TW201934567A - 環狀膦酸鈉鹽之結晶及其製造方法 - Google Patents

環狀膦酸鈉鹽之結晶及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明之課題在於提供一種純度高且保存穩定性優異之環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的結晶及該結晶的製造方法。本發明之解決手段是提供一種以式(1)所示之環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的結晶:

Description

環狀膦酸鈉鹽之結晶及其製造方法 發明領域
本發明有關於環狀膦酸鈉鹽之結晶及其製造方法。
發明背景
下述式(1)所示環狀膦酸鈉鹽,(9-十八烯酸(9Z)-(2-羥基-2-側氧基-2λ5-1,2-氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9-octadecenoic acid(9Z)-(2-hydroxy-2-oxo-2λ5-1,2-oxaphospholane-4-yl)methyl ester)之鈉鹽),是一般稱作2ccPA之化合物。
已知,此2ccPA具有強力的鎮痛作用(專利文獻1),又,亦期待做為透過抑制癌細胞浸潤作用之抗癌剤(專利文獻2)、透過促進玻尿酸產生之變形性關節症治療藥(專利文獻3)等。
以往,2ccPA可藉由下述反應式-1所示之製造方法來製造(專利文獻2、專利文獻4、非專利文獻1及非專利 文獻2)。
具體而言,首先,使以記載於非專利文獻2之製造方法所獲得之碘化合物(5a)與亞磷酸三甲酯反應,獲得膦酸二甲酯(6a)。接著,使對甲苯磺酸(p-TsOH)在該化合物(6a)中作用,獲得化合物(8a)。將油酸導入該化合物(8a),做成化合物(9a)之後,進行去甲基化,再做成鈉鹽,藉此可製成2ccPA。
然而,在上述製造方法中,由於各步驟之反應條件並未最佳化、且必須在各步驟進行利用矽膠管柱色層分析法之純化,因此若從文獻記載之產率來計算經由上述5步驟之2ccPA總產率,產率低至18.7%,而具有無法適用於大量合成的問題。又,由於在去甲基化步驟有使用三甲基溴矽烷(TMSBr),因此,副生之溴化氫會使反應系統之中變成 強酸性,而生成物會有分解之虞。實際上,上述去甲基化步驟之產率低至38%。
進一步,在最終步驟中是將化合物(10a)以氫氧化鈉水溶液做成鈉鹽並衍生出2ccPA,然而,由於並不特別進行純化而冷凍乾燥,因此在2ccPA固體物中會有混入強鹼性之氫氧化鈉之虞,而無法避免因氫氧化鈉所致之2ccPA的分解,在保存穩定性上是有問題的。
就此,期望開發出相較於以往習知之方法,能簡便、高產率且高純度,並且在保存穩定性上優異之2ccPA結晶的製造方法。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1:特許第5077893號公報
專利文獻2:日本專利特開2004-10582號公報
專利文獻3:國際公開第2013/069404號
專利文獻4:國際公開第03/104246號
非專利文獻
非專利文獻1:Biochimica et Biophysica Acta, 2007, 1771, p.103-112
非專利文獻2:Tetrahedoron, 1991, Vol. 47, No.6, p.1001-1012
發明概要
本發明之課題在於提供一種高純度且在保存穩定性上優異之2ccPA結晶。
又,本發明亦以提供一種簡便且以高產率來製造該2ccPA之結晶的方法為課題。
本案發明者為解決上述課題而一再精心研究。結果,成功的可利用一次的矽膠管柱色層分析法純化來高產率的製造2ccPA前驅物之環狀膦酸酯,進一步,成功的不用使用強酸或強鹼而從該環狀膦酸酯衍生出2ccPA。
進一步,本案發明者發現如此獲得之2ccPA結晶在保存穩定性上優異,而可解決本案課題。本發明便是基於如此見解而完成。
亦即,本發明提供一種以下記載之2ccPA的結晶及其製造方法。
項1.
一種以式(1) 所示之環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的結晶。
項2.
如項1之結晶,其在X線粉末繞射光譜中,以2θ所表示之繞射角度在15°~17°的位置上,具有特徴性的波峰。
項3.
如項1或2之結晶,其在X線粉末繞射光譜中,以2θ所表示之繞射角度在9°~10°的位置上,具有特徴性的波峰。
項4.
如項1至3中任一項之結晶,其在X線粉末繞射光譜中,以2θ所表示之繞射角度在3°~5°的位置上,具有特徴性的波峰。
項5.
如項4之結晶,其在X線粉末繞射光譜中,以2θ所表示之繞射角度在4.7°~5.0°的位置上,具有特徴性的波峰。
項6.
如項4之結晶,其在X線粉末繞射光譜中,以2θ所表示之繞射角度在4.4°~4.6°的位置上,具有特徴性的波峰。
項7.
如項4之結晶,其在X線粉末繞射光譜中,以2θ所表示之繞射角度在4.1°~4.3°的位置上,具有特徴性的波峰。
項8.
如項4之結晶,其在X線粉末繞射光譜中,以2θ所表示之繞射角度在3.7°~3.9°的位置上,具有特徴性的波峰。
項9.
如項1至8中任一項之結晶,其熔點在187~190℃。
項10.
一種如項1至9中任一項之結晶的製造方法,其含有如下之步驟(H)及步驟(I):步驟(H):使以通式(9)所示
(式中,R1表示烷基、芳烷基或芳基。)
環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應,獲得2ccPA之步驟;步驟(I):將以步驟(H)獲得之含有2ccPA的溶液在減壓下濃縮,或冷卻以步驟(H)獲得之含有2ccPA的溶液,藉此使結晶析出之步驟。
項11.
如項10之結晶的製造方法,其進一步含有如下之步驟(J)及步驟(K):步驟(J):將以步驟(J)獲得之結晶溶解於水及/或有機溶劑而獲得溶液之步驟;步驟(K):藉由添加不良溶劑於以步驟(J)獲得之溶液中,進行再結晶之步驟。
項12.
一種環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)之結晶,其是藉由如請求項10或11之製造方法而獲得。
項13.
一種以式(1)所示[化5]
環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)之結晶的製造方法,其含有步驟(H):使以通式(9)所示
(式中,R1表示烷基、芳烷基或芳基。)
環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應之步驟。
項14.
一種以通式(9)所示
(式中,R1表示烷基、芳烷基或芳基。)
環狀膦酸酯之製造方法,其含有步驟(G):使以通式(8)所示
(式中,R1同前述。)
化合物與油酸化合物反應之步驟。
項15.
一種以通式(8)所示
(式中,R1表示烷基、芳烷基或芳基。)
化合物之製造方法,其含有步驟(F):使鹼作用於以通式(7)所示
(式中,2個R1相同或相異,表示烷基、芳烷基或芳基。)
化合物之步驟。
項16.
一種以通式(7)所示
(式中,2個R1相同或相異,表示烷基、芳烷基或 芳基。)
化合物之製造方法,其含有步驟(E):使酸作用於以通式(6)所示
(式中,R1與前述相同。2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基。)
化合物之步驟。
項17.
一種以通式(6)所示
(式中,2個R1相同或相異,表示烷基、芳烷基或芳基。2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基。)
化合物之製造方法,其含有步驟(D):使以通式(5)所示
(式中,R2與前述相同。X表示鹵素原子。)
化合物與亞磷酸二酯反應之步驟。
項18.
一種以通式(5)所示
(式中,2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基。X表示鹵素原子。)
鹵化合物之製造方法,其含有步驟(C):使以通式(4)所示
(式中,R2與前述相。R3表示可被取代之烷基或可被取代之芳基。)
化合物與鹼金屬鹵化物及/或鹼土類金屬鹵化物在鹼的存在下反應之步驟。
項19.
一種以通式(4)所示[化17]
(式中,2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基。R3表示可被取代之烷基或可被取代之芳基。)
化合物之製造方法,其含有步驟(B):使以通式(3)所示
(式中,R2與前述相同。)
化合物與磺醯基鹵化合物反應之步驟。
項20.
一種以通式(5)所示
(式中,2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基。X表示鹵素原子。)
化合物之製造方法,其含有步驟步驟(B’):使以通式(3)所示[化20]
(式中,R2與前述相同。)
化合物與鹵化劑反應之步驟。
項21.
一種如項10或13之結晶的製造方法,其進一步含有如項14至20中任一項之步驟。
本發明之2ccPA結晶在保存穩定性上優異,該結晶即便長期間保存亦幾乎不會分解。
藉由依照本發明之製造方法,可利用簡便之手段來高產率的製造高純度之2ccPA結晶。
具體而言,本發明之製造方法含有新穎的製造方法,特別是本發明在各步驟可不進行分離純化(嵌合法(Telescoping method)),而製造2ccPA前驅物之環狀膦酸酯。
又,本發明之製造方法可不使用強酸或強鹼而簡便的使純度減少之風險降低,來從環狀膦酸酯提供穩定性優異之2ccPA結晶。
圖1:以實施例1獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖2:以實施例2獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖3:以實施例3獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖4:以實施例4獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖5:以實施例5獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖6:以實施例6獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖7:以實施例7獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖8:以實施例8獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖9:以實施例9獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖10:以實施例10獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖11:以實施例11獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖12:以實施例12獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖13:以實施例13獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖14:以實施例14獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖15:以實施例15獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖16:以實施例16獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖17:以實施例17獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖18:以實施例18獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖19:以實施例19獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖20:以實施例20獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖21:以實施例21獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖22:以實施例22獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖23:以實施例23獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖24:以實施例24獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖25:以實施例25獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖26:以實施例26獲得之2ccPA結晶之X線粉末繞射光譜。
圖27:顯示穩定性試驗結果之圖表。
用以實施發明之形態
以下將詳細說明本發明之2ccPA之新穎的結晶及其製造方法。
在本說明書中,關於「含有」而成之敘述,包含所謂的「含有」、「實質上僅由...所構成」及「僅由...所構成」之概念。
1.環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)之結晶
本發明之2ccPA結晶是以下述式(1)所示之環狀膦酸鈉鹽(9-十八烯酸(9Z)-(2-羥基-2-側氧基-2λ5-1,2-氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯之鈉鹽、IUPAC名:4-[(Z)-18碳-9-烯醯氧基甲基]-2-側氧基-1,2-λ5-氧雜磷雜環戊烷-2-油酸鈉鹽(4-[(Z)-octadec-9-enoyl oxymethyl]-2-oxo-1,2-λ5-oxaphospholane-2-oleate sodium salt))的結晶。
該2ccPA結晶在使用,例如Rigaku股份有限公司製之RINT-2000 Ultima IV(商品名)測定時,以通過單光器(monochromator)之λ=1.54059Å的銅放射線所獲得之X線粉末繞射光譜,在下述之晶格間距(d)的位置上具有特徴性的波峰。
該2ccPA結晶在結晶X線粉末繞射光譜中,以2θ 所表示之繞射角度,在約15°~17°的位置上含有特徴性的波峰(以下稱為「波峰A」)、在約9°~10°的位置上含有特徴性的波峰(以下稱為「波峰B」)、或在約3°~5°的位置上至少含有1個特徴性的波峰(以下稱為「波峰C~F」)。
該波峰C~F進一步含有下述波峰C、D、E及/或F。
在約4.7°~5.0°的位置上含有特徴性的波峰(以下稱為「波峰C」)
在約4.4°~4.6°的位置上含有特徴性的波峰(以下稱為「波峰D」)
在約4.1°~4.3°的位置上含有特徴性的波峰(以下稱為「波峰E」)
在約3.7°~3.9°的位置上含有特徴性的波峰(以下稱為「波峰F」)
該波峰C是,在約4.7°~4.9°的位置及/或在約4.9°~5.0°的位置上含有特徴性的波峰。
本發明中的2ccPA結晶實質上具有鱗片狀晶形經積層之形狀。
本發明中2ccPA結晶之熔點是在187℃~190℃之範圍。該熔點是使用BUCHI公司製熔點測定裝置B-545型來 測定。
本發明中2ccPA結晶之IR光譜是使用Perkin Elmer公司之IR測定裝置Spectrum One B來測定。
本發明中2ccPA結晶之純度是利用使用了逆相矽膠管柱之高效液相層析法(HPLC)來測定。一般來說,該純度在98%以上。
本發明之2ccPA結晶在保存穩定性上優異。該2ccPA結晶即便在-20℃及35℃之下密閉保存3個月,純度亦皆幾乎不會減少、難以產生2ccPA之分解。
2.上述2ccPA結晶之製造方法
本發明之2ccPA結晶之製造方法,特徵在於含有下述步驟(H)及步驟(I)。
前述製造方法之特徵在於含有下述步驟(H)及步驟(I):步驟(H):使以通式(9)所示
(式中,R1與前述相同。)
環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應,獲得2ccPA之步驟,步驟(I):將以步驟(H)獲得之含有2ccPA之溶液在減壓下濃縮,或冷卻以步驟(H)獲得之含有2ccPA之溶液,藉此使結晶析出之步驟。
進一步,本發明之2ccPA結晶的製造方法,除了上述步驟(H)及步驟(I),亦可再含有下述步驟(J)及步驟(K)。
步驟(J):將以步驟(H)及(I)獲得之結晶溶解於水及/或有機溶劑之步驟,及步驟(K):藉由添加不良溶劑於以步驟(J)獲得之溶液中,進行再結晶之步驟
2-1.步驟(H)
步驟(H)是下述反應式-2所示之步驟。
(式中,R1與前述相同。)
具體而言,步驟(H)是使以通式(9)所示之環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應,獲得以式(1)所示2ccPA之步驟,在該步驟(H),可獲得含有2ccPA之溶液。
步驟(H)所使用之以上述通式(9)所示環狀膦酸酯是經由後述之製造步驟來製造。
在以通式(9)所示環狀膦酸酯之中,R1所示烷基可舉例如鏈狀或支鏈狀之碳數1~10烷基,具體而言,可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。宜為碳數1~6烷基,且以碳數1~4烷基為佳,並以甲基、乙基、及異丙基特別為佳。
上述烷基亦可具有1~5個,且宜為1~3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、碳數1~6之烷氧基、硝基等取代基。
R1所示芳烷基可舉例如碳數7~16之芳烷基(芳基部分為碳數6~10,烷基部分為碳數1~6),具體而言,可舉苄基;1-苯基乙基、2-苯基乙基;1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基;1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基;萘基甲基等。宜為碳數7~11芳烷基,且以碳數7~8芳烷基為佳,並以苄基特別為佳。
構成R1所示之上述芳烷基的芳基,亦可具有例如1~5個,且宜為1~3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、硝基等取代基。
R1所示上述芳基可舉例如單環或2環以上之芳基,具體而言可舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。於此之中,宜為亦可具有取代基的之苯基。該芳基亦可具,例如1~5個,且宜為1~3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、硝基等取代基。
步驟(H)所使用之鹵化鈉可廣泛使用眾所皆知者,可舉例如氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉等。該等之中宜為碘化鈉。鹵化鈉可1種單獨或2種以上混合使用。
相對於1莫耳上述通式(9)所示化合物,該鹵化鈉之使用量通常為1~5莫耳,且宜為1~3莫耳,並以1~1.5莫耳 為佳。
步驟(H)所使用之有機溶劑,若為不對本反應有不好影響之溶劑則無特別限定。所使用之有機溶劑可舉例如酮系溶劑(支鏈或直鏈狀酮及環狀酮,例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、DIBK(二異丁基酮)、環己酮等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等)、芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或是脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵化烴系溶劑(氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。有機溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等有機溶劑之中,宜為酮系溶劑,且特別以丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮為佳。
有機溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳以通式(9)所示化合物,一般為2~20公升,且以2~5公升為宜。
