KR20170042653A - 환상 포스폰산 나트륨염의 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents

환상 포스폰산 나트륨염의 결정 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 고순도이며 보존 안정성이 우수한 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정 및 상기 결정의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은, 식(1)로 표시되는 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정이 제공된다.

Description

환상 포스폰산 나트륨염의 결정 및 그 제조 방법{CRYSTAL OF CYCLIC PHOSPHONIC ACID SODIUM SALT AND METHOD FOR MANUFACTURING SAME}
본 발명은, 환상 포스폰산 나트륨염의 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식(1)로 표시되는 환상 포스폰산 나트륨염(9-옥타데센산(9Z)-(2-히드록시-2-옥소-2λ5-1,2-옥사포스포란-4-일)메틸에스테르의 나트륨염)은 일반적으로 2ccPA라 칭해지는 화합물이다.
Figure pct00001
이 2ccPA는, 강력한 진통 작용을 갖는 것이 알려져 있으며(특허문헌 1), 또한 암세포의 침윤 억제 작용에 의한 항암제(특허문헌 2), 히알루론산 산생 촉진에 의한 변형성 관절증 치료약(특허문헌 3) 등으로서도 기대되고 있다.
종래, 2ccPA는, 하기 반응식-1로 나타내는 제조 방법에 의해 제조되어 왔다 (특허문헌 2, 특허문헌 4, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2).
Figure pct00002
구체적으로는, 우선, 비특허문헌 2에 기재되는 제조 방법에 의해 얻어진 요오드 화합물(5a)과 아인산 트리메틸을 반응시켜서, 포스폰산 디메틸(6a)을 얻는다. 계속해서, 당해 화합물(6a)에 p-톨루엔술폰산(p-TsOH)을 작용시켜서, 화합물(8a)을 얻는다. 당해 화합물(8a)에 올레산을 도입하여 화합물(9a)로 한 후, 탈 메틸화를 행하고, 또한 나트륨염으로 함으로써, 2ccPA를 제조해 왔다.
그러나, 상기 제조 방법에서는, 각 공정의 반응 조건의 최적화가 되어 있지 않은 점과, 각 공정에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행할 필요가 있는 점에서, 상기 5공정을 거친 2ccPA의 총 수율을 문헌에 기재된 수율로부터 계산하면 18.7%가 되어 수율이 낮아, 대량 합성에 적합하지 않다는 문제가 있었다. 또한, 탈 메틸화 공정에서 브로모트리메틸실란(TMSBr)을 사용하고 있기 때문에, 부생하는 브롬화수소에 의해 반응계 중이 강산성이 되어, 생성물이 분해될 우려가 있었다. 실제로 상기 탈 메틸화 공정은, 38％로 낮은 수율이었다.
또한, 최종 공정에서는, 화합물(10a)을, 수산화나트륨 수용액으로 나트륨염으로 하여, 2ccPA로 유도하고 있지만, 특별히 정제를 행하지 않고 동결 건조를 하고 있기 때문에, 2ccPA 고체물 중에 강염기성의 수산화나트륨이 혼입될 우려가 있어, 수산화나트륨에 의한 2ccPA의 분해를 피할 수 없어, 보존 안정성에 문제가 있었다.
따라서, 종래부터 공지의 방법에 비해, 간편하고, 고수율이며 고순도이고, 보존 안정성이 우수한 2ccPA 결정을 제조하는 방법을 개발하는 것이 요망되고 있다.
일본 특허 제5077893호 공보 일본 특허공개 제2004-10582호 공보 국제공개 제2013/069404호 국제공개 제03/104246호
Biochimica et Biophysica Acta, 2007, 1771, p.103-112 Tetrahedoron, 1991, Vol. 47, No. 6, p.1001-1012
본 발명은, 고순도이며 보존 안정성이 우수한 2ccPA의 결정을 제공하는 것을 과제로 한다.
또한, 본 발명은, 간편하며 또한 고수율로 상기 2ccPA의 결정을 제조하는 방법을 제공하는 것도 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭해 왔다. 그 결과, 2ccPA의 전구체인 환상 포스폰산 에스테르를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 정제 1회로 고수율로 제조할 수 있으며, 또한 당해 환상 포스폰산 에스테르로부터, 강산 또는 강염기를 사용하지 않고 2ccPA로 유도하는 것에 성공하였다.
더욱이, 본 발명자들은, 이와 같이 하여 얻어진 2ccPA의 결정이 보존 안정성이 우수하며, 본 과제를 해결할 수 있다는 것을 알아내었다. 본 발명은, 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은, 하기에 기재하는 2ccPA의 결정 및 그 제조 방법을 제공한다.
항 1.
식(1)
Figure pct00003
로 표시되는 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정.
항 2.
X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 15° 내지 17°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 항 1에 기재된 결정.
항 3.
X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 9° 내지 10°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 항 1 또는 2에 기재된 결정.
항 4.
X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 3° 내지 5°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 결정.
항 5.
X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 4.7° 내지 5.0°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 항 4에 기재된 결정.
항 6.
X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 4.4° 내지 4.6°의 위치에 특징적인 피크를 갖는 항 4에 기재된 결정.
항 7.
X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 4.1° 내지 4.3°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 항 4에 기재된 결정.
항 8.
X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 3.7° 내지 3.9°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 항 4에 기재된 결정.
항 9.
융점이 187 내지 190℃인, 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 결정.
항 10.
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법이며,
공정 (H): 일반식(9)
Figure pct00004
(식 중 R1은 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르와, 할로겐화나트륨을, 유기 용매 중에서 반응시켜서 2ccPA를 얻는 공정, 및
공정 (I): 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 감압하에서 농축하거나, 또는 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 냉각함으로써, 결정을 석출시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 11.
항 10에 기재된 결정의 제조 방법이며,
공정 (J): 공정 (I)에서 얻어진 결정을, 물 및/또는 유기 용매에 용해해서 용액을 얻는 공정, 및
공정 (K): 공정 (J)에서 얻어진 용액에 빈용매를 첨가함으로써, 재결정을 행하는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
항 12.
청구항 10 또는 11에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정.
항 13.
식(1)
Figure pct00005
로 표시되는 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정을 제조하는 방법이며,
공정 (H): 일반식(9)
Figure pct00006
(식 중 R1은 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르와, 할로겐화나트륨을 유기 용매 중에서 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 14.
일반식(9)
Figure pct00007
(식 중 R1은 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르의 제조 방법이며,
공정 (G): 일반식(8)
Figure pct00008
(식 중 R1은 상기와 동일함)
로 표시되는 화합물과, 올레산 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 15.
일반식(8)
Figure pct00009
(식 중 R1은 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 화합물의 제조 방법이며,
공정 (F):
일반식(7)
Figure pct00010
(식 중 2개의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 화합물에, 염기를 작용시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 16.
일반식(7)
Figure pct00011
(식 중 2개의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 화합물의 제조 방법이며,
공정 (E): 일반식(6)
Figure pct00012
(식 중 R1은 상기와 동일함. 2개의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
으로 표시되는 화합물에, 산을 작용시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 17.
일반식(6)
Figure pct00013
(식 중 2개의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄. 2개의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
으로 표시되는 화합물의 제조 방법이며,
공정 (D): 일반식(5)
Figure pct00014
(식 중 R2는 상기와 동일함. X는 할로겐 원자를 나타냄)
로 표시되는 화합물과, 아인산 디에스테르를 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 18.
일반식(5)
Figure pct00015
(식 중 2개의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄. X는 할로겐 원자를 나타냄)
로 표시되는 할로겐 화합물의 제조 방법이며,
공정 (C): 일반식(4)
Figure pct00016
(식 중 R2는 상기와 동일함. R3은, 치환될 수 있는 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속 할로겐화물 및/또는 알칼리토류 금속 할로겐화물을, 염기의 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 19.
일반식(4)
Figure pct00017
(식 중 2개의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄. R3은, 치환될 수 있는 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타냄)
로 표시되는 화합물의 제조 방법이며,
공정 (B): 일반식(3)
Figure pct00018
(식 중 R2는 상기와 동일함)
으로 표시되는 화합물과, 술포닐 할라이드 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 20.
일반식(5)
Figure pct00019
(식 중 2개의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타냄. X는 할로겐 원자를 나타냄)
로 표시되는 화합물의 제조 방법이며,
공정 (B'): 일반식(3)
Figure pct00020
(식 중 R2는 상기와 동일함)
으로 표시되는 화합물과, 할로겐화제를 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
항 21.
