。MB22-10はマウスCD22特異的抗体である。トシツモマブもまた表1に示され、+++および++++の半定量スコアを用いたB細胞に応じて示したが、リツキシマブは約++の半定量スコアを示した。したがって、トシツモマブおよびリツキシマブ(B10細胞ホモタイプ接着を生じるFcガンマ受容体非依存シグナルを発生させる能力を有する)もまた、B10細胞枯渇CD22抗体(例えばMB22-10)によって誘発される分子経路を介してB10細胞を枯渇させる能力を有するであろう。
本実施例では、単独療法として優先的にB10細胞を枯渇させる抗体を投与することによる免疫療法の方法および癌治療の方法が標準的動物モデルで示される。C57BL/6マウスの毛を剃った背部側面の皮下に200μLのPBS中の2x106 MC38(結腸腺癌)腫瘍細胞を0日目に注射した。表示の日に、組織リンパ球を精製し、モネンシン単独で培養するかまたはex vivoでLPS、PMA、イオノマイシン、およびモネンシン(L+PIM)で5時間刺激した。野生型リンパ球を細胞表面CD19および細胞内IL-10について染色してB10細胞頻度を定量し、一方、フローサイトメトリーによって査定される細胞質GFP発現によりTigerマウスのリンパ球をCD19について染色した。代表的なフローサイトメトリーヒストグラムは、リンパ節(図1)および脾臓(図2)の生存活性を有する単一CD19+ B細胞によるIL-10発現を示す。図1および2は、全B細胞に対する割合としてのB10細胞の相対的頻度は担癌マウスの流入領域リンパ節では変化はなかったが、担癌マウスの脾臓では顕著に増加したことを示している。右の散乱プロットは、担癌マウスの流入領域リンパ節および脾臓のB10細胞の総数は、非担癌マウスと比較して特に腫瘍開始後初期時点で顕著に増加したことを示す。
V=(LxWxW)/2、式中、V=体積(cm3)、L=長さ、およびW=幅(cm)。
腫瘍サイズは腫瘍注射後30日までモニターし、腫瘍体積が2.0 cm3を超える前にマウスを安楽死させた。平均腫瘍体積が算出され、各マウスグループが最初のマウス数の半分を超える数を保持するかぎり平均腫瘍体積が表示される。カプランメイヤープロットを用いてマウスの生存を示した。
本実施例では、標準的な動物モデルおよび方法を以下について用いた:(a)癌の治療または抗腫瘍免疫応答の促進;(b)T細胞活性化または既存の免疫応答の再活性化(当該個体ではそのような既存の免疫応答は阻害または抑制されている);(c)免疫チェックポイント阻害剤の効能(例えば治療有効性)の開始または強化の査定;(d)免疫チェックポイント阻害剤の毒性の低下または低用量で得られる免疫チェックポイント阻害剤の治療効果の強化の査定。当該方法は、併用療法レジメンでは、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体および1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せを、樹立腫瘍を有するマウスで投与する工程を含む。上記実施例2に記載したMC38腫瘍を用いるモデルに対して、樹立腫瘍体積は治療開始時(0日目)に個々のマウスで40−100mm3であった。優先的にB10細胞を枯渇させる抗体(MB22-10モノクローナル抗体、IgG2c、100μg/マウス)は0、6および12日目に投与した(合計300μg/マウス)。抗PD-1抗体(モノクローナル抗体、100μg/マウス)は0、3、6および9日目に投与した(合計400μg/マウス)。抗CTLA-4抗体(モノクローナル抗体、100μg/マウス)は0日目に投与し、その後3および6日目の治療(合計200μg/マウス)が続いた。種々のマウスグループが以下のいずれかを与えられた:優先的にB10細胞を枯渇させる1つの抗体若しくは1つの免疫チェックポイント阻害剤による単独療法、または2つの免疫チェックポイント阻害剤、または優先的にB10細胞を枯渇させる1つの抗体および1つの免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ、または優先的にB10細胞を枯渇させる1つの抗体および2つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ。
本実施例では、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体だけでの処理(単独療法)または免疫チェックポイント阻害剤との併用療法レジメンでの処理が標準動物モデルで示される。後者の治療法は、CD4+およびCD8+ T細胞活性化の両方(そのような細胞活性化は抗腫瘍免疫応答の増大で重要な役割を果たす)を増大(強化、開始および/または延長)させることができる。脾臓およびリンパ節のCD4+およびCD8+ T細胞の総数および活性化を1回の処理に続いて7日目に、細胞表面CD44及びCD62L発現のそれらのパターンによって定量した。腫瘍のないマウスについて図11Aで示されるように、リンパ節のCD4+細胞およびCD8+細胞の相対数は、コントロール抗体だけを投与されたマウスと比較して、単独療法または併用療法処理マウスで劇的には変化しなかった。図11Bに示されるように、脾臓のCD4+細胞およびCD8+細胞の相対数は、コントロール抗体だけを投与されたマウスと比較して、抗PD-1または抗CTLA-4単独療法で処理されたマウスで減少したが、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体、抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体の併用療法で処理されたマウスほどではなかった。しかしながら、CD4+細胞およびCD8+細胞の両方が、MC38を投与され図11Aに示されるマウスの腫瘍流入領域リンパ節内で増加した。