步驟(H)亦可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~120℃,且宜為50~120℃,並以70~120℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以1~24小時為佳。
反應結束後,可藉由濃縮、晶析、過濾等通常之分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(例如鹵化鈉)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(1)所示2ccPA。
2-2.步驟(I)
步驟(I)是將以步驟(H)獲得之含有2ccPA的溶液在減壓下濃縮,或冷卻以步驟(H)獲得之含有2ccPA的溶液,藉此使結晶析出之步驟。
步驟(I)中的減壓,若為結晶會析出之壓力則無特別限制,通常若為小於大氣壓即可。
步驟(I)中的冷卻溫度,若為使結晶析出之溫度則無特別限制,通常是較在步驟(H)之反應後之該溶液溫度還要低的溫度,且宜為0~30℃,並以10~25℃為佳。
冷卻時間並無特別限制,通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以1~2小時為佳。
獲得之結晶接著可用於步驟(J)。
2-3.步驟(J)
步驟(J)是將以步驟(H)及(I)獲得之結晶溶解於水及/或有機溶劑而獲得溶液之步驟。
步驟(J)所使用之水及/或有機溶劑,若為可溶解以步驟(I)獲得之結晶的水及/或有機溶劑即可。該有機溶劑可舉例如醇系溶劑,且特別宜為甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇或1-丁醇。
水及/或有機溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適 宜選擇,例如,相對於1莫耳2ccPA,一般為0.5~20公升,且以0.5~2公升為宜。
在使用水及有機溶劑之混合溶劑的情況下,其摻合比率並無特別限制,水與有機溶劑之摻合比率宜為1:99~99:1,且以30:70~70:30為佳。
使之溶解的溫度並無特別限定,通常為0~100℃,且宜為10~80℃,並以20~60℃為佳。
步驟(J)之時間並無特別限定,通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以1~2小時為佳。
2-4.步驟(K)
步驟(K)是藉由添加不良溶劑於以步驟(J)獲得之溶液中,進行再結晶之步驟。
步驟(K)所使用之不良溶劑,若為可使自以步驟(J)獲得之溶液析出結晶的溶劑即可。具體而言,該不良溶劑若為較在步驟(J)使用之溶劑(良溶劑)還要為不良溶劑即可,可舉例如酮系溶劑(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等)、芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或者脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等)、鹵化烴系溶劑(氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)、碳數3以上之醇系溶劑(例如1-丙醇)等。
又,在此步驟(K)使用之溶劑,若為較在步驟(J)使用之溶劑(良溶劑)還要為不良溶劑即可,例如,當在步驟 (K)使用之溶劑為甲醇時,該不良溶劑可使用碳數3以上之醇系溶劑(例如1-丙醇)。有機溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等有機溶劑之中,宜為酮系溶劑,且以丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮特別為佳。
不良溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳2ccPA,一般為1~30公升,且宜為2~5公升。
添加不良溶劑時之溫度,通常為-20℃~30℃,且宜為-10℃~20℃,並以0℃~20℃為佳。
藉由含有上述步驟(H)及步驟(I)之製造方法所獲得之、或藉由含有上述步驟(H)~步驟(K)之製造方法所獲得之環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)結晶為高純度,且具有在保存穩定性上優異之優點。
3.以通式(9)所示環狀膦酸酯之製造方法
本發明中以通式(9)所示之環狀膦酸酯,可透過下述反應式-3所示之步驟來製造。
[化24][反應式-3]
(式中,R1、R2、R3及X與前述相同。)
關於上述步驟(A)至步驟(G),將於以下詳細說明。
3-1.步驟(A):(縮醛保護步驟)
步驟(A)是以下述反應式-4所示之步驟。
(式中,R2與前述相同。)
具體而言,步驟(A)是使以上述式(2)所示之2-羥基甲基-1,3-丙二醇、酮化合物或縮醛化合物,在酸之存在下反應,而製造以通式(3)所示環狀縮醛化合物之步驟(縮醛保護步驟)。
步驟(A)所使用之酮化合物,若為具有酮基之有機化合物則無特別限制。該酮化合物可舉例如以下述通式(10)所示之酮化合物。
(式中,R2與前述相同。2個R2亦可互相鍵結形成伸烷基,該伸烷基亦可進一步具有取代基。)
步驟(A)所使用之縮醛化合物並無特別限制,可舉例如以下述通式(11)所示之縮醛化合物。
(式中,R2與前述相同。2個R2亦可互相鍵結形成伸烷基,該伸烷基亦可進一步具有取代基。2個R4,相同或相異,表示烷基。)
在以通式(10)所示酮化合物或以通式(11)所示縮醛化合物中,就以R2所示烷基可舉例如鏈狀或支鏈狀之碳數1~10 烷基而言,具體可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。宜為碳數1~6烷基,且以碳數1~4烷基為佳,並以甲基、乙基、及異丙基特別為佳。該烷基亦可具有,例如1~5個,且宜為1~3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、芳基(例如苯基、萘基等)、羧基等取代基。
在以通式(10)所示酮化合物或以通式(11)所示縮醛化合物中,就以R2所示亦可具有取代基之環烷基中的環烷基而言,可舉例如碳數3~10之環烷基,具體可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。宜為碳數3~7環烷基,且以碳數5~7環烷基為佳,並以環己基特別為佳。該環烷基亦可具有,例如1~5個,且宜為1~3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、烷基(碳數1~6之烷基)、芳基(例如苯基、萘基等)、羧基等取代基。
在以通式(10)所示酮化合物或以通式(11)所示縮醛化合物中,就以R2所示亦可具有取代基之芳基中的芳基而言,可舉例如單環或2環以上之芳基,具體可舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。該等之中宜為亦可具有取代基之苯基。該芳基亦可具有,例如1~5個,且宜為1~3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、烷基(碳數1~6之烷基)、羧基等取代基。
上述通式(10)或(11)中,2個R2亦可互相鍵結形成伸烷基,且該伸烷基亦可具有取代基。當2個R2互相鍵結形成伸烷基時,該伸烷基可舉例如-(CH2)q-(q為1~6之整數)、-(CH=CH)r-(r表示1、2或3)、-CH=CH-(CH2)s-(s表示1、2 或3)等。
該伸烷基亦可具有取代基,且該取代基可舉例如烷基(例如碳數1~6烷基)、芳基(例如苯基、萘基)、側氧基(=O)、鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)等。在2價之烴基上,亦可具有1~5個選自於由該等所構成群組的取代基。
在以通式(11)所示縮醛化合物中,以R4所示之烷基可舉例如鏈狀或支鏈狀之碳數1~10烷基,具體可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。宜為碳數1~6烷基,且以碳數1~4烷基為宜,並以甲基、乙基、及異丙基特別為佳。該烷基亦可具有,例如1~5個,且宜為1~3個鹵素原子(例如氟、氯、溴等)、芳基(例如苯基、萘基等)、羧基等取代基。
步驟(A)所使用之酮化合物,具體可舉例如丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮)、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丙酮、甲基異丁基酮、2-己酮、3-己酮、2-庚酮、3-庚酮、2-辛酮、3-辛酮、2-壬酮、2-癸酮、4-癸酮、2-十一酮、6-十一酮等碳數3~20之鏈狀脂肪族酮化合物;2-甲基環己酮、3-甲基環己酮、3-甲基環戊酮、4-乙醯-1-甲基環己烯等碳數6~20之環狀脂肪族酮化合物;苯乙酮、1-(4-氯苯基)-1-乙酮、1-(2-氯苯基)-1-乙酮、1-(4-氟苯基)-1-乙酮、1-(2-氟苯基)-1-乙酮、1-(4-甲基苯基)-1-乙酮、1-(2-甲基苯基)-1-乙酮、1-(4-硝基苯基)-1-乙酮、1-(4-第三丁基苯基)-1-乙酮、1-(4-甲氧 基苯基)-1-乙酮、1-(4-烯丙氧基羰基苯基)-1-乙酮、1-苯基-2-丙酮、4-側氧基-4-苯基丁酸甲酯、4-側氧基-4-苯基丁酸乙酯、1-苯基-2-丁酮、4-苯基-2-丁酮、2-苯基環戊酮、2-苯基環庚酮、9-乙醯蒽、2-乙醯聯苯、4-乙醯聯苯、2-乙醯萘、2-乙醯菲、3-乙醯菲、9-乙醯菲等碳數6~20之芳香族酮化合物;2-乙醯-5-降冰片烯等芳烷基酮化合物等。
該等化合物之中,宜舉丙酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基乙基酮、環異丙酮、甲基異丁基酮、環丁酮、環戊酮、環己酮等。特別以丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮為佳。
本發明所使用之縮醛化合物,具體可舉例如2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷、2,2-二丙氧基丙烷、2,2-二丁氧基丙烷、1,1-二甲氧基環己烷、1,1-二甲基環戊烷、二苯甲酮二甲基縮醛、2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷、4,4-二甲氧基庚烷、5,5-二甲氧基壬烷、4,4-二乙氧基庚烷、5,5-二乙氧基壬烷等。特別以2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二丙氧基丙烷、2,2-二丁氧基丙烷及二苯甲酮二甲基縮醛為佳。
步驟(A)所使用之酸可舉眾所皆知的無機酸及有機酸。無機酸可舉鹽酸、硫酸等。有機酸可舉甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽等磺酸化合物;乙酸等羧酸化合物等。在酸方面,特別以鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、乙酸等為佳。在此,使用乙酸時,亦可兼用為溶劑。
酸之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以上述式(2)所示2-羥基甲基-1,3-丙二醇,一 般為0.01~500莫耳,且宜為0.01~2莫耳,並以0.01~1莫耳為佳。
步驟(A)可在無溶劑或溶劑之存在下實施。在使用溶劑之情況下,該溶劑若為對本反應無不好影響之溶劑則未特別限定。所使用之溶劑可舉例如醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等)、芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或是脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵化烴系溶劑(氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等溶劑之中,宜為甲醇、THF、1,4-二烷及甲苯,且特別以THF為佳。
溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以通式(2)所示化合物,一般為0~20公升,且宜為0~5公升。
步驟(A)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~100℃,且宜為10~80℃,並以20~80℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以1~10小時為佳。
反應結束後,可藉由分液、蒸餾、管柱純化等通常之分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(酮化合 物等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(3)所示環狀縮醛化合物。又,反應結束後亦可僅進行濃縮,而不經由純化及分離步驟,將反應後之混合物直接用於步驟(B)(嵌合合成)。
3-2.步驟(B):(磺醯化步驟)
步驟(B)是以下述反應式-5所示之步驟。
(式中,R2及R3與前述相同。)
步驟(B)是使以上述通式(3)所示化合物與磺醯基鹵化合物反應,而獲得以通式(4)所示化合物之步驟(磺醯化步驟)。
就步驟(B)而言,可舉例如使以上述通式(3)所示醇化合物與磺醯基鹵化合物,在有機溶劑中、且鹼之存在下反應,來獲得以通式(4)所示磺酸酯化合物之步驟。在磺醯基化合物方面,例如,使用甲磺醯氯之反應可參考非專利文獻2所記載之方法。
步驟(B)所使用之磺醯基鹵化合物可舉甲基磺醯基氯、甲基磺醯基溴、甲基磺醯基碘等烷基磺醯基氯;苯基磺醯基氯、甲苯磺醯基氯等芳基磺醯基氯等。
磺醯基鹵化合物之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以上述式(3)所示甲醇化合物,一般為1~500莫耳,且宜為1~10莫耳,並以1~2莫耳為佳。
步驟(B)可在無溶劑或溶劑之存在下實施。在使用溶劑之情況下,該溶劑若為對本反應無不好影響之溶劑則未特別限定。所使用之溶劑可舉例如醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等)、芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或是脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵化烴系溶劑(氯化甲烷(MDC,DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等溶劑之中,宜為THF、1,4-二烷、甲苯及氯化甲烷,且特別以氯化甲烷為佳。
溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以通式(2)所示化合物,一般為0~20公升,且宜為1~5公升。
步驟(B)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為-40~100℃,且宜為-30~80℃,並以-20~20℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以1~4小時為佳。
反應結束後,可藉由分液、濃縮、管柱純化等通 常的分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(磺醯基鹵化合物等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(4)所示環狀縮醛化合物。又,反應結束後,亦可僅進行分液及濃縮,而不經由純化及分離步驟,將反應後之混合物直接用於步驟(C)(嵌合合成)。
3-3.步驟(C):(鹵化步驟)
步驟(C)為以下述反應式-6所示之步驟。
(式中,R2、R3及X與前述相同。)
具體而言,步驟(C)是使以上述通式(4)所示化合物與鹼金屬鹵化物及/或鹼土金屬類鹵化物,在鹼之存在下反應,而獲得以通式(5)所示化合物之步驟(鹵化步驟)。
步驟(C)所使用之鹼金屬鹵化物並無特別限制,可舉例如鹵化鋰(例如氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰等)、鹵化鈉(例如氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉等)、鹵化鉀(例如氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀等)、鹵化銫(例如氟化銫、氯化銫、溴化銫、碘化銫等)等。該等之中宜為碘化鈉。鹼金屬鹵化物可1種單獨使用或2種以上組合使用。
步驟(C)所使用之鹼土金屬類鹵化物並無特別限 制,可舉例如鹵化鎂(例如氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂等)、鹵化鈣(例如氟化鈣、氯化鈣、溴化鈣、碘化鈣等)、鹵化鍶(例如氟化鍶、氯化鍶、溴化鍶、碘化鍶等)、鹵化鋇(例如氟化鋇、氯化鋇、溴化鋇、碘化鋇等)等。鹼土金屬類鹵化物可1種單獨使用或2種以上組合使用。
鹼金屬鹵化物及/或鹼土金屬類鹵化物之使用量,相對於1莫耳之以通式(4)所示化合物,通常為1莫耳以上,且宜為1~10莫耳,並以1~3莫耳為佳。
步驟(C)所使用之鹼可舉例如有機鹼及無機鹼。
有機鹼可舉例如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺等具有1~3個、且宜為3個碳數1~4烷基之有機胺。特別以三乙基胺為佳。
在無機鹼方面,具體可舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈣等鹼金屬及鹼土類金屬之碳酸鹽。特別以碳酸氫鈉為佳。
鹼之使用量為催化劑劑量即可,例如,相對於以上述通式(4)所示磺酸酯化合物,通常為0.01莫耳以上,且宜為0.01~1莫耳,並以0.05~0.5莫耳為佳。
在步驟(C)中,藉由添加催化劑劑量之該鹼,將可防止分解反應,而可高產率的獲得以通式(5)所示鹵化合物。
步驟(C)可在無溶劑或溶劑之存在下實施。在使用溶劑之情況下,該溶劑若為對本反應無不好影響之溶劑則未特別限定。所使用之溶劑可舉例如酮系溶劑(例如丙酮、 甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等)、芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或是脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵化烴系溶劑(氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等溶劑之中,特別以丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮為佳。
溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以通式(4)所示化合物,一般為0~20公升,且宜為1~5公升。
步驟(C)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~120℃,且宜為10~100℃,並以55~80℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以1~18小時為佳。
本反應是在鹵化反應之中使用鹼之新穎反應。
反應結束後,可藉由分液、濃縮、管柱純化等通常之分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(鹼金屬鹵化物、鹼土金屬類、鹼等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(5)所示化合物。又,反應結束後,可不經由純化及分離步驟,而將反應後之混合物直接用於步驟 (D)(嵌合合成)。
3-4.步驟(B’):(另法鹵化步驟)
步驟(B’)是以下述反應式-7所示之步驟。
(式中,R2及X與前述相同。)
具體而言,步驟(B’)是使以上述通式(3)所示環狀縮醛化合物與鹵化劑反應之步驟。
步驟(B’)所使用之鹵化劑並無特別限制。例如,在氯化之情況下,可舉氯、亞硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷、三苯基膦-四氯化碳、三苯基膦-N-氯琥珀醯亞胺等。在溴化之情況下,可舉溴、溴化氫酸、三溴化磷、三苯基膦-溴、三苯基膦-N-溴琥珀醯亞胺、三苯基膦-四溴化碳、亞硫醯溴等。在碘化之情況下,可舉碘、三苯基膦-碘、三苯基膦-N-碘琥珀醯亞胺等。該等之中,宜為三苯基膦-碘或三苯基膦-四溴化碳。