항 10 또는 13에 기재된 결정의 제조 방법이며, 항 14 내지 20 중 어느 한 항에 기재된 공정을 더 포함하는, 결정의 제조 방법.
본 발명의 2ccPA의 결정은 보존 안정성이 우수하며, 상기 결정을 장기간 보존해도 거의 분해되지 않는다.
본 발명의 제조 방법에 따름으로써, 간편한 수단에 의해, 고순도의 2ccPA 결정을 고수율로 제조할 수 있다.
구체적으로는, 본 발명의 제조 방법은 신규의 제조 방법을 포함하고, 특히 본 발명은, 각 공정에서 단리 정제를 행하지 않고(텔레스코핑법), 2ccPA의 전구체인 환상 포스폰산 에스테르를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 방법은, 환상 포스폰산 에스테르로부터, 강산 또는 강염기를 사용하지 않고 간편하게, 순도 저하의 리스크를 저감시키고, 안정성이 우수한 2ccPA 결정을 제공할 수 있다.
도 1은, 실시예 1에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 2는, 실시예 2에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 3은, 실시예 3에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 4는, 실시예 4에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 5는, 실시예 5에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 6은, 실시예 6에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 7은, 실시예 7에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 8은, 실시예 8에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 9는, 실시예 9에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 10은, 실시예 10에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 11은, 실시예 11에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 12는, 실시예 12에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 13은, 실시예 13에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 14는, 실시예 14에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 15는, 실시예 15에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 16은, 실시예 16에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 17은, 실시예 17에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 18은, 실시예 18에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 19는, 실시예 19에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 20은, 실시예 20에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 21은, 실시예 21에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 22는, 실시예 22에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 23은, 실시예 23에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 24는, 실시예 24에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 25는, 실시예 25에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 26은, 실시예 26에서 얻어진 2ccPA의 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 27은, 안정성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 2ccPA의 신규 결정 및 그 제조 방법을, 이하 상세히 설명한다.
본 명세서 중에 있어서, 「포함한다」 라는 표현에 대해서는, 「포함한다」, 「실질적으로 ~만으로 이루어진다」 및 「만으로 이루어진다」라는 개념을 포함한다.
1. 환상 포스폰산 나트륨염( 2ccPA )의 결정
본 발명의 2ccPA의 결정은, 하기 식(1)로 표시되는 환상 포스폰산 나트륨염 (9-옥타데센산(9Z)-(2-히드록시-2-옥소-2λ5-1,2-옥사포스포란-4-일)메틸에스테르의 나트륨염, IUPAC명: 4-[(Z)-옥타데크-9-에노일옥시메틸]-2-옥소-1,2-λ5-옥사포스포란-2-올레이트 나트륨염)의 결정이다.
Figure pct00021
당해 2ccPA의 결정은, 예를 들어 가부시키가이샤 리가쿠 제조의 RINT-2000 Ultima IV(상품명)를 사용하여 측정한 경우, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이, 하기의 격자면 간격 (d)의 위치에 특징적인 피크를 갖는다.
당해 2ccPA의 결정은, 결정 X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서,
약 15° 내지 17°의 위치에 특징적인 피크(이하, 「피크 A」라고 함),
약 9° 내지 10°의 위치에 특징적인 피크(이하, 「피크 B」라고 함), 또는
약 3° 내지 5°의 위치에 적어도 하나의 특징적인 피크(이하, 「피크 C 내지 F」라고 함)를 포함하고 있다.
상기 피크 C 내지 F는, 하기 피크 C, D, E 및/또는 F를 더 포함하고 있다.
약 4.7° 내지 5.0°의 위치에 특징적인 피크(이하, 「피크 C」라고 함)
약 4.4° 내지 4.6°의 위치에 특징적인 피크(이하, 「피크 D」라고 함)
약 4.1° 내지 4.3°의 위치에 특징적인 피크(이하, 「피크 E」라고 함)
약 3.7° 내지 3.9°의 위치에 특징적인 피크(이하, 「피크 F」라고 함)
당해 피크 C는,
약 4.7° 내지 4.9°의 위치 및/또는 약 4.9°내지 5.0°의 위치에 특징적인 피크를 포함하고 있다.
본 발명에 있어서의 2ccPA의 결정은, 실질적으로 인편상 결정형이 적층된 형상을 갖는다.
본 발명에 있어서의 2ccPA의 결정의 융점은 187℃ 내지 190℃의 범위에 있다. 당해 융점은, 뷰키사 제조 융점 측정 장치 B-545형을 사용하여 측정된다.
본 발명에 있어서의 2ccPA의 결정의 IR 스펙트럼은, Perkin Elmer사의 IR 측정 장치 Spectrum One B를 사용하여 측정된다.
본 발명에 있어서의 2ccPA의 결정의 순도는, 역상 실리카겔 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정된다. 일반적으로 당해 순도는 98% 이상이다.
본 발명의 2ccPA의 결정은 보존 안정성이 우수하다. 상기 2ccPA의 결정을, -20℃ 및 35℃에서 3개월간 밀폐해서 보존하여도, 어느 것이나 순도가 거의 저하되지 않아, 2ccPA의 분해가 일어나기 어렵다.
2. 상기 2ccPA의 결정의 제조 방법
본 발명의 2ccPA의 결정의 제조 방법은, 하기 공정 (H) 및 공정 (I)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
공정 (H): 일반식(9)
Figure pct00022
(식 중 R1은 상기와 동일함)
로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르와, 할로겐화나트륨을, 유기 용매 중에서 반응시켜서 2ccPA를 얻는 공정, 및
공정 (I): 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 감압하에서 농축하거나, 또는 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 냉각함으로써, 결정을 석출시키는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제조 방법.
또한, 본 발명의 2ccPA의 결정의 제조 방법은, 상기 공정 (H) 및 공정 (I)에 추가하여, 하기 공정 (J) 및 공정 (K)를 포함하고 있어도 된다.
공정 (J): 공정 (H) 및 (I)에서 얻어진 결정을, 물 및/또는 유기 용매에 용해하는 공정, 및
공정 (K): 공정 (J)에서 얻어진 용액에 빈용매를 첨가함으로써, 재결정을 행하는 공정
2-1. 공정 (H)
공정 (H)는, 하기 반응식-2로 나타내는 공정이다.
Figure pct00023
(식 중 R1은 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (H)는, 일반식(9)로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르와, 할로겐화나트륨을, 유기 용매 중에서 반응시켜서, 식(1)로 표시되는 2ccPA를 얻는 공정이며, 상기 공정 (H)에서는, 2ccPA를 포함하는 용액이 얻어진다.
공정 (H)에서 사용되는 상기 일반식(9)로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르는, 후술하는 제조 공정을 거쳐서 제조된다.
일반식(9)로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르에 있어서, R1로 나타내는 알킬기로서는, 예를 들어 쇄상 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기 및 이소프로필기이다.
상기 알킬기는, 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 니트로기 등의 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수도 있다.
R1로 나타내는 아릴알킬기로서는, 예를 들어 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬기(아릴 부분이 탄소수 6 내지 10이며, 알킬기 부분이 탄소수 1 내지 6임)를 들 수 있으며, 구체적으로는, 벤질; 1-페닐에틸, 2-페닐에틸; 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필; 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸; 나프틸메틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 7 내지 11 아릴알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 7 내지 8 아릴알킬기이며, 특히 바람직하게는 벤질기이다.
R1로 나타내는 상기 아릴알킬기를 구성하는 아릴기는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 니트로기 등의 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수도 있다.
R1로 나타내는 상기 아릴기로서는, 예를 들어 단환 또는 2환 이상의 아릴기를 들 수 있으며, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있다. 이 중 바람직하게는 치환기를 가질 수 있는 페닐기이다. 상기 아릴기는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 니트로기 등의 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수도 있다.
공정 (H)에서 사용되는 할로겐화나트륨으로서는, 공지의 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들어 불화나트륨, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 바람직하게는 요오드화나트륨이다. 할로겐화나트륨은, 1종 단독 또는 2종 이상 혼합해서 사용할 수 있다.
당해 할로겐화나트륨의 사용량은, 상기 일반식(9)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 1 내지 5몰이고, 바람직하게는 1 내지 3몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 1.5몰이다.
공정 (H)에서 사용되는 유기 용매로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정은 없다. 사용되는 유기 용매로서는, 예를 들어 케톤계 용매(분지 또는 직쇄상 케톤 및 환상 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, DIBK(디이소부틸케톤), 시클로헥사논 등), 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등), 에스테르계 용매(아세트산에틸 등), 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등) 등을 들 수 있다. 유기 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 유기 용매 중, 케톤계 용매가 바람직하며, 특히 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤이 바람직하다.
