JP2020158505A - 安定した抗cd79b免疫複合体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年4月13日出願の米国仮特許出願第62/657,185号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:146392044340SEQLIST.TXT、記録日:2019年4月9日、サイズ:12KB)。
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(例えば、約3.5などの約2〜約5)の値である、薬学的組成物を提供する。
を有し、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(例えば、約3.5などの約2〜約5)の値である、薬学的組成物を提供する。
を含み、式中、Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5(約3.5など)の値である、薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、凍結乾燥されたケーキである。
を含み、式中、Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5(約3.5など)の値である、薬学的組成物もまた提供される。
を含み、式中、Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(例えば、約3.5などの約2〜約5)の値である、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、抗CD79b抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。いくつかの実施形態において、抗CD79bの重鎖は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、抗CD79b抗体の軽鎖は、配列番号10のアミノ酸配列を含む。
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(例えば、約3.5などの約2〜約5)の値である、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、抗CD79b抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。いくつかの実施形態において、抗CD79bの重鎖は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、抗CD79b抗体の軽鎖は、配列番号10のアミノ酸配列を含む。
を含み、式中、Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、抗CD79bの重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、抗CD79b抗体の軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5(約3.5など)の値である、凍結乾燥された薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物(ケーキなど)は、バイアル、例えば、20mlのガラスバイアル内に含有される。
を含み、式中、bが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、抗CD79bの重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、抗CD79b抗体の軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5(約3.5など)の値である、凍結乾燥された薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物(ケーキなど)は、バイアル、例えば、20mlのガラスバイアル内に含有される。
を含み、式中、Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、抗CD79bの重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、抗CD79b抗体の軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5(約3.5など)の値である、凍結乾燥された薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、凍結乾燥されたケーキである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物(ケーキなど)は、バイアル、例えば、20mlのガラスバイアル内に含有される。
本開示は、特定の組成物または生物系に限定されず、これらは言うまでもなく変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないこともまた理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、別段文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、2つ以上のそのような分子の組み合わせを任意で含むといった具合である。
一態様において、本開示は、抗CD79b免疫複合体及び界面活性剤を含む薬学的組成物であって、界面活性剤が、少なくとも0.06重量体積%(すなわち、0.6mg/ml)の濃度であり、抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(例えば、約3.5などの約2〜約5)の値である、薬学的組成物を提供する。
本開示は、モノメチルオーリスタチン(MMAE)(ドラスタチンの合成類似体)などの小分子毒素に複合体化された抗体を含む免疫複合体(互換的に「抗体−薬物複合体」または「ADC」と称される)に関連する。本開示は、式Ab−(L−D)pの抗CD79b免疫複合体を提供し、式中、Abは、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖は、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖は、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Lは、6−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル(MC−val−cit−PAB)を含むリンカーであり、Dは、MMAEであり、pは、約1〜約8(約2〜約5、例えば、約3.5など)の値であり、抗CD79b免疫複合体は、以下の構造を有する。
本開示の抗CD79b免疫複合体は、抗CD79b−MC−val−cit−MMAE、抗CD79b−MC−vc−MMAE、または抗CD79b−vc−MMAEと称され得る。ポラツズマブベドチンは、本開示の抗CD79b免疫複合体の一例である。ポラツズマブベドチンは、CAS登録番号1313206−42−6、IUPHAR/BPS番号8404、及びKEGG番号D10761を有する。「ポラツズマブベドチン」、「DCDS4501A」、及び「RG7596」は、米国、欧州、及び日本からなる国の群から選択される国または領域において同一の製品またはバイオシミラー製品として販売促進の認可を得るために必要な要求を満たす全ての対応する免疫複合体を包含する。
Ab−(L−D)p I
本開示は、抗CD79b抗体またはその機能的断片を含む免疫複合体を提供する。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSSYWIEWVRQAPGKGLEWIGEILPGGGDTNYNEIFKGRATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRVPIRLDYWGQGTLVTVSS(配列番号7)
のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYEGDSFLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNEDPLTFGQGTKVEIKR(配列番号8)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSSYWIEWVRQAPGKGLEWIGEILPGGGDTNYNEIFKGRATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRVPIRLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号9)
のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYEGDSFLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNEDPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号10)のアミノ酸配列を含む。
