JP2020109131A

JP2020109131A - 環状ホスホン酸ナトリウム塩の結晶及びその製造方法

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Publication number: JP2020109131A
Application number: JP2020072782A
Authority: JP
Inventors: 宏昭湯浅; Hiroaki Yuasa; 宏紀岡▲崎▼; Hiroki Okazaki
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 2014-08-12
Filing date: 2020-04-15
Publication date: 2020-07-16
Also published as: TWI710567B; TWI758777B; US20200277317A1; US20170233421A1; CN106661065A; JPWO2016024605A1; EP3483169B1; US10385081B2; US10774100B2; TW201934567A; CN106661065B; KR102563800B1; JP6736466B2; US20180208614A1; US20200277318A1; US10941169B2; US11168101B2; TWI672313B; TW202039520A; US9908909B2

Abstract

【課題】本発明は、高純度かつ保存安定性に優れた環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶及び該結晶の製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、式（１）で表される環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶が提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、環状ホスホン酸ナトリウム塩の結晶及びその製造方法に関する。

下記式（１）で表される環状ホスホン酸ナトリウム塩（９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−ヒドロキシ−２−オキソ−２λ^５−１，２−オキサホスホラン−４−イル)メチルエステルのナトリウム塩）は、一般に、２ｃｃＰＡと称される化合物である。

この２ｃｃＰＡは、強力な鎮痛作用を有することが知られており（特許文献１）、また、癌細胞の浸潤抑制作用による抗癌剤（特許文献２）、ヒアルロン酸産生促進による変形性関節症治療薬（特許文献３）等としても期待されている。

従来、２ｃｃＰＡは、下記反応式−１で示される製造方法により製造されてきた（特許文献２、特許文献４、非特許文献１及び非特許文献２）。

具体的には、まず、非特許文献２に記載される製造方法で得られたヨウ素化合物（５ａ）と亜リン酸トリメチルとを反応させて、ホスホン酸ジメチル（６ａ）を得る。次いで、当該化合物（６ａ）にｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）を作用させて、化合物（８ａ）を得る。当該化合物（８ａ）にオレイン酸を導入し、化合物（９ａ）とした後、脱メチル化を行い、さらに、ナトリウム塩とすることで、２ｃｃＰＡを製造してきた。

しかしながら、上記製造方法では、各工程の反応条件の最適化ができていないことと、各工程にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行う必要があることから、上記５工程を経た２ｃｃＰＡのトータル収率を文献記載の収率から計算すると１８．７％となり収率が低く、大量合成に適していないという問題があった。また、脱メチル化工程でブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）を使用しているため、副生する臭化水素により反応系中が強酸性になり、生成物が分解する恐れがあった。実際に上記脱メチル化工程は、３８％と低い収率であった。

さらに、最終工程では、化合物（１０ａ）を、水酸化ナトリウム水溶液でナトリウム塩にして、２ｃｃＰＡに誘導しているが、特に精製を行わずに凍結乾燥をしているため、２ｃｃＰＡ固体物中に強塩基性の水酸化ナトリウムが混入する恐れがあり、水酸化ナトリウムによる２ｃｃＰＡの分解が避けられず、保存安定性に問題があった。

そこで、従来より公知の方法に比し、簡便、高収率かつ高純度で、保存安定性に優れる２ｃｃＰＡ結晶を製造する方法を開発することが望まれている。

特許第５０７７８９３号公報特開２００４−１０５８２号公報国際公開第２０１３／０６９４０４号国際公開第０３／１０４２４６号

ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ，２００７，１７７１，p.１０３−１１２Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ，１９９１，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．６，p.１００１−１０１２

本発明は、高純度でかつ保存安定性に優れる２ｃｃＰＡの結晶を提供することを課題とする。

また、本発明は、簡便かつ高収率で該２ｃｃＰＡの結晶を製造する方法を提供することも課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、２ｃｃＰＡの前駆体である環状ホスホン酸エステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製１回で高収率に製造でき、さらに、当該環状ホスホン酸エステルから、強酸又は強塩基を用いることなく２ｃｃＰＡに誘導することに成功した。

更に、本発明者らは、このようにして得られた２ｃｃＰＡの結晶が、保存安定性に優れており、本課題を解決できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。

すなわち、本発明は、下記に記載する２ｃｃＰＡの結晶及びその製造方法を提供する。
項１．
式（１）

で表される環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶。
項２．
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、１５゜〜１７゜の位置に特徴的なピークを有する、項１に記載の結晶。
項３．
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、９゜〜１０゜の位置に特徴的なピークを有する、項１又は２に記載の結晶。
項４．
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、３゜〜５゜の位置に特徴的なピークを有する、項１〜３のいずれか一項に記載の結晶。
項５．
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、４．７゜〜５．０゜の位置に特徴的なピークを有する、項４に記載の結晶。
項６．
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、４．４゜〜４．６゜の位置に特徴的なピークを有する、項４に記載の結晶。
項７．
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、４．１゜〜４．３゜の位置に特徴的なピークを有する、項４に記載の結晶。
項８．
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、３．７゜〜３．９゜の位置に特徴的なピークを有する、項４に記載の結晶。
項９．
融点が１８７〜１９０℃である、項１〜８のいずれか一項に記載の結晶。
項１０．
項１〜９のいずれか一項に記載の結晶の製造方法であって、
工程（Ｈ）：一般式（９）

（式中、Ｒ^１は、アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される環状ホスホン酸エステルと、ハロゲン化ナトリウムとを、有機溶媒中で反応させて、２ｃｃＰＡを得る工程、及び
工程（Ｉ）：工程（Ｈ）で得られた２ｃｃＰＡを含有する溶液を減圧下で濃縮するか、又は工程（Ｈ）で得られた２ｃｃＰＡを含有する溶液を冷却することにより、結晶を析出させる工程を含む、製造方法。
項１１．
項１０に記載の結晶の製造方法であって、さらに、
工程（Ｊ）：工程（Ｉ）で得られた結晶を、水及び／又は有機溶媒に溶解して溶液を得る工程、及び
工程（Ｋ）：工程（Ｊ）で得られた溶液に、貧溶媒を加えることにより、再結晶を行う工程を含む、製造方法。
項１２．
請求項１０又は１１に記載の製造方法により得られる環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶。
項１３．
式（１）

で表される環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶を製造する方法であって、
工程（Ｈ）：一般式（９）

（式中、Ｒ^１は、アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される環状ホスホン酸エステルと、ハロゲン化ナトリウムとを有機溶媒中で反応させる工程を含む、製造方法。
項１４．
一般式（９）

（式中、Ｒ^１は、アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される環状ホスホン酸エステルの製造方法であって、
工程（Ｇ）：一般式（８）

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ。）
で表される化合物と、オレイン酸化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。
項１５．
一般式（８）

（式中、Ｒ^１は、アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、
工程（Ｆ）：一般式（７）

（式中、２つのＲ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される化合物に、塩基を作用させる工程を含む、製造方法。
項１６．
一般式（７）

（式中、２つのＲ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、
工程（Ｅ）：一般式（６）

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ。２つのＲ^２は、同一又は異なって、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される化合物に、酸を作用させる工程を含む、製造方法。
項１７．
一般式（６）

（式中、２つのＲ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を示す。２つのＲ^２は、同一又は異なって、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、
工程（Ｄ）：一般式（５）

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物と、亜リン酸ジエステルとを反応させる工程を含む、製造方法。
項１８．
一般式（５）

（式中、２つのＲ^２は、同一又は異なって、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表されるハロゲン化合物の製造方法であって、
工程（Ｃ）：一般式（４）

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ。Ｒ^３は、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物と、アルカリ金属ハロゲン化物及び／又はアルカリ土類金属ハロゲン化物とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。
項１９．
一般式（４）

（式中、２つのＲ^２は、同一又は異なって、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。Ｒ^３は、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、
工程（Ｂ）：一般式（３）

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ。）
で表される化合物と、スルホニルハライド化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。項２０．
一般式（５）

（式中、２つのＲ^２は、同一又は異なって、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物の製造方法であって、
工程（Ｂ’）：一般式（３）

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ。）
で表される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させる工程を含む、製造方法。
項２１．
項１０又は１３に記載の結晶の製造方法であって、さらに、項１４〜２０のいずれか一項に記載の工程を含む、結晶の製造方法。

本発明の２ｃｃＰＡの結晶は、保存安定性に優れており、該結晶を長期間保存してもほとんど分解しない。

本発明の製造方法に従うことにより、簡便な手段で、高純度の２ｃｃＰＡ結晶を高収率で製造することができる。

具体的には、本発明の製造方法は、新規な製造方法を含み、特に、本発明は、各工程で単離精製を行わずに（テレスコーピング法）、２ｃｃＰＡの前駆体である環状ホスホン酸エステルを製造することができる。

また、本発明の製造方法は、環状ホスホン酸エステルから、強酸又は強塩基を用いることなく簡便に、純度低下のリスクを低減させ、安定性に優れた２ｃｃＰＡ結晶を提供することができる。

実施例１で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例３で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例４で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例５で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例６で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例７で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例８で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例９で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１０で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１１で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１２で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１３で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１４で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１５で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１６で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１７で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１８で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例１９で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２０で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２１で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２２で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２３で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２４で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２５で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。実施例２６で得られた２ｃｃＰＡの結晶のＸ線粉末回折スペクトルである。安定性試験の結果を示すグラフである。

本発明の２ｃｃＰＡの新規な結晶及びその製造方法を、以下詳細に説明する。

本明細書中において、「含む」なる表現については、「含む」、「実質的にのみからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。

１．環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶
本発明の２ｃｃＰＡの結晶は、下記式（１）で表される環状ホスホン酸ナトリウム塩（９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−ヒドロキシ−２−オキソ−２λ^５−１，２−オキサホスホラン−４−イル)メチルエステルのナトリウム塩、ＩＵＰＡＣ名：４−［（Ｚ）−オクタデック−９−エノイルオキシメチル］−２−オキソ−１，２−λ^５−オキサホスホラン−２−オレートナトリウム塩）の結晶である。

当該２ｃｃＰＡの結晶は、例えば、株式会社リガク製のＲＩＮＴ−２０００ＵｌｔｉｍａＩＶ（商品名）を用いて測定した場合、モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルが、下記の格子面間隔（ｄ）の位置に特徴的なピークを有する。

当該２ｃｃＰＡの結晶は、結晶Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、
約１５゜〜１７゜の位置に特徴的なピーク（以下、「ピークＡ」という）、
約９゜〜１０゜の位置に特徴的なピーク（以下、「ピークＢ」という）、又は
約３゜〜５゜の位置に少なくとも１つの特徴的なピーク（以下、「ピークＣ〜Ｆ」という）を含んでいる。

該ピークＣ〜Ｆは、さらに、下記ピークＣ、Ｄ、Ｅ及び／又はＦを含んでいる。
約４．７゜〜５．０゜の位置に特徴的なピーク（以下、「ピークＣ」という）
約４．４゜〜４．６゜の位置に特徴的なピーク（以下、「ピークＤ」という）
約４．１゜〜４．３゜の位置に特徴的なピーク（以下、「ピークＥ」という）
約３．７゜〜３．９゜の位置に特徴的なピーク（以下、「ピークＦ」という）
当該ピークＣは、
約４．７゜〜４．９゜の位置及び／又は約４．９°〜５．０゜の位置に特徴的なピークを含んでいる。

本発明における２ｃｃＰＡの結晶は、実質的に、鱗片状晶形が積層した形状を有する。

本発明における２ｃｃＰＡの結晶の融点は、１８７℃〜１９０℃の範囲にある。当該融点は、ビュッヒ社製融点測定装置Ｂ−５４５型を用いて測定される。

本発明における２ｃｃＰＡの結晶のＩＲスペクトルは、Perkin Elmer社のＩＲ測定装置Spectrum One Bを用いて測定される。

本発明における２ｃｃＰＡの結晶の純度は、逆相シリカゲルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定される。一般に当該純度は、９８％以上である。

本発明の２ｃｃＰＡの結晶は、保存安定性に優れる。該２ｃｃＰＡの結晶を、−２０℃及び３５℃で３ヶ月間密閉して保存しても、いずれも純度がほとんど低下せず、２ｃｃＰＡの分解が起こりにくい。

２．上記２ｃｃＰＡの結晶の製造方法
本発明の２ｃｃＰＡの結晶の製造方法は、下記工程（Ｈ）及び工程（Ｉ）を含むことを特徴とする。

工程（Ｈ）：一般式（９）

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ。）
で表される環状ホスホン酸エステルと、ハロゲン化ナトリウムとを、有機溶媒中で反応させて、２ｃｃＰＡを得る工程、及び
工程（Ｉ）：工程（Ｈ）で得られた２ｃｃＰＡを含有する溶液を減圧下で濃縮するか、又は工程（Ｈ）で得られた２ｃｃＰＡを含有する溶液を冷却することにより、結晶を析出させる工程
を含むことを特徴とする前記製造方法。

さらに、本発明の２ｃｃＰＡの結晶の製造方法は、上記工程（Ｈ）及び工程（Ｉ）に加えて、下記工程（Ｊ）及び工程（Ｋ）を含んでいてもよい。

工程（Ｊ）：工程（Ｈ）及び（Ｉ）で得られた結晶を、水及び／又は有機溶媒に溶解する工程、及び
工程（Ｋ）：工程（Ｊ）で得られた溶液に、貧溶媒を加えることにより、再結晶を行う工程

２−１．工程（Ｈ）
工程（Ｈ）は、下記反応式−２で示す工程である。

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ。）
具体的に工程（Ｈ）は、一般式（９）で表される環状ホスホン酸エステルと、ハロゲン化ナトリウムとを、有機溶媒中で反応させて、式（１）で表される２ｃｃＰＡを得る工程であり、該工程（Ｈ）では、２ｃｃＰＡを含む溶液が得られる。

工程（Ｈ）で用いられる上記一般式（９）で表される環状ホスホン酸エステルは、後述する製造工程を経て製造される。

一般式（９）で表される環状ホスホン酸エステルにおいて、Ｒ^１で示されるアルキル基としては、例えば、鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４アルキル基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、及びイソプロピル基である。