유기 용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 일반식(9)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 2 내지 20리터, 바람직하게는 2 내지 5리터이다.
공정 (H)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행해도 된다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 120℃이고, 바람직하게는 50 내지 120℃이며, 보다 바람직하게는 70 내지 120℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(예를 들어, 할로겐화나트륨), 미반응의 원료 화합물 등을, 농축, 정석, 여과 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(1)로 표시되는 2ccPA를 취출할 수 있다.
2-2. 공정 (I)
공정 (I)는, 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 감압하에서 농축하거나, 또는 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 냉각함으로써, 결정을 석출시키는 공정이다.
공정 (I)에 있어서의 감압은, 결정이 석출되는 압력이면, 특별히 제한은 없으며, 통상 대기압 미만이면 된다.
공정 (I)에 있어서의 냉각 온도는, 결정을 석출시키는 온도이면 특별히 제한 없으며, 통상, 공정 (H)의 반응 후, 그 용액의 온도보다 낮은 온도이고, 바람직하게는 0 내지 30℃이며, 10 내지 25℃가 바람직하다.
냉각 시간은, 특별히 제한은 없고, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2시간이다.
얻어진 결정을 다음에 공정 (J)에 사용할 수 있다.
2-3. 공정 (J)
공정 (J)는, 공정 (H) 및 (I)에서 얻어진 결정을, 물 및/또는 유기 용매에 용해해서 용액을 얻는 공정이다.
공정 (J)에서 사용되는 물 및/또는 유기 용매는, 공정 (I)에서 얻어진 결정을 용해할 수 있는 물 및/또는 유기 용매이면 된다. 상기 유기 용매로서는, 예를 들어 알코올계 용매를 들 수 있으며, 특히 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로필알코올 또는 1-부탄올이 바람직하다.
물 및/또는 유기 용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 2ccPA 1몰에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 20리터, 바람직하게는 0.5 내지 2리터이다.
물 및 유기 용매의 혼합 용매를 사용하는 경우, 그 배합 비율은 특별히 제한은 없으며, 물과 유기 용매의 배합 비율은 1:99 내지 99:1이 바람직하고, 30:70 내지 70:30이 보다 바람직하다.
용해시키는 온도는, 특별히 한정은 없으며, 통상 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 10 내지 80℃이며, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃이다.
공정 (J)의 시간은, 특별히 한정은 없으며, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2시간이다.
2-4. 공정 (K)
공정 (K)는, 공정 (J)에서 얻어진 용액에 빈용매를 첨가함으로써, 재결정을 행하는 공정이다.
공정 (K)에서 사용되는 빈용매로서는, 공정 (J)에서 얻어진 용액으로부터 결정을 석출시킬 수 있는 용매이면 된다. 구체적으로, 상기 빈용매로서는, 공정 (J)에서 사용하는 용매(양용매)보다 빈용매이면 되며, 예를 들어 케톤계 용매(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등), 에스테르계 용매(아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸 등), 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등), 탄소수 3 이상의 알코올계 용매(예를 들어, 1-프로판올) 등을 들 수 있다.
또한, 이 공정 (K)에서 사용하는 용매는, 공정 (J)에서 사용하는 용매(양용매)보다 빈용매이면 되며, 예를 들어 공정 (K)에서 사용하는 용매가 메탄올인 경우, 상기 빈용매로서, 탄소수 3 이상의 알코올계 용매(예를 들어, 1-프로판올)를 사용할 수 있다. 유기 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 유기 용매 중, 케톤계 용매가 바람직하며, 특히 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤이 바람직하다.
빈용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 2ccPA 1몰에 대하여, 일반적으로 1 내지 30리터, 바람직하게는 2 내지 5리터이다.
빈용매를 첨가할 때의 온도는, 통상 -20℃ 내지 30℃이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃이며, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다.
상기 공정 (H) 및 공정 (I)를 포함하는 제조 방법에 의해 얻어지거나, 또는 상기 공정 (H) 내지 공정 (K)를 포함하는 제조 방법에 의해 얻어지는, 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정은 고순도이며, 또한 보존 안정성이 우수하다고 하는 이점을 갖는다.
3. 일반식(9)로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르의 제조 방법
본 발명에 있어서의 일반식(9)로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르는, 하기 반응식-3에 나타내는 공정을 거쳐서 제조할 수 있다.
Figure pct00024
(식 중 R1, R2, R3 및 X는 상기와 동일함)
상기 공정 (A)부터 공정 (G)에 대하여, 이하 상세히 설명한다.
3-1. 공정 (A): (아세탈 보호 공정)
공정 (A)는, 하기 반응식-4로 나타내는 공정이다.
Figure pct00025
(식 중 R2는 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (A)는, 상기 식(2)로 표시되는 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올과, 케톤 화합물 또는 아세탈 화합물을, 산의 존재하에서 반응시켜서, 일반식(3)으로 표시되는 환상 아세탈 화합물을 제조하는 공정(아세탈 보호 공정)이다.
공정 (A)에서 사용되는 케톤 화합물로서는, 케토기를 갖는 유기 화합물이면 특별히 제한은 없다. 상기 케톤 화합물로서는, 예를 들어 하기 일반식(10)으로 표시되는 케톤 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00026
(식 중 R2는 상기와 동일함. 2개의 R2는, 서로 결합해서 알킬렌기를 형성할 수 있으며, 상기 알킬렌기는 추가로 치환기를 가질 수도 있음)
공정 (A)에서 사용되는 아세탈 화합물로서는, 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 하기 일반식(11)로 표시되는 아세탈 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00027
(식 중 R2는 상기와 동일함. 2개의 R2는, 서로 결합해서 알킬렌기를 형성할 수 있으며, 상기 알킬렌기는 추가로 치환기를 가질 수도 있음. 2개의 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 알킬기를 나타냄)
일반식(10)으로 표시되는 케톤 화합물 또는 일반식(11)로 표시되는 아세탈 화합물에 있어서, R2로 나타내는 알킬기로서는, 예를 들어 쇄상 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기 및 이소프로필기이다. 상기 알킬기는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 아릴기(예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등), 카르복실기 등의 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수도 있다.
일반식(10)으로 표시되는 케톤 화합물 또는 일반식(11)로 표시되는 아세탈 화합물에 있어서, R2로 나타내는 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기에 있어서의 시클로알킬기로서는, 예를 들어 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 3 내지 7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 5 내지 7 시클로알킬기이며, 특히 바람직하게는 시클로헥실기이다. 상기 시클로알킬기는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 알킬기(탄소수 1 내지 6의 알킬기), 아릴기(예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등), 카르복실기 등의 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수도 있다.
일반식(10)으로 표시되는 케톤 화합물 또는 일반식(11)로 표시되는 아세탈 화합물에 있어서, R2로 나타내는 치환기를 가질 수 있는 아릴기에 있어서의 아릴기로서는, 예를 들어 단환 또는 2환 이상의 아릴기를 들 수 있으며, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있다. 이 중 바람직하게는 치환기를 가질 수 있는 페닐기이다. 상기 아릴기는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 알킬기(탄소수 1 내지 6의 알킬기), 카르복실기 등의 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수도 있다.
상기 일반식(10) 또는 (11)에 있어서, 2개의 R2는, 서로 결합해서 알킬렌기를 형성할 수 있으며, 상기 알킬렌기는 치환기를 가질 수도 있다. 2개의 R2가, 서로 결합해서 알킬렌기를 형성하는 경우, 상기 알킬렌기로서는, 예를 들어 -(CH2)q-(q는 1 내지 6의 정수), -(CH=CH)r-(r은 1, 2 또는 3을 나타냄), -CH=CH-(CH2)s-(s는 1, 2 또는 3을 나타냄) 등을 들 수 있다.
상기 알킬렌기는 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기로서는, 예를 들어 알킬기(예를 들어, 탄소수 1 내지 6 알킬기), 아릴기(예를 들어, 페닐기, 나프틸기), 옥소기(=O), 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 등을 들 수 있다. 2가의 탄화수소기 위에는, 이들로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있다.
일반식(11)로 표시되는 아세탈 화합물에 있어서, R4로 나타내는 알킬기로서는, 예를 들어 쇄상 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기 및 이소프로필기이다. 상기 알킬기는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 아릴기(예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등), 카르복실기 등의 치환기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수도 있다.
