JP2020128444A - 抗il−6/il−6r抗体およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年5月13日に出願された米国仮特許出願第61/127,403号および2008年9月25日に出願された米国仮特許出願第61/194,156号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の各々の内容は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、一般的に、IL−6/IL−6R複合体を認識するモノクローナル抗体、例えば完全ヒトモノクローナル抗体の発生、IL−6/IL−6R複合体およびIL−6Rの両方を認識するモノクローナル抗体、例えば完全ヒト抗体、ならびに治療薬としてのモノクローナル抗体の使用方法に関する。
インターロイキン(IL−6)は細胞の成長および分化を調節する強力なプレイオトロピックなサイトカインであり、そしてまた、急性炎症応答の重要なメディエーターである。IL−6は特定のIL−6受容体(IL−6R)およびシグナル伝達サブユニット(gp130)よりなる受容体複合体を介してその作用を呈する。調節不全のIL−6シグナリングは多発性骨髄腫、自己免疫疾患および前立腺癌のような多くの疾患の病因において関与するとされている。したがって、IL−6および/またはIL−6Rの生物学的活性を中和する治療の必要性が存在する。
本発明はヒトIL−6受容体と複合体化した場合の膜結合ヒトインターロイキン−6(「IL−6」)(即ちヒトIL−6/IL−6R複合体(「IL−6Rc」)(即ち細胞表面上に発現されるか、可溶性形態にあるIL−6Rc)を認識する完全ヒトモノクローナル抗体のようなモノクローナル抗体を提供する。本発明の抗体はJAK/STAT経路およびMAPKカスケードの活性化を介してIL−6R細胞内シグナリングをモジュレート、例えばブロッキング、阻害、低減、拮抗、中和、または干渉することができる。本発明の抗体はまた、可溶性IL−6Rcに結合する抗体も包含する。更にまた、本発明の抗体はIL−6Rcに結合する抗体も包含し、ここで、それらはまたヒトIL−6R単独(即ちIL−6と複合体化していない場合)にも結合する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
単離された完全ヒト抗体であって、gp130媒介細胞内シグナリングカスケードが該抗体の存在下で活性化されないように、IL−6/IL−6R複合体(IL−6Rc)に結合し、そしてIL−6/IL−6R受容体複合体(IL−6Rc)がgp130に結合することを防止し、ここで該抗体が:
(i)下記:
(a)軽鎖相補性決定領域3(CDR3)におけるアミノ酸配列QQSXSYPLT(ここで、XはNまたはQである);
(b)重鎖相補性決定領域2(CDR2)におけるアミノ酸配列GIIPX1FX2TTKYAQX3FQG(ここで、X1はLまたはAであり、X2はDまたはEであり、そしてX3はQまたはKである);
(c)重鎖相補性決定領域3(CDR3)におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPXGGMDV(ここで、XはMまたはLである);および、
(d)フレームワーク領域3(FRW3)におけるアミノ酸配列TAVXYCAR(ここで、XはFまたはYである);
を含む抗体;
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む抗体;
(iii)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSNSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPLFDTTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPMGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体;
(iv)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSNSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPLFDTTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPLGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体;
(v)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSNSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPAFETTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPLGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体;ならびに、
(vi)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSQSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPAFETTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPLGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体、
よりなる群から選択される抗体を交差ブロッキングする、項目1記載の抗体。
(項目2)
前記抗体がIL−6Rcに対して少なくとも1x10−8の親和性を有する、項目1記載の抗体。
(項目3)
前記抗体がIL−6Rcに対して少なくとも1x10−9の親和性を有する、項目1記載の抗体。
(項目4)
前記抗体がIL−6受容体(IL−6R)のドメイン3におけるエピトープに結合し、該エピトープは少なくともアミノ酸配列AERSKTを含む、項目1記載の抗体。
(項目5)
前記抗体がIL−6およびIL−6Rの間の相互作用をモジュレートしない、項目1記載の抗体。
(項目6)
前記抗体がIL−6Rにも結合する、項目1記載の抗体。
(項目7)
前記抗体が配列番号15のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域、配列番号16のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号17のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号24のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域、配列番号25のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号26のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、項目1記載の抗体。