本開示は、6−マレイミドカプロイル(「MC」)、バリン−シトルリン(「val−cit」または「vc」)、及びp−アミノベンジルオキシカルボニル(「PAB」)を含むいくつかの構成成分を含むリンカーを提供する。そのようなリンカー構成成分は、当該技術分野において既知であり、以下に簡潔に記載される。
本開示の免疫複合体は、ドラスタチンの合成類似体であるオーリスタチンに複合体化された抗CD79b抗体またはその断片を含む(米国特許第5635483号、同第5780588号)。ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、ならびに核及び細胞の分裂に干渉し(Woyke et al(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580−3584)、抗がん活性(米国特許第5663149号)及び抗菌活性(Pettit et al(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961−2965)を有することが示されている。オーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を通して抗体に結合することができる(WO02/088172)。本開示のオーリスタチンは、以下に示される、合成で非電荷のN末端連結モノメチルオーリスタチン(MMAE)ペンタペプチドである。
薬物負荷は、式Iの分子中の1抗体当たりの薬物部分の平均数である、pによって表される。薬物負荷は、1抗体当たり1〜20個の薬物部分(D)の範囲であり得る。式IのADCは、1〜20個の範囲の薬物部分に複合体化された抗体の集合を含む。複合反応からADCを調製する際の1抗体当たりの薬物部分の平均数は、質量分析法、ELISAアッセイ、及びHPLCなどの慣習的な手段によって特性評価することができる。pに関するADCの定量的分布もまた、決定することができる。場合によっては、pがある特定の値である同種のADCを、他の薬物負荷を有するADCから分離、精製、及び特性評価することは、逆相HPLCまたは電気泳動などの手段によって達成することができる。したがって、式Iの抗体−薬物複合体の薬学的製剤は、そのような複合体と、1個、2個、3個、4個、またはそれ以上の薬物部分に連結された抗体との不均一混合物であり得る。
式IのADCは、(1)抗体の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて、共有結合を介してAb−Lを形成し、続いて薬物部分Dと反応させること、及び(2)薬物部分の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて、共有結合を介してD−Lを形成し、続いて抗体の求核基と反応させることを含む、当業者に既知である有機化学反応、条件、及び試薬を用いるいくつかの経路によって調製することができる。後者の経路を介して式IのADCを調製するための例示的な方法は、US2005/0238649(A1)に記載され、これは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本開示は、抗CD79b免疫複合体及び界面活性剤を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20及びポリソルベート80);ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188);N−オクチル−β−Dグルコピラノシド(OG);トリトン;ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);ラウリル硫酸ナトリウム;オクチルグルコシドナトリウム;ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、もしくはステアリルスルホベタイン;ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、もしくはステアリルサルコシン;リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、もしくはセチルベタイン;ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、もしくはイソステアラミドプロピルベタイン(例えば、ラウロアミドプロピル);ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、もしくはイソステアラミドプロピルジメチルアミン;メチルココイルタウリン酸ナトリウムもしくはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム;MONAQUAT(商標)シリーズ(Mona Industries,Inc.,Paterson,N.J.);ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、エチレングリコール−プロピレングリコールコポリマー(例えば、PluronicsもしくはPF68)、またはそれらの任意の組み合わせである。
本開示によると、緩衝剤を含む薬学的組成物が提供される。理論によって拘束されることを望むものではないが、緩衝液の使用は、本組成物の製造、保管、及び使用中に薬学的組成物のpHを維持する。緩衝剤の非限定的な例としては、ヒスチン、コハク酸、コハク酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]プロパンスルホン酸(TAPS)、2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸(ビシン)、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(トリス)、N−(2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル)グリシン(トリシン)、3−[[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロパン−1−スルホン酸(TAPSO)、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)、2−[[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ]エタンスルホン酸(TES)、1,4−ピペラジンジエタンスルホン酸(PIPES)、ジメチルアルシン酸、2−モルホリン−4−イルエタンスルホン酸(MES)、またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が挙げられる。他の好適な緩衝剤は、塩中酢酸、塩中クエン酸、塩中ホウ酸、及び塩中リン酸であり得る。
本開示によると、糖を含む薬学的組成物が提供される。理論によって拘束されることを望むものではないが、糖は、薬学的組成物の凍結保護を促進し、それにより凝集を防止し、薬学的組成物の化学的安定性及び物理的安定性を維持するように機能する。ある特定の実施形態において、糖は、グルコース、フルクトース、スクロース、トレハロース、アルギニン、グリセリン、プロリン、デキストラン、デキストラン40、グリセロール、マンニトール、またはソルビトールである。
を有し、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(例えば、約3.5などの約2〜約5)の値である、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、液体状態または凍結乾燥形態における薬学的組成物の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性が評価または測定される。当該技術分野において既知であり、本明細書の実施例に記載される任意の方法を使用して、本開示の薬学的組成物の安定性及び生物学的活性を評価することができる。例えば、薬学的組成物中の抗体の安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー(SECまたはSE−HPLC)、画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)、ペプチドマッピング、少量光遮蔽(HIAC)アッセイ、ならびにキャピラリー電気泳動(CE)技術(CE−ドデシル硫酸ナトリウム(CE−SDS)及びCE−グリカン分析など)によって測定することができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、安定した薬学的組成物(または製剤)は、内部の免疫複合体が、特定の条件(温度、相対湿度、残留水分、光の存在または不在、撹拌期間後など)下で、保管時、例えば、特定の時間または期間(時間、日、月、年など)の保管時にその物理的安定性及び/または化学的安定性及び/または生物学的活性を本質的に保持する製剤である。いくつかの実施形態において、所与の時点での免疫複合体(及び/または抗CD79b抗体などの免疫複合体の抗体部分)の生物学的活性が、薬学的製品の国または領域の規制当局(例えば、米国のFederal Drug Administration(FDA)、豪州のTherapeutic Goods Administration(TGA)、欧州連合のEuropean Medicines Agency(EMA)など)によって許容される範囲内にある場合に、本薬学的組成物中に存在する免疫複合体は、生物学的に安定している(例えば、その生物学的活性を保持する)。