공정 (A)에서 사용되는 케톤 화합물로서 구체적으로는, 예를 들어 아세톤, 2-부타논(메틸에틸케톤), 2-펜타논, 3-펜타논, 4-메틸-2-펜타논, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 2-헥사논, 3-헥사논, 2-헵타논, 3-헵타논, 2-옥타논, 3-옥타논, 2-노나논, 2-데카논, 4-데카논, 2-운데카논, 6-운데카논 등의 탄소수 3 내지 20의 쇄상 지방족 케톤 화합물; 2-메틸시클로헥사논, 3-메틸시클로헥사논, 3-메틸 시클로펜타논, 4-아세틸-1-메틸시클로헥센 등의 탄소수 6 내지 20의 환상 지방족 케톤 화합물; 아세토페논, 1-(4-클로로페닐)-1-에타논, 1-(2-클로로페닐)-1-에타논, 1-(4-플루오로페닐)-1-에타논, 1-(2-플루오로페닐)-1-에타논, 1-(4-메틸페닐)-1-에타논, 1-(2-메틸페닐)-1-에타논, 1-(4-니트로페닐)-1-에타논, 1-(4-tert-부틸페닐)-1-에타논, 1-(4-메톡시페닐)-1-에타논, 1-(4-알릴옥시카르보닐페닐)-1-에타논, 1-페닐-2-프로파논, 4-옥소-4-페닐부탄산메틸, 4-옥소-4-페닐부탄산에틸, 1-페닐-2-부타논, 4-페닐-2-부타논, 2-페닐시클로펜타논, 2-페닐시클로헵타논, 9-아세틸안트라센, 2-아세틸비페닐, 4-아세틸비페닐, 2-아세틸나프탈렌, 2-아세틸페난트렌, 3-아세틸페난트렌, 9-아세틸페난트렌 등의 탄소수 6 내지 20의 방향족 케톤 화합물; 2-아세틸-5-노르보르넨 등의 아르알킬케톤 화합물 등을 들 수 있다.
이들 화합물 중에서도, 아세톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로부타논, 시클로펜타논, 시클로헥사논 등을 들 수 있다. 특히, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 아세탈 화합물로서 구체적으로는, 예를 들어 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판, 2,2-디프로폭시프로판, 2,2-디부톡시프로판, 1,1-디메톡시시클로헥산, 1,1-디메틸시클로펜탄, 벤조페논메틸아세탈, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 4,4-디메톡시헵탄, 5,5-디메톡시노난, 4,4-디에톡시헵탄, 5,5-디에톡시노난 등을 들 수 있다. 특히, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디프로폭시프로판, 2,2-디부톡시프로판 및 벤조페논메틸아세탈이 바람직하다.
공정 (A)에서 사용되는 산으로서는, 공지의 무기산 및 유기산을 들 수 있다. 무기산으로서는, 염산, 황산 등을 들 수 있다. 유기산으로서는, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 피리딘파라톨루엔술포네이트 등의 술폰산 화합물; 아세트산 등의 카르복실산 화합물 등을 들 수 있다. 산으로서는, 특히 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 피리딘파라톨루엔술포네이트, 아세트산 등이 바람직하다. 여기서, 아세트산을 사용하는 경우는, 용매로서 겸용할 수 있다.
산의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 상기 식(2)로 표시되는 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 1몰에 대하여, 일반적으로 0.01 내지 500몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1몰이다.
공정 (A)는, 무용매 또는 용매의 존재하에서 실시된다. 용매를 사용하는 경우, 그 용매로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정은 없다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등), 에스테르계 용매(아세트산에틸 등), 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등) 등을 들 수 있다. 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 용매 중, 메탄올, THF, 1,4-디옥산 및 톨루엔이 바람직하며, 특히 THF가 바람직하다.
용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 일반식(2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0 내지 20리터, 바람직하게는 0 내지 5리터이다.
공정 (A)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 10 내지 80℃이며, 보다 바람직하게는 20 내지 80℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(케톤 화합물 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 분액, 증류, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(3)으로 표시되는 환상 아세탈 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 농축만 행하고 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (B)에 사용할 수도 있다(텔레스코핑 합성).
3-2. 공정 (B): ( 술포닐화 공정)
공정 (B)는, 하기 반응식-5로 나타내는 공정이다.
Figure pct00028
(식 중 R2 및 R3은 상기와 동일함)
공정 (B)는, 상기 일반식(3)으로 표시되는 화합물과, 술포닐 할라이드 화합물을 반응시켜서, 일반식(4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정(술포닐화 공정)이다.
공정 (B)로서는, 예를 들어 상기 일반식(3)으로 표시되는 알코올 화합물과, 술포닐 할라이드 화합물을, 유기 용매 중, 염기의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식(4)로 표시되는 술포네이트 화합물을 얻는 공정을 들 수 있다. 술포닐 화합물로서, 예를 들어 메실 클로라이드를 사용하는 반응은, 비특허문헌 2에 기재된 방법을 참고로 할 수 있다.
공정 (B)에서 사용되는 술포닐 할라이드 화합물로서는, 메틸술포닐 클로라이드, 메틸술포닐 브로마이드, 메틸술포닐 요오다이드 등의 알킬술포닐 클로라이드; 페닐술포닐 클로라이드, 토실 클로라이드 등의 아릴술포닐 클로라이드 등을 들 수 있다.
술포닐 할라이드 화합물의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 상기 식(3)으로 표시되는 메탄올 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 1 내지 500몰, 바람직하게는 1 내지 10몰, 보다 바람직하게는 1 내지 2몰이다.
공정 (B)는, 무용매 또는 용매의 존재하에서 실시된다. 용매를 사용하는 경우, 그 용매로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정은 없다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등), 에스테르계 용매(아세트산에틸 등), 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌(MDC, DCM), 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등) 등을 들 수 있다. 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 용매 중, THF, 1,4-디옥산, 톨루엔 및 염화메틸렌이 바람직하며, 특히 염화메틸렌이 바람직하다.
용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 일반식(2)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0 내지 20리터, 바람직하게는 1 내지 5리터이다.
공정 (B)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 -40 내지 100℃이고, 바람직하게는 -30 내지 80℃이며, 보다 바람직하게는 -20 내지 20℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 1 내지 4시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(술포닐 할라이드 화합물 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 분액, 농축, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(4)로 표시되는 환상 아세탈 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 분액 및 농축만 행하고 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (C)에 사용할 수도 있다(텔레스코핑 합성).
3-3. 공정 (C): (할로겐화 공정)
공정 (C)는, 하기 반응식-6으로 나타내는 공정이다.
Figure pct00029
(식 중 R2, R3 및 X는 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (C)는, 상기 일반식(4)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속 할로겐화물 및/또는 알칼리토류 금속 할로겐화물을, 염기의 존재하에서 반응시켜서, 일반식(5)로 표시되는 화합물을 얻는 공정(할로겐화 공정)이다.
공정 (C)에서 사용되는 알칼리 금속 할로겐화물로서는, 특별히 제한 없으며, 예를 들어 할로겐화리튬(예를 들어, 불화리튬, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬 등), 할로겐화나트륨(예를 들어, 불화나트륨, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨 등), 할로겐화칼륨(예를 들어, 불화칼륨, 염화칼륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨 등), 할로겐화세슘(예를 들어, 불화세슘, 염화세슘, 브롬화세슘, 요오드화세슘 등) 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 요오드화나트륨이 바람직하다. 알칼리 금속 할로겐화물은, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다.
공정 (C)에서 사용되는 알칼리토류 금속 할로겐화물로서는, 특별히 제한 없으며, 예를 들어 할로겐화마그네슘(예를 들어, 불화마그네슘, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘, 요오드화마그네슘 등), 할로겐화칼슘(예를 들어, 불화칼슘, 염화칼슘, 브롬화칼슘, 요오드화칼슘 등), 할로겐화스트론튬(예를 들어, 불화스트론튬, 염화스트론튬, 브롬화스트론튬, 요오드화스트론튬 등), 할로겐화바륨(예를 들어, 불화바륨, 염화바륨, 브롬화바륨, 요오드화바륨 등) 등을 들 수 있다. 알칼리토류 금속 할로겐화물은, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다.
알칼리 금속 할로겐화물 및/또는 알칼리토류 금속 할로겐화물의 사용량으로서는, 일반식(4)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상은 1몰 이상, 바람직하게는 1 내지 10몰, 보다 바람직하게 1 내지 3몰이다.
공정 (C)에서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 유기 염기 및 무기 염기를 들 수 있다.
유기 염기로서는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 1 내지 3개, 바람직하게는 3개 갖는 유기 아민을 들 수 있다. 특히, 트리에틸아민이 바람직하다.