上記アルキル基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基等の置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。

Ｒ^１で示されるアリールアルキル基としては、例えば、炭素数７〜１６のアリールアルキル基（アリール部分が炭素数６〜１０であり、アルキル基部分が炭素数１〜６である）が挙げられ、具体的には、ベンジル；１−フェニルエチル、２−フェニルエチル；１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル；１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル；ナフチルメチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数７〜１１アリールアルキル基であり、より好ましくは、炭素数７〜８アリールアルキル基であり、特に好ましくは、ベンジル基である。

Ｒ^１で示される上記アリールアルキル基を構成するアリール基は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基等の置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。

Ｒ^１で示される上記アリール基としては、例えば、単環又は２環以上のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基等が挙げられる。このうち好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基である。該アリール基は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基等の置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。

工程（Ｈ）で用いられるハロゲン化ナトリウムとしては、公知のものを広く使用でき、例えば、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、ヨウ化ナトリウムである。ハロゲン化ナトリウムは、１種単独又は２種以上混合して使用することができる。

当該ハロゲン化ナトリウムの使用量は、上記一般式（９）で表される化合物１モルに対して、通常１〜５モルであり、好ましくは１〜３モルであり、より好ましくは１〜１．５モルである。

工程（Ｈ）で用いられる有機溶媒としては、本反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はない。用いられる有機溶媒としては、例えば、ケトン系溶媒（分岐または直鎖状ケトン及び環状ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＩＢＫ（ジイソブチルケトン）、シクロヘキサノン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）等が挙げられる。有機溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら有機溶媒のうち、ケトン系溶媒が好ましく、特にアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンが好ましい。

有機溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、一般式（９）で表される化合物１モルに対して、一般に２〜２０リットル、好ましくは２〜５リットルである。

工程（Ｈ）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行なってもよい。

反応圧力は、特に制限はなく、常圧下、又は加圧下で実施できる。

反応温度は、通常０〜１２０℃であり、好ましくは５０〜１２０℃であり、より好ましくは７０〜１２０℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは１〜２４時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（例えば、ハロゲン化ナトリウム）、未反応の原料化合物等を、濃縮、晶析、ろ過等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（１）で表される２ｃｃＰＡを取り出すことができる。

２−２．工程（Ｉ）
工程（Ｉ）は、工程（Ｈ）で得られた２ｃｃＰＡを含有する溶液を減圧下で濃縮するか、又は工程（Ｈ）で得られた２ｃｃＰＡを含有する溶液を冷却することにより、結晶を析出させる工程である。

工程（Ｉ）における減圧は、結晶が析出する圧力であれば、特に制限はなく、通常大気圧未満であればよい。

工程（Ｉ）における冷却温度は、結晶を析出させる温度であれば特に制限なく、通常、工程（Ｈ）の反応後、その溶液の温度より低い温度であり、好ましくは０〜３０℃であり、１０〜２５℃が好ましい。

冷却時間は、特に制限はなく、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは１〜２時間である。

得られた結晶を次に工程（Ｊ）に用いることができる。

２−３．工程（Ｊ）
工程（Ｊ）は、工程（Ｈ）及び（Ｉ）で得られた結晶を、水及び／又は有機溶媒に溶解して溶液を得る工程である。

工程（Ｊ）で用いられる水及び／又は有機溶媒は、工程（Ｉ）で得られた結晶を溶解することができる水及び／又は有機溶媒であればよい。該有機溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒が挙げられ、特にメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、又は１−ブタノールが好ましい。

水及び／又は有機溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、２ｃｃＰＡ１モルに対して、一般に０．５〜２０リットル、好ましくは０．５〜２リットルである。

水及び有機溶媒の混合溶媒を使用する場合、その配合比率は特に制限はなく、水と有機溶媒との配合比率は、１：９９〜９９：１が好ましく、３０：７０〜７０：３０がより好ましい。

溶解させる温度は、特に限定はなく、通常０〜１００℃であり、好ましくは１０〜８０℃であり、より好ましくは２０〜６０℃である。

工程（Ｊ）の時間は、特に限定はなく、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは１〜２時間である。

２−４．工程（Ｋ）
工程（Ｋ）は、工程（Ｊ）で得られた溶液に、貧溶媒を加えることにより、再結晶を行う工程である。

工程（Ｋ）で用いられる貧溶媒としては、工程（Ｊ）で得られた溶液から結晶を析出させることができる溶媒であればよい。具体的に、該貧溶媒としては、工程（Ｊ）で用いる溶媒（良溶媒）より貧溶媒であればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）、炭素数３以上のアルコール系溶媒（例えば、１−プロパノール）等が挙げられる。

また、この工程（Ｋ）で用いる溶媒は、工程（Ｊ）で用いる溶媒（良溶媒）より貧溶媒であればよく、例えば、工程（Ｋ）で用いる溶媒がメタノールの場合、該貧溶媒として、炭素数３以上のアルコール系溶媒（例えば、１−プロパノール）を使用することができる。有機溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら有機溶媒のうち、ケトン系溶媒が好ましく、特にアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンが好ましい。

貧溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、２ｃｃＰＡ１モルに対して、一般に１〜３０リットル、好ましくは２〜５リットルである。

貧溶媒を加える時の温度は、通常−２０℃〜３０℃であり、好ましくは−１０℃〜２０℃であり、より好ましくは０℃〜２０℃である。

上記工程（Ｈ）及び工程（Ｉ）を含む製造方法により得られる、又は上記工程（Ｈ）〜工程（Ｋ）を含む製造方法により得られる、環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶は、高純度であり、かつ保存安定性に優れるという利点を有する。

３．一般式（９）で表される環状ホスホン酸エステルの製造方法
本発明における一般式（９）で表される環状ホスホン酸エステルは、下記反応式−３に示す工程を経て製造できる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＸは、前記と同じ。）
上記工程（Ａ）から工程（Ｇ）について、以下詳細に説明する。

３−１．工程（Ａ）：（アセタール保護工程）
工程（Ａ）は、下記反応式−４で示す工程である。

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ。）
具体的に工程（Ａ）は、上記式（２）で表される２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールと、ケトン化合物又はアセタール化合物とを、酸の存在下で反応させて、一般式（３）で表される環状アセタール化合物を製造する工程（アセタール保護工程）である。

工程（Ａ）で用いられるケトン化合物としては、ケト基を有する有機化合物であれば特に制限はない。該ケトン化合物としては、例えば、下記一般式（１０）で表されるケトン化合物が挙げられる。

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ。２つのＲ^２は、互いに結合してアルキレン基を形成してもよく、該アルキレン基はさらに置換基を有していてもよい。）
工程（Ａ）で用いられるアセタール化合物としては、特に制限はなく、例えば、下記一般式（１１）で表されるアセタール化合物が挙げられる。

（式中、Ｒ^２は、前記と同じ。２つのＲ^２は、互いに結合してアルキレン基を形成してもよく、該アルキレン基はさらに置換基を有していてもよい。２つのＲ^４は、同一又は異なって、アルキル基を示す。）
一般式（１０）で表されるケトン化合物又は一般式（１１）で表されるアセタール化合物において、Ｒ^２で示されるアルキル基としては、例えば、鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４アルキル基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、及びイソプロピル基である。該アルキル基は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）、カルボキシル基等の置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。

一般式（１０）で表されるケトン化合物又は一般式（１１）で表されるアセタール化合物において、Ｒ^２で示される置換基を有していてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜７シクロアルキル基であり、より好ましくは炭素数５〜７シクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基である。該シクロアルキル基は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、アルキル基（炭素数１〜６のアルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）、カルボキシル基等の置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。

一般式（１０）で表されるケトン化合物又は一般式（１１）で表されるアセタール化合物において、Ｒ^２で示される置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば、単環又は２環以上のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基等が挙げられる。このうち好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基である。該アリール基は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、アルキル基（炭素数１〜６のアルキル基）、カルボキシル基等の置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。

上記一般式（１０）又は（１１）において、２つのＲ^２は、互いに結合してアルキレン基を形成していてもよく、該アルキレン基は置換基を有していてもよい。２つのＲ^２が、互いに結合してアルキレン基を形成する場合、該アルキレン基としては、例えば、−（ＣＨ_２）_ｑ−（ｑは、１〜６の整数）、−（ＣＨ＝ＣＨ）_ｒ−（ｒは、１、２又は３を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｓ−（ｓは、１、２又は３を示す）等が挙げられる。

該アルキレン基は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、アルキル基（例えば、炭素数１〜６アルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基）、オキソ基（＝Ｏ）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられる。２価の炭化水素基上には、これらからなる群より選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい。

一般式（１１）で表されるアセタール化合物において、Ｒ^４で示されるアルキル基としては、例えば、鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４アルキル基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、及びイソプロピル基である。該アルキル基は、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）、カルボキシル基等の置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。

工程（Ａ）で用いられるケトン化合物として具体的には、例えば、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン）、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、２−ヘプタノン、３−ヘプタノン、２−オクタノン、３−オクタノン、２−ノナノン、２−デカノン、４−デカノン、２−ウンデカノン、６−ウンデカノン等の炭素数３〜２０の鎖状脂肪族ケトン化合物；２−メチルシクロヘキサノン、３−メチルシクロヘキサノン、３−メチルシクロペンタノン、４−アセチル−１−メチルシクロヘキセン等の炭素数６〜２０の環状脂肪族ケトン化合物；アセトフェノン、１−（４−クロロフェニル）−１−エタノン、１−（２−クロロフェニル）−１−エタノン、１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン、１−（２−フルオロフェニル）−１−エタノン、１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン、１−（２−メチルフェニル）−１−エタノン、１−（４−ニトロフェニル）−１−エタノン、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−エタノン、１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン、１−（４−アリルオキシカルボニルフェニル）−１−エタノン、１−フェニル−２−プロパノン、４−オキソ−４−フェニルブタン酸メチル、４−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル、１−フェニル−２−ブタノン、４−フェニル−２−ブタノン、２−フェニルシクロペンタノン、２−フェニルシクロヘプタノン、９−アセチルアントラセン、２−アセチルビフェニル、４−アセチルビフェニル、２−アセチルナフタレン、２−アセチルフェナントレン、３−アセチルフェナントレン、９−アセチルフェナントレン等の炭素数６〜２０の芳香族ケトン化合物；２−アセチル−５−ノルボルネン等のアラルキルケトン化合物等を挙げることができる。

これらの化合物の中でも、アセトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等が挙げられる。特に、アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンが好ましい。

本発明で用いられるアセタール化合物として具体的には、例えば、２, ２−ジメトキシプロパン、２, ２−ジエトキシプロパン、２, ２−ジプロポキシプロパン、２, ２−ジブトキシプロパン、１, １−ジメトキシシクロへキサン、１, １−ジメチルシクロペンタン、ベンゾフェノンジメチルアセタール、２, ２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４, ４−ジメトキシヘプタン、５, ５−ジメトキシノナン、４, ４−ジエトキシヘプタン、５, ５−ジエトキシノナン等が挙げられる。特に、２, ２−ジメトキシプロパン、２, ２−ジプロポキシプロパン、２, ２−ジブトキシプロパン、及びベンゾフェノンジメチルアセタールが好ましい。

工程（Ａ）で用いられる酸としては、公知の無機酸及び有機酸が挙げられる。無機酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。有機酸としては、メタンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ピリジンパラトルエンスルホネート等のスルホン酸化合物；酢酸等のカルボン酸化合物等が挙げられる。酸としては、特に塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、ピリジンパラトルエンスルホネート、酢酸等が好ましい。ここで、酢酸を使用する場合は、溶媒として兼用できる。

酸の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、上記式（２）で表される２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール１モルに対して、一般に０．０１〜５００モル、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは０．０１〜１モルである。

工程（Ａ）は、無溶媒又は溶媒の存在下で実施される。溶媒を用いる場合、その溶媒としては、本反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はない。用いられる溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）等が挙げられる。溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びトルエンが好ましく、特にＴＨＦが好ましい。

溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、一般式（２）で表される化合物１モルに対して、一般に０〜２０リットル、好ましくは０〜５リットルである。

工程（Ａ）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。

反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１０〜８０℃であり、より好ましくは２０〜８０℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは１〜１０時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（ケトン化合物等）、未反応の原料化合物等を、分液、蒸留、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（３）で表される環状アセタール化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、濃縮のみ行い、精製及び単離工程を経ず、反応後の混合物をそのまま工程（Ｂ）に用いることもできる（テレスコーピング合成）。

３−２．工程（Ｂ）：（スルホニル化工程）
工程（Ｂ）は、下記反応式−５で示す工程である。

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、前記と同じ。）
工程（Ｂ）は、上記一般式（３）で表される化合物と、スルホニルハライド化合物とを反応させて、一般式（４）で表される化合物を得る工程（スルホニル化工程）である。

工程（Ｂ）としては、例えば、上記一般式（３）で表されるアルコール化合物と、スルホニルハライド化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることで、一般式（４）で表されるスルホネート化合物を得る工程が挙げられる。スルホニル化合物として、例えば、メシルクロライドを用いる反応は、非特許文献２に記載の方法を参考にすることができる。

工程（Ｂ）で用いられるスルホニルハライド化合物としては、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホニルブロミド、メチルスルホニルヨージド等のアルキルスルホニルクロライド；フェニルスルホニルクロライド、トシルクライド等のアリールスルホニルクライド等が挙げられる。

スルホニルハライド化合物の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、上記式（３）で表されるメタノール化合物１モルに対して、一般に１〜５００モル、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜２モルである。

工程（Ｂ）は、無溶媒又は溶媒の存在下で実施される。溶媒を用いる場合、その溶媒としては、本反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はない。用いられる溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン(MDC, DCM)、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）等が挙げられる。溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン及び塩化メチレンが好ましく、特に塩化メチレンが好ましい。

溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、一般式（２）で表される化合物１モルに対して、一般に０〜２０リットル、好ましくは１〜５リットルである。