鹵化劑之使用量,相對於1莫耳之以通式(3)所示醇化合物,通常為1~500莫耳,且宜為1~10莫耳,並以1~2莫耳為佳。
為了捕捉反應所產生之酸,可使步驟(B’)在咪唑 之存在下進行反應。
咪唑之使用量,例如相對於以上述通式(3)所示環狀縮醛化合物,通常為1~500莫耳,且宜為1~10莫耳,並以1~2莫耳為佳。
步驟(B’)可在無溶劑或溶劑之存在下實施。在使用溶劑之情況下,該溶劑若為對本反應無不好影響之溶劑則未特別限定。所使用之溶劑可舉例如酮系溶劑(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、環戊基甲基醚(CPME)、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等)、芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或者脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵化烴系溶劑(氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等溶劑之中,特別以丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮為佳。
溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以通式(4)所示化合物,一般為0~20公升,且宜為1~5公升。
步驟(B’)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~100℃,且宜為0~40℃,並以0~20℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小 時,並以1~5小時為佳。
反應結束後,可藉由分液、濃縮、管柱純化等通常之分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(鹵化劑等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(5)所示化合物。又,反應結束後,可不經由純化及分離步驟,而將反應後之混合物直接用於步驟(D)(嵌合合成)。
3-5.步驟(D):(膦酸二酯化步驟)
步驟(D)是以下述反應式-8所示之步驟。
(式中,R1、R2及X與前述相同。)
具體而言,步驟(D)是使以上述通式(5)所示化合物與亞磷酸二酯,在鹼之存在下反應,而獲得以通式(6)所示化合物之步驟(膦酸二酯化步驟)。
步驟(D)所使用之亞磷酸二酯可舉以下述通式(12)所示
(式中,R1與前述相同。)
化合物。
在以通式(12)所示亞磷酸二酯中,就以R1所示烷基、芳烷基或芳基而言,是與在以上述通式(9)所示環狀膦酸酯所舉之以R1所示烷基、芳烷基或芳基相同。
該亞磷酸二酯具體可例如為亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二丙酯、亞磷酸二丁酯、亞磷酸二異丙基、亞磷酸甲基乙基酯等亞磷酸二烷酯;亞磷酸二苄酯、亞磷酸二(苯乙基)酯等亞磷酸二芳烷酯;亞磷酸二苯酯、亞磷酸二甲苯酯等亞磷酸二芳酯等,且宜為亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二苄酯及亞磷酸二苯酯。
亞磷酸二酯之使用量並無特別限制,例如,相對於以上述通式(5)所示鹵化合物,宜為1~10當量之範圍,且特別以2~2.5當量為佳。
步驟(D)所使用之溶劑若為有機溶劑則無特別限制,可使用例如非質子性極性溶劑。該非質子性極性溶劑可舉例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮等醯胺溶劑;二甲基亞碸(DMSO)、六甲基磷醯胺(HMPA)、乙腈(AN)、丙酮、THF等。而且,特別以DMF、DMAc及乙腈為佳。該等溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。
溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以通式(5)所示化合物,一般為0~20公升,且宜為1~5公升。
步驟(D)所使用之鹼可舉例如有機鹼及無機鹼。
有機鹼可舉例如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺等具有1~3個、且宜為3個碳數1~4烷基之有機胺。特別以三乙基胺為佳。
在無機鹼方面,具體可舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸鈣、碳酸銫等鹼金屬及鹼土類金屬之碳酸鹽。特別以碳酸銫及碳酸銣為佳。
鹼之使用量並無特別限制,相對於以上述式(5)所示化合物,宜為1~10當量之範圍,且特別以2~2.5當量為佳。
步驟(D)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~120℃,且宜為20~80℃,並以40~50℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以5~8小時為佳。
反應結束後,可藉由濃縮、過濾、管柱純化等通常之分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(亞磷酸二酯、鹼等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(6)所示化合物。又,反應結束後,亦可僅進行濃縮及過濾,而不經由純化及分離步驟,將反應後之混合物直接用於步驟(E)(嵌合合成)。
3-6.步驟(E):(開環步驟)
步驟(E)是以下述反應式-9所示之步驟。
(式中,R1及R2與前述相同。)
具體而言,步驟(E)是使酸作用於以通式(6)所示化合物上,而獲得以通式(7)所示化合物之步驟(開環步驟)。
就酸而言,眾所皆知的有機酸及無機酸皆可使用。該有機酸可舉例如對甲苯磺酸(p-TsOH)、對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、樟腦磺酸(CSA)等磺酸,蟻酸、乙酸、丙酸、酪酸、三氟乙酸(TFA)等碳數1~4之低級脂肪酸等。特別以p-TsOH及CSA為佳。
就無機酸而言,具體可舉鹽酸、硫酸、硝酸等。特別以鹽酸為佳。
酸之使用量並無特別限制,相對於1莫耳之以上述式(6)所示化合物,宜為0.01~0.2莫耳之範圍,且特別以0.01~0.1莫耳為佳。
步驟(E)可在無溶劑或溶劑之存在下實施。在使用溶劑之情況下,該溶劑若為對本反應無不好影響之溶劑則未特別限定。所使用之溶劑可舉例如水、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等碳數1~4之低級醇)、 醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等)、芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或者脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵化烴系溶劑(氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等溶劑之中,宜為甲醇、THF、1,4-二烷及甲苯,且特別以甲醇為佳。
溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以通式(6)所示化合物,一般為0~20公升,且宜為1~5公升。
步驟(E)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~120℃,且宜為0~80℃、以0~20℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以3~12小時為佳。
反應結束後,可藉由濃縮、管柱純化等通常的分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(酸等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(7)所示化合物。又,反應結束後,可僅進行濃縮,而不經由純化及分離步驟,將反應後之混合物直接用於步驟(F)(嵌合合成)。
3-7.步驟(F):(環化步驟)
步驟(F)是以下述反應式-10所示步驟。
(式中,R1與前述相同。)
具體而言,步驟(F)是使鹼作用於以通式(7)所示化合物上,而獲得通式(8)之化合物的步驟(環化步驟)。
就步驟(F)所使用之鹼而言,眾所皆知的有機鹼及無機鹼皆可使用。例如,有機鹼可舉二氮雜二環十一碳烯(DBU)、二氮雜二環壬烯(DBN)、三甲基胺、三乙基胺(TEA)、三丁基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)等3級之有機胺,甲醇鈉(NaOMe)、乙醇鈉(NaOEt)、第三丁醇鉀(t-BuOK)、第三丁醇鈉(t-BuONa)等金屬醇化物等。
無機鹼可舉碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸銣(Rb2CO3)等鹼金屬碳酸鹽;氫化鈉(NaH)等鹼金屬氫化物等。
鹼宜為DBU、DBN、TEA、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、Cs2CO3及NaH,且以DBU及DBN為佳。
鹼之使用量並無特別限制,例如,相對於1莫耳之以上述通式(7)所示化合物,宜為0.1~2莫耳之範圍,且特別以0.1~1莫耳為佳。
步驟(F)可在無溶劑或溶劑之存在下實施。在使 用溶劑之情況下,該溶劑若為對本反應無不好影響之溶劑則未特別限定。所使用之溶劑可舉例如水、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等碳數1~4之低級醇);醚系溶劑(二乙基醚、二異丙基醚(IPA)、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等);芳香族烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等);脂肪族或者脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等);酯系溶劑(乙酸乙酯等);鹵化烴系溶劑(氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等);醯胺系溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮等);二甲基亞碸(DMSO);六甲基磷醯胺(HMPA);乙腈(AN);丙酮等。溶劑可1種單獨使用或2種以上組合使用。該等溶劑之中,宜為DMF、DMAc、AN、丙酮、甲醇、IPA及丁醇,且特別以DMF及DMAc為佳。
溶劑之使用量可自廣泛之範圍內適宜選擇,例如,相對於1莫耳之以通式(7)所示,一般為0~20公升,且宜為1~5公升。
又,在步驟(E)之反應中,為了使反應停止,可使用終止劑(Quenching agent)。終止劑可使用眾所皆知的終止劑,例如可使用有機酸。該有機酸可舉例如p-TsOH、CSA等磺酸,蟻酸、乙酸、丙酸、酪酸、三氟乙酸等碳數1~4之脂肪酸。特別以p-TsOH及CSA為佳。
該終止劑之使用量宜為與在反應中添加之有機鹼相同的莫耳量。
步驟(E)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~60℃,且宜為0~40℃,並以15~25℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以2~7小時為佳。
反應結束後,可藉由濃縮、管柱純化等通常的分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(鹼等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(8)所示化合物。又,反應結束後,可僅進行濃縮,而不經由純化及分離步驟,將反應後之混合物直接用於步驟(G)(嵌合合成)。
3-8.步驟(G)(酯化步驟)
步驟(G)是以下述反應式-11所示之步驟。
(式中,R1與前述相同。)
具體而言,步驟(G)是使以通式(8)所示環狀膦酸化合物與油酸化合物反應,而獲得通式(9)化合物之步驟(酯化步驟),且可適宜應用眾所皆知的酯化反應。
油酸化合物可舉例如油酸,以及油酸鹵化物、油 酸酐、油酸酯等油酸衍生物。該等油酸化合物可1種單獨使用或2種以上混合使用。
步驟(G)所使用之油酸鹵化物中的鹵化物可舉氯原子、溴原子或碘原子等。該鹵化物特別宜為氯原子。
步驟(G)所使用之油酸酯可舉甲酯、乙酯等。
油酸化合物之使用量並無特別限制,例如,相對於1莫耳之以上述通式(8)所示之化合物,宜為1~2莫耳之範圍、且特別以1~1.5莫耳為佳。
步驟(G)為,可舉例如使環狀膦酸化合物(8)與油酸在縮合劑之存在下反應之方法(步驟G-1); 使環狀膦酸化合物(8)與油酸鹵化物在鹼之存在下反應之方法(步驟G-2); 使環狀膦酸化合物(8)與油酸酐反應之方法(步驟G-3);使環狀膦酸化合物(8)與油酸酯反應之方法(步驟G-4)等。
步驟G-1所使用之縮合劑若為眾所皆知的縮合劑則無限制,可舉例如二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸(EDC)等。
步驟G-2所使用之鹼可舉三乙基胺、吡啶、N,N-二乙基苯胺、4-二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等有機鹼。
上述步驟(G-1)可舉例如為下述之步驟G-1A~步驟G-1F。
步驟G-1A:使環狀膦酸化合物(8)與油酸在上述 縮合劑之存在下反應之方法;步驟G-1B:使環狀膦酸化合物(8)與油酸在2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)之存在下反應之方法;步驟G-1C:使環狀膦酸化合物(8)與油酸在六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(pyBOP)之存在下反應之方法;步驟G-1D:使環狀膦酸化合物(8)與油酸在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)之存在下反應之方法;步驟G-1E:使環狀膦酸化合物(8)與油酸在O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)之存在下反應之方法;步驟G-1F:使環狀膦酸化合物(8)與油酸在(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基啉基碳基六氟磷酸鹽(COMU)之存在下反應之方法
上述步驟(G-2)可舉例如為下述之步驟G-2A及步驟G-2B。
步驟G-2A:使環狀膦酸化合物(8)與油酸鹵化物在三乙基胺之存在下反應之方法;步驟G-2B:從油酸製造油酸鹵化物,並使該油酸鹵化物與環狀膦酸化合物(8)在三乙基胺之存在下反應之方法;上述步驟G-3可舉例如為下述之步驟G-3A及步驟G-3B。
步驟G-3A:使環狀膦酸化合物(8)與油酸酐反應 之方法;步驟G-3B:使油酸與甲苯磺酸氯反應使反應系統中產生油酸之混合酸酐,再使該酸酐與環狀膦酸化合物(8)反應之方法
縮合劑或鹼,相對於1莫耳之環狀膦酸化合物(8),通常可使用從0.25莫耳至過量之任意的比例,且宜為0.5~2莫耳。該等縮合劑或鹼可依油酸化合物或其衍生物之種類適宜選擇。
步驟(G)可在氮、氬等惰性氣體之環境下進行。
反應壓力並無特別限制,可在常壓下、或加壓下實施。
反應溫度通常為0~120℃,且宜為0~30℃、以15~25℃為佳。
反應時間通常為0.1~100小時,且宜為0.5~50小時,並以2~17小時為佳。
反應結束後,可藉由分液、濃縮、管柱純化等通常的分離方法,自所得反應混合物去除過量之試劑(油酸化合物等)、未反應之原料化合物等,而取出目標之以通式(9)所示化合物。又,反應結束後,可僅進行分液及濃縮,而不經由純化及分離步驟,將反應後之混合物直接用於步驟(H)(嵌合合成)。
實施例
以下將舉合成例、實施例及比較例以進一步詳細說明本發明,然本發明並非為下述實施例所侷限。
[步驟(A)]
合成例A1(步驟A:R2=正丙基)
合成2,2-二-正丙基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3b)
使3.0g 2-羥基甲基-1,3丙二醇(2)溶解於30ml四氫呋喃中,並添加4.74ml 4-庚酮及53.8mg對甲苯磺酸一水合物,且以Dean-Stark加熱回流3.5小時。又,在反應中,廢棄已餾除之四氫呋喃,並在反應混合物中添加新的四氫呋喃。反應後,添加0.39ml三乙基胺於反應混合物中以停止反應,並減壓餾除四氫呋喃。添加30ml乙酸乙酯及30ml水於殘渣中並分液。在萃取有機層之後,再進一步將水層以30ml乙酸乙酯萃取2次。在將收集好之有機層以30ml飽和食鹽水洗淨之後,以硫酸鎂乾燥、過濾、接著減壓餾除乙酸乙酯。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=1:1)純化,以41%的產率獲得縮醛化合物(3b)2.34g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ:0.93(m,6H),1.35(m,4H),1.63(m,3H),1.72(m,2H),1.79(m,1H),3.76(m,4H),4.01(dd,J=11.9,4.0Hz,2H)
合成例A2(步驟A:R2=正丁基)
合成2,2-二丁基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3c)
使1.0g 2-羥基甲基-1,3丙二醇(2)溶解於9.5ml四氫呋喃中,並添加1.96ml 5-壬酮及17.9mg對甲苯磺酸一水合物,且加熱回流17小時。添加0.13ml三乙基胺於反應混合物中以停止反應,並減壓餾除四氫呋喃。添加10ml乙酸乙酯及10ml水於殘渣中並分液。在萃取有機層之後,再進一步將水層以10ml乙酸乙酯萃取2次。將收集好之有機層以10ml飽和食鹽水洗淨之後,以硫酸鎂乾燥、過濾、接著減壓餾除乙酸乙酯。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=1:1)純化,以7%的產率獲得縮醛化合物(3c)156mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ:0.92(m,6H),1.31(m,8H),1.50(t,J=5.1Hz,1H),1.65(m,2H),1.74(m,2H),1.80(m,1H),3.76(m,4H),4.01(dd,J=12.1,4.1Hz,2H)
合成例A3(步驟A:R2=苯基)
合成2,2-二苯基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3d)
[化38]
使1.0g 2-羥基甲基-1,3丙二醇(2)溶解於48ml DMF48ml中,並添加2.58g二苯甲酮二甲基縮醛及656mg CSA,且在40℃、減壓下攪拌22.5小時。減壓餾除反應混合物中的DMF,添加10ml乙酸乙酯及10ml水於殘渣中並分液。在萃取有機層之後,再進一步將水層以10ml乙酸乙酯萃取2次。將收集好之有機層以10ml飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥、過濾、接著減壓餾除乙酸乙酯。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=1:1)純化,以25%的產率獲得縮醛化合物(3d)647mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.94(m,1H),3.81(dd,J=7.0,5.2Hz,2H),3.91(dd,J=11.8,5.5Hz,2H),4.14(dd,J=11.8,3.8Hz,2H),7.25(m,2H),7.34(m,4H),7.51(m,4H)
[步驟(B)]
合成例B1(步驟B:R2=甲基)
合成2,2-二甲基-5-甲磺醯基氧基甲基-1,3-二烷(4a)
[化39]