例えば、免疫複合体(抗CD79b抗体を含む免疫複合体など)またはそのような免疫複合体を含む薬学的組成物の生物学的活性は、それが抗原に結合する能力(抗CD79b抗体がCD79b、例えば、ヒトCD79bに結合する能力など)によって測定することができる。例えば、表面プラスモン共鳴(SPR)、放射免疫測定法(RIA)、及びELISAを非限定的に含む、当該技術分野において既知であるいくつかのアッセイを使用して、抗体結合親和性測定を測定することができる。加えて、またはあるいは、免疫複合体(抗CD79b抗体を含む免疫複合体など)の生物学的活性は、例えば、インビトロもしくはインビボで、それが細胞成長及び/または細胞増殖を阻害する能力、または例えば、インビトロもしくはインビボで、プログラム細胞死(アポトーシス)を含む細胞死を誘導する能力によって測定される。抗CD79b抗体または抗CD79b抗体を含む免疫複合体の生物学的活性を測定するためのアッセイに関する更なる詳細は、米国特許第8,088,387号に提供され、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、静脈内(IV)投与に好適な薬学的組成物及び液体組成物を提供する。インビボIV投与に使用される本組成物は、滅菌であるべきである。これは、薬学的組成物の調製前または調製後の滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、注射用滅菌水(SWFI)で再構成される。いくつかの実施形態において、再構成された組成物は、静脈内(IV)投与袋内の等張緩衝液中に更に希釈される。
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(約2〜約5など、例えば、約3.5)の値である、薬学的組成物を提供する。
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約1〜約8(例えば、約3.5などの約2〜約5)の値である、液体組成物を提供する。
本開示の薬学的組成物または液体組成物を使用して、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする様々な増殖性障害を治療することができることが企図される。例示的な増殖性障害は、がんである。がんの例としては、リンパ腫、白血病、骨髄腫、またはリンパ系腫瘍などの造血系がんまたは血液関連がんだけでなく、脾臓癌及びリンパ節癌、ならびに癌腫、芽細胞腫、及び肉腫も挙げられるが、これらに限定されない。がんのより具体的な例には、例えば、高、中、及び低悪性度リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ系組織B細胞リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びホジキンリンパ腫などのB細胞リンパ腫、ならびにT細胞リンパ腫を含む)と、白血病(二次性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)(B細胞白血病(CD5+Bリンパ球)など)、骨髄性白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など)、リンパ性白血病(急性リンパ芽球性白血病(ALL)など)、及び脊髄形成異常症を含む)とを含むB細胞増殖性障害、ならびに他の血液がん及び/またはB細胞関連がんもしくはT細胞関連がんが含まれる。好塩基球、好酸球、好中球、及び単球などの多形核白血球、樹状細胞、血小板、赤血球、ならびにナチュラルキラー細胞を含む、追加の造血細胞のがんもまた含まれる。ある特定の実施形態において、本開示の増殖性障害は、再発性がんまたは難治性がんである。
スコア0:染色が観察されないか、または膜染色が腫瘍細胞の10%未満で観察される。
スコア1+:かすかな/ほとんど認識不能な膜染色が、腫瘍細胞の10%超で検出される。細胞は、それらの膜の一部分が染色されるに過ぎない。
スコア2+:弱〜中度の完全な膜染色が、腫瘍細胞の10%超で観察される。
スコア3+:中〜強度の完全な膜染色が、腫瘍細胞の10%超で観察される。
現在、がんの病期に応じて、がん治療は、以下の治療法、がん性組織を除去するための手術、放射線療法、及び化学療法のうちの1つまたは併用を伴う。抗CD79b免疫複合体療法は、化学療法の毒性及び副作用に対する耐容性が良好ではない高齢の患者において、ならびに放射線療法の有用性が限定されている転移性疾患において特に望ましくあり得る。本開示の腫瘍を標的とする抗CD79b免疫複合体は、疾患の初期診断時または再発中にCD79b発現がんを緩和するのに有用である。治療用途のために、抗CD79b免疫複合体は、単独で使用されても、例えば、ホルモン、抗血管新生剤、もしくは放射標識された化合物、または手術、寒冷療法、及び/または放射線療法との併用療法で使用されてもよい。本開示の薬学的組成物または液体組成物の投与は、慣習的な治療法に連続して、その前、またはその後のいずれかで、他の形態の慣習的な治療法との併用で実行することができる。TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル)、エストラムスチン、及びミトキサントロンなどの化学療法薬が、特に、低リスクの患者におけるがんを治療する上で使用される。がんを治療または緩和するための本開示の本方法において、がん患者には、前述の化学療法剤のうちの1つ以上による治療との併用で抗CD79b抗体が投与され得る。特に、パクリタキセル及び修飾誘導体(例えば、EP0600517を参照されたい)との併用療法が企図される。本開示の薬学的組成物または液体組成物は、治療有効用量の化学療法剤と一緒に投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、化学療法剤、例えば、パクリタキセルの活性及び有効性を増強するために、化学療法との併用で投与される。医師用添付文書集(Physicians’ Desk Reference(PDR))は、様々ながんの治療において使用されているこれらの薬剤の投与量を開示している。治療的に有効であるこれらの上述の化学療法薬の投薬レジメン及び投与量は、治療される特定のがん、疾患の程度、及び当該技術分野の医師に知られた他の要因に依存し、医師によって決定され得る。
本開示の別の実施形態は、増殖性障害の治療、予防、及び/または診断に有用な材料を含有する製造品である。一実施形態において、製造品は、容器と、その容器上の、またはその容器に添えられたラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。これらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、がんの病態を治療、予防、及び/または診断するのに有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静脈内投与用溶液袋、または皮下注射針によって穿刺可能な栓を有するバイアルであり得る)。本組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本開示の抗CD79b免疫複合体である。ラベルまたは添付文書は、本組成物ががんの治療のために使用されることを示す。ラベルまたは添付文書は、本組成物をがん患者に投与するための指示を更に含むであろう。加えて、製造品は、注射用滅菌水(SWFI)、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2の容器を更に含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでもよい。
ある特定の実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物または液体組成物を含有するIV投与袋である。IV投与袋は、ポリオレフィン(PO)、塩化ポリビニル(PVC)、エチレン酢酸ビニル、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレン(PE)、コポリエステルエーテル、またはそれらの組み合わせを非限定的に含む材料からなり得る。いくつかの実施形態において、IV投与袋は、ポリオレフィン(PO)袋、ポリプロピレン(PP)袋、ポリエチレン(PE)袋、または塩化ポリビニル(PVC)袋である。
抗CD79b−vc−MMAEについての患者の初期相臨床試験のために初めに使用される製剤は、0.02%のポリソルベート20を有する酢酸ヒスチジン緩衝液を含む液体製剤であり、これを静脈内シリンジポンプを介して患者に送達した。薬物製品用の商業的製剤を確立するために、異なる濃度の様々な非イオン性界面活性剤を試験して、それらが、IV投与袋(商業的環境における患者への送達経路である)内に希釈した時に抗CD79b−vc−MMAEを凝集に対して保護及び安定化することができるかを決定した。具体的には、(a)IV投与袋内での静的条件下、及び(b)IV投与袋内の短期間の撹拌によって引き起こされる空気−水界面ストレス条件下の両方で、抗CD79b−vc−MMAEの安定性を評価した。
抗CD79b−vc−MMAEを、20mMの酢酸ヒスチジン(pH5.5)中に希釈した。800mLの新鮮な超純水中、3.11gのヒスチジン及び1.03mLの氷酢酸を添加することによって、20mMの酢酸ヒスチジン(pH5.5)緩衝液を調製した。pHの測定値は、5.5±0.1であった。結果として生じる溶液を、新鮮な超純水を使用して1Lに調整し、0.22μMのPESフィルターを通して濾過し、2〜8℃で保管した。必要に応じて、10mg/mLまたは20mg/mLになるように濾過した緩衝液中に希釈することによって、(i)10mg/mL及び(ii)20mg/mLの両方で、抗CD79b−vc−MMAEの濃度を試験した。希釈した材料を2〜8℃で保管し、光から保護した。