工程（Ｂ）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。

反応温度は、通常−４０〜１００℃であり、好ましくは−３０〜８０℃であり、より好ましくは−２０〜２０℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは１〜４時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（スルホニルハライド化合物等）、未反応の原料化合物等を、分液、濃縮、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（４）で表される環状アセタール化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、分液及び濃縮のみ行い、精製及び単離工程を経ずに、反応後の混合物をそのまま工程（Ｃ）に用いることもできる（テレスコーピング合成）。

３−３．工程（Ｃ）：（ハロゲン化工程）
工程（Ｃ）は、下記反応式−６で示す工程である。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは、前記と同じ。）
具体的に工程（Ｃ）は、上記一般式（４）で表される化合物と、アルカリ金属ハロゲン化物及び／又はアルカリ金属土類ハロゲン化物とを、塩基の存在下で反応させて、一般式（５）で表される化合物を得る工程（ハロゲン化工程）である。

工程（Ｃ）で用いられるアルカリ金属ハロゲン化物としては、特に制限なく、例えば、ハロゲン化リチウム（例えば、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等）、ハロゲン化ナトリウム（例えば、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等）、ハロゲン化カリウム（例えば、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム等）、ハロゲン化セシウム（例えば、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム等）等が挙げられる。これらの中でもヨウ化ナトリウムが好ましい。アルカリ金属ハロゲン化物は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

工程（Ｃ）で用いられるアルカリ金属土類ハロゲン化物としては、特に制限なく、例えば、ハロゲン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等）、ハロゲン化カルシウム（例えば、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム等）、ハロゲン化ストロンチウム（例えば、フッ化ストロンチウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム等）、ハロゲン化バリウム（例えば、フッ化バリウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム等）等が挙げられる。アルカリ金属土類ハロゲン化物は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

アルカリ金属ハロゲン化物及び／又はアルカリ金属土類ハロゲン化物の使用量としては、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常は１モル以上、好ましくは１〜１０モル、より好ましく１〜３モルである。

工程（Ｃ）で用いられる塩基としては、例えば、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。

有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の炭素数１〜４のアルキル基を１〜３個、好ましくは３個有する有機アミンを挙げることができる。特に、トリエチルアミンが好ましい。

無機塩基としては、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩を挙げることができる。特に、炭酸水素ナトリウムが好ましい。

塩基の使用量としては、触媒量でよく、例えば、上記一般式（４）で表されるスルホネート化合物に対して、通常は０．０１モル以上、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましく０．０５〜０．５モルである。

工程（Ｃ）では、当該塩基を触媒量加えることにより、分解反応を防ぐことが可能となり、高収率で、一般式（５）で表されるハロゲン化合物を得ることができる。

工程（Ｃ）は、無溶媒又は溶媒の存在下で実施される。溶媒を用いる場合、その溶媒としては、本反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はない。用いられる溶媒としては、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）等が挙げられる。溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、特に、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンが好ましい。

溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、一般に０〜２０リットル、好ましくは１〜５リットルである。

工程（Ｃ）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。

反応温度は、通常０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜１００℃であり、より好ましくは５５〜８０℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは１〜１８時間である。

本反応は、ハロゲン化反応において塩基を用いる新規な反応である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（アルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ金属土類、塩基等）、未反応の原料化合物等を、分液、濃縮、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（５）で表される化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、精製及び単離工程を経ず、反応後の混合物をそのまま工程（Ｄ）に用いることもできる（テレスコーピング合成）。

３−４．工程（Ｂ’）：（別法ハロゲン化工程）
工程（Ｂ’）は、下記反応式−７で示す工程である。

（式中、Ｒ^２及びＸは、前記と同じ。）
具体的に工程（Ｂ’）は、上記一般式（３）で表される環状アセタール化合物と、ハロゲン化剤とを反応させる工程である。

工程（Ｂ’）で用いられるハロゲン化剤としては、特に制限ない。例えば、塩素化の場合は、塩素、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。臭素化の場合は、臭素、臭化水素酸、三臭化リン、トリフェニルホスフィン−臭素、トリフェニルホスフィン−Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素、臭化チオニル等が挙げられる。ヨウ素化の場合は、ヨウ素、トリフェニルホスフィン−ヨウ素、トリフェニルホスフィン−Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。これらの中でも、トリフェニルホスフィン−ヨウ素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素が好ましい。

ハロゲン化剤の使用量としては、一般式（３）で表されるアルコール化合物１モルに対して、通常は１〜５００モルであり、好ましくは１〜１０モル、より好ましく１〜２モルである。

工程（Ｂ’）は、反応で生じる酸を捕捉するために、イミダゾールの存在下で反応させることができる。

イミダゾールの使用量としては、例えば、上記一般式（３）で表される環状アセタール化合物に対して、通常は１〜５００モルであり、好ましくは１〜１０モル、より好ましく１〜２モルである。

工程（Ｂ’）は、無溶媒又は溶媒の存在下で実施される。溶媒を用いる場合、その溶媒としては、本反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はない。用いられる溶媒としては、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）等が挙げられる。溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、特に、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンが好ましい。

工程（Ｂ’）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。

反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは０〜４０℃であり、より好ましくは０〜２０℃である。

反応時間は、通常０.１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは１〜５時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（ハロゲン化剤等）、未反応の原料化合物等を、分液、濃縮、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（５）で表される化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、精製及び単離工程を経ず、反応後の混合物をそのまま工程（Ｄ）に用いることもできる（テレスコーピング合成）。

３−５．工程（Ｄ）：（ホスホン酸ジエステル化工程）
工程（Ｄ）は、下記反応式−８で示す工程である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは、前記と同じ。）
具体的に工程（Ｄ）は、上記一般式（５）で表される化合物と、亜リン酸ジエステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（６）で表される化合物を得る工程（ホスホン酸ジエステル化工程）である。

工程（Ｄ）で用いられる亜リン酸ジエステルとしては、下記一般式（１２）

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ。）
で表される化合物を挙げることができる。

一般式（１２）で表される亜リン酸ジエステルにおいて、Ｒ^１で示されるアルキル基、アリールアルキル基又はアリール基としては、上記一般式（９）で表される環状ホスホン酸エステルで挙げたＲ^１で示されるアルキル基、アリールアルキル基又はアリール基と同じである。

該亜リン酸ジエステルとして具体的には、例えば、亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジプロピル、亜リン酸ジブチル、亜リン酸ジイソプロピル、亜リン酸メチルエチル等の亜リン酸ジアルキル；亜リン酸ジベンジル、亜リン酸ジ（フェニルエチル）等の亜リン酸ジアリールアルキル；亜リン酸ジフェニル、亜リン酸ジトリル等の亜リン酸ジアリール等が挙げられ、好ましくは亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジベンジル、及び亜リン酸ジフェニルである。

亜リン酸ジエステルの使用量としては、特に制限はなく、例えば、上記一般式（５）で表されるハロゲン化合物に対し、１〜１０当量の範囲が好ましく、特に２〜２．５当量が好ましい。

工程（Ｄ）で用いられる溶媒としては、有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、非プロトン性極性溶媒を用いることができる。該非プロトン性極性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル（ＡＮ）、アセトン、ＴＨＦ等が挙げられる。特に、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ及びアセトニトリルが好ましい。これらの溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、一般に０〜２０リットル、好ましくは１〜５リットルである。

工程（Ｄ）で用いられる塩基としては、例えば、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。

無機塩基としては、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩を挙げることができる。特に、炭酸セシウム及び炭酸ルビジウムが好ましい。

塩基の使用量としては、特に制限はないが、上記式（５）で表される化合物に対して、１〜１０当量の範囲が好ましく、特に２〜２．５当量が好ましい。

工程（Ｄ）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。

反応温度は、通常０〜１２０℃であり、好ましくは２０〜８０℃であり、より好ましくは４０〜５０℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは５〜８時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（亜リン酸ジエステル、塩基等）、未反応の原料化合物等を、濃縮、ろ過、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（６）で表される化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、濃縮及びろ過のみを行い、精製及び単離工程を経ずに、反応後の混合物をそのまま工程（Ｅ）に用いることもできる（テレスコーピング合成）。

３−６．工程（Ｅ）：（開環工程）
工程（Ｅ）は、下記反応式−９で示す工程である。

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ。）
具体的に工程（Ｅ）は、一般式（６）で表される化合物に、酸を作用させて、一般式（７）で表される化合物を得る工程（開環工程）である。

酸としては、公知の有機酸及び無機酸をいずれも使用できる。該有機酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）等のスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の炭素数１〜４の低級脂肪酸等を挙げることができる。特に、ｐ−ＴｓＯＨ及びＣＳＡが好ましい。

無機酸としては、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸等を挙げることができる。特に、塩酸が好ましい。

酸の使用量としては、特に制限はなく、上記式（６）で表される化合物１モルに対して、０．０１〜０．２モルの範囲が好ましく、特に０．０１〜０．１モルが好ましい。

工程（Ｅ）は、無溶媒又は溶媒の存在下で実施される。溶媒を用いる場合、その溶媒としては、本反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はない。用いられる溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）等が挙げられる。溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びトルエンが好ましく、特にメタノールが好ましい。

溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、一般式（６）で表される化合物１モルに対して、一般に０〜２０リットル、好ましくは１〜５リットルである。

工程（Ｅ）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。

反応温度は、通常０〜１２０℃であり、好ましくは０〜８０℃であり、より好ましくは０〜２０℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは３〜１２時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（酸等）、未反応の原料化合物等を、濃縮、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（７）で表される化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、濃縮のみ行い、精製及び単離工程を経ずに、反応後の混合物をそのまま工程（Ｆ）に用いることができる（テレスコーピング合成）。

３−７．工程（Ｆ）：（環化工程）
工程（Ｆ）は、下記反応式−１０で示す工程である。

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ。）
具体的に工程（Ｆ）は、一般式（７）で表される化合物に、塩基を作用させて、一般式（８）の化合物を得る工程（環化工程）である。

工程（Ｆ）で用いられる塩基としては、公知の有機塩基及び無機塩基をいずれも使用できる。例えば、有機塩基としては、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の３級の有機アミン；ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）、ｔ−ブトキシナトリウム（ｔ−ＢｕＯＮａ）等の金属アルコキシド等を挙げることができる。

無機塩基としては、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸ルビジウム（Ｒｂ_２ＣＯ_３）等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム（ＮａＨ）等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。

塩基として好ましくは、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｃｓ_２ＣＯ_３及びＮａＨであり、より好ましくはＤＢＵ及びＤＢＮである。

塩基の使用量としては、特に制限はなく、例えば、上記一般式（７）で表される化合物１モルに対して、０．１〜２モルの範囲が好ましく、特に、０．１〜１モルが好ましい。

工程（Ｆ）は、無溶媒又は溶媒の存在下で実施される。溶媒を用いる場合、その溶媒としては、本反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はない。用いられる溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール）；エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等）；芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）；脂肪族若しくは脂環式炭化水素系溶媒（ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等）；エステル系溶媒（酢酸エチル等）；ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエチレン等）；アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）；アセトニトリル（ＡＮ）；アセトン等が挙げられる溶媒は、１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＡＮ、アセトン、メタノール、ＩＰＡ及びブタノールが好ましく、特にＤＭＦ及びＤＭＡｃが好ましい。

溶媒の使用量としては、広い範囲内から適宜選択することができ、例えば、一般式（７）で表される化合物１モルに対して、一般に０〜２０リットル、好ましくは１〜５リットルである。

また、工程（Ｅ）の反応では、反応を停止させるために、クエンチ剤を使用することができる。クエンチ剤としては、公知のクエンチ剤を使用することができ、例えば、有機酸を使用することができる。該有機酸としては、例えば、ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＳＡ等のスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸等の炭素数１〜４の脂肪酸が挙げられる。特に、ｐ−ＴｓＯＨ及びＣＳＡが好ましい。

当該クエンチ剤の使用量としては、反応で加えた有機塩基と同じモル量が好ましい。

反応温度は、通常０〜６０℃であり、好ましくは０〜４０℃であり、より好ましくは１５〜２５℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは２〜７時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（塩基等）、未反応の原料化合物等を、濃縮、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（８）で表される化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、濃縮のみ行い、精製及び単離工程を経ずに、反応後の混合物をそのまま工程（Ｇ）に用いることができる（テレスコーピング合成）。

３−８．工程（Ｇ）（エステル化工程）
工程（Ｇ）は、下記反応式−１１で示す工程である。

（式中、Ｒ^１は、前記と同じ。）
具体的に工程（Ｇ）は、一般式（８）で表される環状ホスホン酸化合物と、オレイン酸化合物とを反応させて、一般式（９）の化合物を得る工程（エステル化工程）であり、公知のエステル化反応を適宜適用することができる。

オレイン酸化合物としては、例えば、オレイン酸、並びにオレイン酸ハライド、オレイン酸無水物、オレイン酸エステル等のオレイン酸誘導体を挙げることができる。これらオレイン酸化合物は、１種単独又は２種以上混合して使用することができる。

工程（Ｇ）で用いられるオレイン酸ハライドにおけるハライドとしては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。特に該ハライドとしては、塩素原子が好ましい。

工程（Ｇ）で用いられるオレイン酸エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。

オレイン酸化合物の使用量としては、特に制限はなく、例えば、上記一般式（８）で表される化合物１モルに対して、１〜２モルの範囲が好ましく、特に、１〜１．５モルが好ましい。

工程（Ｇ）としては、例えば、環状ホスホン酸化合物（８）と、オレイン酸とを、縮合剤の存在下で反応させる方法（工程Ｇ−１）；
環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸ハライドとを塩基の存在下で反応させる方法（工程Ｇ−２）；
環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸無水物とを反応させる方法（工程Ｇ−３）；
環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸エステルとを反応させる方法（工程Ｇ−４）等を挙げることができる。

工程Ｇ−１で用いられる縮合剤としては、公知の縮合剤であれば制限なく、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）等が挙げられる。