使5.00g 2,2-二甲基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3a)溶解於67ml CH2Cl2中,接著添加5.42ml三乙基胺,並冷卻至-20℃。進一步,添加2.56ml甲磺醯氯(MsCl),並在-20℃下攪拌1小時。添加50ml水於反應混合物中使反應停止,並以40ml CH2Cl2萃取2次。在以水洗淨分液好之有機層後,在減壓下餾除CH2Cl2,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=1:1)純化,以92%的產率獲得化合物(4a)6.22g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ:1.39(s,3H),1.46(s,3H),2.00(m,1H),3.04(s,3H),3.78(dd,2H,J=12,3Hz),4.08(dd,2H,J=11.5,2.5Hz),4.42(d,2H,J=7Hz)
合成例B2(步驟B:R2=正丙基)
合成2,2-二-正丙基-5-甲磺醯基氧基甲基-1,3-二烷(4b)
使在合成例A1獲得之化合物(3b)1.0g溶解於 20ml CH2Cl2中,進一步添加1.03ml三乙基胺,並冷卻至-20℃。接著,添加0.459ml MsCl於反應溶液中,並在-20℃下攪拌1小時。添加20ml水於獲得之反應混合物中使反應停止,並以20ml CH2Cl2萃取2次、以20ml飽和食鹽水洗淨。接著,在以硫酸鎂乾燥、過濾後,在減壓下餾除CH2Cl2,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=3:1)純化,以92%的產率獲得化合物(4b)1.27g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.93(m,6H),1.36(m,4H),1.58(m,1H),1.76(m,2H),1.95(m,1H),3.04(s,3H),3.74(dd,J=12.4,3.3Hz,2H),4.08(dd,J=15.6,3.3Hz,2H),4.43(d,J=7.5Hz,2H)
合成例B3(步驟B:R2=正丁基)
合成2,2-二-正丁基-5-甲磺醯基氧基甲基-1,3-二烷(4c)
使在合成例A2獲得之化合物(3c)156mg溶解於2.7ml CH2Cl2中,進一步添加0.14ml三乙基胺,並冷卻至-20℃。接著,添加0.062ml MsCl,並在-20℃下攪拌1小時。添加1.8ml水於獲得之反應混合物中使反應停止,並以1.8ml CH2Cl2萃取2次、將有機層以1.8ml飽和食鹽水洗淨。接著, 在以硫酸鎂乾燥、過濾後,在減壓下餾除CH2Cl2,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=3:1)純化,以81%之產率獲得化合物(4c)169mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.92(m,6H),1.30(m,8H),1.61(m,2H),1.78(m,2H),1.96(m,1H),3.04(s,3H),3.74(dd,J=12.6,3.6Hz,2H),4.08(dd,J=12.5,3.5Hz,2H),4.43(d,J=7.4Hz,2H)
合成例B4(步驟B:R2=苯基)
合成2,2-二苯基-5-甲磺醯基氧基甲基-1,3-二烷(4d)
使在合成例A3獲得之化合物(3d)640mg溶解於9.6ml CH2Cl2中,進一步添加493μl三乙基胺,並冷卻至-20℃。接著,添加220μl MsCl,並在-20℃下攪拌1小時。添加6.4ml水於獲得之反應混合物中使反應停止,並以6.4ml CH2Cl2萃取2次、將有機層以6.4ml飽和食鹽水洗淨。接著,在以硫酸鎂乾燥、過濾後,在減壓下餾除CH2Cl2,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=3:1)純化,以88%的產率獲得化合物(4d)729mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:2.06(m,1H),3.03(s,3H),3.95(dd,J=12.2,3.7Hz,2H),4.18(dd,J=12.2,3.4Hz,2H),4.51(d,J=7.5Hz,2H),7.25(m,1H),7.30(m,3H),7.39(m,2H),7.49(m,4H)
[步驟(C)]
合成例C1-1(步驟C:R2=甲基、鹼=TEA、溶劑=甲基乙基酮)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)400.0mg溶解於6ml甲基乙基酮中,並於其添加12μl三乙基胺及401.1mg碘化鈉,且加熱回流1.5小時。接著,在減壓下餾除反應混合物中的甲基乙基酮,於其添加10ml CH2Cl2及10ml水並分液。將水層以10ml CH2Cl2萃取2次,且將有機層添加5ml 5%硫代硫酸鈉及5ml 1%碳酸氫鈉水並洗淨。進一步,以10ml水洗淨有機層,並在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,以86%的產率獲得化合物(5a)394.1g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.41(s,3H),1.43(s,3H),1.95(m,1H),3.23(d,J=7Hz,2H),3.73(dd,J=12,6.5Hz,2H),4.01(dd,J=11.5,4Hz,2H)
合成例C1-2(步驟C:R2=正丙基)
合成2,2-二-正丙基-5-碘甲基-1,3-二烷(5b)
使在合成例B2獲得之(4b)1.20g溶解於14.3ml甲基乙基酮中,並進一步添加30μl三乙基胺及966mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中之甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加15ml CH2Cl2及15ml水並分液。將水層以15ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以7.5ml 5%硫代硫酸鈉及7.5ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以15ml飽和食鹽水洗淨有機層。接著,在以硫酸鎂乾燥、過濾後,在減壓下餾除CH2Cl2,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以86%的產率獲得化合物(5b)1.16g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.93(t,J=7.3Hz,6H),1.35(m,4H),1.66(m,4H),1.90(m,1H),3.25(d,J=7.2Hz,2H),3.71(dd,J=11.8,6.0Hz,2H),4.01(dd,J=11.9,3.9Hz,2H)
合成例C1-3(步驟C:R2=正丁基)
合成2,2-二-正丁基-5-碘甲基-1,3-二烷(5c)
[化45]
使在合成例B3獲得之化合物(4c)169mg溶解於2.9ml甲基乙基酮中,並進一步添加3.8μl三乙基胺及123mg碘化鈉,且加熱回流2小時。接著,將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加3ml CH2Cl2及3ml水並分液。接著,將水層以3ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以1.5ml 5%硫代硫酸鈉及1.5ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以3ml飽和食鹽水洗淨有機層。接著,在以硫酸鎂乾燥、過濾後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以75%的產率獲得化合物(5c)139mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.92(m,6H),1.30(m,8H),1.68(m,4H),1.91(m,1H),3.25(d,J=7.2Hz,2H),3.71(dd,J=12.0,6.2Hz,2H),4.00(dd,J11.9,4.0Hz,2H)
合成例C1-4(步驟C:R2=苯基)
合成2,2-二苯基-5-碘甲基-1,3-二烷(5d)
[化46]
使在合成例B4獲得之化合物(4d)729mg溶解於10.9ml甲基乙基酮中,並進一步添加14.5μl三乙基胺及470mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加5ml CH2Cl2及5ml水並分液。將水層以3ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以2.5ml 5%硫代硫酸鈉及2.5ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以5ml飽和食鹽水洗淨有機層。接著,在以硫酸鎂乾燥、過濾後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以91%的產率獲得化合物(5d)726mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.10(m,1H),3.25(d,J=7.5Hz,2H),3.84(dd,J=11.7,6.3Hz,2H),4.16(dd,J=11.7,3.8Hz,2H),7.26(m,2H),7.34(m,4H),7.50(m,4H)
合成例C2-1(步驟C:溶劑=丙酮+甲基異丁基酮)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
[化47]
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於3ml丙酮及3ml甲基異丁基酮中,並進一步添加9.3μl三乙基胺及301mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中的丙酮及甲基異丁基酮在減壓下餾除,且於其中添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以78%的產率獲得化合物(5a)266mg。
合成例C2-2(步驟C:溶劑=丙酮)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml丙酮中,並進一步添加9.3μl三乙基胺及301mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中之丙酮在減 壓下餾除,且添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以59%的產率獲得化合物(5a)204mg。
合成例C2-3(步驟C:溶劑=甲基異丁基酮)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml甲基異丁基酮中,並添加9.3μl三乙基胺及301mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中的甲基異丁基酮在減壓下餾除,且添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以55%的產率獲得化合物(5a)190mg。
合成例C3-1(步驟C:鹼金屬鹵化物=溴化鈉)
合成2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二烷(5a-1)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml甲基乙基酮中,並進一步添加9.3μl三乙基胺及207mg溴化鈉,且加熱回流23小時。將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1),以45%的產率獲得化合物(5a-1)127mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.41(s,3H),1.44(s,3H),2.02(m,1H),3.51(d,J=7.1Hz,2H),3.80(dd,J=12,5.7Hz,2H),4.05(dd,J=12,4Hz,2H)
合成例C4-1(步驟C:鹼=二異丙基乙基胺)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml甲基乙基酮中,並進一步添加12μl二異丙基乙基胺及301mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以78%的產率獲得化合物(5a)262mg。
合成例C4-2(步驟C:鹼=碳酸氫鈉、溶劑=甲基乙基酮)合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml甲基乙基酮中,並進一步添加5.6mg碳酸氫鈉及301mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10: 1)純化,以68%的產率獲得化合物(5a)234mg。
合成例C4-3(步驟C:鹼=NaHCO3、溶劑=丙酮)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)15.0g溶解於225ml丙酮中,並於其添加5.62g碳酸氫鈉及20.05g碘化鈉,且加熱回流19小時。接著,在過濾白色固體、並以丙酮洗淨後,在減壓下餾除丙酮,並於其添加150ml CH2Cl2,且在有機層添加50ml 5%硫代硫酸鈉及50ml 1%碳酸氫鈉水並分液。以50ml CH2Cl2萃取,並以5%食鹽水洗淨有機層,且在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,以82%的產率獲得化合物(5a)14.00g。
合成例C4-4(步驟C:鹼=碳酸氫鉀)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml甲基乙基酮中,並進一步添加6.7mg碳酸氫鉀及301mg碘化鈉,且加熱回流2小時。將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以31%的產率獲得化合物(5a)106mg。
合成例C4-5(步驟C:鹼=碳酸鉀)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml甲基乙基酮中,並進一步添加碳酸鉀及碘化鈉301mg,且加熱回流2小時。將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純 化,以61%的產率獲得化合物(5a)209mg。
合成例C4-6(步驟C:鹼=碳酸鈉)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使在合成例B1獲得之化合物(4a)300mg,在氬環境下,溶解於6ml甲基乙基酮中,並進一步添加碳酸鈉及碘化鈉301mg、加熱回流2小時。將反應液中的甲基乙基酮在減壓下餾除,且添加6ml CH2Cl2及6ml水並分液。將水層以6ml CH2Cl2萃取2次,並將有機層以3ml 5%硫代硫酸鈉及3ml 1%碳酸氫鈉水洗淨。進一步,以6ml飽和食鹽水洗淨有機層,並在以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除CH2Cl2。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化,以79%的產率獲得化合物(5a)270mg。
[步驟(B’)]
合成例B1(步驟B’:溶劑=二氯甲烷)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
[化57]
使1.00g 2,2-二甲基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3a)溶解於22.8ml二氯甲烷(MDC)中,於其添加700.0mg咪唑及2.08g碘,且在冷卻至0℃後,繼續添加2.15g三苯基膦,並在25℃下攪拌2小時。之後,以20ml水終止,並以10ml二氯甲烷萃取2次,且以20ml水洗淨。將有機相在減壓下餾除二氯甲烷,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,以79%的產率獲得2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)1.38g。
合成例B2(步驟B’:溶劑=THF)
合成2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)
使500.0mg 2,2-二甲基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3a)溶解於3.4ml四氫呋喃中,並在冷卻至0℃後,於其分別添加1.08g三苯基膦、279.5mg咪唑及1.04g碘,且於25℃下攪拌2.5小時。之後,以10ml 5%硫代硫酸鈉水溶液洗淨, 並以20ml乙酸乙酯萃取、以5%食鹽水洗淨。在將有機相以硫酸鎂乾燥後過濾,並在減壓下餾除乙酸乙酯,將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,以73%的產率獲得2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二烷(5a)639.0mg。
合成例B3(步驟B’:溶劑=CPME)
合成2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二烷(5a)
使500.0mg 2,2-二甲基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3a)溶解於6.8ml四氫呋喃中,並在冷卻至0℃後,分別添加1.08g三苯基膦、279.5mg咪唑及1.04g碘,且於25℃下攪拌2小時攪拌。之後,去除三苯基氧化膦,並以10ml CPME洗淨後,將有機相以10ml 5%硫代硫酸鈉水溶液洗淨,且以10ml CPME萃取3次,並以5%食鹽水洗淨。在減壓下餾除CPME,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,以71%的產率獲得2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二烷(5a)621.1mg。
合成例B4(步驟B’:溶劑=二氯甲烷)
合成2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二烷(5b)
使1.00g 2,2-二甲基-5-(羥基甲基)-1,3-二烷(3a)溶解於22.8ml二氯甲烷(MDC)中,並於其添加700.0mg咪唑及2.72g四溴化碳,且在冰塊冷卻後,繼續添加2.15g三苯基膦,並且在室溫下攪拌4小時。在減壓下餾除二氯甲烷,並以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,在定量上,獲得2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二烷(5b)1.60g。
[步驟(D)]
合成例D1-1(步驟D:R2=甲基)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)300.0mg溶解於2.34ml DMF中,並進一步添加763.4mg碳酸銫及215μl 亞磷酸二甲酯,且在40℃下攪拌5小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,將獲得之殘渣以5ml甲苯置換,並過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以5ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以92%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)255.6mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.42(s,6H),1.82(dd,J=18.5,6.5Hz,2H),2.15(m,1H),3.66(dd,J=11.5,7Hz,2H),3.75(d,J=10.5Hz,6H),4.01(d,J=12,3.5Hz,2H)