試験した界面活性剤は、(i)ポリソルベート20(PS20)、等級USP、NF、Croda製、(ii)ポリソルベート80(PS80)、等級USP、NF、Croda製、(iii)ポロキサマー(P188)、等級USP、98ppmのブチルヒドロキシトルエンを含有するNF、Spectrum Chemicals製、及び(iv)N−オクチル−β−Dグルコピラノシド(OG)C14H28O6、FW:292.4、Affymetrix製、Anagradeであった。10%、1.0%、及び0.5%のPS20ストック溶液の調製物は、以下のように調製した:袋内のPS20の標的濃度に応じて、超純水中10%、1%、または0.5%のPS20ストック溶液を使用した。10gのPS20を100mLのメスフラスコ内に添加することによって、10%のPS20ストック溶液を調製した。フラスコに60mLの超純水を充填し、その後マグネチックスターラーで撹拌して、溶液の十分な混合を確実にした。気泡を30分間鎮静させた後、フラスコに超純水を100mLまで充填した。溶液を光保護容器に移し、2〜8℃で最大1週間保管した。類似した手順を使用して、100mLの超純水中1.0gのPS20を使用して1.0%のPS20溶液を調製した。1.0%のPS20ストックの1:1(体積/体積)の希釈物を使用して、0.5%のPS20溶液を作製した。
抗CD79b−vc−MMAEをIV投与袋内に希釈した。薬学において推奨される調製手順を模倣するために、添加される抗CD79b−vc−MMAE及び界面活性剤の総体積と等しい体積の食塩水を、IV投与袋から除去した。ヒスチジン緩衝液中の抗CD79b−vc−MMAE製剤の前に界面活性剤をIV投与袋に導入し、界面活性剤を含まない限外濾過ダイアフィルトレーション(UFDF)プールとしての抗CD79b−vc−MMAEが、IV投与袋内にいかなる界面活性剤もない状態で食塩水に曝露されないことを確実にした。その後、IV投与袋を穏やかに回転させて、抗CD79b−vc−MMAEを含有する袋のいかなる激しい振盪及び撹拌も回避しながら、完全な混合を可能にした。
IV投与袋内の界面活性剤研究のために、静的条件下及び撹拌条件下の両方で初期研究を実行した。これらの研究に試験した抗CD79b−vc−MMAEの投与量範囲は、1.8mg/kg〜2.4mg/kgの範囲で設計及び実行した。大部分の患者の体重は、40kg〜120kgの間にあると想定した。これらの想定に基づいて、1つのIV投与袋当たりの総用量を、72mg(低用量/低体重)〜288mg(高用量/高体重)まで変動させた。
界面活性剤種類及び界面活性剤濃度の十分に制御された効率的なスクリーニングには、袋内の固定タンパク質濃度の利用が必要であった。以下の計算、(2.4mg/kg×120kg)/110mL=2.6mg/mLに見られるように、120kgの高体重患者について、100mLの袋(診療所に推奨される袋サイズであり、10%の予備充填容積を有する)で投与される2.4mg/kgの可能性のある最高用量に基づいて、袋内に2.6mg/mLの抗CD79b−vc−MMAE濃度を選択した。より高いバルクタンパク質濃度は、空気−水界面への抗体のより急速な吸着を促進し、より高いレベルの界面媒介凝集をもたらすため、袋内の最高タンパク質濃度を最悪の場合と想定した。
化合されたIV投与袋のための適切な保管条件の提供は、抗体治療薬の製品品質にとって重要であり、これを評価した。この情報はまた、あらゆる抗体治療薬の適切な使用を確実にするための薬学マニュアル及び製品添付文書の準備にも必要とされる。袋内の様々なレベルのPS20を、30℃、25℃、及び2〜8℃の温度で試験した。2〜8℃では、袋内の試験したレベルのPS20(0.003%、0.005%、及び0.01%)は、22時間の静的保管後、HMWSの有意な変化を示さなかった(図3)。全ての変化(HMWS%)は、0.02%未満であった。25℃、かつ袋内の0.005%、0.01%、0.015%、0.025%、及び0.030%のPS20レベルでは、22時間の静的保管後に約0.1%のHMWSの増加が観察された(図3)。30℃でのHMWSの増加は、25℃で観察された増加よりも一層大きかった。22時間の静的保管後の袋内の0.004%、0.015%、0.02%、0.025%、0.05%、及び0.1%のPS20レベルでは、0.3+0.1%の増加が観察された(図3)。
ポロキサマー188(P188)は、IV投与袋内でのHMWSの形成を減少させることが既知であるが、撹拌時には可視サイズ以下の粒子(SVP)の有意な増加が存在し得る。対照的に、PS20は、SVPを増加させない。2つの界面活性剤間のこれらの異なる結果を更に調査するために、1:1の等しい重量比のPS20−P188ハイブリッドを使用して、PS20がSVP形成を防止し得るか、及びP188がHMWSの増加を制限し得るかを決定した。この研究は、袋内の2.6mg/mLの抗CD79b−vc−MMAE濃度を使用して、25mLのIV投与袋内で実行した。質量に基づいて、等量のPS20及びP188を添加して、0.05%または0.1%のいずれかのIV投与袋内の全界面活性剤濃度を得た。以下の表1において、30℃で22時間の静的条件下で、0.3〜0.4%のHMWSの増加が観察された。
表1:熱ストレスを与えた30℃静的条件下でのハイブリッドPS20−P188界面活性剤研究
IV投与袋内の静的保管下での正常食塩水(0.9%のNaCl)中での抗CD79b−vc−MMAEの物理的不安定性を考慮して、5%のデキストロース(D5W)及び半食塩水(0.45重量体積%のNaCl)中の免疫複合体の安定性をバイアル内で試験して、イオン強度に対する免疫複合体の不安定性の依存性を評価した。0.02%のPS20を含有する溶液を、2.6mg/mLの固定抗CD79b−vc−MMAE濃度で調製した。抗CD79b−vc−MMAEは、半食塩水中及びD5W中の両方で、物理的安定性における有意な改善を示した(図4)。D5W溶液中では、HMWSの変化は存在しなかった一方で、半食塩水溶液は、30℃で24時間の静的保管後、0.1%以下のHMWSの増加を示した。D5W中での調製は、抗CD79b−vc−MMAEの凝集を制限したものの、D5W溶液中での抗体の糖化は、既知のリスクである(Fischer,S.et al.,Glycation during Storage and Administration of Monoclonal Antibody Formulations.European J Pharma and Biopharm.vol.70;pp.42−50(2008)を参照されたい)。したがって、5%のデキストロース袋での抗CD79b−vc−MMAEのIV送達は、糖化の潜在性のために、それ以上考慮しなかった。半食塩水は、正常食塩水と比較して物理的安定性の有意な改善を示したものの、臨床及び商業的環境全体において既製の半食塩水袋の入手可能性は低く、かつ薬局での半食塩水袋の調製に関連する不便及び潜在的な微生物混入リスクのため、抗CD79b−vc−MMAEのIV注入のための半食塩水の使用もまた、好ましくなかった。
上述の静的安定性研究は、抗CD79b−vc−MMAEの凝集が高イオン強度環境によって促進されることを実証し、これは、製剤緩衝液中の凝集速度が食塩水中の凝集速度よりも著しく緩徐であることを示す。
病院設定または臨床設定における、用量投与用の抗CD79b−vc−MMAEを含有する化合されたIV投与袋の輸送を支持するために、一連のIV投与袋撹拌研究を実行した。治療タンパク質を含有する調製されたIV投与袋の輸送は一般に、凝集リスクのために推奨されないが、臨床設定において、特に薬局へのアクセスが限られている遠隔地において、IV投与袋を輸送する実際的な必要性が頻繁に存在する。したがって、最小量の輸送が支持されるべきであり、開発中には、IV投与袋の撹拌による薬物に対する影響が評価されなければならない。輸送中のIV投与袋内の撹拌ストレスは、治療抗体に対する物理的分解を誘導し得る。抗体の物理的分解(すなわち、凝集及び粒子形成)は、撹拌中に連続的な再生を受けるIV投与袋内での空気−液体界面への吸着によって媒介される可能性がある。以下の研究経過全体を通して、MaxQ4000楕円形実験振盪機(0.75インチの軌道長)をIV投与袋撹拌研究に利用した。IV投与袋を、振盪機の平面上に平らに置いた。
袋内の異なるレベルのPS20によって、2〜8℃、25℃、及び30℃で、撹拌研究を実行した(図5A〜図5C)。HMWSの増加速度は、25℃よりも30℃でより早く、これは2〜8℃で試験したものよりも早かった。HMWSの増加は、撹拌中のIV投与袋内の温度に相関した。0.01%、0.005%、及び0.003%のPS20濃度レベルを含有する袋では、2〜8℃で2時間撹拌した時にHMWSの増加は存在しなかった(図5A)。30℃では、HMWSの増加は、袋内のPS20の濃度に依存していた(図5C)。2〜8℃(図5A)及び25℃の両方で、全PS20レベルにわたって、撹拌時のHMWSの増加は非線形であったことに留意されたい(図5B)。この非線形挙動は、異なる時点での試料採取によるものである可能性があった。
1:1の等しい重量比のPS20−P188ハイブリッドを使用して、撹拌時に、PS20がSVP形成を防止し得るか、及びP188がHMWSの増加を制限し得るかを決定した。この研究は、袋内の2.6mg/mLの抗CD79b−vc−MMAE濃度を使用して、25mLのIV投与袋内で実行した。質量に基づいて、等量のPS20及びP188を添加して、0.05%または0.1%のいずれかのIV投与袋内の全界面活性剤濃度を得た。