工程Ｇ−２で用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。

上記工程（Ｇ−１）としては、例えば、下記の工程Ｇ−１Ａ〜工程Ｇ−１Ｆを挙げることができる。

工程Ｇ−１Ａ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸とを、上記縮合剤の存在下で反応させる方法；
工程Ｇ−１Ｂ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸とを、２−クロロ-１-メチルピリジニウムヨージド(ＣＭＰＩ）の存在下で反応させる方法；
工程Ｇ−１Ｃ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸とを、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム(ｐｙＢＯＰ）の存在下で反応させる方法；
工程Ｇ−１Ｄ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸とを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(ＨＡＴＵ)の存在下で反応させる方法；
工程Ｇ−１Ｅ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸とを、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(ＨＢＴＵ）の存在下で反応させる方法；
工程Ｇ−１Ｆ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸とを、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）の存在下で反応させる方法
上記工程（Ｇ−２）としては、例えば、下記の工程Ｇ−２Ａ及び工程Ｇ−２Ｂを挙げることができる。

工程Ｇ−２Ａ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸ハライドとを、トリエチルアミンの存在下で反応させる方法；
工程Ｇ−２Ｂ：オレイン酸からオレイン酸ハライドを製造し、該オレイン酸ハライドと環状ホスホン酸化合物（８）とを、トリエチルアミンの存在下で反応させる方法；
上記工程Ｇ−３としては、例えば、下記の工程Ｇ−３Ａ及び工程Ｇ−３Ｂを挙げることができる。

工程Ｇ−３Ａ：環状ホスホン酸化合物（８）とオレイン酸無水物とを反応させる方法；工程Ｇ−３Ｂ：オレイン酸とトシル酸クロライドとを反応させて、反応系中でオレイン酸の混合酸無水物を発生させてから、該酸無水物と環状ホスホン酸化合物（８）とを反応させる方法
縮合剤又は塩基は、環状ホスホン酸化合物（８）１モルに対して、通常は０．２５モルから過剰量まで任意の割合で使用することができ、好ましくは０．５〜２モルである。これらの縮合剤又は塩基は、オレイン酸化合物又はその誘導体の種類により適宜選択される。

工程（Ｇ）は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。

反応温度は、通常０〜１２０℃であり、好ましくは０〜３０℃であり、より好ましくは１５〜２５℃である。

反応時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜５０時間であり、より好ましくは２〜１７時間である。

反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の試薬（オレイン酸化合物等）、未反応の原料化合物等を、分液、濃縮、カラム精製等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（９）で表される化合物を取り出すことができる。また、反応終了後、分液及び濃縮のみを行い、精製及び単離工程を経ずに、反応後の混合物をそのまま工程（Ｈ）に用いることができる（テレスコーピング合成）。

以下に、合成例、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

[工程（Ａ）]
合成例Ａ１（工程Ａ：Ｒ ^２＝ｎ−プロピル）
２，２−ジ−ｎ−プロピル−５−(ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン（3b）の合成

２−ヒドロキシメチル−１，３プロパンジオール（２）３．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させ、４−ヘプタノン４．７４ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物５３．８ｍｇを加えて、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで３．５時間加熱還流した。また、反応中、留去されたテトラヒドロフランは廃棄し、反応混合物中に新しいテトラヒドロフランを加えた。反応後、反応混合物にトリエチルアミン０．３９ｍｌを加えて反応を止め、テトラヒドロフランを減圧留去した。残渣に酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加えて分液した。有機層を抽出した後、水層を更に２回、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、次いで酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、アセタール化合物（３ｂ）２．３４ｇを収率４１％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ：０．９３（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ａ２（工程Ａ：Ｒ ^２＝ｎ−ブチル）
２，２−ジブチル−５−(ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン(3c)の合成

２−ヒドロキシメチル−１，３プロパンジオール（２）１．０ｇをテトラヒドロフラン９．５ｍｌに溶解させ、５−ノナノン１．９６ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物１７．９ｍｇを加えて、１７時間加熱還流した。反応混合物にトリエチルアミン０．１３ｍｌを加えて反応を止め、テトラヒドロフランを減圧留去した。残渣に酢酸エチル１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて分液した。有機層を抽出した後、水層を更に２回、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、次いで酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、アセタール化合物(３ｃ)１５６ｍｇを収率７％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ：０．９２（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ａ３（工程Ａ：Ｒ ^２＝フェニル）
２，２−ジフェニル−５−(ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン(3d)の合成

２−ヒドロキシメチル−１，３プロパンジオール（２）１．０ｇをＤＭＦ４８ｍｌに溶解させ、ベンゾフェノンジメチルアセタール２．５８ｇ及びＣＳＡ６５６ｍｇを加えて、４０℃、減圧下２２．５時間撹拌した。反応混合物中のＤＭＦを減圧留去し、残渣に酢酸エチル１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて分液した。有機層を抽出した後、水層を更に２回、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、次いで酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、アセタール化合物（３ｄ）６４７ｍｇを収率２５％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ）

[工程（Ｂ）]
合成例Ｂ１（工程Ｂ：Ｒ ^２＝メチル）
２，２−ジメチル−５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン（4a）の合成

２，２−ジメチル−５−(ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン（３ａ）５．００ｇを、ＣＨ_２Ｃｌ_２６７ｍｌに溶解させ、次いで、トリエチルアミン５．４２ｍｌを加えて、−２０℃に冷却した。さらに、メシルクロライド（ＭｓＣｌ）２．５６ｍｌを加えて、−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加えて、反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２４０ｍｌで２回抽出した。分液した有機層を水で洗浄後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下、留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物（４ａ）６．２２ｇを収率９２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）:
δ：１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ），４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）

合成例Ｂ２（工程Ｂ：Ｒ ^２＝ｎ−プロピル）
２，２−ジ−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン（4b）の合成

合成例Ａ１で得られた化合物（３ｂ）１．０ｇを、ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン１．０３ｍｌを加えて、−２０℃に冷却した。次いで、反応溶液にＭｓＣｌ０．４５９ｍｌを加えて、−２０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物に水２０ｍｌを加えて、反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍｌで２回抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物（４ｂ）１．２７ｇを収率９２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９３（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｂ３（工程Ｂ：Ｒ ^２＝ｎ−ブチル）
２，２−ジ−ｎ−ブチル−５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン（4c）の合成

合成例Ａ２で得られた化合物（３ｃ）１５６ｍｇを、ＣＨ_２Ｃｌ_２２．７ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン０．１４ｍｌを加えて、−２０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ０．０６２ｍｌを加えて、−２０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物に水１．８ｍｌを加えて、反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２１．８ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水１．８ｍｌで洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下、留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物（４ｃ）１６９ｍｇを収率８１％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９２（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，８Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｂ４（工程Ｂ：Ｒ ^２＝フェニル）
２，２−ジフェニル−５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン（4d）の合成

合成例Ａ３で得られた化合物（３ｄ）６４０ｍｇを、ＣＨ_２Ｃｌ_２９．６ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン４９３μｌを加えて、−２０℃に冷却した。次いでＭｓＣｌ２２０μｌを加えて、−２０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物に水６．４ｍｌを加えて、反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２６．４ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水６．４ｍｌで洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下、留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物（４ｄ）７２９ｍｇを収率８８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：２．０６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ）

[工程（Ｃ）]
合成例Ｃ１−１（工程Ｃ：Ｒ ^２＝メチル、塩基＝ＴＥＡ、溶媒＝メチルエチルケトン）２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）４００．０ｍｇを、メチルエチルケトン６ｍｌに溶解させ、これにトリエチルアミン１２μｌ及びヨウ化ナトリウム４０１．１ｍｇを加えて、１．５時間加熱還流した。次いで、減圧下、反応混合物中のメチルエチルケトンを留去し、これにＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム５ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水５ｍｌを加えて洗浄した。さらに、水１０ｍｌで有機層を洗浄し、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、化合物（５ａ）３９４．１ｇを収率８６％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｃ１−２（工程Ｃ：Ｒ ^２＝ｎ−プロピル）
２，２−ジ−ｎ−プロピル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5b）の合成

合成例Ｂ２で得られた化合物（４ｂ）１．２０ｇを、メチルエチルケトン１４．３ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン３０μｌ及びヨウ化ナトリウム９６６ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１５ｍｌ及び水１５ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２１５ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム７．５ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水７．５ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水１５ｍｌで有機層を洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ｂ）１．１６ｇを収率８６％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｃ１−３（工程Ｃ：Ｒ ^２＝ｎ−ブチル）
２，２−ジ−ｎ−ブチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5c）の合成

合成例Ｂ３で得られた化合物（４ｃ）１６９ｍｇを、メチルエチルケトン２．９ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン３．８μｌ及びヨウ化ナトリウム１２３ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。次いで、反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍｌ及び水３ｍｌを加えて分液した。次いで、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム１．５ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水１．５ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水３ｍｌで有機層を洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ｃ）１３９ｍｇを収率７５％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９２（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，８Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｃ１−４（工程Ｃ：Ｒ ^２＝フェニル）
２，２−ジフェニル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5d）の合成

合成例Ｂ４で得られた化合物（４ｄ）７２９ｍｇを、メチルエチルケトン１０．９ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン１４．５μｌ及びヨウ化ナトリウム４７０ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍｌ及び水５ｍｌを加えて分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム２．５ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水２．５ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水５ｍｌで有機層を洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ｄ）７２６ｍｇを収率９１％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：２．１０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ）

合成例Ｃ２−１（工程Ｃ：溶媒＝アセトン＋メチルイソブチルケトン）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、アセトン３ｍｌ及びメチルイソブチルケトン３ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン９．３μｌ及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のアセトン及びメチルイソブチルケトンを減圧下留去し、これにＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）２６６ｍｇを収率７８％で得た。

合成例Ｃ２−２（工程Ｃ：溶媒＝アセトン）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、アセトン６ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン９．３μｌ及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のアセトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）２０４ｍｇを収率５９％で得た。

合成例Ｃ２−３（工程Ｃ：溶媒＝メチルイソブチルケトン）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、メチルイソブチルケトン６ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン９．３μｌ及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルイソブチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）１９０ｍｇを収率５５％で得た。

合成例Ｃ３−１（工程Ｃ：アルカリ金属ハロゲン化物＝臭化ナトリウム）
２，２−ジメチル−５−ブロモメチル−１，３−ジオキサン（5a-1）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、メチルエチルケトン６ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン９．３μｌ及び臭化ナトリウム２０７ｍｇを加えて、２３時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ−１）１２７ｍｇを収率４５％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｃ４−１（工程Ｃ：塩基＝ジイソプロピルエチレンアミン）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、メチルエチルケトン６ｍｌに溶解させ、さらにジイソプロピルエチレンアミン１２μｌ及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）２６２ｍｇを収率７８％で得た。

合成例Ｃ４−２（工程Ｃ：塩基＝炭酸水素ナトリウム、溶媒＝メチルエチルケトン）２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、メチルエチルケトン６ｍｌに溶解させ、さらに炭酸水素ナトリウム５．６ｍｇ及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）２３４ｍｇを収率６８％で得た。

合成例Ｃ４−３（工程Ｃ：塩基＝ＮａＨＣＯ _３、溶媒＝アセトン）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）１５．０ｇを、アセトン２２５ｍｌに溶解させ、これに炭酸水素ナトリウム５．６２ｇ及びヨウ化ナトリウム２０．０５ｇを加えて、１９時間加熱還流した。次いで、白色固体を濾過し、アセトンで洗浄後、減圧下アセトンを留去し、これにＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍｌを加え、有機層に、５％チオ硫酸ナトリウム５０ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水５０ｍｌを加えて分液した。ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍｌで抽出し、５％食塩水で有機層を洗浄し、減圧下ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、化合物（５ａ）１４．００ｇを収率８２％で得た。

合成例Ｃ４−４（工程Ｃ：塩基＝炭酸水素カリウム）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、メチルエチルケトン６ｍｌに溶解させ、さらに炭酸水素カリウム６．７ｍｇ及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）１０６ｍｇを収率３１％で得た。

合成例Ｃ４−５（工程Ｃ：塩基＝炭酸カリウム）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、メチルエチルケトン６ｍｌに溶解させ、さらに炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）２０９ｍｇを収率６１％で得た。

合成例Ｃ４−６（工程Ｃ：塩基＝炭酸ナトリウム）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

合成例Ｂ１で得られた化合物（４ａ）３００ｍｇを、アルゴン雰囲気下、メチルエチルケトン６ｍｌに溶解させ、さらに炭酸ナトリウム及びヨウ化ナトリウム３０１ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液中のメチルエチルケトンを減圧下留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌ及び水６ｍｌを加えて、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍｌで２回抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム３ｍｌ及び１％炭酸水素ナトリウム水３ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水６ｍｌで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、ＣＨ_２Ｃｌ_２を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（５ａ）２７０ｍｇを収率７９％で得た。

[工程（Ｂ’）]
合成例Ｂ１（工程Ｂ’：溶媒＝ジクロロメタン）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

２，２−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン（３ａ）１．００ｇをジクロロメタン(MDC)２２．８ｍｌに溶解させ、これにイミダゾール７００．０ｍｇ及びヨウ素２．０８ｇを加えて、０℃に冷却後、続いてトリフェニルホスフィン２．１５ｇを加えて、２５℃で２時間撹拌した。その後、水２０ｍｌでクエンチし、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌで洗浄した。有機相を減圧下、ジクロロメタンを留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（５ａ）１．３８ｇを収率７９％で得た。

合成例Ｂ２（工程Ｂ’：溶媒＝ＴＨＦ）
２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

２，２−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン（３ａ）５００．０ｍｇをテトラヒドロフラン３．４ｍｌに溶解させ、０℃に冷却後、これにトリフェニルホスフィン１．０８ｇ、イミダゾール２７９．５ｍｇ、及びヨウ素１．０４ｇをそれぞれ加えて、２５℃で２．５時間撹拌した。その後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、５％食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧下、酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２，２−ジメチル−５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン（５ａ）６３９．０ｍｇを収率７３％で得た。