무기 염기로서는, 구체적으로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속의 탄산염을 들 수 있다. 특히, 탄산수소나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량으로서는, 촉매량이면 되며, 예를 들어 상기 일반식(4)로 표시되는 술포네이트 화합물에 대하여, 통상은 0.01몰 이상, 바람직하게는 0.01 내지 1몰, 보다 바람직하게 0.05 내지 0.5몰이다.
공정 (C)에서는, 당해 염기를 촉매량 첨가함으로써, 분해 반응을 방지하는 것이 가능하게 되어, 고수율로, 일반식(5)로 표시되는 할로겐 화합물을 얻을 수 있다.
공정 (C)는, 무용매 또는 용매의 존재하에서 실시된다. 용매를 사용하는 경우, 그 용매로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정은 없다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 케톤계 용매(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등), 에스테르계 용매(아세트산에틸 등), 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등) 등을 들 수 있다. 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 용매 중, 특히, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤이 바람직하다.
용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 일반식(4)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0 내지 20리터, 바람직하게는 1 내지 5리터이다.
공정 (C)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 120℃이며, 바람직하게는 10 내지 100℃이고, 보다 바람직하게는 55 내지 80℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
본 반응은, 할로겐화 반응에 있어서 염기를 사용하는 신규의 반응이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(알칼리 금속 할로겐화물, 알칼리토류 금속, 염기 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 분액, 농축, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(5)로 표시되는 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (D)에 사용할 수도 있다(텔레스코핑 합성).
3-4. 공정 (B'): (다른 방법의 할로겐화 공정)
공정 (B')는, 하기 반응식-7로 나타내는 공정이다.
Figure pct00030
(식 중 R2 및 X는 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (B')는, 상기 일반식(3)으로 표시되는 환상 아세탈 화합물과, 할로겐화제를 반응시키는 공정이다.
공정 (B')에서 사용되는 할로겐화제로서는, 특별히 제한은 없다. 예를 들어, 염소화의 경우에는, 염소, 염화티오닐, 삼염화인, 오염화인, 트리페닐포스핀-사염화탄소, 트리페닐포스핀-N-클로로숙신이미드 등을 들 수 있다. 브롬화의 경우에는, 브롬, 브롬화수소산, 삼브롬화인, 트리페닐포스핀-브롬, 트리페닐포스핀-N-브로모숙신이미드, 트리페닐포스핀-사브롬화탄소, 브롬화티오닐 등을 들 수 있다. 요오드화의 경우에는, 요오드, 트리페닐포스핀-요오드, 트리페닐포스핀-N-요오도 숙신이미드 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 트리페닐포스핀-요오드 또는 트리페닐포스핀-사브롬화탄소가 바람직하다.
할로겐화제의 사용량으로서는, 일반식(3)으로 표시되는 알코올 화합물 1몰에 대하여, 통상은 1 내지 500몰이며, 바람직하게는 1 내지 10몰, 보다 바람직하게 1 내지 2몰이다.
공정 (B')는, 반응에서 발생하는 산을 포착하기 위해서, 이미다졸의 존재하에서 반응시킬 수 있다.
이미다졸의 사용량으로서는, 예를 들어 상기 일반식(3)으로 표시되는 환상 아세탈 화합물에 대하여, 통상은 1 내지 500몰이며, 바람직하게는 1 내지 10몰, 보다 바람직하게 1 내지 2몰이다.
공정 (B')는, 무용매 또는 용매의 존재하에서 실시된다. 용매를 사용하는 경우, 그 용매로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정은 없다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 케톤계 용매(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸 메틸에테르(CPME), 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등), 에스테르계 용매(아세트산에틸 등), 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등) 등을 들 수 있다. 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 용매 중, 특히, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤이 바람직하다.
용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 식(4)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0 내지 20리터, 바람직하게는 1 내지 5리터이다.
공정 (B')는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 0 내지 40℃이며, 보다 바람직하게는 0 내지 20℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(할로겐화제 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 분액, 농축, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(5)로 표시되는 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (D)에 사용할 수도 있다(텔레스코핑 합성).
3-5. 공정 (D): (포스폰산 디에스테르화 공정)
공정 (D)는, 하기 반응식-8로 나타내는 공정이다.
Figure pct00031
(식 중 R1, R2 및 X는 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (D)는, 상기 일반식(5)로 표시되는 화합물과, 아인산 디에스테르를 염기의 존재하에서 반응시켜서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정(포스폰산 디에스테르화 공정)이다.
공정 (D)에서 사용되는 아인산 디에스테르로서는, 하기 일반식(12)
Figure pct00032
(식 중 R1은 상기와 동일함)
로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
일반식(12)로 표시되는 아인산 디에스테르에 있어서, R1로 나타내는 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기로서는, 상기 일반식(9)로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르에서 예를 든 R1로 나타내는 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기와 동일하다.
상기 아인산 디에스테르로서 구체적으로는, 예를 들어 아인산 디메틸, 아인산 디에틸, 아인산 디프로필, 아인산 디부틸, 아인산 디이소프로필, 아인산 메틸에틸 등의 아인산 디알킬; 아인산 디벤질, 아인산 디(페닐에틸) 등의 아인산 디아릴알킬; 아인산 디페닐, 아인산 디톨릴 등의 아인산 디아릴 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 아인산 디메틸, 아인산 디에틸, 아인산 디벤질 및 아인산 디페닐이다.
아인산 디에스테르의 사용량으로서는, 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 상기 일반식(5)로 표시되는 할로겐 화합물에 대하여, 1 내지 10당량의 범위가 바람직하고, 특히 2 내지 2.5당량이 바람직하다.
공정 (D)에서 사용되는 용매로서는, 유기 용매이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 비프로톤성 극성 용매를 사용할 수 있다. 상기 비프로톤성 극성 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 아미드 용매, 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드(HMPA), 아세토니트릴(AN), 아세톤, THF 등을 들 수 있다. 특히, DMF, DMAc 및 아세토니트릴이 바람직하다. 이들 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다.
용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 일반식(5)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0 내지 20리터, 바람직하게는 1 내지 5리터이다.
공정 (D)에서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 유기 염기 및 무기 염기를 들 수 있다.
유기 염기로서는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 1 내지 3개, 바람직하게는 3개 갖는 유기 아민을 들 수 있다. 특히, 트리에틸아민이 바람직하다.
무기 염기로서는, 구체적으로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산칼슘, 탄산세슘 등의, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속의 탄산염을 들 수 있다. 특히, 탄산세슘 및 탄산루비듐이 바람직하다.
염기의 사용량으로서는, 특별히 제한은 없지만, 상기 식(5)로 표시되는 화합물에 대하여, 1 내지 10당량의 범위가 바람직하며, 특히 2 내지 2.5당량이 바람직하다.
공정 (D)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 120℃이고, 바람직하게는 20 내지 80℃이며, 보다 바람직하게는 40 내지 50℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 5 내지 8시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(아인산 디에스테르, 염기 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 농축, 여과, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 농축 및 여과만을 행하고 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (E)에 사용할 수도 있다(텔레스코핑 합성).
3-6. 공정 (E): (개환 공정)
공정 (E)는, 하기 반응식-9로 나타내는 공정이다.
Figure pct00033
(식 중 R1 및 R2는 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (E)는, 일반식(6)으로 표시되는 화합물에, 산을 작용시켜서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 얻는 공정(개환 공정)이다.
산으로서는, 공지의 유기산 및 무기산을 모두 사용할 수 있다. 상기 유기산으로서는, 예를 들어 p-톨루엔술폰산(p-TsOH), p-톨루엔술폰산피리디늄(PPTS), 캄포술폰산(CSA) 등의 술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 지방산 등을 들 수 있다. 특히, p-TsOH 및 CSA가 바람직하다.
무기산으로서는, 구체적으로는, 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있다. 특히, 염산이 바람직하다.
산의 사용량으로서는, 특별히 제한은 없으며, 상기 식(6)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.01 내지 0.2몰의 범위가 바람직하고, 특히 0.01 내지 0.1몰이 바람직하다.
공정 (E)는, 무용매 또는 용매의 존재하에서 실시된다. 용매를 사용하는 경우, 그 용매로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정은 없다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 물, 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올), 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등), 에스테르계 용매(아세트산에틸 등), 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등) 등을 들 수 있다. 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 용매 중, 메탄올, THF, 1,4-디옥산 및 톨루엔이 바람직하며, 특히 메탄올이 바람직하다.
용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 일반식(6)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0 내지 20리터, 바람직하게는 1 내지 5리터이다.