表2:熱ストレスを与えた30℃撹拌条件下でのハイブリッドPS20−P188界面活性剤研究
この研究の目的は、短期間、周囲条件での希釈された抗CD79b−vc−MMAEを有するIV投与袋の輸送を調査すること、及び抗CD79b−vc−MMAAE製剤中のPS20の有効濃度を決定することであった。この研究は、袋を30℃で30分間の短期間の撹拌に供する。30℃でのこのより短い撹拌は、希釈された抗CD79b−vc−MMAEが、病院または他の施設において周囲条件で輸送中に経験し得る潜在的な撹拌を包含し得る。この研究を、IV投与袋内に希釈した0.001%、0.002%、0.003%、及び0.005%のPS20で実行し、30℃、100rpmで撹拌した。結果を図6に示す。これらの結果に基づいて、袋内の0.005%のPS20では、0.1%未満の増加が存在する。これらの条件下、抗CD79b−vc−MMAEでは、HMWSの増加とIV投与袋内のPS20の濃度との直接的な相関性が存在する。この研究に基づいて、IV投与袋内の希釈した抗CD79b−vc−MMAEの物理的安定性について、凝集レベルを定量化限界未満に維持するためのIV投与袋内の最小量のPS20は、0.003%〜0.005%であった。
この研究の目的は、より現実的なシナリオでの化合されたIV投与袋の輸送を支持することであった。典型的には、IV投与袋は、薬剤師によって化合され、予冷されても予冷されなくてもよい車両内で輸送される。この実験の開始前に、袋を30℃まで平衡化して、世界中の異なる地域に存在し得るより高い周囲温度をシミュレートした。これは、袋が予冷されていない場合または予冷されていない容器内で輸送される場合でさえも、希釈したDPの安定性を保証する。この研究は、IV投与袋内で4つの異なる100mLのPS20レベル(0.001%、0.002%、0.003%、及び0.005%)を有する2.6mg/mlの抗CD79b−vc−MMAEで実行した。0.1%未満のHMWSの増加(0.002%以下はIV投与袋内)が存在する。この撹拌モデル研究の結果に基づいて、凝集レベルを定量化限界未満に維持するためのIV投与袋内の最小量のPS20は、0.001%〜0.002%であった。結果を図7に要約する。
抗体薬物複合体(ADC)は、通常の複合体化されていない抗体よりも食塩水及び高イオン強度緩衝液に対して特に感受性である(Adem,Y.,et al.Bioconjugate Chemistry,25(2014)656−664)。試験した抗CD79b−vc−MMAEは、30℃で22時間の静的保管下、0.3%の食塩水中に希釈した時のHMWSの増加を実証した。
実施例1に考察されるIV投与袋送達に好適な界面活性剤濃度の確立は、抗CD79b−vc−MMAEの酸化の問題を潜在的に増大させた。より高いレベルのポリソルベートは一般に、ポリソルベートの自己酸化分解のために、より高いレベルの過酸化物に関連することが既知である。Lam XM,Yang JY,Cleland JL.Antioxidants for prevention of methionine oxidation in recombinant monoclonal antibody HER2.Journal of Pharmaceutical Sciences.1997;86(11):1250−1255、Donbrow M,Azaz E,Pillersdorf A.Autoxidation of polysorbates.Journal of Pharmaceutical Sciences.1978;67(12):1676−1681、Kerwin BA.Polysorbates 20 and 80 used in the Formulation of Protein Biotherapeutics:Structure and Degradation Pathways.Journal of Pharmaceutical Sciences.2008;97(8):2924−2935を参照されたい)。
凍結乾燥された生成物の製剤開発を開始するために、代替的な緩衝液種を調査した。初期臨床相の製剤に使用される緩衝液種は、酢酸ヒスチジン緩衝液であった。L−ヒスチジンは、多様な機構を通した酸化潜在性を有することが既知であり、このうち、観察される最も一般的な酸化機構は、光酸化である。Mason,B.,et al Oxidation of Free L−histidine by tert−Butylhydroperoxide.,Pharm Res.(2010)27(3):447−456を参照されたい。加えて、酢酸は、凍結乾燥プロセス中に蒸発し、それにより免疫複合体生成物を不安定化し得るpHの変化をもたらす可能性がある。更に、酢酸は可燃性であるため、酢酸の含有は凍結乾燥プロセスにとって潜在的な危険と見なされ得る。したがって、代替的な緩衝液種を評価した。表3に示される3つの製剤を試験した。
表3:緩衝液種のスクリーニング及びpH範囲評価
表4:凍結解凍した抗CD79b−vc−MMAEの安定性
表3にあるものと同じ3つの液体製剤を使用して、2週間、4週間、及び8週間の3つの異なる時点において30℃でストレスを与え、30℃でのサイズバリアント形成に対するpHの影響を試験する安定性スクリーニングを試験した。0.25mMの塩化カリウム(pH6.2、移動相)を使用して、Agilent Technologies1200シリーズHPLC(Santa Clara,California)で、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によってサイズバリアント分布を決定した。その後、液体製剤試料をTosoh Bioscience TSKgel G3000SWXLカラム(South San Francisco,California)上に充填した。0.5ml/分の流量を使用して、試料を30分間にわたって溶出させ、280nmでの吸光度を監視した。結果を曲線下総面積の相対的ピーク領域として報告し、図11に示す。安定性スクリーニングは、pH6.0と比較して、pH5.0〜5.5で、より少ない高分子量種(HMWS)が観察されることを実証した。30℃で4週間後に、同様の量の低分子量種(LMWS)が観察された。8週間時点で、30℃でわずかにより高いLMWSが観察された。pHの5.3への減少が、チャージバリアント形成及びサイズバリアント形成の両方を低減するようであるため、pH5.3を選択した。
上述のリスクを軽減するために、凍結乾燥された製剤を試験した。凍結乾燥サイクルの一般的なスキームは、表5に示される通りである。
表5:抗CD79b−vc−MMAEの凍結乾燥サイクル
表6:凍結乾燥スクリーニング研究−試験製剤
凍結乾燥された製剤の重要な一態様は、凍結乾燥されたケーキの実際の外観であるが、これはその外観が、製品品質特性であるためである。抗CD79b−vc−MMAEの凍結乾燥された製剤について、免疫複合体の濃度及び安定剤/等張化剤の濃度の両方を試験して、凍結乾燥されたケーキの外観の改善方法を検査した。図15A〜図15Cは、試験した異なるタンパク質対スクロース比を有する3つの凍結乾燥された製剤の外観を示す。試験した3つ全てのスクロースレベルについて、凍結乾燥されたケーキの下部には刻み目が見られ、これは理想的な凍結乾燥されたケーキの外観ではない。それにも関わらず、同様の凍結乾燥条件下で、より少ないスクロースを有する製剤はより小さい刻み目を示し、より低いスクロース濃度はより低い水分もたらす。免疫複合体濃度を20mg/mlに増加させた一方で、スクロース濃度を120mMに低下させた別の凍結乾燥された製剤を試験した。図16A及び図16Bは、2つの凍結乾燥されたケーキの外観を比較する。20mg/mlの免疫複合体濃度と120mMのスクロースとの組み合わせが、最も頑強で均質な凍結乾燥されたケーキの外観を実証した。40℃、25℃、及び5℃で、4週間にわたって熱ストレス安定性研究を実行した際にケーキの構造、色、または外観に変化は見られず、水分含有量は5%未満のままであった。
薬物製品の凍結乾燥された製剤:20mg/mlの抗CD79b−vc−MMAE、120mMのスクロース、10mMのコハク酸ナトリウム中0.12%のPS20(pH5.3)を、可溶性凝集物またはチャージバリアント形成によって測定される安定性について試験した。可溶性凝集物を、上述のSECによって測定した。図17は、凍結乾燥された薬物製品について、25℃及び2〜8℃で8週間にわたって、0.1%未満の可溶性凝集物の増加が存在したことを示す。40℃では、1週間当たりおよそ0.1%の二量体凝集物種の増加が観察され、この凝集速度は、水分レベルに依存し得る。チャージバリアントを、上述のicIEFによって測定した。図18は、凍結乾燥された薬物製品について、40℃で4週間後に主ピークのおよそ5%の損失及び酸性物の3.7%の増加を示す。25℃及び2〜8℃で測定される有意な変化は存在しなかった。結果として、25℃及び2〜8℃のストレス条件下で凍結乾燥された薬物製品の変化は観察されなかった。
表7:最終的な抗CD79b−vc−MMAE製剤の要約
凍結乾燥された製剤中の薬物製品(表7を参照されたい)は、0.3重量%〜3.2重量%の残留水分含有量範囲にわたって、2℃〜8℃で少なくとも44ヶ月間、及び0.3重量%〜3.2重量%の残留水分含有量範囲にわたって、25℃で少なくとも7ヶ月間安定していることが見出された。
Claims (110)