実施例2および3に記載した標準的動物モデルおよび方法を用いて、本実施例はさらにまた、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体および免疫チェックポイント阻害を含む処置における抗腫瘍免疫応答の開始または強化を例証する。これらの実験で用いられる免疫チェックポイント阻害剤はデニリューキンジフチトクス(Ontak)であった。樹立MC38腫瘍(−100mm3)を有するマウスに、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体またはアイソタイプ一致コントロール抗体の処置を0、6および12日目に実施した(合計300μg/マウス)。デニリューキンジフチトクスを、1つのグループのマウスに単独療法として、または優先的にB10細胞を枯渇させる抗体を投与されたマウスに併用療法で0、3および6日目に(合計15μg/マウス)投与した。図14に示されるように、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体およびIL-2毒素融合タンパク質(デニリューキンジフチトクス)を含む併用療法を受けた個々のマウスで処置から16日後に腫瘍進行(平均腫瘍体積)の有意な低下が、IL-2毒素融合タンパク質(デニリューキンジフチトクス)を含む単独療法を受けた個々のマウスと比較して存在する。したがって、本発明の1つの特徴に関する技術的解決は、免疫チェックポイント阻害剤が関与する単独療法と比較して、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体は免疫チェックポイント阻害剤と共働作用的に機能して、抗腫瘍応答を開始、強化または延長させることができる。
これらの前臨床実験で用いられたCD22抗体はマウスCD22に特異的であったが、他の抗マウスCD22 mAbによって共有されない機能的特性を示す。具体的は、大半のCD22特異抗体はB10細胞をin vivoで枯渇できない。上記でより詳しく考察したように、この抗体がCD22において結合するエピトープはおそらく他の部分とはまったく別個であり、ホモタイプ接着を誘発しADCCまたはCDCを誘発しない細胞表面におけるそれらの空間的相互作用は、ここで提供される方法で使用されるCD22特異的抗体の重要な特色である。我々は、したがって優先的にB10細胞を枯渇させる性能においてマウスMB22-10抗体を模倣する能力を有するヒトCD22特異抗体を特定しようと試みた。完全なヒト、ヒト化、またはキメラモノクローナル抗体は本明細書で提供される方法でヒト治療薬として有用であろう。
Claims (27)
- 重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、ヒトCD22と結合する抗体であって、前記重鎖可変領域(“VH”)は3つの相補性決定領域、VH CDR1、VH CDR2およびVH CDR3を含み、前記軽鎖可変領域(“VL”)は3つの相補性決定領域、VL CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含み、ここで、VH CDR1は配列番号:27、28並びに配列番号:27および28と90%同一の配列から成る群から選択され;VH CDR2は配列番号:29、30および31並びに配列番号:29、30および31と90%同一の配列から成る群から選択され;VH CDR3は配列番号:32および33並びに配列番号:32および33と90%同一の配列から成る群から選択され;VL CDR1は配列番号:34、37、40および43並びに配列番号:34、37、40および43と90%同一の配列から成る群から選択され;VL CDR2は配列番号:35、38、41および44並びに配列番号:35、38、41および44と90%同一の配列から成る群から選択され;VL CDR3は配列番号:36、39、42および45並びに配列番号:36、39、42および45と90%同一の配列から成る群から選択される、前記抗体。
- B10細胞のホモタイプ接着を誘発することができる、請求項1に記載の抗体。
- ヒトまたはヒト化IgG4抗体のFC部分を含む、請求項2に記載の抗体。
- 補体を活性化せず、かつ、抗体依存細胞媒介細胞傷害性(ADCC)にも関与しないように操作されてあるFc領域を含む、請求項1−3のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号:27、29および32のVH CDR並びに配列番号:40、41および42のVL CDRを含む(HB22-103)、請求項1−4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号:27、30および32のVH CDR並びに配列番号:37、38および39のVL CDRを含む(HB22-106)、請求項1−4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号:28、31および33のVH CDR並びに配列番号:34、35および36のVL CDRを含む(HB22-107)、請求項1−4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号:27、30および32のVH CDR並びに配列番号:43、44および45のVL CDRを含む(HB22-115)、請求項1−4のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号:2、3、4および5並びに配列番号:2、3、4および5と90%同一の配列から成る群から選択されるVH、および配列番号:15、16、19および20並びに配列番号:15、16、19および20と90%同一の配列から成る群から選択されるVLを含む、請求項1−4のいずれか1項に記載の抗体。