공정 (E)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 120℃이고, 바람직하게는 0 내지 80℃이며, 보다 바람직하게는 0 내지 20℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 3 내지 12시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(산 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 농축, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(7)로 표시되는 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 농축만 행하고 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (F)에 사용할 수 있다(텔레스코핑 합성).
3-7. 공정 (F): ( 환화 공정)
공정 (F)는, 하기 반응식-10으로 나타내는 공정이다.
Figure pct00034
(식 중 R1은 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (F)는, 일반식(7)로 표시되는 화합물에, 염기를 작용시켜서, 일반식(8)의 화합물을 얻는 공정(환화 공정)이다.
공정 (F)에서 사용되는 염기로서는, 공지의 유기 염기 및 무기 염기를 모두 사용할 수 있다. 예를 들어, 유기 염기로서는, 디아자비시클로운데센(DBU), 디아자비시클로노넨(DBN), 트리메틸아민, 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 3급의 유기 아민; 나트륨메톡시드(NaOMe), 나트륨에톡시드(NaOEt), t-부톡시칼륨(t-BuOK), t-부톡시나트륨(t-BuONa) 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.
무기 염기로서는, 탄산세슘(Cs2CO3), 탄산루비듐(Rb2CO3) 등의 알칼리 금속 탄산염; 수소화나트륨(NaH) 등의 알칼리 금속 수소화물 등을 들 수 있다.
염기로서 바람직하게는, DBU, DBN, TEA, DIPEA, NaOMe, NaOEt, t-BuOK, t-BuONa, Cs2CO3 및 NaH이며, 보다 바람직하게는 DBU 및 DBN이다.
염기의 사용량으로서는, 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 상기 일반식(7)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.1 내지 2몰의 범위가 바람직하며, 특히, 0.1 내지 1몰이 바람직하다.
공정 (F)는, 무용매 또는 용매의 존재하에서 실시된다. 용매를 사용하는 경우, 그 용매로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정은 없다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 물, 알코올계 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올); 에테르계 용매(디에틸에테르, 디이소프로필에테르(IPA), 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등); 방향족 탄화수소계 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등); 지방족 혹은 지환식 탄화수소계 용매(n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등); 에스테르계 용매(아세트산에틸 등); 할로겐화 탄화수소계 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에틸렌 등); 아미드계 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등); 디메틸술폭시드(DMSO); 헥사메틸인산트리아미드(HMPA); 아세토니트릴(AN); 아세톤 등을 들 수 있다. 용매는, 1종 단독 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 이들 용매 중, DMF, DMAc, AN, 아세톤, 메탄올, IPA 및 부탄올이 바람직하고, 특히 DMF 및 DMAc가 바람직하다.
용매의 사용량으로서는, 넓은 범위 내로부터 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 일반식(7)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 일반적으로 0 내지 20리터, 바람직하게는 1 내지 5리터이다.
또한, 공정 (E)의 반응에서는, 반응을 정지시키기 위해서, ??칭제를 사용할 수 있다. ??칭제로서는, 공지의 ??칭제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 유기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산으로서는, 예를 들어 p-TsOH, CSA 등의 술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산 등의 탄소수 1 내지 4의 지방산을 들 수 있다. 특히, p-TsOH 및 CSA가 바람직하다.
당해 ??칭제의 사용량으로서는, 반응에 첨가한 유기 염기와 동일한 몰량이 바람직하다.
공정 (E)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 60℃이고, 바람직하게는 0 내지 40℃이며, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 2 내지 7시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(염기 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 농축, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(8)로 표시되는 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 농축만 행하고 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (G)에 사용할 수 있다(텔레스코핑 합성).
3-8. 공정 (G) ( 에스테르화 공정)
공정 (G)는, 하기 반응식-11로 나타내는 공정이다.
Figure pct00035
(식 중 R1은 상기와 동일함)
구체적으로 공정 (G)는, 일반식(8)로 표시되는 환상 포스폰산 화합물과, 올레산 화합물을 반응시켜서, 일반식(9)의 화합물을 얻는 공정(에스테르화 공정)이며, 공지의 에스테르화 반응을 적절히 적용할 수 있다.
올레산 화합물로서는, 예를 들어 올레산, 그리고 올레산 할라이드, 올레산 무수물, 올레산 에스테르 등의 올레산 유도체를 들 수 있다. 이들 올레산 화합물은, 1종 단독 또는 2종 이상 혼합해서 사용할 수 있다.
공정 (G)에서 사용되는 올레산 할라이드에 있어서의 할라이드로서는, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다. 특히 상기 할라이드로서는, 염소 원자가 바람직하다.
공정 (G)에서 사용되는 올레산 에스테르로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르 등을 들 수 있다.
올레산 화합물의 사용량으로서는, 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 상기 일반식(8)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 2몰의 범위가 바람직하고, 특히, 1 내지 1.5몰이 바람직하다.
공정 (G)로서는, 예를 들어 환상 포스폰산 화합물(8)과, 올레산을, 축합제의 존재하에서 반응시키는 방법(공정 G-1);
환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산 할라이드를 염기의 존재하에서 반응시키는 방법(공정 G-2);
환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산 무수물을 반응시키는 방법(공정 G-3);
환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산 에스테르를 반응시키는 방법(공정 G-4) 등을 들 수 있다.
공정 G-1에서 사용되는 축합제로서는, 공지의 축합제이면 제한은 없으며, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 등을 들 수 있다.
공정 G-2에서 사용되는 염기로서는, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
상기 공정 (G-1)로서는, 예를 들어 하기의 공정 G-1A 내지 공정 G-1F를 들 수 있다.
공정 G-1A: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산을, 상기 축합제의 존재하에서 반응시키는 방법;
공정 G-1B: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산을, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(CMPI)의 존재하에서 반응시키는 방법;
공정 G-1C: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산을, 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일 옥시)트리피롤리디노포스포늄(pyBOP)의 존재하에서 반응시키는 방법;
공정 G-1D: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산을, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU)의 존재하에서 반응시키는 방법;
공정 G-1E: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산을, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU)의 존재하에서 반응시키는 방법;
공정 G-1F: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산을, (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염(COMU)의 존재하에서 반응시키는 방법
상기 공정 (G-2)로서는, 예를 들어, 하기의 공정 G-2A 및 공정 G-2B를 들 수 있다.
공정 G-2A: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산 할라이드를, 트리에틸아민의 존재하에서 반응시키는 방법;
공정 G-2B: 올레산으로부터 올레산 할라이드를 제조하고, 상기 올레산 할라이드와 환상 포스폰산 화합물(8)을, 트리에틸아민의 존재하에서 반응시키는 방법;
상기 공정 G-3으로서는, 예를 들어 하기의 공정 G-3A 및 공정 G-3B를 들 수 있다.
공정 G-3A: 환상 포스폰산 화합물(8)과 올레산 무수물을 반응시키는 방법;
공정 G-3B: 올레산과 토실산 클로라이드를 반응시켜서, 반응계 중에서 올레산의 혼합 산 무수물을 발생시키고 나서, 상기 산 무수물과 환상 포스폰산 화합물(8)을 반응시키는 방법
축합제 또는 염기는, 환상 포스폰산 화합물(8) 1몰에 대하여, 통상은 0.25몰부터 과잉량까지 임의의 비율로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 2몰이다. 이들 축합제 또는 염기는, 올레산 화합물 또는 그의 유도체의 종류에 따라 적절히 선택된다.
공정 (G)는, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기하에서 행할 수 있다.
반응 압력은, 특별히 제한은 없으며, 상압하 또는 가압하에서 실시할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 120℃이고, 바람직하게는 0 내지 30℃이며, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃이다.
반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이고, 바람직하게는 0.5 내지 50시간이며, 보다 바람직하게는 2 내지 17시간이다.
반응 종료 후, 얻어지는 반응 혼합물로부터, 과잉의 시약(올레산 화합물 등), 미반응의 원료 화합물 등을, 분액, 농축, 칼럼 정제 등의 통상의 분리 방법에 의해 제거하여, 목적으로 하는 일반식(9)로 표시되는 화합물을 취출할 수 있다. 또한, 반응 종료 후, 분액 및 농축만을 행하고 정제 및 단리 공정을 거치지 않고, 반응 후의 혼합물을 그대로 공정 (H)에 사용할 수 있다(텔레스코핑 합성).
실시예
이하에, 합성예, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 다음의 실시예로 어떠한 한정도 되지 않는다.