(項目8)
前記抗体が:
(a)配列番号15、18または21のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;
(b)配列番号16、19、22、33、34または35のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;
(c)配列番号17、20、23、36または37のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;
(d)配列番号24、27、28、または30のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;および、
(f)配列番号26、29、31または32のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域
を含む、項目1記載の単離された抗体。
(項目9)
前記抗体が配列番号2から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目1記載の抗体。
(項目10)
前記抗体がIgGアイソタイプである、項目1記載の抗体。
(項目11)
前記抗体がIgG1アイソタイプである、項目1記載の抗体。
(項目12)
前記抗体が配列番号2、8、または12から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号4、6、10または14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目1記載の抗体。
(項目13)
単離された完全ヒトモノクローナル抗IL−6Rc抗体、またはそのフラグメントであって、該抗体が:
(a)配列番号15、18または21のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;
(b)配列番号16、19、22、33、34または35のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;
(c)配列番号17、20、23、36または37のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;
(d)配列番号24、27、28、または30のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;
(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;および、
(f)配列番号26、29、31または32のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域、
を含み、そして、該抗体がIL−6/IL−6R複合体に結合する、抗体。
(項目14)
前記抗体がIL−6Rにも結合する、項目13記載の抗体。
(項目15)
前記抗体がIgGアイソタイプである、項目13記載の抗体。
(項目16)
前記抗体がIgG1アイソタイプである、項目13記載の抗体。
(項目17)
前記抗体が配列番号2、8、または12から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号4、6、10または14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目13記載の抗体。
(項目18)
前記抗体が配列番号2から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目13記載の抗体。
(項目19)
前記項目のいずれか1項に記載の抗体および担体を含む、医薬組成物。
(項目20)
対象における関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する臨床適応症の症状を軽減する方法であって、該方法が、項目1〜18のいずれか一項に記載の抗体を、該軽減を必要とする対象に、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する臨床適応症の症状を軽減するために十分な量で投与する工程を含む、方法。
(項目21)
前記対象がヒトである、項目20記載の方法。
(項目22)
癌、自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減する方法であって、該方法が、項目1〜18のいずれか一項に記載の抗体を、該軽減を必要とする対象に、該対象における癌、自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減するために十分な量で投与する工程を含む、方法。
(項目23)
前記対象がヒトである、項目22記載の方法。
特段に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的および技術的な用語は当業者が共通して理解する意味を有するものとする。更にまた、文脈により別途必要とされない限り、単数形の用語は複数形を包含し、そして複数形の用語は単数形を包含するものとする。一般的に、本明細書に記載する細胞および組織培養、分子生物学、ならびに蛋白質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法およびその手法は当該分野でよく知られ、そして共通して使用されている。標準的な手法が組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換のために使用される(例えばエレクトロポレーション、リポフェクション)。酵素的な反応および精製の手法は製造元の仕様書に従って、または、当該分野で共通して実施されている通り、または本明細書に記載する通り実施される。上記した手法および操作法は一般的に当該分野で周知の従来の方法に従って、または、本明細書を通して引用され考察される種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載する通り実施される。例えばSambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989))を参照できる。本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、および医薬化学に関連して使用される命名法、ならびに実験操作および手法は、当該分野で周知であり、そして共通して使用されている。化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、および送達、ならびに患者の処置のためには標準的な手法が使用される。