合成例Ｂ３（工程Ｂ’：溶媒＝ＣＰＭＥ）
２，２−ジメチル−５−ブロモメチル−１，３−ジオキサン（5a）の合成

２，２−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン（３ａ）５００．０ｍｇをテトラヒドロフラン６．８ｍｌに溶解させ、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン１．０８ｇ、イミダゾール２７９．５ｍｇ、及びヨウ素１．０４ｇをそれぞれ加えて、２５℃で２時間撹拌した。その後、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、ＣＰＭＥ１０ｍｌで洗浄後、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、ＣＰＭＥ１０ｍｌで３回抽出し、５％食塩水で洗浄した。減圧下、ＣＰＭＥを留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２，２−ジメチル−５−ブロモメチル−１，３−ジオキサン（５ａ）６２１．１ｍｇを収率７１％で得た。

合成例Ｂ４（工程Ｂ’：溶媒＝ジクロロメタン）
２，２−ジメチル−５−ブロモメチル−１，３−ジオキサン（5b）の合成

２，２−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン（３ａ）１．００ｇをジクロロメタン(MDC)２２．８ｍｌに溶解させ、これにイミダゾール７００．０ｍｇ、及び四臭化炭素２．７２ｇを加えて、氷冷後、続いてトリフェニルホスフィン２．１５ｇを加えて、室温で４時間撹拌した。減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２，２−ジメチル−５−ブロモメチル−１，３−ジオキサン（５ｂ）１．６０ｇを定量的に得た。

[工程（Ｄ）]
合成例Ｄ１−１（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）３００．０ｍｇを、ＤＭＦ２．３４ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム７６３．４ｍｇ及び亜リン酸ジメチル２１５μｌを加えて、４０℃で５時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン５ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン５ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）２５５．６ｍｇを収率９２%で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４２（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｄ１−２（工程Ｄ：Ｒ ^２＝ｎ−プロピル）
（２，２−ジ−ｎ−プロピル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6b）の合成

合成例Ｃ１−２で得られたヨウ素化合物（５ｂ）１．０６ｇを、ＤＭＦ６．８ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム２．２１ｇ及び亜リン酸ジメチル６２１μｌを加えて、４０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン５ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン２．５ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ｂ）７６７ｍｇを収率７９%で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｄ１−３（工程Ｄ：Ｒ ^２＝ブチル）
（２，２−ジブチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6c）の合成

合成例Ｃ１−３で得られたヨウ素化合物（５ｃ）１３９ｍｇを、ＤＭＦ１．２ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム２６６ｍｇ及び亜リン酸ジメチル７５μｌを加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン１ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ｃ）８０．５ｍｇを収率６１%で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９１（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，８Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ．Ｊ＝１１．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）

合成例Ｄ１−４（工程Ｄ：Ｒ ^２＝フェニル）
（２，２−ジフェニル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6d）の合成

合成例Ｃ１−４で得られたヨウ素化合物（５ｄ）７２６ｍｇを、ＤＭＦ５．７ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム１．２４ｇ及び亜リン酸ジメチル３５０μｌを加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン４．２ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン２．１ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ｄ）６２１ｍｇを収率９０%で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ）

合成例Ｄ２−１（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、溶媒＝ＤＭＦ）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ３．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム１．２７ｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）４０６．０ｍｇを収率８７％で得た。

合成例Ｄ２−２（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、溶媒＝ＤＭＡｃ）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＡｃ３．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム１．２７ｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＡｃを留去し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）４３８．７ｍｇを収率９４％で得た。

合成例Ｄ２−３（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、溶媒＝アセトニトリル）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、アセトニトリル３．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム１．２７ｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で２４時間撹拌した。減圧下、反応液中のアセトニトリルを留去し、得られた残渣をトルエン２０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）４０８．８ｍｇを収率８８％で得た。

合成例Ｄ２−４（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、溶媒＝ＤＭＦ／ＡＮ（１／１））
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ２．０ｍｌ，アセトニトリル２．０ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム１．２７ｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で１８時間撹拌した。減圧下、反応液中の溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン２０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）４０４．１ｍｇを収率８７％で得た。

合成例Ｄ３−１（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、塩基＝炭酸セシウム）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｄ３−２（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、塩基＝炭酸カリウム）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ３．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸カリウム５４０ｍｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で２４時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）１３９．６ｍｇを収率３０％で得た。

合成例Ｄ３−３（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、塩基＝炭酸ルビジウム）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ３．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸ルビジウム９０２．１ｍｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で２４時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）２８０．７ｍｇを収率６０％で得た。

合成例Ｄ３−４（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、塩基＝炭酸ナトリウム）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ３．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸ナトリウム４１４．０ｍｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で２４時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をトルエン５ｍｌにメスアップし、液定量を行い、収率１．２％であった。

合成例Ｄ３−５（工程Ｄ：Ｒ ^２＝メチル、塩基＝炭酸水素カリウム）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ３．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸水素カリウム３９１．１ｍｇ及び亜リン酸ジメチル３６０μｌを加えて、５０℃で２４時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をトルエン５ｍｌにメスアップし、液定量を行い、収率３．５％であった。

合成例Ｄ４−１（工程Ｄ：Ｘ＝臭素）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（6a）の合成

合成例Ｃ３−１で得られた臭素化合物（５ａ−１）９３．７ｍｇを、ＤＭＦ０．９ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム２９２ｍｇ及び亜リン酸ジメチル８２．１μｌを加えて、５０℃で４時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン５ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン１０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）８９．３ｍｇを収率８４％で得た。

合成例Ｄ５−１（工程Ｄ：Ｒ ^１＝エチル）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（6a-1）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）２．００ｇを、ＤＭＦ１５．６ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム５．０９ｇ及び亜リン酸ジエチル２．０１ｍｌを加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン２０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン３０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジエチル化合物（６ａ−１）２．２４ｇを定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１９，７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ）

合成例Ｄ５−２（工程Ｄ：Ｒ ^１＝ｎ−ブチル）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（6a-2）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）２．００ｇを、ＤＭＦ１５．６ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム５．０９ｇ及び亜リン酸ジブチル３．０５ｍｌを加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン２０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン２０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ホスホン酸ジブチル化合物（６ａ−２）２．７４ｇを定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔｑ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｔｔ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１９，７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，６Ｈ）

合成例Ｄ５−３（工程Ｄ：Ｒ ^１＝エチル）
（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（6a-3）の合成

合成例Ｃ１−１で得られたヨウ素化合物（５ａ）１．００ｇを、ＤＭＦ７．８ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム２．５４ｇ及び亜リン酸ジベンジル１．７４ｍｌを加えて、５０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌで置き換えて、白色固体を濾過した。さらにその白色固体をトルエン２０ｍｌで洗浄後、得られた濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、ホスホン酸ジベンジル化合物（６ａ−３）１．５８ｇを定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９，７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，１２，４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，１０Ｈ）

[工程（Ｅ）]
合成例Ｅ１−１（工程Ｅ：Ｒ ^２＝メチル）
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（7a）の合成

合成例Ｄ１−１で得られたホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）５．００ｇを、メタノール１２５ｍｌに溶解させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物７９８．５ｍｇを加えて、２０℃で３時間撹拌した。トリエチルアミン６４０μｌで反応を停止させ、減圧下、反応液中のメタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ジオール化合物（７ａ）３．８２ｇを収率９２％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１０Ｈ）

合成例Ｅ１−２（工程Ｅ：Ｒ ^２＝ｎ−プロピル）
２−（ジメチルホスホノ）メチル-１，３-プロパンジオール（7a）の合成

合成例Ｄ１−２で得られたホスホン酸ジメチル化合物（６ｂ）６８７ｍｇを、メタノール４．７ｍｌに溶解させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物２２．０ｍｇを加えて、２０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のメタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、ジオール化合物（７ａ）３６１ｍｇを収率７８％で得た。

合成例Ｅ１−３（工程Ｅ：Ｒ ^２＝ブチル）
２−（ジメチルホスホノ）メチル-１，３-プロパンジオール（7a）の合成

合成例Ｄ１−３で得られたホスホン酸ジメチル化合物（６ｃ）８０．５ｍｇを、メタノール０．７５ｍｌに溶解させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．４ｍｇを加えて、２０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液中のメタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ジオール化合物（７ａ）３７．５ｍｇを収率７６％で得た。

合成例Ｅ１−４（工程Ｅ：Ｒ ^２＝フェニル）
２−（ジメチルホスホノ）メチル-１，３-プロパンジオール（7a）の合成

合成例Ｄ１−４で得られたホスホン酸ジメチル化合物（６ｄ）６２１ｍｇを、メタノール５．１ｍｌに溶解させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物１６．３ｍｇを加えて、０℃で１５時間、２０℃で１時間撹拌した。減圧下、反応液中のメタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ジオール化合物（７ａ）２２６ｍｇを収率６７％で得た。

合成例Ｅ２−１（工程Ｅ：Ｒ ^２＝エチル）
２−（ジエチルホスホノ）メチル-１，３-プロパンジオール（7a-1）の合成

合成例Ｄ５−１で得られたホスホン酸ジエチル化合物（６ａ−１）２．００ｇを、メタノール１５ｍｌに溶解させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物４２８．６ｍｇを加えて、２０℃で３時間撹拌し、その後、０℃で終夜撹拌した。減圧下、反応液中のメタノールを留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、ジオール化合物（７ａ−１）１．６９ｇを収率９９％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ，水酸基），３．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ）

合成例Ｅ２−２（工程Ｅ：Ｒ ^２＝ｎ−ブチル）
２−（ジブチルホスホノ）メチル-１，３-プロパンジオール（7a-2）の合成

合成例Ｄ５−２で得られたホスホン酸ジブチル化合物（６ａ−２）２．５０ｇを、メタノール１５．５ｍｌに溶解させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物４４２．５ｍｇを加えて、２０℃で８時間撹拌した。減圧下、反応液中のメタノールを留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、ジオール化合物（７ａ−２）２．１３ｇを収率９７％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔｑ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（ｔｔ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１９，７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ）

合成例Ｅ２−３（工程Ｅ：Ｒ ^２＝ベンジル）
２−（ジベンジルホスホノ）メチル-１，３-プロパンジオール（7a−３）の合成

合成例Ｄ５−３で得られたホスホン酸ジベンジル化合物（６ａ−３）１．５８ｇを、メタノール８．１ｍｌに溶解させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物２３０．９ｍｇを加えて、２０℃で３時間撹拌し、その後、０℃で終夜撹拌した。減圧下、反応液中のメタノールを留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、ジオール化合物（７ａ−３）１．２７ｇを収率８９％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１９，７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，１０Ｈ）

[工程（Ｆ）]
合成例Ｆ１−１（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）２００．０ｍｇを、ＤＭＦ４ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ４５．３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７．６ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）１４７．１ｍｇを収率８８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．７３−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝５，５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１，３．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８９−４．３７（ｍ，２Ｈ）

合成例Ｆ１−２（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝ＤＭＡｃ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００ｍｇを、ジメチルホルムアセトアミド１０．２ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のジメチルホルムアセトアミドを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２１２ｍｇを収率５１％で得た。

合成例Ｆ１−３（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝アセトニトリル（ＡＮ））
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００ｍｇを、アセトニトリル１０．２ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のアセトニトリルを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２３５ｍｇを収率５６％で得た。

合成例Ｆ１−４（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝アセトン）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００ｍｇを、アセトン１０．２ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のアセトンを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２２４ｍｇを収率５４％で得た。

合成例Ｆ１−４（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝メタノール）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００ｍｇを、メタノール１０．２ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のメタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）８６．８ｍｇを収率２１％で得た。

合成例Ｆ１−５（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝イソプロパノール）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００ｍｇを、イソプロパノール１０．２ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のイソプロパノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）７５ｍｇを収率１８％で得た。

合成例Ｆ１−６（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝ブタノール）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００ｍｇを、ブタノール１０．２ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のブタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）１２１ｍｇを収率２９％で得た。

合成例Ｆ１−７（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝ＤＭＦ／アセトニトリル）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００ｍｇを、ＤＭＦ５．１ｍｌ及びアセトニトリル５．１ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦ及びアセトニトリルを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）１７０ｍｇを収率４１％で得た。

合成例Ｆ２−１（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、ＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３０４．７ｍｇを収率７３％で得た。

合成例Ｆ２−２（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＮ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＮ９０μｌを加えて、２０℃で４時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３０７．２ｍｇを収率７３％で得た。

合成例Ｆ２−３（工程Ｆ：塩基＝ＴＥＡ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＴＥＡ１０５μｌを加えて、２０℃から加熱還流まで昇温させ、その後、２．５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２１６．２ｍｇを収率５２％で得た。

合成例Ｆ２−４（工程Ｆ：塩基＝ＤＩＰＥＡ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＩＰＥＡ１３２μｌを加えて、２０℃から加熱還流まで昇温させ、その後、２．５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２２６．１ｍｇを収率５４％で得た。

合成例Ｆ２−５（工程Ｆ：塩基＝ＮａＯＭｅ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにナトリウムメトキシド４０．９ｍｇを加えて、２０℃で、３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。残渣に対して、クロロホルム１０ｍｌを加えて、白色塩を濾過し、その白色固体をクロロホルム１０ｍｌで洗浄後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２５８．１ｍｇを収率６２％で得た。

合成例Ｆ２−６（工程Ｆ：塩基＝ＮａＯＥｔ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）７７０．７ｍｇを、ＤＭＦ１５．４ｍｌに溶解させ、さらにナトリウムエトキシド７９．４ｍｇを加えて、２０℃で、３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２２１．９ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。残渣に対して、クロロホルム２０ｍｌを加えて、白色塩を濾過し、その白色固体をクロロホルム２０ｍｌで洗浄後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３４９．０ｍｇを収率５４％で得た。

合成例Ｆ２−７（工程Ｆ：塩基＝ｔ−ＢｕＯＫ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８４．９ｍｇを加えて、２０℃で、３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。残渣に対して、クロロホルム１０ｍｌを加えて、白色塩を濾過し、その白色固体をクロロホルム１０ｍｌで洗浄後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）１９３．８ｍｇを収率４６％で得た。