- 抗CD79b免疫複合体及び界面活性剤を含む薬学的組成物であって、前記界面活性剤が、少なくとも0.06重量体積%の濃度であり、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、前記重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、
pが、約1〜約8の値である、前記薬学的組成物。 - 前記抗CD79b免疫複合体が、約5mg/ml〜約60mg/ml、約10mg/ml〜約50mg/ml、約10mg/ml〜約40mg/ml、約10mg/ml〜約30mg/ml、または約10mg/ml〜約20mg/mlの濃度である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記抗CD79b免疫複合体が、約10mg/ml〜約20mg/mlの濃度である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記抗CD79b免疫複合体が、20mg/mlの濃度である、請求項2または3に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、10mg/mlの濃度の前記抗CD79b免疫複合体及び0.06重量体積%の濃度の前記界面活性剤を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、20mg/mlの濃度の前記抗CD79b免疫複合体及び0.12重量体積%の濃度の前記界面活性剤を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、20mg/mlの濃度の前記抗CD79b免疫複合体及び少なくとも0.12重量体積%の濃度の前記界面活性剤を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート20(PS20)、ポリソルベート80(PS80)、ポロキサマー188(P188)、N−オクチル−β−Dグルコピラノシド(OG)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、緩衝剤を更に含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液またはコハク酸緩衝液である、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記緩衝剤が、コハク酸緩衝液である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記コハク酸緩衝液が、コハク酸ナトリウム緩衝液である、請求項12に記載の組成物。
- 前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、約10mM〜約200mMの濃度である、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、10mMの濃度である、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、約5.0〜約6.0のpHを有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、5.3のpHを有する、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、糖を更に含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記糖が、約100mM〜約260mMの濃度である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記糖が、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、デキストラン40、及びトレハロースからなる群から選択される、請求項18〜19に記載の薬学的組成物。
- 前記糖が、スクロースである、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記スクロースが、120mMの濃度である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、凍結乾燥されたケーキから再構成されている、請求項1〜22のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 10mMのコハク酸ナトリウム緩衝液中20mg/mlの抗CD79b免疫複合体、0.12重量体積%のポリソルベート20、及び120mMのスクロースを含む液体組成物の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、前記液体組成物が、5.3のpHを有し、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、前記重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、
pが、約1〜約8の値である、前記薬学的組成物。 - 前記抗CD79b抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- pが、約2〜約5の値である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 10mMのコハク酸ナトリウム緩衝液中20mg/mlの抗CD79b免疫複合体、0.12重量体積%のポリソルベート20、及び120mMのスクロースを含む液体組成物の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、前記液体組成物が、5.3のpHを有し、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5の値である、前記薬学的組成物。 - pが、約3.5である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、光から保護された場合に5℃±3℃で約48ヶ月間の安定性を有する、請求項24〜29のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物の前記安定性が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)によって測定される、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、SE−HPLCによって測定して、少なくとも95.0の主ピーク(面積%)を有する、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物の前記安定性が、画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)によって測定される、請求項28〜32のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、icIEFによって測定して、少なくとも58.0の主ピーク(面積%)、最大で32.0の酸性領域(面積%)、及び最大で12.0の塩基性領域(面積%)を有する、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、凍結乾燥されたケーキである、請求項25〜34のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、注射用滅菌水(SWFI)で再構成される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、約7.2mlのSWFI中で再構成される、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記再構成された組成物が、約30℃での保管時に少なくとも4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24時間安定している、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記再構成された組成物が、約2℃〜約8℃での保管時に少なくとも24、48、または72時間安定している、請求項37または請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記再構成された組成物が、静脈内(IV)投与袋内の等張緩衝液中に更に希釈される、請求項36〜39のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記IV投与袋内の前記希釈された組成物の最終体積が、約100mlである、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 前記IV投与袋内の前記免疫複合体の濃度が、約0.72mg/ml〜約2.7mg/mlである、請求項40または41に記載の薬学的組成物。
- 10mMのコハク酸ナトリウム緩衝液中20mg/mlの抗CD79b免疫複合体、0.12重量体積%のポリソルベート20、及び120mMのスクロースを含む液体組成物の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、前記液体組成物が、5.3のpHを有し、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5の値であり、