合成例D1-2(步驟D:R2=正丙基)
合成(2,2-二-正丙基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6b)
使在合成例C1-2獲得之碘化合物(5b)1.06g溶解於6.8ml DMF中,並進一步添加2.21g碳酸銫及621μl亞磷酸二甲酯,且在40℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並將獲得之殘渣以5ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以2.5ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇 =20:1)純化,以79%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6b)767mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.91(t,J=7.4Hz,6H),1.36(m,4H),1.66(m,4H),1.84(dd,J=18.7,6.9Hz,2H),2.09(m,1H),3.63(dd,J=11.7,6.6Hz,2H),3.75(d,J=10.9Hz,6H),3.99(dd、J=11.7,3.8Hz,2H)
合成例D1-3(步驟D:R2=丁基)
合成(2,2-二丁基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6c)
使在合成例C1-3獲得之碘化合物(5c)139mg溶解於1.2ml DMF中,並進一步添加266mg碳酸銫及75μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並將獲得之殘渣以1ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以1ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以61%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6c)80.5mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.91(m,6H),1.30(m,8H),1.68(m,4H),1.83(dd,J=18.7,6.9Hz,2H),2.10(m,1H),3.63(dd.J=11.8,6.7Hz,2H),3.75(d,J=10.9Hz,6H),3.99(dd,J=11.7,3.9Hz,2H)
合成例D1-4(步驟D:R2=苯基)
合成(2,2-二苯基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6d)
使在合成例C1-4獲得之碘化合物(5d)726mg溶解於5.7ml DMF中,並進一步添加1.24g碳酸銫及350μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並將獲得之殘渣以4.2ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以2.1ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以90%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6d)621mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.80(dd,J=18.8,7.0Hz,2H),2.30(m,1H),3.74(d,J=10.9Hz,6H),3.77(dd,J=11.5,7.2Hz,2H),4.15(dd,J= 11.5,3.8Hz,2H),7.26(m,2H),7.33(m,4H),7.50(m,4H)
合成例D2-1(步驟D:R2=甲基、溶劑=DMF)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml DMF中,並進一步添加1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以87%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)406.0mg。
合成例D2-2(步驟D:R2=甲基、溶劑=DMAc)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
[化66]
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml DMAc,並進一步添加1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMAc,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以94%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)438.7mg。
合成例D2-3(步驟D:R2=甲基、溶劑=乙腈)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml乙腈,並進一步添加1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸 二甲酯,且在50℃下攪拌24小時。在減壓下餾除反應液中的乙腈,並將獲得之殘渣以20ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以88%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)408.8mg。
合成例D2-4(步驟D:R2=甲基、溶劑=DMF/AN(1/1))
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於2.0ml DMF、2.0ml乙腈中,並進一步添加1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌18小時。在減壓下餾除反應液中的溶劑,並將獲得之殘渣以20ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以87%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)404.1mg。
合成例D3-1(步驟D:R2=甲基、鹼=碳酸銫)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml DMF中,並進一步添加1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以87%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)406.0mg。
合成例D3-2(步驟D:R2=甲基、鹼=碳酸鉀)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
[化70]
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml DMF中,並進一步添加540mg碳酸鉀及360μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌24小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以30%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)139.6mg。
合成例D3-3(步驟D:R2=甲基、鹼=碳酸銣)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml DMF中,並進一步添加902.1mg碳酸銣及360μl 亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌24小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以60%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)280.7mg。
合成例D3-4(步驟D:R2=甲基、鹼=碳酸鈉)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml DMF中,並進一步添加414.0mg碳酸鈉及360μl亞磷酸二甲酯,並在50℃下攪拌24小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並對殘渣加入甲苯到5ml之標線,且進行液體定量,產率為1.2%。
合成例D3-5(步驟D:R2=甲基、鹼=碳酸氫鉀)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯 (6a)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)500.0mg溶解於3.9ml DMF中,並進一步添加391.1mg碳酸氫鉀及360μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌24小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並對殘渣加入甲苯到5ml之標線,且進行液體定量,產率為3.5%。
合成例D4-1(步驟D:X=溴)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)
使在合成例C3-1獲得之溴化合物(5a-1)93.7mg溶 解於0.9ml DMF中,並進一步添加292mg碳酸銫及82.1μl亞磷酸二甲酯,且在50℃下攪拌4小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以5ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以10ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以84%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)89.3mg。
合成例D5-1(步驟D:R1=乙基)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二乙酯(6a-1)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)2.00g溶解於15.6ml DMF中,並進一步添加5.09g碳酸銫及2.01ml亞磷酸二乙酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以20ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以30ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,在定量上,獲得膦酸二乙酯化合物(6a-1)2.24g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(t,J=7Hz,6H),1.42(s,3H),1.42(s,3H),1.76(dd,J=19,7Hz,2H),2.18(m,1H),3.66(dd,J=11.5,7.5Hz,2H),4.00(dd,J=11.5,4Hz,2H),4.10(m,4H)
合成例D5-2(步驟D:R1=正丁基)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二乙酯(6a-2)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)2.00g溶解於15.6ml DMF中,並進一步添加5.09g碳酸銫及3.05ml亞磷酸二丁酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以20ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以20ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,將殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,在定量上,獲得膦酸二丁酯化合物(6a-2)2.74g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.94(t,J=7.5Hz,6H),1.40(tq,J=7.5,7.5Hz,4H),1.42(s,6H),1.65(tt,J=8,8Hz,4H),1.75(dd,J=19,7Hz,2H),2.17(m,1H), 3.66(dd,J=11.5,7.5Hz,2H),4.03(m,6H)
合成例D5-3(步驟D:R1=乙基)
合成(2,2-二甲基-[1,3]二烷-5-基甲基)-膦酸二乙酯(6a-3)
使在合成例C1-1獲得之碘化合物(5a)1.00g溶解於7.8ml DMF中,並進一步添加2.54g碳酸銫及1.74ml亞磷酸二苄酯,且在50℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,並對獲得之殘渣以10ml甲苯置換,且過濾白色固體。進一步,在將該白色固體以20ml甲苯洗淨後,將獲得之濾液在減壓下濃縮,並將殘渣以矽膠色層分析法(正己烷:乙酸乙酯=1:2)純化,在定量上,獲得膦酸二苄酯化合物(6a-3)1.58g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.38(s,3H),1.39(s,3H),1.77(dd,J=19,7Hz,2H),2.11(m,1H),3.58(dd,J=11.5,7Hz,2H),3.93(dd,12,4Hz,2H),5.00(m,4H),7.34(m,10H)
[步驟(E)]
合成例E1-1(步驟E:R2=甲基)
合成(2,3-二羥基丙基)-膦酸二甲酯(7a)
使在合成例D1-1獲得之膦酸二甲酯化合物(6a)5.00g溶解於125ml甲醇中,並進一步添加798.5mg對甲苯磺酸一水合物,且在20℃下攪拌3小時。以640μl三乙基胺使反應停止,並在減壓下餾除反應液中的甲醇。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以92%的產率獲得二醇化合物(7a)3.82g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.93(dd,J=18.5,7Hz,2H),2.13(m,1H),2.87(dd,J=6,6Hz,2H),3.77(m,10H)
合成例E1-2(步驟E:R2=正丙基)
合成2-(二甲基膦醯基)甲基-1,3-丙二醇(7a)
使在合成例D1-2獲得之膦酸二甲酯化合物(6b)687mg溶解於4.7ml甲醇中,並進一步添加22.0mg對甲苯磺酸一水合物,且在20℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的甲醇。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=5:1)純化,以78%的產率獲得二醇化合物(7a)361mg。
合成例E1-3(步驟E:R2=丁基)
合成2-(二甲基膦醯基)甲基-1,3-丙二醇(7a)
使在合成例D1-3獲得之膦酸二甲酯化合物(6c)80.5mg溶解於0.75ml甲醇中,並進一步添加2.4mg對甲苯磺酸一水合物,且在20℃下攪拌3小時。在減壓下餾除反應液中的甲醇。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以76%的產率獲得二醇化合物(7a)37.5mg。
合成例E1-4(步驟E:R2=苯基)
合成2-(二甲基膦醯基)甲基-1,3-丙二醇(7a)
[化81]
使在合成例D1-4獲得之膦酸二甲酯化合物(6d)621mg溶解於5.1ml甲醇中,並進一步添加16.3mg對甲苯磺酸一水合物,且在0℃下攪拌15小時、在20℃下攪拌1小時。在減壓下餾除反應液中的甲醇。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以67%的產率獲得二醇化合物(7a)226mg。
合成例E2-1(步驟E:R2=乙基)
合成2-(二乙基膦醯基)甲基-1,3-丙二醇(7a-1)
使在合成例D5-1獲得之膦酸二乙酯化合物(6a-1)2.00g溶解於15ml甲醇中,並進一步添加428.6mg對甲苯磺酸一水合物,且在20℃下攪拌3小時,之後在0℃下攪拌整晚。在減壓下餾除反應液中的甲醇,並將獲得之殘渣 以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=5:1)純化,以99%的產率獲得二醇化合物(7a-1)1.69g。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.34(t,J=7Hz,6H),1.91(dd,J=18.5,7Hz,2H),2.14(m,1H),3.20(br,羥基),3.77(d,J=5Hz,4H),4.12(m,4H)
合成例E2-2(步驟E:R2=正丁基)
合成2-(二丁基膦醯基)甲基-1,3-丙二醇(7a-2)
使在合成例D5-2獲得之膦酸二丁酯化合物(6a-2)2.50g溶解於15.5ml甲醇中,並進一步添加442.5mg對甲苯磺酸一水合物,且在20℃下攪拌8小時。在減壓下餾除反應液中的甲醇,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以97%的產率獲得二醇化合物(7a-2)2.13g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.94(t,J=7.5Hz,6H),1.41(tq,J=7.5,7.5Hz,4H),1.66(tt,J=8,8Hz,4H),1.90(dd,J=19,7Hz,2H),2.12(m,1H),3.76(m,4H),4.04(m,4H)
合成例E2-3(步驟E:R2=苄基)
合成2-(二苄基膦醯基)甲基-1,3-丙二醇(7a-3)
使在合成例D5-3獲得之膦酸二苄酯化合物(6a-3)1.58g溶解於8.1ml甲醇中,並進一步添加230.9mg對甲苯磺酸一水合物,且在20℃下攪拌3小時,之後,在0℃下攪拌整晚。在減壓下餾除反應液中的甲醇,並將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以89%的產率獲得二醇化合物(7a-3)1.27g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.92(dd,J=19,7Hz,2H),2.05(m,1H),3.70(m,4H),5.01(m,4H),7.34(m,10H)
[步驟(F)]
合成例F1-1(步驟F:鹼=DBU、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)200.0mg溶解於4ml DMF中,並進一步添加45.3μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。對反應混合物以57.6mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=9:1)純化,以88%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)147.1mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.73-2.07(m,3H),2.35(dd,J=5,5Hz,1H),2.68-2.88(m,1H),3.65-3.73(m,2H),3.79(dd,J=11,3.5Hz,3H),3.89-4.37(m,2H)