合成例Ｆ２−８（工程Ｆ：塩基＝ｔ−ＢｕＯＮａ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２．７ｍｇを加えて、２０℃で、３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、析出した白色固体を濾過し、除去した。その白色固体をＤＭＦ５ｍｌで洗浄後、ろ液を減圧下、ＤＭＦを留去した。残渣に対して、クロロホルム１０ｍｌを加えて、白色塩を濾過し、クロロホルム１０ｍｌで洗浄後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２００．６ｍｇを収率４８％で得た。

合成例Ｆ２−９（工程Ｆ：塩基＝ＣｓＣＯ _３（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム２４６．６ｍｇを加えて、２０℃で、３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。残渣に対して、クロロホルム１０ｍｌを加えて、白色塩を濾過し、その白色固体をクロロホルム１０ｍｌで洗浄後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３５．１ｍｇを収率８％で得た。

合成例Ｆ２−１０（工程Ｆ：塩基＝ＮａＨ（0.3 eq.）、溶媒＝ＤＭＦ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらに水素化ナトリウム３０．３ｍｇを加えて、２０℃で、３時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４４ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。残渣に対して、クロロホルム１０ｍｌを加えて、白色塩を濾過し、その白色固体をクロロホルム１０ｍｌで洗浄後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）１９０．２ｍｇを収率４５％で得た。

合成例Ｆ３−１（工程Ｆ：クエンチ剤＝ＣＳＡ）
（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a）の合成

合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。カンファースルホン酸（ＣＳＡ）１７５．９ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）５５４．２ｍｇを定量的に得た。

合成例Ｆ３−２（工程Ｆ：クエンチ剤＝蟻酸）
合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。蟻酸３０μｌで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３０５．６ｍｇを収率７３％で得た。

合成例Ｆ３−３（工程Ｆ：クエンチ剤＝酢酸）
合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。酢酸４３μｌで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２８９．６ｍｇを収率６９％で得た。

合成例Ｆ３−４（工程Ｆ：クエンチ剤＝プロピオン酸)
合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。プロピオン酸５７μｌで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３０３．０ｍｇを収率７２％で得た。

合成例Ｆ３−５（工程Ｆ：クエンチ剤＝酪酸)
合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。酪酸６９μｌで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３０３．３ｍｇを収率７２％で得た。

合成例Ｆ３−６（工程Ｆ：クエンチ剤＝トリフルオロ酢酸)
合成例Ｅ１−１で得られたジオール化合物（７ａ）５００．０ｍｇを、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、ＤＢＵ１１３μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸５８μｌで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２８８．４ｍｇを収率６９％で得た。

合成例Ｆ４−１（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝アセトニトリル（ＡＮ））
（２−エトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a-1）の合成

合成例Ｅ２−１で得られたジオール化合物（７ａ−１）１．５０ｇを、ＤＭＦ２６．５ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ２９７μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。さらに、この溶液にＤＢＵ２００μｌを加えて、２０℃で２時間撹拌した。その後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物６３０．７ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製した。得られたフラクションを再度、ＤＭＦ２５．１ｍｌに溶解させ、ＤＢＵ２８２μｌを加えて、２０℃で４時間撹拌した。さらに、この溶液にＤＢＵ２８２μｌを追加し、２０℃で３時間撹拌した。引き続き、ＤＢＵ２８２μｌを追加し、２０℃で３時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．０８ｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ−１）７８１．６ｍｇを収率６９％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ，水酸基），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ，水酸基），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．３６（ｍ，４Ｈ）

合成例Ｆ４−２（工程Ｆ：塩基＝ＤＢＵ、溶媒＝アセトニトリル（ＡＮ））
（２−エトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a-1）の合成

合成例Ｅ２−１で得られたジオール化合物（７ａ−１）１．５０ｇを、ＤＭＦ２６．５ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ２９７μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。さらに、この溶液にＤＢＵ２００μｌを加えて、２０℃で２時間撹拌した。その後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物６３０．７ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製した。得られたフラクションを再度、ＤＭＦ２５．１ｍｌに溶解させ、ＤＢＵ２８２μｌを加えて、２０℃で４時間撹拌した。さらに、この溶液にＤＢＵ２８２μｌを追加し、２０℃で３時間撹拌した。引き続き、ＤＢＵ２８２μｌを追加し、２０℃で３時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．０８ｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ−１）７８１．６ｍｇを収率６９％で得た。

合成例Ｆ４−３（工程Ｆ：Ｒ１＝ｎ−Ｂｕ）
（２−ブトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a-2）の合成

合成例Ｅ２−２で得られたジオール化合物（７ａ−２）１．７２ｇを、ＤＭＦ２４．４ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ９１１μｌを加えて、６０℃で５時間撹拌した。その後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．１６ｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ−２）１．０３ｇを収率８１％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔｑ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ，水酸基），２．６９−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ）

合成例Ｆ４−４（工程Ｆ：Ｒ１＝ベンジル）
（２−ベンジロキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノール（8a-3）の合成

合成例Ｅ２−３で得られたジオール化合物（７ａ−３）３５０．４ｍｇを、ＤＭＦ４ｍｌに溶解させ、さらにＤＢＵ４５μｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。その後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７．１ｍｇで反応を停止し、減圧下、反応液中のＤＭＦを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ−３）１８８．５ｍｇを収率７８％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．６５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，５Ｈ）

[工程（Ｇ）]
合成例Ｇ１−１（工程Ｇ：溶媒＝ジクロロメタン）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇ、及びＤＭＡＰ６６．２ｍｇを添加し、０℃に冷却した。その後、この溶液にＥＤＣ４１５．４ｍｇを加えて、室温で２．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸１０ｍｌで反応停止し、分液後、ジクロロメタン１０ｍｌで抽出、ジクロロメタン５ｍｌで再度抽出し、1％食塩水１０ｍｌで有機相を洗浄した。その後、減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）６４９．８ｍｇを収率８４％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，２０Ｈ，），１．６０−１．７６（ｍ，３Ｈ）２．０１−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．３４（ｍ，７Ｈ），５．３１−５．３８（ｍ，２Ｈ）

合成例Ｇ１−２（工程Ｇ：溶媒＝トルエン）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをトルエン６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇ、及びＤＭＡＰ６６．２ｍｇを添加し、０℃に冷却した。その後、この溶液にＥＤＣ４１５．４ｍｇを加えて、室温で４時間撹拌した。１Ｎ塩酸１０ｍｌで反応停止し、メタノール２ｍｌを添加し、分液後、トルエン１０ｍｌで３回抽出、1％食塩水１０ｍｌで有機相を洗浄した。その後、減圧下、トルエンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）３６９．１ｍｇを収率４７％で得た。

合成例Ｇ１−３（工程Ｇ：溶媒＝ＴＨＦ）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをテトラヒドロフラン６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇ、及びＤＭＡＰ６６．２ｍｇを添加し、０℃に冷却した。その後、この溶液にＥＤＣ４１５．４ｍｇを加えて、室温で４時間撹拌した。減圧下、テトラヒドロフランを留去し、ジクロロメタン１０ｍｌ、１Ｎ塩酸１０ｍｌをそれぞれ加えた後、分液し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出、1％食塩水１０ｍｌで有機相を洗浄した。その後、減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）５０９．６ｍｇを収率６６％で得た。

合成例Ｇ１−４（工程Ｇ：溶媒＝ＤＭＦ）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇ、及びＤＭＡＰ６６．２ｍｇを添加し、０℃に冷却した。その後、この溶液にＥＤＣ４１５．４ｍｇを加えて、室温で２．５時間撹拌した。減圧下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、ジクロロメタン１０ｍｌ、１Ｎ塩酸１０ｍｌをそれぞれ加えた後、分液し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出、1％食塩水１０ｍｌで有機相を洗浄した。その後、減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）６０３．４ｍｇを収率７８％で得た。

合成例Ｇ１−５（工程Ｇ：溶媒＝酢酸エチル）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇを酢酸エチル６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇ、及びＤＭＡＰ６６．２ｍｇを添加し、０℃に冷却した。その後、この溶液にＥＤＣ４１５．４ｍｇを加えて、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ塩酸１０ｍｌでクエンチ後、分液し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出、1％食塩水１０ｍｌで有機相を洗浄した。その後、減圧下、酢酸エチルを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）５６８．１ｍｇを収率７３％で得た。

合成例Ｇ２−１（工程Ｇ：縮合剤＝ＤＣＣ）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇを添加した。その後、溶液を０℃に冷却後、ＤＣＣ４４７．２ｍｇを加えて、室温で２３時間撹拌した。得られた白色固体をろ過することで除去し、白色固体をジクロロメタン３ｍｌで洗浄した。その後、ろ液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）２７．１ｍｇを収率３．５％で得た。

合成例Ｇ２−２（工程Ｇ：縮合剤＝ＤＣＣ、添加剤＝ＤＭＡＰ）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇ、及び４−ＤＭＡＰ６６．２ｍｇを添加し、０℃に冷却後、ＤＣＣ４４７．２ｍｇを加えて、室温で２時間撹拌した。得られた白色固体をろ過することで除去し、ジクロロメタン１５ｍｌで洗浄した。その後、ろ液を減圧下、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）４５８．０ｍｇを収率５９％で得た。

合成例Ｇ２−３（工程Ｇ：縮合剤＝ＤＩＣ）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇを添加し、０℃に冷却後、ＤＩＣ３３９μｌを加えて、室温で３日間撹拌した。得られた白色固体をろ過することで除去し、ジクロロメタン５ｍｌで洗浄した。その後、ろ液を減圧下、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）１３７．８ｍｇを収率１８％で得た。

合成例Ｇ２−４（工程Ｇ：縮合剤＝ＤＩＣ、添加剤＝ＤＭＡＰ）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５１０．１ｍｇ、及び４−ＤＭＡＰ６６．２ｍｇを添加し、０℃に冷却した。その後、この溶液にＤＩＣ３３９μｌを加えて、室温で２４時間撹拌した。得られた白色固体をろ過することで除去し、ジクロロメタン５ｍｌで洗浄した。その後、ろ液を減圧下、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）５６９．９ｍｇを収率７３％で得た。

合成例Ｇ３−１（工程Ｇ：オレイン酸クロリドを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

合成例Ｆ１−１で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン３７６μｌを添加し、０℃に冷却後、オレイン酸クロリド７１７μｌを加えて、室温で５．５時間撹拌した。水１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、有機相を１％食塩水で洗浄した。減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）６５８．４ｍｇを収率８５％で得た。

合成例Ｇ３−２（工程Ｇ：調製オレイン酸クロリドを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

オレイン酸５１０．１ｍｇをトルエン６．０ｍｌに溶解させ、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７μｌ及び塩化チオニル１５６μｌを添加し、４０℃で２時間撹拌した。その後、減圧下、トルエンを留去した。さらにトルエン５ｍｌを加えて、再度、減圧下トルエンを留去し、ジクロロメタン３．０ｍｌに溶解させた。一方、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン３．０ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン３７６μｌを添加し、氷冷後、調製した酸クロリドのジクロロメタン３．０ｍｌを滴下して加え、室温で３時間撹拌した。水１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、有機相を１％食塩水で洗浄した。減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）５７１．２ｍｇを収率７３％で得た。

合成例Ｇ３−３（工程Ｇ：調製オレイン酸クロリドを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

オレイン酸５１０．１ｍｇをトルエン６．０ｍｌに溶解させ、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７μｌ及び二塩化オキサリル１９０μｌを添加し、４０℃で３．５時間撹拌し、減圧下、トルエンを留去した。さらにトルエン５ｍｌを加えて、再度、減圧下トルエンを留去し、ジクロロメタン３．０ｍｌに溶解させた。一方、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇをジクロロメタン３．０ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン３７６μｌを添加し、氷冷後、調製した酸クロリドのジクロロメタン３．０ｍｌを滴下して加え、室温で２時間撹拌した。水１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、有機相を水１０ｍｌで洗浄した。減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）５１５．６ｍｇを収率６６％で得た。

合成例Ｇ４−１（工程Ｇ：ｐ−トルエンスルホン酸クロリドを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

オレイン酸５１０．１ｍｇをジクロロメタン３．０ｍｌに溶解させ、さらにＮ−メチルイミダゾール（ＮＭＭ）４３０μｌを加えた後、０℃に冷却後、０℃で１時間撹拌した。その後、環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇのジクロロメタン溶液３．０ｍｌを滴下して加え、０℃で１．５時間撹拌した。水１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出後、有機相を１％食塩水で洗浄した。減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）６０３．８ｍｇを収率７８％で得た。

合成例Ｇ４−２（工程Ｇ：向山試薬を用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

環状ホスホン酸化合物（８ａ）４２１．９ｍｇ及びオレイン酸７１７．４ｍｇをジクロロメタン８．５ｍｌに溶解させ、さらにトリエチルアミン８４５μｌ及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（ＣＭＰＩ）７７８．７ｍｇを加え３時間加熱還流した。水１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）２６３．８ｍｇを収率３４％で得た。

合成例Ｇ４−３（工程Ｇ：ｐｙＢｏｐを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

環状ホスホン酸化合物（８ａ）２００．０ｍｇ及びオレイン酸３４０．１ｍｇをジクロロメタン４．０ｍｌに溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン４２０μｌを添加し、氷冷後、ｐｙＢｏｐ７５２ｍｇを加え、室温で６時間撹拌した。次いで、１規定塩酸５ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌ、５ｍｌで２回抽出した。有機相を水１０ｍｌで洗浄し、減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）５１３．８ｍｇを収率９９％で得た。

合成例Ｇ４−４（工程Ｇ：ＨＡＴＵを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇ及びオレイン酸５１０．１ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン６３０μｌを添加し、氷冷後、ＨＡＴＵ８２４．０ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、１規定塩酸１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機相を水１０ｍｌで洗浄し、減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）５１３．２ｍｇを収率６８％で得た。

合成例Ｇ４−５（工程Ｇ：ＨＢＴＵを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇ及びオレイン酸５１０．１ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン６３０μｌを添加し、氷冷後、ＨＢＴＵ８２２．０ｍｇを加え、室温で６．５時間撹拌した。次いで１規定塩酸１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機相を水１０ｍｌで洗浄し、減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）６１２．０ｍｇを収率７９％で得た。