前記組成物が、約7.2mlの注射用滅菌水(SWFI)で再構成され、静脈内(IV)投与袋内の等張緩衝液中に更に希釈され、
前記IV投与袋内の前記希釈された組成物の最終体積が、約100mlであり、
前記IV投与袋内の前記免疫複合体の最終濃度が、約0.72mg/mlまたは約2.7mg/mlである、前記薬学的組成物。 - pが、約3.5である、請求項43に記載の薬学的組成物。
- 前記等張緩衝液が、0.9%の塩化ナトリウム溶液、0.45%の塩化ナトリウム溶液、または5%のデキストロース溶液である、請求項38〜44のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 液体組成物であって、a)約0.72〜2.7mg/mlのポラツズマブベドチン、b)約0.36〜01.35mMのコハク酸ナトリウム、c)約0.51〜16.24mMのスクロース、d)約0.0432〜0.162mg/mlのポリソルベート20を含み、前記液体組成物のpHが、約5〜約5.7である、前記液体組成物。
- 液体組成物であって、a)約0.72mg/mlのポラツズマブベドチン、b)約0.36mMのコハク酸ナトリウム、c)約0.51mMのスクロース、d)約0.0432mg/mlのポリソルベート20を含み、前記液体組成物のpHが、5.1〜約5.4である、前記液体組成物。
- 液体組成物であって、a)約2.7mg/mlのポラツズマブベドチン、b)約01.35mMのコハク酸ナトリウム、c)約16.24mMのスクロース、d)約0.162mg/mlのポリソルベート20を含み、前記液体組成物のpHが、約5.1〜約5.4である、前記液体組成物。
- 前記液体組成物の体積が、約50ml〜約100mlである、請求項46〜48のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記液体組成物の体積が、50mlである、請求項49に記載の液体組成物。
- 前記液体組成物の体積が、100mlである、請求項49に記載の液体組成物。
- 抗CD79b免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、水中で再構成された時に、約10mg/ml〜約20mg/mlの濃度の前記抗CD79b免疫複合体、少なくとも0.06重量体積%の濃度の前記界面活性剤、約10mM〜約200mMの濃度の前記コハク酸緩衝液、及び約100mM〜約260mMの濃度の前記糖を含む液体薬学的組成物を形成し、前記液体薬学的組成物が、5.3のpHを有し、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、前記重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、
pが、約1〜約8の値である、前記薬学的組成物。 - 前記抗CD79b抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記抗CD79bの前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記抗CD79b抗体の前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項52または53に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、凍結乾燥によって生成され、前記凍結乾燥された薬学的組成物が、約2℃〜約8℃での保管時に少なくとも6、12、18、24、30、36、42、48、54、または60ヶ月間安定している、請求項24〜34または52〜54のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記凍結乾燥された薬学的組成物が、凍結乾燥されたケーキである、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、再構成後、約30℃での保管時に少なくとも4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24時間安定している、請求項52〜56のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、再構成後、約2℃〜約8℃での保管時に少なくとも24、48、または72時間安定している、請求項52〜57のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、再構成後、その後IV投与袋内の等張緩衝液中に希釈され、前記IV投与袋内への希釈時の前記界面活性剤濃度が、少なくとも0.003重量体積%である、請求項52〜58のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記IV投与袋内への希釈時の前記界面活性剤濃度が、少なくとも0.004重量体積%である、請求項59に記載の薬学的組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート20である、請求項52〜60のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記糖が、スクロースである、請求項52〜61のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記スクロースが、120mMの濃度である、請求項52〜58及び61〜62のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記コハク酸緩衝液が、コハク酸ナトリウム緩衝液である、請求項52〜63のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 再構成後だが希釈前に、前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、10mMの濃度である、請求項64に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、5℃±3℃で約7日間の安定性を有する、請求項52〜58及び61〜65のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物の前記安定性が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)によって測定される、請求項66に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、SE−HPLCによって測定して、少なくとも95.0の主ピーク(面積%)を有する、請求項67に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物の前記安定性が、画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)によって測定される、請求項52〜68のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、icIEFによって測定して、少なくとも58.0の主ピーク(面積%)、最大で32.0の酸性領域(面積%)、及び最大で12.0の塩基性領域(面積%)を有する、請求項69に記載の薬学的組成物。
- 請求項452〜58及び61〜70のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含有する、ガラスバイアル。
- 抗CD79b免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む液体組成物であって、前記抗CD79b免疫複合体が、約10mg/ml〜約20mg/mlの濃度であり、前記界面活性剤が、少なくとも0.06重量体積%の濃度であり、前記コハク酸緩衝液が、約10mM〜約200mMの濃度であり、前記糖が、約100mM〜約260mMの濃度であり、前記液体組成物が、5.3のpHを有し、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、(a)KASQSVDYEGDSFLNのHVR−L1配列(配列番号1)、(b)AASNLESのHVR−L2配列(配列番号2)、及び(c)QQSNEDPLTのHVR−L3配列(配列番号3)を含み、前記重鎖が、(a)GYTFSSYWIEのHVR−H1配列(配列番号4)、(b)GEILPGGGDTNYNEIFKGのHVR−H2配列(配列番号5)、及び(c)TRRVPIRLDYのHVR−H3配列(配列番号6)を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、
pが、約1〜約8の値である、前記液体組成物。 - 前記抗CD79b抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項72に記載の液体組成物。
- 前記抗CD79bの前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記抗CD79b抗体の前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項72または73に記載の液体組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート20である、請求項72〜74のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記糖が、スクロースである、請求項72〜75のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記スクロースが、約120mMの濃度である、請求項76に記載の液体組成物。