Biochem59:439〜473を参照)。本発明の抗体は、アッセイ、例えば放射性リガンド結合アッセイまたは当該分野で公知の同様のアッセイにより計測される場合に、平衡結合定数(Kd)が≦1μM、好ましくは≦100nM、より好ましくは≦10nM、そして最も好ましくは≦100pM〜約1pMである場合に、IL−6Rcおよび/またはIL−6RcとIL−6Rとの両方に特異的に結合すると言われる。
Principles(Creighton編、W.H.Freeman and Company,New York(1984));Introduction to Protein Structure(C.BrandenおよびJ.Tooze編、Garland Publishing,New York,N.Y.(1991));およびThorntonら、Nature 354:105(1991)に記載されている。
本発明のモノクローナル抗体(例えば完全ヒトモノクローナル抗体)はIL−6Rc媒介細胞シグナリングを阻害する能力を有する。阻害は例えば実施例1および2に記載する細胞アッセイを用いて測定する。
Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY、incorporated herein by referenceを参照できる)。完全ヒト抗体はCDRを包含する軽鎖および重鎖の両方の全配列がヒト遺伝子から生じている抗体分子である。そのような抗体は本明細書においては「ヒト抗体」または「完全ヒト抗体」と称する。ヒトモノクローナル抗体は例えば後述する実施例に記載する操作法を用いて調製する。ヒトモノクローナル抗体はまた、トリオーマ手法;ヒトB細胞ハイブリドーマ手法(Kozborら、1983 Immunol Today4:72参照);およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのEBVハイブリドーマ手法(Coleら、1985:MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY、Alan R.Liss,Inc.,pp.77〜96参照)を用いることによって産生することもできる。ヒトモノクローナル抗体はヒトハイブリドーマを用いること(Coteら、1983.Proc Natl Acad Sci
USA 80:2026 2030参照)によるか、またはインビトロでエプスタイン・バー・ウィルスによりヒトB細胞を形質転換すること(Coleら、1985:MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY、Alan R.Liss,Inc.,pp.77〜96参照)により、利用してよく、そして産生してよい。
368、812〜13(1994)参照)または、免疫グロブリンコーディング配列に非免疫グロブリンポリペプチドに関するコーディング配列の全てまたは部分を共有結合的に連結することにより、修飾することができる。そのような非免疫グロブリンポリペプチドは本発明の抗体の定常ドメインに対して置換させることができ、または、本発明の抗体の1つの抗原複合化部位の可変ドメインに対して置換させることができ、これによりキメラ2価抗体を作成することができる。
本発明のモノクローナル抗体は完全ヒト抗体またはヒト化抗体を包含する。これらの抗体は投与された免疫グロブリンに対抗したヒトによる免疫応答を引き起こすことなくヒトへ投与するのに適している。
Proteins of immunological Interest、N.I.H.publication no.91−3242に記載されている場合がある。ヒトC領域遺伝子は既知クローンから容易に入手される。アイソタイプの選択は所望のエフェクター機能、例えば補体固定化、または抗体依存性細胞性細胞毒性における活性を指針とすることになる。好ましいアイソタイプはIgGl、IgG3およびIgG4である。ヒト軽鎖定常領域のカッパまたはラムダの何れかを使用してよい。次にキメラ、ヒト化抗体を従来の方法により発現させる。
当然ながら、本発明による治療薬実体の投与は、適当な担体、賦形剤、および進歩した転移、送達、耐性等を与えるために製剤に配合される他剤と共に投与されることになる。適切な製剤の多くは全ての薬化学者が知る処方集Remington’s Pharmaceutical Sciences(第15版Mack Publishing Company,Easton,PA(1975))の、特にBlaug,Seymourによる87章に記載されている。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油脂、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(例えばLipofectin(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水注油および油中水のエマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体のゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物を包含する。上記した混合物のいずれも、製剤中の活性成分が製剤により不活性化されず、そして製剤が投与経路に対して生理学的に適合し、耐性を示す限り、本発明による処置および施療において適切であってよい。薬化学者が良く知る製剤、賦形剤および担体に関連する追加的情報に関してはBaldrick P.”Pharmaceutical excipient development:the need for preclinical guidance.” Regul.Toxicol Pharmacol.32(2):210〜8(2000),Wang W.”Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.”Int.J.Pharm.203(1−2):1〜60(2000),Charman WN ”Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery−some emerging concepts.”
J Pharm Sci.89(8):967〜78(2000),Powellら、”Compendium of excipients for parenteral
formulations” PDA J Pharm Sci Technol.52:238〜311(1998)およびその引用文献を参照できる。