成例F1-2(步驟F:鹼=DBU、溶劑=DMAc)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500mg溶解於10.2ml二甲基乙醯胺中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的二甲基乙醯胺。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=5:1)純化,以51%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)212mg。
合成例F1-3(步驟F:鹼=DBU、溶劑=乙腈(AN))
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500mg溶解於10.2ml乙腈中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的乙腈。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以56%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)235mg。
合成例F1-4(步驟F:鹼=DBU、溶劑=丙酮)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500mg溶解於10.2ml丙酮中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並 在減壓下餾除反應液中的丙酮。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以54%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)224mg。
合成例F1-4(步驟F:鹼=DBU、溶劑=甲醇)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500mg溶解於10.2ml甲醇中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的甲醇。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以21%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)86.8mg。
合成例F1-5(步驟F:鹼=DBU、溶劑=異丙醇)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
[化90]
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500mg溶解於10.2ml異丙醇中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的異丙醇。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以18%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)75mg。
合成例F1-6(步驟F:鹼=DBU、溶劑=丁醇)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500mg溶解於10.2ml丁醇中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的丁醇。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以29%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)121mg。
合成例F1-7(步驟F:鹼=DBU、溶劑=DMF/乙腈)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500mg溶解於5.1ml DMF及5.1ml乙腈中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF及乙腈。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以41%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)170mg。
合成例F2-1(步驟F:鹼=DBU(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化。以73%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)304.7mg。
合成例F2-2(步驟F:鹼=DBN(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加90μl DBN,且在20℃下攪拌4小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以73%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)307.2mg。
合成例F2-3(步驟F:鹼=TEA(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4- 基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF,進一步添加105μl TEA,並使之從20℃昇溫至加熱回流,且在之後攪拌2.5小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以52%產率獲得環狀膦酸化合物(8a)216.2mg。
合成例F2-4(步驟F:鹼=DIPEA(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF,進一步添加132μl DIPEA,並使之從20℃昇溫至加熱回流,且在之後攪拌2.5小時。以144mg對甲 苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以54%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)226.1mg。
合成例F2-5(步驟F:鹼=NaOMe(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,進一步添加40.9mg甲醇鈉,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。對殘渣添加10ml氯仿,過濾白色鹽,並將其白色固體以10ml氯仿洗淨後,濃縮濾液。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以62%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)258.1mg。
合成例F2-6(步驟F:鹼=NaOEt(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
[化98]
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)770.7mg溶解於15.4ml DMF中,並進一步添加79.4mg乙醇鈉,且在20℃下攪拌3小時。以221.9mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。對殘渣添加20ml氯仿,過濾白色鹽,並將其白色固體以20ml氯仿洗淨後,濃縮濾液。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以54%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)349.0mg。
合成例F2-7(步驟F:鹼=t-BuOK(0.3eq.)、溶劑=DMF)合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加84.9mg三級丁醇鉀,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。對殘渣添加10ml 氯仿,過濾白色鹽,並在將其白色固體以10ml氯仿洗淨後,濃縮濾液。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以46%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)193.8mg。
合成例F2-8(步驟F:鹼=t-BuONa(0.3eq.)、溶劑=DMF)合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加72.7mg三級丁醇鈉,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,過濾已析出之白色固體並移出。將該白色固體以5ml DMF洗淨後,將濾液在減壓下餾除DMF。對殘渣添加10ml氯仿,過濾白色鹽,並在以10ml氯仿洗淨後,濃縮濾液。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以48%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)200.6mg。
合成例F2-9(步驟F:鹼=CsCO3(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加246.6mg碳酸銫,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。對殘渣添加10ml氯仿,過濾白色鹽,並在將其白色固體以10ml氯仿洗淨後,濃縮濾液。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以8%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)35.1mg。
合成例F2-10(步驟F:鹼=NaH(0.3eq.)、溶劑=DMF)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加30.3mg氫化鈉,且在20℃下攪拌3小時。以144mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應, 並在減壓下餾除反應液中的DMF。對殘渣添加10ml氯仿,過濾白色鹽,並在對其白色固體以10ml氯仿洗淨後,濃縮濾液。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以45%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)190.2mg。
合成例F3-1(步驟F:終止劑=CSA)
合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以175.9mg樟腦磺酸(CSA)來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,在定量上,獲得環狀膦酸化合物(8a)554.2mg。
合成例F3-2(步驟F:終止劑=蟻酸)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以30μl蟻酸來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以73%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)305.6mg。
合成例F3-3(步驟F:終止劑=乙酸)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以43μl乙酸來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以69%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)289.6mg。
合成例F3-4(步驟F:終止劑=丙酸)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以57μl丙酸來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以72%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)303.0mg。
合成例F3-5(步驟F:終止劑=酪酸)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以69μl酪酸來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以72%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)303.3mg。
合成例F3-6(步驟F:終止劑=三氟乙酸)
使在合成例E1-1獲得之二醇化合物(7a)500.0mg溶解於10ml DMF中,並進一步添加113μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。以58μl三氟乙酸來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以69%的產率獲得環狀膦酸化合物 (8a)288.4mg。
合成例F4-1(步驟F:鹼=DBU、溶劑=乙腈(AN))
合成(2-乙氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-1)
使在合成例E2-1獲得之二醇化合物(7a-1)1.50g溶解於26.5ml DMF中,並進一步添加297μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。進一步,於該溶液添加200μl DBU,且在20℃下攪拌2小時。之後,以630.7mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化。使獲得之餾分再一次溶解於25.1ml DMF中,並添加282μl DBU,且在20℃下攪拌4小時。進一步,於該溶液追加282μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。接著再追加282μl DBU,且在20℃下攪拌3小時,以1.08g對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以69%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a-1)781.6mg。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.35(t,J=7Hz,3H),1.75(m,1H),1.85(br,羥基),2.00(m,1H),2.15(br,羥基),2.78(m,1H),3.70(m,2H),3.89-4.36(m,4H)
合成例F4-2(步驟F:鹼=DBU、溶劑=乙腈(AN))
合成(2-乙氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-1)
使在合成例E2-1獲得之二醇化合物(7a-1)1.50g溶解於26.5ml DMF中,並進一步添加297μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。進一步,於該溶液添加200μl DBU,且在20℃下攪拌2小時。之後,以630.7mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化。使獲得之餾分再一次溶解於25.1ml DMF中,並添加282μl DBU,且在20℃下攪拌4小時。進一步於該溶液追加282μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。接著,再追加282μl DBU,且在20℃下攪拌3小時,以1.08g對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以69%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a-1)781.6mg。
合成例F4-3(步驟F:R1=n-Bu)
合成(2-丁氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-2)
使在合成例E2-2獲得之二醇化合物(7a-2)1.72g溶解於24.4ml DMF中,並進一步添加911μl DBU,且在60℃下攪拌5小時。之後,以1.16g對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=10:1)純化,以81%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a-2)1.03g。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.94(t,J=7.5Hz,6H),1.40(tq,J=7.5,7.5Hz,4H),1.64-1.79(m,3H),2.00(m,1H),2.36(br,羥基),2.69-2.89(m,1H),3.70(m,2H),3.89-4.36(m,2H),4.10(m,2H)
合成例F4-4(步驟F:R1=苄基)
合成(2-芐氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-3)
使在合成例E2-3獲得之二醇化合物 (7a-3)350.4mg溶解於4ml DMF中,並進一步添加45μl DBU,且在20℃下攪拌3小時。之後,以57.1mg對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除反應液中的DMF。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=5:1)純化,以78%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a-3)188.5mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.65-2.06(m,2H),2.66-2.80(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.88-4.36(m,2H),5.12(m,2H),7.33-7.41(m,5H)
[步驟(G)]
合成例G1-1(步驟G:溶劑=二氯甲烷)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,並進一步添加510.1mg油酸及66.2mg DMAP,且冷卻至0℃。之後,於該溶液添加415.4mg EDC,並在室溫下攪拌2.5小時。以10ml 1N鹽酸來停止反應並分液後,以10ml二氯甲烷萃取,並再一次以5ml二氯甲烷萃取,以10ml 1%食鹽水洗淨有機相。之後,在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法 (僅乙酸乙酯)純化,以84%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)649.8mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ:0.88(t,J=6.5Hz,3H),1.27-1.30(m,20H,),1.60-1.76(m,3H)2.01-2.12(m,5H),2.32(t,J=7.5Hz,2H),2.83-2.97(m,1H),3.78-4.34(m,7H),5.31-5.38(m,2H)
合成例G1-2(步驟G:溶劑=甲苯)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml甲苯中,並進一步添加510.1mg油酸及66.2mg DMAP,且冷卻至0℃。之後,於該溶液添加415.4mg EDC,並在室溫下攪拌4小時。以10ml 1N鹽酸來停止反應,並在添加2ml甲醇且分液後,以10ml甲苯萃取3次,並以10ml 1%食鹽水洗淨有機相。之後,在減壓下餾除甲苯,藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以47%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)369.1mg。