[공정 (A)]
합성예 A1(공정 A: R 2 =n-프로필)
2,2-디-n-프로필-5-(히드록시메틸)-1,3-디옥산(3b)의 합성
Figure pct00036
2-히드록시메틸-1,3프로판디올(2) 3.0g을 테트라히드로푸란 30㎖에 용해시키고, 4-헵타논 4.74㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 53.8㎎을 첨가하여, Dean-Stark(딘-스타크)로 3.5시간 가열 환류하였다. 또한, 반응 중, 증류 제거된 테트라히드로푸란은 폐기하고, 반응 혼합물 중에 새로운 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 후, 반응 혼합물에 트리에틸아민 0.39㎖를 첨가하여 반응을 멈추고, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 30㎖ 및 물 30㎖를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 추출한 후, 수층을 다시 2회, 아세트산에틸 30㎖로 추출하였다. 모여진 유기층을 포화 식염수 30㎖로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 계속해서 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 아세탈 화합물(3b) 2.34g을 수율 41%로 얻었다.
Figure pct00037
합성예 A2(공정 A: R 2 =n-부틸)
2,2- 디부틸 -5-( 히드록시메틸 )-1,3-디옥산(3c)의 합성
Figure pct00038
2-히드록시메틸-1,3프로판디올(2) 1.0g을 테트라히드로푸란 9.5㎖에 용해시키고, 5-노나논 1.96㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 17.9㎎을 첨가하여, 17시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 0.13㎖를 첨가하여 반응을 멈추고, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 10㎖ 및 물 10㎖를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 추출한 후, 수층을 다시 2회, 아세트산에틸 10㎖로 추출하였다. 모여진 유기층을 포화 식염수 10㎖로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 계속해서 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 아세탈 화합물(3c) 156㎎을 수율 7%로 얻었다.
Figure pct00039
합성예 A3(공정 A: R 2 =페닐)
2,2-디페닐-5-( 히드록시메틸 )-1,3-디옥산(3d)의 합성
Figure pct00040
2-히드록시메틸-1,3프로판디올(2) 1.0g을 DMF 48㎖에 용해시키고, 벤조페논메틸아세탈 2.58g 및 CSA 656㎎을 첨가하고, 40℃, 감압하에서 22.5시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 DMF를 감압 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸 10㎖ 및 물 10㎖를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 추출한 후, 수층을 다시 2회, 아세트산에틸 10㎖로 추출하였다. 모여진 유기층을 포화 식염수 10㎖로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 계속해서 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 아세탈 화합물(3d) 647㎎을 수율 25%로 얻었다.
Figure pct00041
Figure pct00042
[공정 (B)]
합성예 B1(공정 B: R 2 = 메틸 )
2,2-디메틸-5- 메탄술포닐옥시메틸 -1,3-디옥산(4a)의 합성
Figure pct00043
2,2-디메틸-5-(히드록시메틸)-1,3-디옥산(3a) 5.00g을, CH2Cl2 67㎖에 용해시키고, 계속해서, 트리에틸아민 5.42㎖를 첨가하고, -20℃로 냉각하였다. 또한, 메실 클로라이드(MsCl) 2.56㎖를 첨가하고, -20℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 50㎖를 첨가하여, 반응을 정지시키고, CH2Cl2 40㎖로 2회 추출하였다. 분액한 유기층을 물로 세정 후, CH2Cl2를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여, 화합물(4a) 6.22g을 수율 92%로 얻었다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
합성예 B2(공정 B: R 2 =n-프로필)
2,2-디-n-프로필-5-메탄술포닐옥시메틸-1,3-디옥산(4b)의 합성
Figure pct00047
합성예 A1에서 얻어진 화합물(3b) 1.0g을, CH2Cl2 20㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 1.03㎖를 더 첨가하고, -20℃로 냉각하였다. 계속해서, 반응 용액에 MsCl 0.459㎖를 첨가하고, -20℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물 20㎖를 첨가하여, 반응을 정지시키고, CH2Cl2 20㎖로 2회 추출하고, 포화 식염수 20㎖로 세정하였다. 계속해서, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, CH2Cl2를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여, 화합물(4b) 1.27g을 수율 92%로 얻었다.
Figure pct00048
합성예 B3(공정 B: R 2 =n-부틸)
2,2-디-n-부틸-5-메탄술포닐옥시메틸-1,3-디옥산(4c)의 합성
Figure pct00049
합성예 A2에서 얻어진 화합물(3c) 156㎎을, CH2Cl 22.7㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.14㎖를 더 첨가하고, -20℃로 냉각하였다. 계속해서, MsCl 0.062㎖를 첨가하고, -20℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물 1.8㎖를 첨가하여, 반응을 정지시키고, CH2Cl2 1.8㎖로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수 1.8㎖로 세정하였다. 계속해서, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, CH2Cl2를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여, 화합물(4c) 169㎎을 수율 81%로 얻었다.
Figure pct00050
합성예 B4(공정 B: R 2 =페닐)
2,2-디페닐-5- 메탄술포닐옥시메틸 -1,3-디옥산(4d)의 합성
Figure pct00051
합성예 A3에서 얻어진 화합물(3d) 640㎎을, CH2Cl2 9.6㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 493㎕를 더 첨가하고, -20℃로 냉각하였다. 계속해서 MsCl2 20㎕를 첨가하고, -20℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물 6.4㎖를 첨가하여, 반응을 정지시키고, CH2Cl2 6.4㎖로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수 6.4㎖로 세정하였다. 계속해서 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, CH2Cl2를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여, 화합물(4d) 729㎎을 수율 88%로 얻었다.
Figure pct00052
[공정 (C)]
합성예 C1-1(공정 C: R 2 = 메틸 , 염기=TEA, 용매=메틸에틸케톤)2,2-디메틸-5-요오도메틸-1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00053
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 400.0㎎을, 메틸에틸케톤 6㎖에 용해시키고, 이것에 트리에틸아민 12㎕ 및 요오드화나트륨 401.1㎎을 첨가하여, 1.5시간 가열 환류하였다. 계속해서, 감압하에 반응 혼합물 중의 메틸에틸케톤을 증류 제거하고, 이것에 CH2Cl2 10㎖ 및 물 10㎖를 첨가하여 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 10㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 5㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 5㎖를 첨가하여 세정하였다. 또한, 물 10㎖로 유기층을 세정하고, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 394.1g을 수율 86%로 얻었다.
Figure pct00054
Figure pct00055
합성예 C1-2(공정 C: R 2 =n-프로필)
2,2-디-n-프로필-5-요오도메틸-1,3-디옥산(5b)의 합성
Figure pct00056
합성예 B2에서 얻어진 화합물(4b) 1.20g을, 메틸에틸케톤 14.3㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 30㎕ 및 요오드화나트륨 966㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 15㎖ 및 물 15㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 15㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 7.5㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 7.5㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 15㎖로 유기층을 세정하였다. 계속해서, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5b) 1.16g을 수율 86%로 얻었다.
Figure pct00057
합성예 C1-3(공정 C: R 2 =n-부틸)
2,2-디-n-부틸-5-요오도메틸-1,3-디옥산(5c)의 합성
Figure pct00058
합성예 B3에서 얻어진 화합물(4c) 169㎎을, 메틸에틸케톤 2.9㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 3.8㎕ 및 요오드화나트륨 123㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 계속해서, 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 3㎖ 및 물 3㎖를 첨가하여 분액하였다. 계속해서, 수층을 CH2Cl2 3㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 1.5㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 1.5㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 3㎖로 유기층을 세정하였다. 계속해서, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5c) 139㎎을 수율 75%로 얻었다.
Figure pct00059
합성예 C1-4(공정 C: R 2 =페닐)
2,2-디페닐-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5d)의 합성
Figure pct00060
합성예 B4에서 얻어진 화합물(4d) 729㎎을, 메틸에틸케톤 10.9㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 14.5㎕ 및 요오드화나트륨 470㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 5㎖ 및 물 5㎖를 첨가하여 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 3㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 2.5㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 2.5㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 5㎖로 유기층을 세정하였다. 계속해서, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5d) 726㎎을 수율 91%로 얻었다.
Figure pct00061
합성예 C2-1(공정 C: 용매=아세톤+ 메틸이소부틸케톤 )
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00062
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 아세톤 3㎖ 및 메틸이소부틸케톤 3㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 9.3㎕ 및 요오드화나트륨 301㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 아세톤 및 메틸이소부틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, 이것에 CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 266㎎을 수율 78%로 얻었다.
합성예 C2-2(공정 C: 용매=아세톤)
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00063
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 아세톤 6㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 9.3㎕ 및 요오드화나트륨 301㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 아세톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 204㎎을 수율 59%로 얻었다.