本発明の抗体(本明細書においては「活性化合物」とも称する)、およびその誘導体、フラグメント、類縁体および相同体は、投与に適する医薬組成物中に配合できる。そのような組成物の調製に関与する原則および注意点、並びに成分の選択の指針は例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences:The Science And Practice Of Pharmacy第19版(Alfonso R.Gennaroら編)Mack Pub.Co.,Easton,Pa:1995;Drug Absorption Enhancement:Concepts,Possibilities,Limitations,And Trends,Harwood Academic Publishers,Langhorne,Pa.,1994;およびPeptide And Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences,Vol4),1991,M.Dekker,New Yorkに記載されている。
本発明によれば、そしてIL−6Rcに関して本発明において産生および特性化された抗体の活性に基づけば、抗体部分を超越した他の治療様式の設計が容易になる。そのような様式は限定しないが、進歩した抗体治療薬、例えば二重特異性抗体、免疫毒、および放射標識治療薬、ペプチド治療薬世代、遺伝子療法、特にイントラボディー、アンチセンス治療薬、および小分子を包含する。
Human Therapeutic Drugs(Stockton Press,NY(1988))によって検討されている。更にまた、コンビナトリアルライブラリを設計および合成して、スクリーニングプログラム、例えばハイスループットスクリーニング作業において使用することができる。
本発明はモジュレーター、即ちgp130またはIL−6受容体のシグナリング機能をモジュレートするか別様に干渉する候補または被験化合物または薬剤へのIL−6Rcの結合をモジュレートまたは別様に干渉する、候補または被験化合物または薬剤(例えばペプチド、ペプチドミメティック、小分子または他の薬品)を発見するための方法(本明細書においては「スクリーニングアッセイ」とも称する)を提供する。同様に提供されるものは異常なIL−6シグナリングに関連する障害を処置するために有用な化合物の発見方法である。本発明はまた、本明細書に記載するスクリーニングアッセイにおいて発見された化合物も包含する。
本発明のhuIL−6RcMAbは診断および予防用の製剤中で使用される。1つの実施形態において、IL−6Rcおよび/またはIL−6RcとIL−6Rの両方の拮抗剤、例えば本発明のhuIL−6RcMAbは、上記した疾患、例えば限定しないが、1つ以上の敗血症、癌(例えば多発性骨髄腫疾患(MM)、腎細胞癌腫(RCC)、形質細胞性白血病、リンパ腫、B−リンパ増殖性障害(BLPD)、および前立腺癌)、骨再吸収、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、カポジ肉腫、AIDS関連リンパ腫、および炎症性疾患(例えば、関節リウマチ、全身発症性若年性特発性関節炎、高ガンマグロブリン血症、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、キャッスルマン病、IgM免疫グロブリン血症、心臓粘液腫、喘息、アレルギー性喘息および自己免疫インシュリン依存性真正糖尿病)を発症する危険性を有する患者に投与される。上記した1つ以上の自己免疫疾患または炎症性の疾患に対する患者または臓器の疾病素因は遺伝子型的、血清学的または生化学的なマーカーを用いて測定できる。
ヒトIL−6R(アクセッション番号X12830)、ヒトIL−6(アクセッション番号BC015511)、カニクイザルIL−6R、カニクイザルIL−6(アクセッション番号AB000554)、マウスIL−6R(アクセッション番号NM_010559)およびマウスIL−6(アクセッション番号NM_031168)をコードするcDNAを、末梢血単核細胞(PMBC)由来cDNAからPCRにより増幅し、そしてPCR4TOPOベクター(Invitrogen)中にクローニングした。その後のPCR工程の後、His−またはAvi−タグ(Avidity、Denver CO)をサイトカインコーディング配列のC末端において導入した。次にこれらのコンストラクトを、IL−6、IL−6RおよびIL−6Rcの可溶性または膜結合型のいずれかの発現のための相当するベクター内にサブクローニングした。可溶性ヒトIL−6Rc(shuIL−6Rc)組み換え蛋白質はIL−6をIL−6Rに融合することにより形成した(Mizuguchiら、2001J.Biosci.Bioeng.91(3):299〜304から得たIL−6/IL−6Rの融合蛋白質、ただしIL−6Rについてはaa1−333そしてIL−6についてはaa28−212の修飾を有する)。種々の種(ヒト、カニクイザル、マウス)に由来するサイトカインのHisタグ付きコーディング配列を、可溶性形態に関するエピソーム発現ベクターpEAK8またはpEE14.4における発現のためのEF1プロモーターおよび/またはCMVプロモーターの制御下に置いた。サイトカインコーディング配列に続いてウィルス内部リボソーム進入部位(IRES)および第2または第3のシストロンを置くことによりBirAおよびGFPの同時発現が行えるようにした。pEAK8ベクターはピューロマイシン耐性遺伝子、EBV核抗原1(EBNA1)および複製起点oriPを含有している。EBNA1およびoriPはヒト細胞におけるエピソームDNAとしてのpEAK8ベクターの増殖および安定なトランスフェクト体の形成のために必要である。安定にトランスフェクトされた細胞は2ug/mLのピューロマイシンの存在下の培養7〜10日後に得られた。ピューロマイシン耐性細胞を増殖させ、そして可溶性サイトカイン産生のために使用した。可溶性His−タグ付きヒト、マウスおよびカニクイザルのIL−6R、IL−6およびIL−6Rcの生物学的活性を種々の機能アッセイにより試験し、そして市販原料(入手可能な場合)から得られる試薬に適合していることがわかった。細胞表面発現のため、IL−6R、IL−6およびIL−6RcコンストラクトをpDisplayベクター内にクローニングし、離断させてCHO細胞とし、そしてG418選択により選択した。
完全ヒトモノクローナル抗体は、マウス抗体遺伝子発現が抑制され、そしてヒト抗体遺伝子発現に置き換えられているマウスのトランスジェニック系統を用いて形成した。以下の3系統のトランスジェニックマウスを使用した。
1)HuMab(登録商標)マウス(Medarex、Princeton NJ)
2)KM(商標)マウス、HuMAbマウスとKirinのTCマウス(Kirin Pharma Company、Japan)の間の雑種
3)KM(FCγRIIb−KO)マウス、KM(商標)マウスから誘導した系統、抑制性Fcガンマ受容体IIBをコードしている遺伝子Fcgr2bが不活性化されているもの。
第1日 RIBI中107CHO/IL−6Rc細胞、i.p.