- 前記コハク酸緩衝液が、コハク酸ナトリウム緩衝液である、請求項72〜77のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、10mMの濃度である、請求項78に記載の液体組成物。
- 前記組成物が、等張緩衝液中に希釈される、請求項72〜79のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記等張緩衝液が、0.9%の塩化ナトリウム溶液、0.45%の塩化ナトリウム溶液、または5%のデキストロース溶液である、請求項80に記載の液体組成物。
- 等張緩衝液中に希釈される前記組成物が、IV投与袋内にある、請求項80または81に記載の液体組成物。
- 前記組成物が、5℃±3℃で約72時間の安定性を有する、請求項72〜79のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記組成物が、25℃で約24時間の安定性を有する、請求項72〜79のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記液体組成物が、約30℃での保管時に少なくとも4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24時間安定している、請求項72〜79のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記液体組成物が、約2℃〜約8℃での保管時に少なくとも24、48、または72時間安定している、請求項72〜79のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 約150mgの抗CD79b免疫複合体、約9.0mgのポリソルベート20、約8.88mgのコハク酸、約4.08mgの水酸化ナトリウム、及び約309mgのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記抗CD79bの前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記抗CD79b抗体の前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、
pが、約2〜約5の値である、前記凍結乾燥された薬学的組成物。 - 約150mgのポラツズマブベドチン、約9.0mgのポリソルベート20、約8.88mgのコハク酸、約4.08mgの水酸化ナトリウム、及び約309mgのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
- 約140mgの抗CD79b免疫複合体、約8.4mgのポリソルベート20、約8.27mgのコハク酸、約3.80mgの水酸化ナトリウム、及び約288mgのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記抗CD79bの前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記抗CD79b抗体の前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、
pが、約2〜約5の値である、前記凍結乾燥された薬学的組成物。 - 約140mgのポラツズマブベドチン、約8.4mgのポリソルベート20、約8.27mgのコハク酸、約3.80mgの水酸化ナトリウム、及び約288mgのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
- 約30mgの抗CD79b免疫複合体、約1.8mgのポリソルベート20、約1.77mgのコハク酸、約0.816mgの水酸化ナトリウム、及び約61.8mgのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、前記抗CD79b免疫複合体が、式、
を含み、式中、
Abが、抗CD79b抗体であり、前記抗CD79b抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記抗CD79bの前記重鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記抗CD79b抗体の前記軽鎖が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、Valが、バリンであり、Citが、シトルリンであり、pが、約2〜約5の値である、前記凍結乾燥された薬学的組成物。 - 約30mgのポラツズマブベドチン、約1.8mgのポリソルベート20、約1.77mgのコハク酸、約0.816mgの水酸化ナトリウム、及び約61.8mgのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
- pが、約3.5である、請求項87、89、または91のいずれか1項に記載の凍結乾燥された組成物。
- 約140〜150mgのポラツズマブベドチン、約8.4〜9.0mgのポリソルベート20、約8.27〜8.88mgのコハク酸、約3.80〜4.08mgの水酸化ナトリウム、及び約288〜309mgのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記凍結乾燥された薬学的組成物が、再構成後、約2℃〜約8℃での保管時に少なくとも6、12、18、24、30、36、42、48、54、または60ヶ月間安定している、請求項87〜94のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記凍結乾燥された薬学的組成物が、凍結乾燥されたケーキである、請求項87〜95のいずれか1項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 液体薬学的組成物であって、a)5〜60mg/mlのポラツズマブベドチン、b)10〜200mMのコハク酸ナトリウム、c)100〜260mMのスクロース、d)0.06〜0.12重量体積%のポリソルベート20を含み、前記液体組成物のpHが、5〜6である、前記液体薬学的組成物。
- a)10〜55mg/mlのポラツズマブベドチン、b)10〜100mMのコハク酸ナトリウム、c)150〜260mMのスクロース、d)0.08〜0.12重量体積%のポリソルベート20を含み、前記液体組成物のpHが、5.1〜5.6である、請求項97に記載の液体組成物。
- a)15〜40mg/mlのポラツズマブベドチン、b)10〜50mMのコハク酸ナトリウム、c)200〜260mMのスクロース、d)0.1〜0.12重量体積%のポリソルベート20を含み、前記液体組成物のpHが、5.2〜5.4である、請求項97に記載の液体組成物。
- 液体薬学的組成物であって、a)20mg/mlのポラツズマブベドチン、b)10mMのコハク酸ナトリウム、c)120mMのスクロース、d)0.12重量体積%のポリソルベート20を含み、前記液体組成物のpHが、約5.3である、前記液体薬学的組成物。
- 前記液体組成物が、約30℃での保管時に少なくとも4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24時間安定している、請求項97〜100のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 前記液体組成物が、約2℃〜約8℃での保管時に少なくとも24、48、または72時間安定している、請求項97〜101のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 増殖性障害の治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に先行請求項のいずれか1項に記載の薬学的組成物または液体組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記増殖性障害が、がんである、請求項102に記載の方法。
- 前記がんが、B細胞増殖性障害である、請求項103に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、侵攻性NHL、緩慢性リンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)、再発性侵攻性NHL、再発性緩慢性NHL、再発性NHL、難治性NHL、難治性緩慢性NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項105に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項105に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、再発性NHLまたは難治性NHLである、請求項105に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、濾胞性リンパ腫(FL)である、請求項105に記載の方法。
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