合成例Ｇ４−６（工程Ｇ：ＣＯＭＵを用いた反応）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

環状ホスホン酸化合物（８ａ）３００．０ｍｇ及びオレイン酸５１０．１ｍｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン６３０μｌを添加し、氷冷後、ＣＯＭＵ９２８．１ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。次いで１規定塩酸１０ｍｌでクエンチ後、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機相を水１０ｍｌで洗浄し、減圧下、ジクロロメタンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することで、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）７７８．２ｍｇを定量的に得た。

合成例Ｇ５（テレスコーピング法）
９−オクタデセン酸（９Ｚ）−（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステル（9a）の合成

（工程Ｂ）
化合物（３ａ）３０．０ｇをＣＨ_２Ｃｌ_２４５６ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン４２．７ｍｌを加えて、−２０℃に冷却した。これに、ＭｓＣｌ１９．１ｍｌを加えて、−２０℃で１時間撹拌した。水２５０ｍｌで反応を停止させ、分液後、ＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍｌで水層を抽出し、有機層を水２００ｍｌで洗浄した。
（工程Ｃ）
有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をメチルエチルケトン６８４ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン１．４２ｍｌ及びヨウ化ナトリウム４６．１４ｇを加えて、加熱還流下２．５時間反応させた。反応液を冷却後、減圧下、メチルエチルケトンを留去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２３００ｍｌ及び水３００ｍｌを加え、分液した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍｌで２回抽出後、有機層を２．５％チオ硫酸ナトリウム及び０．５％重層水３００ｍｌで洗浄した。その後、分液し、次いで水３００ｍｌで洗浄し、有機層を減圧下、濃縮した。
（工程Ｄ）
得られた残渣をＤＭＦ４１０ｍｌに溶解させ、さらに炭酸セシウム１３３．７３ｇ及び亜リン酸ジメチル３７．６４ｍｌを加えて、５０℃で３時間反応させた。減圧下、反応液中のＤＭＦを留去し、トルエン３００ｍｌを加えて、白色固体を濾過した。
（工程Ｅ）
白色固体をトルエン１５０ｍｌで洗浄後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール４１０ｍｌに溶解させた。さらに、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．９５ｇを加えて、２０℃で２時間撹拌した。
（工程Ｆ）
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ８２１ｍｌに溶解させた。ＤＢＵ９．２１ｍｌを加えて、２０℃で３時間撹拌した。さらに、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１．７１ｇで反応を停止し、減圧下、ＤＭＦを留去した。
（工程Ｇ）
得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２６８４ｍｌに溶解させ、さらにオレイン酸５７．９７ｇ、ＤＭＡＰ７．５２ｇ及びＥＤＣ４７．２１ｇを加えて、２０℃で１２時間反応させた。次いで、１規定塩酸３００ｍｌを加えて、分液した。ＣＨ_２Ｃｌ_２３００ｍｌで水層を２回抽出し、有機層を水３００ｍｌで洗浄後、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみで溶出）で精製し、化合物（９ａ）６１．９９ｇを７０％（全工程）で得た。

[工程（Ｈ）]
実施例１２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：水、貧溶媒：アセトン）
合成例Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１４時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いで水５ｍｌに６０℃で溶解させ、２０℃に冷却した。その後、この溶液にアセトン２０ｍｌを滴下し、１時間熟成した。結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．８７４％の２ｃｃＰＡ６５１．０ｍｇを得た。

得られた２ｃｃＰＡ白色結晶のＸ線粉末回折スペクトルを測定したところ、以下の通りであった。このＸ線粉末回折スペクトルは、モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルである。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．１７２４９８
９．６６７５２８
４．９１８６２１
４．８３３５２３
４．５１６４１００
４．１８３５１４
３．７９２１１０
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1728、1204、1176、1098、1012、774、744、721
融点：１８９℃

実施例２２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：メタノール、貧溶媒：アセトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでメタノール２．５ｍｌに４０℃で溶解させ、１０℃に冷却した。その後、この溶液にアセトン２．５ｍｌを滴下した。２０℃に昇温後、アセトン７．５ｍｌを滴下し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．８８０％の２ｃｃＰＡ９０７．６ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９３９０１００
９．５８３８２３
４．９２９４２２
４．７９７２１８
４．４９８２９５
４．１９１３１９
３．７９５３９
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、774、738、722
融点：１８８℃

実施例３２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：メタノール、貧溶媒：メチルエチルケトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでメタノール２．５ｍｌに４０℃で溶解させ、１０℃に冷却した。その後、この溶液にメチルエチルケトン２．５ｍｌを滴下した。２０℃に昇温後、メチルエチルケトン７．５ｍｌを滴下し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、メチルエチルケトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．９４４％の２ｃｃＰＡ８６２．８ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．８８１７９２
９．５６３１２２
４．９１８６２４
４．７８６９２０
４．４９３７１００
４．１８３５１９
３．７７９４９
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1205、1175、1099、1024、773、742、721
融点：１８７℃

実施例４２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：メタノール、貧溶媒：メチルイソブチルケトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１２時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでメタノール２．５ｍｌに４０℃で溶解させ、１０℃に冷却した。その後、この溶液にメチルイソブチルケトン２．５ｍｌを滴下した。２０℃に昇温後、メチルイソブチルケトン７．５ｍｌを滴下し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、メチルイソブチルケトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９９．３００％の２ｃｃＰＡ８１９．１ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．８８１７１００
９．５６３１２３
４．９２９４１０
４．７９２０１０
４．４９８２４４
４．１８７４１０
３．８０１７５
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722
融点：１８９℃

実施例５２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：メタノール、貧溶媒：メチルエチルケトン：アセトン＝１：１）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３．５時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでメタノール２．５ｍｌに４０℃で溶解させ、１０℃に冷却した。その後、この溶液にアセトンとメチルエチルケトンとの混合液２．５ｍｌを滴下した。２０℃に昇温後、アセトンとメチルエチルケトンとの混合液７．５ｍｌを滴下し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトンとメチルエチルケトンの混合液３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．８８０％の２ｃｃＰＡ８５３．８ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．８８１７１００
９．５６３１２３
４．９１８６１４
４．７８６９１３
４．４９３７５７
４．１８７４１４
３．７９２１７
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、775、738、722

実施例６２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：エタノール、晶析温度１０℃）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでエタノール７．５ｍｌに６０℃で溶解させ、１０℃に冷却し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．８９０％の２ｃｃＰＡ８４６．６ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．８２４８１００
９．５４２５２４
４．９０７８１８
４．７９２０１７
４．４９３７７８
４．１７９６１５
３．７７６２８
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1728、1207、1167、1097、1013、774、741、721
融点：１８９℃

実施例７２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：エタノール、晶析温度２０℃）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１６時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでエタノール６ｍｌに６５℃で溶解させ、２０℃に冷却し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．９９７％の２ｃｃＰＡ７８３．３ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．０５４８１００
９．６０４６２４
４．９２９４７
４．８０７５９
４．５０７３２９
４．２０７０７
３．７８５７４
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1728、1211、1175、1096、1013、775、745、722
融点：１９０℃

実施例８２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：エタノール、貧溶媒：アセトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでエタノール６ｍｌに６０℃で溶解させ、２０℃に冷却した。この溶液に、アセトン６ｍｌを滴下後、２時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９９．０５４％の２ｃｃＰＡ７８６．４ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９９６７１００
９．６０４６２４
４．９３４９１９
４．８０２３１７
４．５０７３７６
４．１９１３１３
３．８０１７７
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1212、1172、1096、1024、776、746、721
融点：１８９℃

実施例９２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：メタノール：エタノール＝１：１、貧溶媒：アセトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３．５時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでメタノールとエタノールの混合液２．５ｍｌに６０℃で溶解させ、１０℃に冷却し、アセトン２．５ｍｌを滴下後、２０℃に昇温、アセトン７．５ｍｌを滴下、１時間熟成し、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させ、純度９８．８１２％の２ｃｃＰＡ９５４．２ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．８８１７１００
９．５６３１２４
４．９２９４８
４．７９２０８
４．４９８２３７
４．１９１３１０
３．８０１７５
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1734、1210、1165、1097、1012、775、738、722
融点：１８９℃

実施例１０２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：１−プロパノール、晶析温度１０℃）Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いで１−プロパノール７．５ｍｌに６０℃で溶解させ、１０℃に冷却し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過、アセトン７０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．４１９％の２ｃｃＰＡ６４５．０ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９９６７１００
９．６０４６２４
４．９０２４７
４．８０７５１２
４．５０２７３２
４．１８３５７
３．７６３６６
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1207、1170、1098、1014、774、745、721
融点：１９０℃

実施例１１２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：１−プロパノール、晶析温度２０℃）Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１４時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いで１−プロパノール６．０ｍｌに５０℃で溶解させ、２０℃に冷却し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．７５０％の２ｃｃＰＡ８６６．５ｍｇを得た。
得られた２ｃｃＰＡ白色結晶のＸ線粉末回折スペクトルを測定したところ、以下の通りであった。このＸ線粉末回折スペクトルは、モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Åの銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルである。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．０５４８１００
９．６２５５２４
４．９４０３１１
４．８０２３１２
４．５０７３５１
４．１９９２１１
３．７９８５６
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1205、1174、1098、1023、773、743、721
融点：１８８℃

実施例１２２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：１−プロパノール、貧溶媒：アセトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１５．５時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いで１−プロパノール６．０ｍｌに６０℃で溶解させ、２０℃に冷却した。この溶液に、アセトン６．０ｍｌ滴下し、２０℃で１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させ、純度９８．９０２％の２ｃｃＰＡ８６６．９ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．０５４８１００
９．６２５５２３
４．９３４９９
４．８０７５１０
４．５０７３３５
４．１９５２７
３．７８５７４
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1206、1175、1097、1023、774、744、721
融点：１８７℃

実施例１３２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：イソプロピルアルコール、晶析温度２０℃）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１５時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いで１−プロパノール６．０ｍｌに６５℃で溶解させ、２０℃に冷却し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．５８８％の２ｃｃＰＡ９４２．２ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９３９０８０
９．５６３１２０
４．９１８６２６
４．７９７２２１
４．４９８２１００
４．１８７４１７
３．７９５３９
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1212、1175、1095、1023、776、746、722
融点：１８８℃

実施例１４２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：イソプロピルアルコール、貧溶媒：アセトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１４時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでイソプロピルアルコール６．０ｍｌに６０℃で溶解させ、２０℃に冷却した。この溶液に、アセトン６．０ｍｌを滴下し、２０℃で１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させ、純度９８．７６１％の２ｃｃＰＡ９１５．８ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９３９８６
９．５８３８２１
４．９１３２２５
４．７９２０２１
４．４９３７１００
４．１８７４１７
３．７７６２８
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2921、2851、1727、1212、1175、1095、1023、776、745、722
融点：１８７℃

実施例１５２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：１-ブタノール、貧溶媒：アセトン）Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１２時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いで１−ブタノール６．０ｍｌに６５℃で溶解させ、２０℃に冷却した。この溶液に、アセトン６．０ｍｌを滴下し、２０℃で３．５時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．７７３％の２ｃｃＰＡ５９８．９ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９９６７１００
９．６０４６２５
４．９０２４８
４．８０７５１２
４．４９８２３６
４．１７１９７
３．７２９３６
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1728、1206、1175、1097、1013、774、745、721
融点：１８９℃

実施例１６２ｃｃＰＡの結晶の製造（反応溶媒、晶析溶媒：アセトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、アセトン１１．６ｍｌに溶解させ、ヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、４８時間反応させた。室温まで冷却し、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度８６．９２１％の２ｃｃＰＡ８９８．０ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．０５４８１００
９．６２５５２３
４．９３４９２７
４．８０７５２１
４．５０７３９９
４．１９９２１５
３．８１４５８
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1211、1175、1095、1023、776、746、722
融点：１８９℃

実施例１７２ｃｃＰＡの結晶の製造（反応溶媒、晶析溶媒：メチルエチルケトン、貧溶媒：アセトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、アセトン１１．６ｍｌに溶解させ、ヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１５時間反応させた。室温まで冷却し、アセトン１１．６ｍｌを滴下、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．４２９％の２ｃｃＰＡ９５０．７ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．７６８４６７
９．５４２５１６
４．８２８２２７
４．４８０２１００
４．１７５７１６
３．７２６３１０
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1727、1211、1175、1096、1015、775、744、722
融点：１８９℃

実施例１８２ｃｃＰＡの結晶の製造（反応溶媒、晶析溶媒：メチルイソブチルケトン）
Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、アセトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、６時間反応させた。１０℃まで冷却し、１時間熟成後、結晶を濾過、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度２０．７７７％の２ｃｃＰＡ９５０．７ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９３９０１００
９．５８３８２６
４．９１３２６
４．８０２３８
４．４９３７２３
４．１６４１６
３．７７３０４
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2921、2852、1731、1208、1174、1094、1011、778、745、722
融点：１８７℃

実施例１９２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：メタノール、貧溶媒：酢酸エチル）Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでメタノール２．５ｍｌに４０℃で溶解させ、１０℃に冷却後、酢酸エチル２．５ｍｌを滴下した。２０℃に昇温後、酢酸エチル７．５ｍｌを滴下し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、酢酸エチル３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．２０４％の２ｃｃＰＡ７１９．８ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９３９０１００
９．５８３８２２
４．９１８６１６
４．７９２０１３
４．４９３７６２
４．１８３５１３
３．７９２１７
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1728、1208、1166、1097、1013、773、738、722
融点：１９０℃

実施例２０２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：メタノール、貧溶媒：酢酸ブチル）Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでメタノール２．５ｍｌに４０℃で溶解させ、１０℃に冷却後、酢酸ブチル２．５ｍｌを滴下した。２０℃に昇温後、酢酸ブチル７．５ｍｌを滴下し、１時間熟成後、結晶を濾過し、酢酸ブチル３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させ、純度９８．３５０％の２ｃｃＰＡ５４８．０ｍｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９３９０１００
９．５８３８２３
４．９２４０９
４．７９２０９
４．４９８２３６
４．１８７４９
３．７９２１５
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
融点：１８９℃