第14日 RIBI中107CHO/IL−6Rc細胞、i.p.
第28日 RIBI中107CHO/IL−6Rc細胞、i.p.
第42日 RIBI中50μg shuIL−6Rc、i.p.
第56日 RIBI中20μg shuIL−6Rc、s.c.
第70日 PBS中10μg shuIL−6Rc、s.c.
第84日 PBS中10μg shuIL−6Rc、s.c.
第87日 PBS中5μg shuIL−6Rc、s.c.
免疫化された動物の血清をフローサイトメトリー分析により周期的にスクリーニングすることによりCHO細胞単独と比較した場合のCHO/IL−6Rcに対して指向されたヒトIgGの存在を検出した。ハイブリドーマを得るために、膝窩、鼠径、大動脈近傍、下顎骨下、頚部、軸性、および上腕のリンパ節をマウスから摘出し、そしてコラゲナーゼおよびDNAseで消化した。リンパ節細胞の単細胞懸濁液をSP2/0骨髄腫細胞と1:1比で混合し、そしてCytofusion Low Conductivity Medium(CPS−LCMC、CytoPulse Sciences,Inc.)中に懸濁した。融合は製造元(Cyto Pulse Sciences,Inc)の示す通りCytoPulse CEEF50電子融合装置中で3〜6千万脾細胞を用いて実施した。電子融合の後、細胞を37℃で約1時間インキュベートすることにより、96ウェルプレート内への分注の前に回収した。融合細胞はHAT選択培地中に再懸濁し、そして200μl培地中ウェル当たり0.1〜0.2×105脾細胞の細胞濃度で44〜52枚の96ウェルプレート中にプレーティングした。ハイブリドーマ選択は14日間進行させた。免疫化マウスのリンパ節の融合はIL−6Rcに特異的な抗体を産生するハイブリドーマの形成をもたらした。融合後14日、ハイブリドーマ含有プレートをヒトCHO/IL−6Rcに結合するヒトIgGの存在に関してスクリーニングした。
本明細書に記載した全てのアッセイはヒトIL−6Rに対する対照ヒトIgG1モノクローナル抗体(米国特許5,817,790、配列番号69および配列番号71)と平行して実施し;これを本明細書においては「対照mAb」と称する。更にまた、39B9 VL1抗体(核酸配列の配列番号1および3、アミノ酸配列の配列番号2および4)は「NI−1201」と命名した。
huIL−6Rc抗体の変異体は当該分野で知られた手法の種々のもののいずれかを用いながら作成される。例えば、変異体huIL−6Rc抗体は、抗体配列内の位置に1つ以上のアミノ酸修飾、例えばアミノ酸置換を有する抗体を包含する。
ネイティブの膜結合huIL−6Rに結合するNI−1201の能力をHepG2ヘパトーマ細胞系統上のフローサイトメトリー分析を用いて評価した。細胞表面染色はmAbの異なる用量を用いながらHepG2細胞上で実施する。1次未コンジュゲートmAb(対照mAb、huIgG1およびNI−1201 mAb)の結合はヤギ抗ヒトAlexaFluor647IgG(H+L)(Invitrogen)を用いながら検出した。各実験は3連で実施した。蛍光強度の平均(MFI)を表し、そして対照mAbと比較した場合の膜IL−6Rに対するNI−1201の明確に増大した親和性が示されている(図5)。
IL−6Rキメラおよび突然変異したマウスIL−6Rの構築:各修飾をIL−6Rの可溶性形態に対して実施し、そしてpDISPLAY(商標)ベクター(Invitrogen)に添加することによりコンストラクトの表面発現を可能にした。NI−1201のエピトープマッピングは、マウスIL−6Rの第2のフィブロネクチンIIドメイン(D3ドメイン)におけるヒト残基を交換すること、および修飾したマウスIL−6R上のmAbの結合が回復しているかどうかを確認することにより、評価した。
(項目2) 前記抗体が:
(i)下記:
(a)軽鎖相補性決定領域3(CDR3)におけるアミノ酸配列QQSXSYPLT(ここで、XはNまたはQである);
(b)重鎖相補性決定領域2(CDR2)におけるアミノ酸配列GIIPX1FX2TTKYAQX3FQG(ここで、X1はLまたはAであり、X2はDまたはEであり、そしてX3はQまたはKである);
(c)重鎖相補性決定領域3(CDR3)におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPXGGMDV(ここで、XはMまたはLである);および、
(d)フレームワーク領域3(FRW3)におけるアミノ酸配列TAVXYCAR(ここで、XはFまたはYである);
を含む抗体;
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む抗体;
(iii)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSNSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPLFDTTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPMGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体;
(iv)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSNSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPLFDTTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPLGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体;
(v)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSNSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPAFETTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPLGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体;ならびに、
(vi)軽鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列QQSQSYPLT、重鎖CDR2領域におけるアミノ酸配列GIIPAFETTKYAQKFQG、重鎖CDR3領域におけるアミノ酸配列DRDILTDYYPLGGMDV、およびFRW3領域におけるアミノ酸配列TAVYYCARを含む抗体、