- 重鎖可変領域(“VH”)が3つの相補性決定領域、VH CDR1、VH CDR2およびVH CDR3並びに4つのフレームワーク領域、VH FW1、VH FW2、VH FW3およびVH FW4を、VH FW1-VH CDR1-VH FW2-VH CDR2-VH FW3-VH CDR3-VH FW4の順序で含み;軽鎖可変領域(“VL”)が、3つの相補性決定領域、VL CDR1、VL CDR2およびVL CDR3並びに4つのフレームワーク領域VL FW1、VL FW2、VL FW3およびVL FW4を、VL FW1-VL CDR1-VL FW2-VL CDR2-VL FW3-VL CDR3-VL FW4の順序で含む、請求項1−9のいずれか1項に記載の抗体。
- 個体における癌を治療する、または抗腫瘍応答を開始、強化若しくは延長する方法であって、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体および免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程を含む、前記方法。
- B10細胞を優先的に枯渇させる抗体および免疫チェックポイント阻害剤が併用療法レジメンで投与される、請求項11に記載の方法。
- その必要がある個体におけるT細胞活性化を開始、強化または延長する方法であって、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体および免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程を含む、前記方法。
- B10細胞を優先的に枯渇させる抗体および免疫チェックポイント阻害剤が併用療法レジメンで投与される、請求項13に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤の効能を開始若しくは強化若しくは延長するか、または免疫チェックポイント阻害剤の毒性若しくは用量を軽減させることを可能にする方法であって、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体を含む組成物を、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物との併用療法レジメンで個体に投与する工程を含む、前記方法。
- T細胞免疫応答が抑制または阻害される疾患の治療における、T細胞活性化または抗腫瘍応答を促進または強化するための、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体の使用。
- 免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発されるT細胞活性化または抗腫瘍応答を促進または強化するための、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体の使用。
- 癌を治療するための、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体および免疫チェックポイント阻害剤の使用。
- 免疫応答の刺激によって緩和される疾患を治療する方法であって、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体を含む組成物、およびさらに免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物を、その必要がある個体に投与する工程を含む、前記方法。
- 対象動物における固形非リンパ系腫瘍を治療する方法であって、優先的にB10細胞を枯渇させる抗体を含む組成物を前記対象動物に投与する工程を含む、前記方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物を投与する工程をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4、CD152)、PD1(PD-1;プログラム死1受容体としても知られる)、PD-L1、PD-L2、LAG-3(リンパ球活性化遺伝子-3)、OX40、A2AR(アデノシンA2A受容体)、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、BTLA(BおよびTリンパ球減衰因子、CD272)、IDO(インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、TIM 3(T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3)、VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)、およびIL-2R(インターロイキン-2受容体)から成る群から選択される免疫チェックポイントの阻害剤である、請求項11−19および21のいずれか1項に記載の方法。
- 優先的にB10細胞を枯渇させる抗体が、補体依存または抗体依存細胞傷害性を介してB10細胞を枯渇させない、請求項11−22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がIgG4 Fc部分を有する、請求項11−23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、MB22-10、MB22-103、MB22-106、MB22-107、MB22-115、ルツキシマブ、およびトシツモマブから成る群から選択される抗体のCDR部分を含む、請求項11−24のいずれか1項に記載の方法。
- 優先的にB10細胞を枯渇させる抗体がB細胞のホモタイプ接着を誘発する、請求項11−23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が請求項1−10に記載の抗体のいずれか1つである、請求項11−26のいずれか1項に記載の方法。
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