合成例G1-3(步驟G:溶劑=THF)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜 磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml四氫呋喃中,並進一步添加510.1mg油酸及66.2mg DMAP,且冷卻至0℃。之後,於該溶液添加415.4mg EDC,並在室溫下攪拌4小時。在減壓下餾除四氫呋喃,並在分別添加10ml二氯甲烷、10ml 1N鹽酸後,以10ml二氯甲烷萃取2次,並以10ml 1%食鹽水洗淨有機相。之後,在減壓下餾除二氯甲烷,藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以66%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)509.6mg。
合成例G1-4(步驟G:溶劑=DMF)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物 (8a)300.0mg溶解於6.0ml N,N-二甲基甲醯胺中,並進一步添加510.1mg油酸及66.2mg DMAP,且冷卻至0℃。之後,於該溶液添加415.4mg EDC,並在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下餾除N,N-二甲基甲醯胺,並在分別添加10ml二氯甲烷、10ml 1N鹽酸後,分液,且以10ml二氯甲烷萃取2次,以10ml 1%食鹽水洗淨有機相。之後,在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以78%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)603.4mg。
合成例G1-5(步驟G:溶劑=乙酸乙酯)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml乙酸乙酯中,並進一步添加510.1mg油酸及66.2mg DMAP,且冷卻至0℃。之後,於該溶液添加415.4mg EDC,並於室溫下攪拌24小時。在以10ml 1N鹽酸來終止後分液,並以10ml乙酸乙酯萃取2次,且以10ml 1%食鹽水洗淨有機相。之後,在減壓下餾除乙酸乙酯,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以73%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)568.1mg。
合成例G2-1(步驟G:縮合劑=DCC)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,並進一步添加510.1mg油酸。之後,在將溶液冷卻至0℃後,添加447.2mg DCC,並於室溫下攪拌23小時。藉由過濾來移出獲得之白色固體,並將白色固體以3ml二氯甲烷。之後,將濾液在減壓下濃縮,並藉由將殘渣以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以3.5%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)27.1mg。
合成例G2-2(步驟G:縮合劑=DCC、添加劑=DMAP)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,進一步添加510.1mg油酸及66.2mg 4-DMAP,並在冷卻至0℃後,添加447.2mg DCC,且在室溫下攪拌2小時。藉由過濾來移出獲得之白色固體,並以15ml二氯甲烷洗淨。之後,將濾液在減壓下濃縮,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以59%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)458.0mg。
合成例G2-3(步驟G:縮合劑=DIC)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,進一步添加510.1mg油酸,並在冷卻至0℃後,添加339μl DIC,且在室溫下攪拌3天。藉由過濾來移出獲得之白色固體,並以5ml二氯甲烷洗淨。之後,將濾液在減壓下濃縮,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以18%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)137.8mg。
合成例G2-4(步驟G:縮合劑=DIC、添加劑=DMAP)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,並進一步添加510.1mg油酸及66.2mg 4-DMAP,且冷卻至0℃。之後,於該溶液添加339μl DIC,並於室溫下攪拌24小時。藉由過濾來移出獲得之白色固體,並以5ml二氯甲烷洗淨。之後,將濾液在減壓下濃縮,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以73%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)569.9mg。
合成例G3-1(步驟G:使用了油醯氯之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使在合成例F1-1獲得之環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,進一步添加376μl三 乙基胺,且在冷卻至0℃後,添加717μl油醯氯,並於室溫下攪拌5.5小時。在以10ml水終止後,以10ml二氯甲烷萃取2次,並將有機相以1%食鹽水洗淨。在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以85%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)658.4mg。
合成例G3-2(步驟G:使用了調製油醯氯之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使油酸510.1mg溶解於6.0ml甲苯中,並進一步添加7μl N,N-二甲基甲醯胺及156μl亞硫醯氯,且在40℃下攪拌2小時。之後,在減壓下餾除甲苯。進一步添加5ml甲苯,並再一次在減壓下餾除甲苯,使之溶解於3.0ml二氯甲烷。另一方面,使環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於3.0ml二氯甲烷中,並進一步添加376μl三乙基胺,冰塊冷卻後,滴入添加3.0ml經調製之醯氯的二氯甲烷,並在室溫下攪拌3小時。在以10ml水終止後,以10ml二氯甲烷萃取2次,並將有機相以1%食鹽水洗淨。在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以 矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以73%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)571.2mg。
合成例G3-3(步驟G:使用了調製油醯氯之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使油酸510.1mg溶解於6.0ml甲苯中,進一步添加7μl N,N-二甲基甲醯胺及190μl乙二醯氯,並在40℃下攪拌3.5小時,且在減壓下餾除甲苯。進一步添加5ml甲苯,且再一次在減壓下餾除甲苯,並使之溶解於3.0ml二氯甲烷。另一方面,使環狀膦酸化合物(8a)300.0mg溶解於3.0ml二氯甲烷中,進一步添加376μl三乙基胺,並在冰塊冷卻後,滴入添加3.0ml經調製之醯氯的二氯甲烷,且在室溫下攪拌2小時。在以10ml水終止後,以10ml二氯甲烷萃取2次,並將有機相以10ml水洗淨。在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以66%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)515.6mg。
合成例G4-1(步驟G:使用了對甲苯磺醯氯之反 應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使油酸510.1mg溶解於3.0ml二氯甲烷中,進一步添加430μl N-甲基咪唑(NMM),且在冷卻至0℃後,在0℃下攪拌1小時。之後,滴入添加3.0ml環狀膦酸化合物(8a)300.0mg的二氯甲烷溶液,並在0℃下攪拌1.5小時。在以10ml水終止後,且在以10ml二氯甲烷萃取2次萃取後,將有機相以1%食鹽水洗淨。在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以78%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)603.8mg。
合成例G4-2(步驟G:使用了向山試劑之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使環狀膦酸化合物(8a)421.9mg及油酸717.4mg溶解於8.5ml二氯甲烷中,並進一步添加845μl三乙基胺及778.7mg 2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)且加熱回流3小時。在以10ml水終止後,以10ml二氯甲烷萃取2次。在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以34%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)263.8mg。
合成例G4-3(步驟G:使用了pyBop之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使環狀膦酸化合物(8a)200.0mg及油酸340.1mg溶解於4.0ml二氯甲烷中,進一步添加420μl二異丙基乙基胺,且在冰塊冷卻後,添加752mg pyBop,並於室溫下攪拌6小時。接著,在以5ml 1當量濃度鹽酸終止後,以10ml、5ml二氯甲烷萃取2次。將有機相以10ml水洗淨,且在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以99%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)513.8mg。
合成例G4-4(步驟G:使用了HATU之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使環狀膦酸化合物(8a)300.0mg及油酸510.1mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,進一步添加630μl二異丙基乙基胺,且在冰塊冷卻後,添加824.0mg HATU,並在室溫下攪拌24小時。接著,在以10ml 1當量濃度鹽酸終止後,以10ml二氯甲烷萃取2次。將有機相以10ml水洗淨,且在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以68%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)513.2mg。
合成例G4-5(步驟G:使用了HBTU之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使環狀膦酸化合物(8a)300.0mg及油酸510.1mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,進一步添加630μl二異丙基乙基胺,且在冰塊冷卻後,添加822.0mg HBTU,並在室溫下攪拌6.5小時。接著,在以10ml 1當量濃度鹽酸終止後,以10ml二 氯甲烷萃取2次。將有機相以10ml水洗淨,且在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以79%的產率獲得膦酸酯化合物(9a)612.0mg。
合成例G4-6(步驟G:使用了COMU之反應)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
使環狀膦酸化合物(8a)300.0mg及油酸510.1mg溶解於6.0ml二氯甲烷中,進一步添加630μl二異丙基乙基胺,且在冰塊冷卻後,添加928.1mg COMU,且並在室溫下攪拌24小時。接著,在以10ml 1當量濃度鹽酸終止後,以10ml二氯甲烷萃取2次。將有機相以10ml水洗淨,且在減壓下餾除二氯甲烷,並藉由以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,在定量上,獲得膦酸酯化合物(9a)778.2mg。
合成例G5(嵌合法)
合成9-十八烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)
[化126]
(步驟B)
使化合物(3a)30.0g溶解於456ml CH2Cl2中,並添加42.7ml三乙基胺,且冷卻至-20℃。於其添加19.1ml MsCl,並在-20℃下攪拌1小時。以250ml水停止反應並分液後,以150ml CH2Cl2萃取水層,並將有機層以200ml水洗淨。
(步驟C)
將有機層在減壓下濃縮,使獲得之殘渣溶解於684ml甲基乙基酮中,並添加1.42ml三乙基胺及46.14g碘化鈉,且在加熱回流下使之反應2.5小時。在將反應液冷卻後,在減壓下餾除甲基乙基酮,並添加300ml CH2Cl2及300ml水且分液。將水層以150ml CH2Cl2萃取2次後,將有機層2.5%硫代硫酸鈉及0.5%重層水300ml洗淨。之後分液,接著以300ml水洗淨,並將有機層在減壓下濃縮。
(步驟D)
使獲得之殘渣溶解於410ml DMF中,並進一步添加133.73g碳酸銫及37.64ml亞磷酸二甲酯,且使之在50℃下反應3小時。在減壓下餾除反應液中的DMF,添加300ml甲苯,並過濾白色固體。
(步驟E)
將白色固體以150ml甲苯洗淨後,將濾液在減壓下濃縮,並使獲得之殘渣溶解於410ml甲醇中。進一步,於該溶液添加1.95g對甲苯磺酸一水合物,並在20℃下攪拌2小時。
(步驟F)
將反應液在減壓下濃縮,並使獲得之殘渣溶解於821ml DMF中。添加9.21ml DBU,並於20℃下攪拌3小時。進一步,於該溶液以11.71g對甲苯磺酸一水合物來停止反應,並在減壓下餾除DMF。
(步驟G)
使獲得之殘渣溶解於684ml CH2Cl2中,並進一步添加57.97g油酸、7.52g DMAP及47.21g EDC,且使之於20℃下反應12小時。接著,添加300ml 1當量濃度鹽酸並分液。以300ml CH2Cl2將水層萃取2次,並在將有機層以300ml水洗淨後,濃縮有機層。將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(僅以乙酸乙酯溶出)純化,以70%(全步驟)獲得化合物(9a)61.99g。
[步驟(H)]
實施例1 製造2ccPA之結晶(良溶劑:水、不良溶劑:丙酮)
使以合成例G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,並於其添加522.3mg碘化鈉,且在加熱回流下使之反應14小時。反應後,濃縮反應液,接著在60℃下使之溶解於5ml水中,並冷卻至20℃。之後,將20ml 丙酮滴入該溶液,並熟成1小時。過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.874%之2ccPA 651.0mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1728、1204、1176、1098、1012、774、744、721
熔點:189℃
實施例2 製造2ccPA之結晶(良溶劑:甲醇、不良溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13小時。在反應後,濃縮反應液,接著在40℃下使之溶解於2.5ml甲醇中,並冷卻至10℃。之後,將2.5ml丙酮滴入該溶液。昇溫至20℃後,滴入7.5ml丙酮,並熟成 1小時。之後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.880%之2ccPA 907.6mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、774、738、722
熔點:188℃
實施例3 製造2ccPA之結晶(良溶劑:甲醇、不良溶劑:甲基乙基酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13小時。在反應後,濃縮反應液,接著在40℃下使之溶解於2.5ml甲醇,並冷卻至10℃。之後,將2.5ml甲基乙基酮滴入該溶液。昇溫至20℃後,滴入7.5ml甲基乙基酮,並熟成1小時。之後,過濾結晶,並以30ml甲基乙基酮洗淨, 且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.944%之2ccPA 862.8mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1205、1175、1099、1024、773、742、721
熔點:187℃
實施例4 製造2ccPA之結晶(良溶劑:甲醇、不良溶劑:甲基異丁基酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應12小時。在反應後,濃縮反應液,接著在40℃下使之溶解於2.5ml甲醇中,並冷卻至10℃。之後,將2.5ml甲基異丁基酮滴入該溶液。昇溫至20℃後,滴入7.5ml甲基異丁基酮,並熟成1小時。之後,過濾結晶,並以30ml甲基 異丁基酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度99.300%之2ccPA 819.1mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722
熔點:189℃
實施例5 製造2ccPA之結晶(良溶劑:甲醇、不良溶劑:甲基乙基酮:丙酮=1:1)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13.5小時。在反應後,濃縮反應液,接著在40℃下使之溶解於2.5ml甲醇,並冷卻至10℃。之後,將2.5ml丙酮與甲基乙基酮之混合液滴入該溶液。昇溫至20℃後,滴入7.5ml丙酮與甲基乙基酮之混合液,並熟成1小時。 之後,過濾結晶,並以30ml丙酮與甲基乙基酮之混合液洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.880%之2ccPA 853.8mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、775、738、722
實施例6 製造2ccPA之結晶(良溶劑:乙醇、晶析溫度10℃)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13小時。在反應後,濃縮反應液,接著在60℃下使之溶解於7.5ml乙醇中,並冷卻至10℃,且熟成1小時。之後,過濾結晶,以30ml丙酮洗淨,並在減壓下使之乾燥,獲得純度98.890%之2ccPA 846.6mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1728、1207、1167、1097、1013、774、741、721
熔點:189℃
實施例7 製造2ccPA之結晶(良溶劑:乙醇、晶析溫度20℃)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應16小時。在反應後,濃縮反應液,接著在65℃使之溶解於6ml乙醇,並冷卻至20℃,且熟成1小時。之後,過濾結晶,以30ml丙酮洗淨,並在減壓下使之乾燥,獲得純度98.997%之2ccPA 783.3mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ= 1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1728、1211、1175、1096、1013、775、745、722