よりなる群から選択される抗体を交差ブロッキングする、項目1記載の抗体。
(項目3) 前記抗体がIL−6Rcに対して少なくとも1x10−8の親和性を有する、項目1記載の抗体。
(項目4) 前記抗体がIL−6Rcに対して少なくとも1x10−9の親和性を有する、項目1記載の抗体。
(項目5) 前記抗体がIL−6受容体(IL−6R)のドメイン3におけるエピトープに結合し、該エピトープは少なくともアミノ酸配列AERSKTを含む、項目1記載の抗体。
(項目6) 前記抗体がIL−6およびIL−6Rの間の相互作用をモジュレートしない、項目1記載の抗体。
(項目7) 前記抗体がIL−6Rにも結合する、項目1記載の抗体。
(項目8) 前記抗体が配列番号15のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域、配列番号16のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号17のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号24のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域、配列番号25のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号26のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、項目1記載の抗体。
(項目9) 前記抗体が:
(a)配列番号15、18または21のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;
(b)配列番号16、19、22、33、34または35のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;
(c)配列番号17、20、23、36または37のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;
(d)配列番号24、27、28、または30のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;および、
(f)配列番号26、29、31または32のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域
を含む、項目1記載の単離された抗体。
(項目10) 前記抗体がIgGアイソタイプである、項目9記載の抗体。
(項目11) 前記抗体がIgG1アイソタイプである、項目9記載の抗体。
(項目12) 前記抗体が配列番号2、8、または12から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号4、6、10または14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目9記載の抗体。
(項目13) 単離された完全ヒトモノクローナル抗IL−6Rc抗体、またはそのフラグメントであって、該抗体が:
(a)配列番号15、18または21のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;
(b)配列番号16、19、22、33、34または35のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;
(c)配列番号17、20、23、36または37のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;
(d)配列番号24、27、28、または30のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;および、
(f)配列番号26、29、31または32のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域、
を含み、そして、該抗体がIL−6/IL−6R複合体に結合する、抗体。
(項目14) 前記抗体がIL−6Rにも結合する、項目13記載の抗体。
(項目15) 前記抗体がIgGアイソタイプである、項目13記載の抗体。
(項目16) 前記抗体がIgG1アイソタイプである、項目13記載の抗体。
(項目17) 前記抗体が配列番号2、8、または12から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変配列および配列番号4、6、10または14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、項目13記載の抗体。
(項目18) 前記項目のいずれか1項に記載の抗体および担体を含む、医薬組成物。
(項目19) 対象における関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する臨床適応症の症状を軽減する方法であって、該方法が、IL−6Rcの拮抗剤を、該軽減を必要とする対象に、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症または喘息に関連する臨床適応症の症状を軽減するために十分な量で投与する工程を含む、方法。
(項目20) 前記対象がヒトである、項目19記載の方法。
(項目21) 前記拮抗剤がモノクローナル抗体またはそのフラグメントである、項目19記載の方法。
(項目22) 前記モノクローナル抗体が項目1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントである、項目21記載の方法。
(項目23) 癌、自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減する方法でであって、該方法が、項目1〜16のいずれか1項に記載の抗体を、該軽減を必要とする対象に、該対象における癌、自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減するために十分な量で投与する工程を含む、方法。
(項目24) 前記対象がヒトである、項目23記載の方法。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
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