実施例２１２ｃｃＰＡの再精製（良溶媒：メタノール、貧溶媒：メチルエチルケトン）
実施例２で得た２ｃｃＰＡ３．００ｇをメタノール７．３ｍｌに４０℃で溶解させ、溶解液を１０℃まで冷却し、１時間撹拌後、メチルエチルケトン７．３ｍｌを滴下した。その後、２０℃に昇温させ、再度メチルエチルケトン２２ｍｌを滴下し、２０℃で１時間熟成後、結晶をろ過し、メチルエチルケトン３６ｍｌで洗浄し、純度９９．５１１％の２ｃｃＰＡ２．５５ｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．０５４８１００
９．６２５５２４
４．９１８６１４
４．７９２０１４
４．４９８２６７
４．１８３５１４
３．７９８５８
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722
融点：１８９℃

実施例２２２ｃｃＰＡの再精製（良溶媒：メタノール、貧溶媒：酢酸エチル）
実施例２で得た２ｃｃＰＡ３．００ｇをメタノール７．３ｍｌに４０℃で溶解させ、溶解液を１０℃まで冷却し、１時間撹拌後、酢酸エチル７．３ｍｌを滴下した。その後、２０℃に昇温させ、再度酢酸エチル２２ｍｌを滴下し、２０℃で１時間熟成した。その後、結晶をろ過し、酢酸エチル３６ｍｌで洗浄し、純度９９．６１０％の２ｃｃＰＡ２．５２ｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．０５４８１００
９．６２５５２４
４．９２９４１７
４．７９７２１５
４．５０７３７４
４．１８７４１５
３．７９８５８
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
融点：１８７℃

実施例２３２ｃｃＰＡの再精製（良溶媒：メタノール、貧溶媒：１−プロパノール）実施例２で得た２ｃｃＰＡ３．００ｇをメタノール７．３ｍｌに４０℃で溶解させ、溶解液を１０℃まで冷却し、１時間撹拌後、１−プロパノール７．３ｍｌを滴下した。その後、２０℃に昇温させ、再度１−プロパノール２２ｍｌを滴下し、２０℃で１時間熟成した。その後、結晶をろ過し、１−プロパノール３６ｍｌで洗浄し、純度９９．６２８％の２ｃｃＰＡ１．６７ｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１６．０５４８１００
９．６２５５２４
４．９１８６１５
４．８０７５１５
４．４９８２６７
４．１８３５１３
３．８０４９７
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1734、1210、1166、1097、1012、775、738、722
融点：１８７℃

実施例２４２ｃｃＰＡの再精製（良溶媒：メタノール、貧溶媒：酢酸メチル）
実施例２で得た２ｃｃＰＡ３．００ｇをメタノール７．３ｍｌに４０℃で溶解させ、溶解液を１０℃まで冷却し、１時間撹拌後、酢酸メチル７．３ｍｌを滴下した。その後、２０℃に昇温させ、再度酢酸メチル２２ｍｌを滴下し、２０℃で１時間熟成した。その後、結晶をろ過し、酢酸メチル３６ｍｌで洗浄し、純度９９．５５９％の２ｃｃＰＡ２．４９ｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９９６７１００
９．６０４６２３
４．９２４０１１
４．８０２３１０
４．４９８２４４
４．１８７４１０
３．７９８５５
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
融点：１８９℃

実施例２５２ｃｃＰＡの再精製（良溶媒：メタノール、貧溶媒：酢酸イソプロピル）実施例２で得た２ｃｃＰＡ３．００ｇをメタノール７．３ｍｌに４０℃で溶解させ、溶解液を１０℃まで冷却し、１時間撹拌後、酢酸イソプロピル７．３ｍｌを滴下した。その後、２０℃に昇温させ、再度酢酸イソプロピル２２ｍｌを滴下し、２０℃で１時間熟成した。その後、結晶をろ過し、酢酸イソプロピル３６ｍｌで洗浄し、純度９９．５４９％の２ｃｃＰＡ２．３７ｇを得た。

ｄ（格子面間隔）相対強度（Ｉ／Ｉ_０）
１５．９３９０１００
９．５８３８２２
４．９１８６１０
４．７８６９１０
４．４９３７４５
４．１７９６１０
３．７９８５５
ＩＲスペクトル（ｃｍ^-1）：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
融点：１８７℃

実施例２６（２ｃｃＰＡの合成：反応溶媒アセトン）

環状ホスホン酸エステル化合物（９ａ）２００ｍｇを、アセトン２．３ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム１０４．５ｍｇを加えて、加熱還流下、２３時間反応させた。２０℃まで冷却後、生じた白色固体を濾過した。結晶をアセトンで洗浄後、２ｃｃＰＡ（１）の白色結晶を１７４．２ｍｇ（融点１８９．６℃）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１９−１．２３（ｍ，２０Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５−４．１０（ｍ，４Ｈ），５．２０−５．２８（ｍ，２Ｈ）

[文献処方に従った合成検討]
比較例１：ホスホン酸ジメチルエステルの合成、アルブゾブ反応

ヨウ素化合物（５ａ）１５．００ｇを亜リン酸トリメチル１０５ｍｌに溶解させ、１４時間加熱還流した。その後、再度亜リン酸トリメチル２１０ｍｌを加えて、６時間加熱還流した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、ホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）８．３４ｇを収率６０％で得たが、構造不明の副生成物が混入していた。

比較例２：（２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メタノールの合成、環化反応

比較例１で得られたホスホン酸ジメチル化合物（６ａ）８．３４ｇをトルエン４１７ｍｌ、及びメタノール１４．１ｍｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．５３ｇを加えて、３時間加熱還流した。減圧下、トルエン及びメタノールを留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、環状ホスホン酸化合物（８ａ）２．４４ｇを収率４２％で得た。

比較例３：（９−オクタデセン酸−２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステルの合成、縮合反応

比較例２で得られた環状ホスホン酸化合物（８ａ）２．４２ｇ、及びオレイン酸４．１１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン５３４．０ｍｇをジクロロメタン４８．６ｍｌに溶解させた。これを氷冷後、ＥＤＣ３．３５ｇ、オレイン酸１．２３ｇ、ＥＤＣ２．２３ｇ、及びジクロロメタン８０８ｍｌを加えて、２４時間室温で撹拌した。メタノール５７１ｍｌで希釈後、水３００ｍｌを加えた。分液後、水相を酢酸エチル３００ｍｌ、１００ｍｌで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、酢酸エチル、メタノールを留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、環状ホスホン酸エステル化合物（９ａ）２．６５ｇを収率４２％で得た。

比較例４：（９−オクタデセン酸−２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステルプロトン型の合成、脱メチル化反応

比較例３で合成した環状ホスホン酸エステル化合物（９ａ）２．５１ｇをジクロロメタン３０３ｍｌに溶解させ、−１５℃に冷却後、ブロモトリメチルシラン２．３１ｍｌを加えて、−１５℃で４．５時間撹拌した。反応液を氷水２００ｍｌに注ぎ込み、ジエチルエーテル７５０ｍｌで抽出し、分液後、再度ジエチルエーテル２００ｍｌで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、化合物（１０ａ：２ｃｃＰＡのプロトン型）３６７．６ｍｇを収率１５％で得た。

比較例５：（９−オクタデセン酸−２−メトキシ−２−オキソ−２λ ^５ −[１，２]オキサホスホラン−４−イル）メチルエステルナトリウム塩の合成

比較例４で得られた化合物（１０ａ）４１８．６ｍｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解させ、０．０５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えて、撹拌後、分液した。水相を凍結乾燥することで、２ｃｃＰＡ（１）２５０．８ｍｇを収率５７％で得た（純度６７．９３４％）。

試験例１：３５℃安定性試験
実施例３で得られた２ｃｃＰＡの結晶（本発明）、比較例５で得られた２ｃｃＰＡ（文献処方）及び２ｃｃＰＡのアモルファスをそれぞれ３５℃で１ヶ月間保存して、安定性試験を実施した。結果を下記表１に示す。

上記２ｃｃＰＡのアモルファスは、実施例３で得られた２ｃｃＰＡ３００ｍｇを水５ｍｌに溶解させ、凍結乾燥したものを使用した。

安定性試験は、本発明の２ｃｃＰＡの結晶、文献処方及び２ｃｃＰＡのアモルファスをそれぞれ約１５ｍｇ秤量し、５ｍｌのアセトニトリル／水（１／１）で希釈し、その希釈液５μｌを１週間ごとに島津製作所LC-2010CHTで分析した。

上記表１の結果のとおり、比較例１〜５の文献処方で製造した２ｃｃＰＡは、純度が悪く、不安定であり、２ｃｃＰＡのアモルファスは、純度がよいが、１週間ごとに分解が進み、不安定であった。

一方、本発明の製造方法で得られた２ｃｃＰＡの結晶は、高純度であり、かつ、安定な結晶であった。５６日後でも９９．４９３％の純度を維持し、従来の製造方法で得られた２ｃｃＰＡに比べて、優れた保存安定性を有していた。

Claims

式（１）

で表される環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶。
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、１５゜〜１７゜の位置に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶。
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、９゜〜１０゜の位置に特徴的なピークを有する、請求項１又は２に記載の結晶。
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、３゜〜５゜の位置に特徴的なピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶。
モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Å の銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルにおいて、ｄ（格子面間隔）１５．７６８４〜１６．１７２４に最大強度を有する、請求項１に記載の結晶。
モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Å の銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルにおいて、ｄ（格子面間隔）１５．７６８４〜１６．１７２４に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶。
モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Å の銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルにおいて、下記ｄ（格子面間隔）にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
ｄ（格子面間隔）
１５．７６８４〜１６．１７２４
９．５４２５〜９．６６７５
４．９０２４〜４．９４０３
４．７８６９〜４．８３３５
４．４８０２〜４．５１６４
４．１６４１〜４．２０７０
３．７２６３〜３．８１４５
モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Å の銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルにおいて、ｄ（格子面間隔）が、下記（ａ）〜（ｙ）の要件のいずれかを満たす、請求項１に記載の結晶。
（ａ）ｄ（格子面間隔）
１６．１７２４
９．６６７５
４．９１８６
４．８３３５
４．５１６４
４．１８３５
３．７９２１

（ｂ）ｄ（格子面間隔）
１５．９３９０
９．５８３８
４．９２９４
４．７９７２
４．４９８２
４．１９１３
３．７９５３

（ｃ）ｄ（格子面間隔）
１５．８８１７
９．５６３１
４．９１８６
４．７８６９
４．４９３７
４．１８３５
３．７７９４

（ｄ）ｄ（格子面間隔）
１５．８８１７
９．５６３１
４．９２９４
４．７９２０
４．４９８２
４．１８７４
３．８０１７

（ｅ）ｄ（格子面間隔）
１５．８８１７
９．５６３１
４．９１８６
４．７８６９
４．４９３７
４．１８７４
３．７９２１

（ｆ）ｄ（格子面間隔）
１５．８２４８
９．５４２５
４．９０７８
４．７９２０
４．４９３７
４．１７９６
３．７７６２

（ｇ）ｄ（格子面間隔）
１６．０５４８
９．６０４６
４．９２９４
４．８０７５
４．５０７３
４．２０７０
３．７８５７

（ｈ）ｄ（格子面間隔）
１５．９９６７
９．６０４６
４．９３４９
４．８０２３
４．５０７３
４．１９１３
３．８０１７

（ｉ）ｄ（格子面間隔）
１５．８８１７
９．５６３１
４．９２９４
４．７９２０
４．４９８２
４．１９１３
３．８０１７

（ｊ）ｄ（格子面間隔）
１５．９９６７
９．６０４６
４．９０２４
４．８０７５
４．５０２７
４．１８３５
３．７６３６

（ｋ）ｄ（格子面間隔）
１６．０５４８
９．６２５５
４．９４０３
４．８０２３
４．５０７３
４．１９９２
３．７９８５

（ｌ）ｄ（格子面間隔）
１６．０５４８
９．６２５５
４．９３４９
４．８０７５
４．５０７３
４．１９５２
３．７８５７

（ｍ）ｄ（格子面間隔）
１５．９３９０
９．５６３１
４．９１８６
４．７９７２
４．４９８２
４．１８７４
３．７９５３

（ｎ）ｄ（格子面間隔）
１５．９３９
９．５８３８
４．９１３２
４．７９２０
４．４９３７
４．１８７４
３．７７６２

（ｏ）ｄ（格子面間隔）
１５．９９６７
９．６０４６
４．９０２４
４．８０７５
４．４９８２
４．１７１９
３．７２９３

（ｐ）ｄ（格子面間隔）
１６．０５４８
９．６２５５
４．９３４９
４．８０７５
４．５０７３
４．１９９２
３．８１４５

（ｑ）ｄ（格子面間隔）
１５．７６８４
９．５４２５
４．８２８２
４．４８０２
４．１７５７
３．７２６３

（ｒ）ｄ（格子面間隔）
１５．９３９０
９．５８３８
４．９１３２
４．８０２３
４．４９３７
４．１６４１
３．７７３０

（ｓ）ｄ（格子面間隔）
１５．９３９０
９．５８３８
４．９１８６
４．７９２０
４．４９３７
４．１８３５
３．７９２１

（ｔ）ｄ（格子面間隔）
１５．９３９０
９．５８３８
４．９２４０
４．７９２０
４．４９８２
４．１８７４
３．７９２１

（ｕ）ｄ（格子面間隔）
１６．０５４８
９．６２５５
４．９１８６
４．７９２０
４．４９８２
４．１８３５
３．７９８５

（ｖ）ｄ（格子面間隔）
１６．０５４８
９．６２５５
４．９２９４
４．７９７２
４．５０７３
４．１８７４
３．７９８５

（ｗ）ｄ（格子面間隔）
１６．０５４８
９．６２５５
４．９１８６
４．８０７５
４．４９８２
４．１８３５
３．８０４９

（ｘ）ｄ（格子面間隔）
１５．９９６７
９．６０４６
４．９２４０
４．８０２３
４．４９８２
４．１８７４
３．７９８５

（ｙ）ｄ（格子面間隔）
１５．９３９０
９．５８３８
４．９１８６
４．７８６９
４．４９３７
４．１７９６
３．７９８５