熔點:190℃
實施例8 製造2ccPA之結晶(良溶劑:乙醇、不良溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下,使之反應13小時。在反應後,濃縮反應液,接著在60℃下使之溶解於6ml乙醇中,並冷卻至20℃。在於該溶液滴入6ml丙酮後,熟成2小時。之後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度99.054%之2ccPA 786.4mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1212、1172、1096、1024、776、746、721
熔點:189℃
實施例9 製造2ccPA之結晶(良溶劑:甲醇:乙醇=1:1、不良溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13.5小時。在反應後,濃縮反應液,接著在60℃下使之溶解於2.5ml甲醇與乙醇之混合液中,並冷卻至10℃,且在滴入2.5ml丙酮後,昇溫至20℃,並滴入7.5ml丙酮,且熟成1小時,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.812%之2ccPA 954.2mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
d(晶格間距) 相對強度(I/I0)
IR光譜(cm-1):2920、2851、1734、1210、1165、1097、1012、775、738、722
熔點:189℃
實施例10 製造2ccPA之結晶(良溶劑:1-丙醇、晶析溫度10℃)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13小時。在反應後,濃縮反應液,接著在60℃下使之溶解於7.5ml 1-丙醇中,並冷卻至10℃,且熟成1小時。之後,過濾結晶,並以70ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.419%之2ccPA 645.0mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1207、1170、1098、1014、774、745、721
熔點:190℃
實施例11 製造2ccPA之結晶(良溶劑:1-丙醇、晶析溫度20℃)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應14小時。反應後,濃縮反應液,接著在50℃下使之溶解於6.0ml 1-丙醇中,並冷卻至20℃,且熟成1小時。之後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.750%之2ccPA 866.5mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1205、1174、1098、1023、773、743、721
熔點:188℃
實施例12 製造2ccPA之結晶(良溶劑:1-丙醇、不良溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應15.5小時。在反應後,濃縮反應液,接著在60℃下使之溶解於6.0ml 1-丙醇中,並冷卻至20℃。於該溶液滴入6.0ml丙酮,並於20℃下熟成1小時。之後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.902%之2ccPA 866.9mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1206、1175、1097、1023、774、744、721
熔點:187℃
實施例13 製造2ccPA之結晶(良溶劑:異丙醇、晶析溫度20℃)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應15小時反應。在反應後,濃縮反應液,接著在65℃下使之溶解於6.0ml 1-丙醇中,並冷卻至20℃,且熟成1小時。之後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.588%之2ccPA 942.2mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1212、1175、1095、1023、776、746、722
熔點:188℃
實施例14 製造2ccPA之結晶(良溶劑:異丙醇、不良溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應14小時。在反應後,濃縮反應液,接著在60℃下使之溶解於6.0ml異丙醇中,並冷卻至20℃。於該溶液滴入6.0ml丙酮,並於20℃下熟成1小時。之後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.761%之2ccPA 915.8mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2921、2851、1727、1212、1175、1095、 1023、776、745、722
熔點:187℃
實施例15 製造2ccPA之結晶(良溶劑:1-丁醇、不良溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應12小時。在反應後,濃縮反應液,接著在65℃下使之溶解於6.0ml 1-丁醇中,並冷卻至20℃。於該溶液滴入6.0ml丙酮,並於20℃下熟成3.5小時。之後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.773%之2ccPA 598.9mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1728、1206、1175、1097、1013、774、745、721
熔點:189℃
實施例16 製造2ccPA之結晶(反應溶劑、晶析溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml丙酮中,並添加522.3mg碘化鈉,且在加熱回流下使之反應48小時反應。冷卻到室溫,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度86.921%之2ccPA 898.0mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1211、1175、1095、1023、776、746、722
熔點:189℃
實施例17 製造2ccPA之結晶(反應溶劑、晶析溶劑:甲基乙基酮、不良溶劑:丙酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml丙酮中,並添加522.3mg碘化鈉,且在加熱回流下使之反應15小時。冷卻到室溫,滴入11.6ml丙酮,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.429%之2ccPA 950.7mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1727、1211、1175、1096、1015、775、744、722
熔點:189℃
實施例18 製造2ccPA之結晶(反應溶劑、晶析溶劑:甲基異丁基酮)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml丙酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應6小時。冷卻到10℃,並在熟成1小時後,過濾結晶,並以30ml丙酮洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度20.777% 之2ccPA 950.7mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2921、2852、1731、1208、1174、1094、1011、778、745、722
熔點:187℃
實施例19 製造2ccPA之結晶(良溶劑:甲醇、不良溶劑:乙酸乙酯)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13小時。在反應後,濃縮反應液,接著在40℃下使之溶解於2.5ml甲醇中,並在冷卻至10℃後,滴入2.5ml乙酸乙酯。昇溫至20℃後,滴入7.5ml乙酸乙酯,並熟成1小時。之後,過濾結晶,並以30ml乙酸乙酯洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.204%之2ccPA 719.8mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1728、1208、1166、1097、1013、773、738、722
熔點:190℃
實施例20 製造2ccPA之結晶(良溶劑:甲醇、不良溶劑:乙酸丁酯)
使以G5之製法製得之環狀膦酸酯(9a)1.0g溶解於11.6ml甲基乙基酮中,於其添加522.3mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應13小時。在反應後,濃縮反應液,接著在40℃下使之溶解於2.5ml甲醇中,並冷卻至10℃後,且滴入2.5ml乙酸丁酯。昇溫至20℃後,滴入7.5ml乙酸丁酯,並在熟成1小時後,過濾結晶,並以30ml乙酸丁酯洗淨,且在減壓下使之乾燥,獲得純度98.350%之2ccPA 548.0mg。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜, 結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
熔點:189℃
實施例21 2ccPA之再純化(良溶劑:甲醇、不良溶劑:甲基乙基酮)
使在實施例2獲得之2ccPA 3.00g在40℃下溶解於7.3ml甲醇中,並將溶解液冷卻至10℃,且在攪拌1小時後,滴入7.3ml甲基乙基酮。之後,使之昇溫至20℃,並再一次滴入22ml甲基乙基酮,且在20℃下熟成1小時後,過濾結晶,並以36ml甲基乙基酮洗淨,獲得純度99.511%之2ccPA 2.55g。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
d(晶格間距) 相對強度(I/I0)
IR光譜(cm-1):2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722
熔點:189℃
實施例22 2ccPA之再純化(良溶劑:甲醇、不良溶劑:乙酸乙酯)
使在實施例2獲得之2ccPA 3.00g在40℃下溶解於7.3ml甲醇中,並將溶解液冷卻至10℃,且在攪拌1小時後,滴入7.3ml乙酸乙酯。之後,使之昇溫至20℃,並再一次滴入22ml乙酸乙酯,且在20℃下熟成1小時。之後,過濾結晶,以36ml乙酸乙酯洗淨,獲得純度99.610%之2ccPA 2.52g。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
熔點:187℃
實施例23 2ccPA之再純化(良溶劑:甲醇、不良溶劑:1-丙醇)
使在實施例2獲得之2ccPA 3.00g在40℃下溶解於7.3ml甲醇中,並將溶解液冷卻至10℃,且在攪拌1小時後,滴入7.3ml 1-丙醇。之後,使之昇溫至20℃,並再一次滴入22ml 1-丙醇,且在20℃下熟成1小時。之後,過濾結晶,並以36ml 1-丙醇洗淨,獲得純度99.628%之2ccPA 1.67g。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
3.8049 7
IR光譜(cm-1):2920、2851、1734、1210、1166、1097、1012、775、738、722
熔點:187℃
實施例24 2ccPA之再純化(良溶劑:甲醇、不良溶劑:乙酸甲酯)
使在實施例2獲得之2ccPA 3.00g在40℃下溶解於7.3ml甲醇中,並將溶解液冷卻至10℃,且在攪拌1小時後,滴入7.3ml乙酸甲酯。之後,使之昇溫至20℃,並再一次滴入22ml乙酸甲酯,且在20℃下熟成1小時。之後,過濾結晶,並以36ml乙酸甲酯洗淨,獲得純度99.559%之2ccPA 2.49g。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
熔點:189℃
實施例25 2ccPA之再純化(良溶劑:甲醇、不良溶劑:乙酸異丙酯)
使在實施例2獲得之2ccPA 3.00g於40℃下溶解於7.3ml甲醇中,並將溶解液冷卻至10℃,且在攪拌1小時後,滴入7.3ml乙酸異丙酯。之後,使之昇溫至20℃,並再一次滴入22ml乙酸異丙酯,且在20℃下熟成1小時。之後,過濾結晶,並以36ml乙酸異丙酯,獲得純度99.549%之2ccPA 2.37g。
測定獲得之2ccPA白色結晶的X線粉末繞射光譜,結果如下。此X線粉末繞射光譜是以通過單光器λ=1.54059Å之銅放射線而獲得之X線粉末繞射光譜。
IR光譜(cm-1):2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722
熔點:187℃
實施例26(合成2ccPA:反應溶劑丙酮)
[化127]
使環狀膦酸酯化合物(9a)200mg溶解於2.3ml丙酮中,於其添加104.5mg碘化鈉,並在加熱回流下使之反應23小時。在冷卻到20℃後,過濾產生之白色固體。在將結晶以丙酮洗淨後,獲得2ccPA(1)之白色結晶174.2mg(熔點189.6℃)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.79(t,J=6.5Hz),1.19-1.23(m,20H),1.36(m,1H),1.51(br,2H),1.79(m,1H),1.93(br,4H),2.26(t,J=7.5Hz,2H),2.72(m,1H),3.65-4.10(m,4H),5.20-5.28(m,2H)
[依照文獻處方之合成探討]
比較例1:合成膦酸二甲酯、阿爾布佐夫反應
使碘化合物(5a)15.00g溶解於105ml亞磷酸三甲酯中,並加熱回流14小時。之後,再一次添加210ml亞磷酸三甲酯,並加熱回流6小時。在濃縮後,將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,雖以60%的產率獲得膦酸二甲酯化合物(6a)8.34g,然有混入結構不明之副 產物。
比較例2:合成(2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲醇、環化反應
使在比較例1獲得之膦酸二甲酯化合物(6a)8.34g溶解於417ml甲苯及14.1ml甲醇中,並添加1.53g對甲苯磺酸一水合物,且加熱回流3小時。在減壓下餾除甲苯及甲醇,並以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=15:1)純化,以42%的產率獲得環狀膦酸化合物(8a)2.44g。
比較例3:合成(9-十八烯酸-2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯、縮合反應
使在比較例2獲得之環狀膦酸化合物(8a)2.42g,以及4.11g油酸、534.0mg 4-二甲基胺基吡啶溶解於48.6ml二氯甲烷中。在將其冰塊冷卻後,添加3.35g EDC、1.23g油酸、2.23g EDC及808ml二氯甲烷,並在室溫下攪拌24小時。在以571ml甲醇稀釋後,添加300ml水。在分液後,將 水相以300ml、100ml乙酸乙酯萃取2次,並在將有機相以硫酸鎂乾燥後,在減壓下餾除乙酸乙酯、甲醇,且將獲得之殘渣以矽膠色層分析法(僅乙酸乙酯)純化,以42%的產率獲得環狀膦酸酯化合物(9a)2.65g。
比較例4:合成質子型(9-十八烯酸-2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯、去甲基化反應
使在比較例3合成之環狀膦酸酯化合物(9a)2.51g溶解於303ml二氯甲烷中,並在冷卻至-15℃後,添加2.31ml三甲基溴矽烷,且在-15℃下攪拌4.5小時。將反應液注入200ml冰塊水中,並在以750ml二乙基醚萃取且分液後,再一次以200ml二乙基醚萃取2次。將有機相以硫酸鈉乾燥,並在減壓下餾除溶劑後,以矽膠色層分析法(氯仿:甲醇=5:1)純化,以15%的產率獲得化合物(10a:質子型2ccPA)367.6mg。
比較例5:合成(9-十八烯酸-2-甲氧基-2-側氧基-2λ5-[1,2]氧雜磷雜環戊烷-4-基)甲酯鈉鹽
[化132]
使在比較例4獲得之化合物(10a)418.6mg溶解於30ml二乙基醚中,並添加20ml 0.05M氫氧化鈉水溶液,且在攪拌後分液。藉由將水相冷凍乾燥,以57%產率獲得2ccPA(1)250.8mg(純度67.934%)。
試驗例1:35℃穩定性試驗
分別將在實施例3獲得之2ccPA結晶(本發明)、在比較例5獲得之2ccPA(文獻處方)及非晶質2ccPA在35℃下保存1個月,實施穩定性試驗。結果顯示在下述表1。
上述非晶質2ccPA是使用使在實施例3獲得之2ccPA 300mg溶解於5ml水,並冷凍乾燥者。
穩定性試驗之進行如下:分別秤量約15mg本發明2ccPA結晶、文獻處方及非晶質2ccPA,並以5ml乙腈/水(1/1)稀釋,將5μl其稀釋液每1週以島津製作所LC-2010CHT進行分析。
如上述表1之結果,以比較例1~5之文獻處方製造之2ccPA純度不好,且不穩定;非晶質2ccPA純度雖好,然 每1週皆會進行分解,而為不穩定。
另一方面,以本發明製造方法獲得之2ccPA結晶純度高,且為穩定之結晶。即便在56天後仍維持99.493%之純度,相較於以往製造方法所獲得之2ccPA,具有優異之保存穩定性。

Claims (7)

  1. 一種以通式(9)所示環狀膦酸酯之製造方法, (式中,R1表示烷基、芳烷基或芳基),其含有步驟(G):使以通式(8)所示化合物與油酸化合物反應之步驟, (式中,R1同前述)。
  2. 一種以通式(8)所示化合物之製造方法, (式中,R1表示烷基、芳烷基或芳基),其含有步驟(F):使鹼作用於以通式(7)所示化合物之步驟,[化4] (式中,2個R1相同或相異,表示烷基、芳烷基或芳基)。
  3. 一種以通式(7)所示化合物之製造方法, (式中,2個R1相同或相異,表示烷基、芳烷基或芳基),其含有步驟(E):使酸作用於以通式(6)所示化合物之步驟, (式中,R1與前述相同;2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基)。
  4. 一種以通式(6)所示化合物之製造方法,[化7] (式中,2個R1相同或相異,表示烷基、芳烷基或芳基;2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基),其含有步驟(D):使以通式(5)所示化合物與亞磷酸二酯反應之步驟, (式中,R2與前述相同;X表示鹵素原子)。
  5. 一種以通式(5)所示鹵化合物之製造方法, (式中,2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基;X表示鹵素原子),其含有步驟(C):使以通式(4)所示化合物與鹼金屬鹵化物及/或鹼土類金屬鹵化物在鹼的存在下反應之步驟,[化10] (式中,R2與前述相;R3表示可被取代之烷基或可被取代之芳基)。
  6. 一種以通式(4)所示化合物之製造方法, (式中,2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基;R3表示可被取代之烷基或可被取代之芳基),其含有步驟(B):使以通式(3)所示化合物與磺醯基鹵化合物反應之步驟, (式中,R2與前述相同)。
  7. 一種以通式(5)所示化合物之製造方法, (式中,2個R2相同或相異,表示烷基、環烷基或芳基;X表示鹵素原子),其含有步驟(B’):使以通式(3)所示化合物與鹵化劑反應之步驟, (式中,R2與前述相同)。
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