합성예 C2-3(공정 C: 용매= 메틸이소부틸케톤 )
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00064
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 메틸이소부틸케톤 6㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 9.3㎕ 및 요오드화나트륨 301㎎을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸이소부틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 190㎎을 수율 55%로 얻었다.
합성예 C3-1(공정 C: 알칼리 금속 할로겐화물=브롬화나트륨)
2,2-디메틸-5- 브로모메틸 -1,3-디옥산(5a-1)의 합성
Figure pct00065
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 메틸에틸케톤 6㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 9.3㎕ 및 브롬화나트륨 207㎎을 더 첨가하여, 23시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a-1) 127㎎을 수율 45%로 얻었다.
Figure pct00066
합성예 C4-1(공정 C: 염기= 디이소프로필에틸렌아민 )
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00067
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 메틸에틸케톤 6㎖에 용해시키고, 디이소프로필에틸렌아민 12㎕ 및 요오드화나트륨 301㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 262㎎을 수율 78%로 얻었다.
합성예 C4-2(공정 C: 염기=탄산수소나트륨, 용매=메틸에틸케톤)
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00068
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 메틸에틸케톤 6㎖에 용해시키고, 탄산수소나트륨 5.6㎎ 및 요오드화나트륨 301㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 234㎎을 수율 68%로 얻었다.
합성예 C4-3(공정 C: 염기= NaHCO 3 , 용매=아세톤)
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00069
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 15.0g을, 아세톤 225㎖에 용해시키고, 이것에 탄산수소나트륨 5.62g 및 요오드화나트륨 20.05g을 첨가하여, 19시간 가열 환류하였다. 계속해서, 백색 고체를 여과하고, 아세톤으로 세정 후, 감압하에 아세톤을 증류 제거하고, 이것에 CH2Cl2 150㎖를 첨가하고, 유기층에, 5% 티오황산나트륨 50㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 50㎖를 첨가하여 분액하였다. CH2Cl2 50㎖로 추출하고, 5% 식염수로 유기층을 세정하고, 감압하 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 14.00g을 수율 82%로 얻었다.
합성예 C4-4(공정 C: 염기=탄산수소칼륨)
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00070
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 메틸에틸케톤 6㎖에 용해시키고, 탄산수소칼륨 6.7㎎ 및 요오드화나트륨 301㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 106㎎을 수율 31%로 얻었다.
합성예 C4-5(공정 C: 염기=탄산칼륨)
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00071
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 메틸에틸케톤 6㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 및 요오드화나트륨 301㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 209㎎을 수율 61%로 얻었다.
합성예 C4-6(공정 C: 염기=탄산나트륨)
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00072
합성예 B1에서 얻어진 화합물(4a) 300㎎을, 아르곤 분위기하에서, 메틸에틸케톤 6㎖에 용해시키고, 탄산나트륨 및 요오드화나트륨 301㎎을 더 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액 중의 메틸에틸케톤을 감압하에 증류 제거하고, CH2Cl2 6㎖ 및 물 6㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 6㎖로 2회 추출하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 3㎖ 및 1% 탄산수소나트륨수 3㎖로 세정하였다. 또한, 포화 식염수 6㎖로 유기층을 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 CH2Cl2를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여, 화합물(5a) 270㎎을 수율 79%로 얻었다.
[공정 (B')]
합성예 B1(공정 B': 용매=디클로로메탄)
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00073
2,2-디메틸-5-(히드록시메틸)-1,3-디옥산(3a) 1.00g을 디클로로메탄(MDC) 22.8㎖에 용해시키고, 이것에 이미다졸 700.0㎎ 및 요오드 2.08g을 첨가하고, 0℃로 냉각 후, 계속해서 트리페닐포스핀 2.15g을 첨가하고, 25℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 물 20㎖로 ??칭하고, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 물 20㎖로 세정하였다. 유기 상(相)을 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-5-요오도메틸-1,3-디옥산(5a) 1.38g을 수율 79%로 얻었다.
합성예 B2(공정 B': 용매= THF )
2,2-디메틸-5- 요오도메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00074
2,2-디메틸-5-(히드록시메틸)-1,3-디옥산(3a) 500.0㎎을 테트라히드로푸란 3.4㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각 후, 이것에 트리페닐포스핀 1.08g, 이미다졸 279.5㎎ 및 요오드 1.04g을 각각 첨가하고, 25℃에서 2.5시간 교반하였다. 그 후, 5% 티오황산나트륨 수용액 10㎖로 세정하고, 아세트산에틸 20㎖로 추출하고, 5% 식염수로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-5-요오도메틸-1,3-디옥산(5a) 639.0㎎을 수율 73%로 얻었다.
합성예 B3(공정 B': 용매= CPME )
2,2-디메틸-5- 브로모메틸 -1,3-디옥산(5a)의 합성
Figure pct00075
2,2-디메틸-5-(히드록시메틸)-1,3-디옥산(3a) 500.0㎎을 테트라히드로푸란 6.8㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각 후, 트리페닐포스핀 1.08g, 이미다졸 279.5㎎ 및 요오드 1.04g을 각각 첨가하고, 25℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 트리페닐포스핀옥시드를 제거하고, CPME 10㎖로 세정 후, 유기 상을 5% 티오황산나트륨 수용액 10㎖로 세정하고, CPME 10㎖로 3회 추출하고, 5% 식염수로 세정하였다. 감압하에 CPME를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-5-브로모메틸-1,3-디옥산(5a) 621.1㎎을 수율 71%로 얻었다.
합성예 B4(공정 B': 용매=디클로로메탄)
2,2-디메틸-5- 브로모메틸 -1,3-디옥산(5b)의 합성
Figure pct00076
2,2-디메틸-5-(히드록시메틸)-1,3-디옥산(3a) 1.00g을 디클로로메탄(MDC) 22.8㎖에 용해시키고, 이것에 이미다졸 700.0㎎ 및 사브롬화탄소 2.72g을 첨가하고, 빙냉 후, 계속해서 트리페닐포스핀 2.15g을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-5-브로모메틸-1,3-디옥산(5b) 1.60g을 정량적으로 얻었다.
[공정 (D)]
합성예 D1-1(공정 D: R 2 = 메틸 )
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00077
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 300.0㎎을, DMF 2.34㎖에 용해시키고, 탄산세슘 763.4㎎ 및 아인산디메틸 215㎕를 더 첨가하고, 40℃에서 5시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 5㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 5㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 255.6㎎을 수율 92%로 얻었다.
Figure pct00078
합성예 D1-2(공정 D: R 2 =n-프로필)
(2,2-디-n-프로필-[1,3]디옥산-5-일메틸)-포스폰산 디메틸에스테르(6b)의 합성
Figure pct00079
합성예 C1-2에서 얻어진 요오드 화합물(5b) 1.06g을, DMF 6.8㎖에 용해시키고, 탄산세슘 2.21g 및 아인산디메틸 621㎕를 더 첨가하고, 40℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 5㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 2.5㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6b) 767㎎을 수율 79%로 얻었다.
Figure pct00080
합성예 D1-3(공정 D: R 2 =부틸)
(2,2- 디부틸 -[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6c)의 합성
Figure pct00081
합성예 C1-3에서 얻어진 요오드 화합물(5c) 139㎎을, DMF 1.2㎖에 용해시키고, 탄산세슘 266㎎ 및 아인산디메틸 75㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 1㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 1㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6c) 80.5㎎을 수율 61%로 얻었다.
Figure pct00082
합성예 D1-4(공정 D: R 2 =페닐)
(2,2-디페닐-[1, 3]디옥산 -5-일메틸)-포스폰산 디메틸에스테르(6d)의 합성
Figure pct00083
합성예 C1-4에서 얻어진 요오드 화합물(5d) 726㎎을, DMF 5.7㎖에 용해시키고, 탄산세슘 1.24g 및 아인산디메틸 350㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 4.2㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 2.1㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6d) 621㎎을 수율 90%로 얻었다.
Figure pct00084
Figure pct00085
합성예 D2-1(공정 D: R 2 = 메틸 , 용매= DMF )
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5-일메틸)-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00086
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMF 3.9㎖에 용해시키고, 탄산세슘 1.27g 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 406.0㎎을 수율 87%로 얻었다.
합성예 D2-2(공정 D: R 2 = 메틸 , 용매= DMAc )
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5-일메틸)-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00087
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMAc 3.9㎖에 용해시키고, 탄산세슘 1.27g 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMAc을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 438.7㎎을 수율 94%로 얻었다.
합성예 D2-3(공정 D: R 2 = 메틸 , 용매= 아세토니트릴 )
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5-일메틸)-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00088
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, 아세토니트릴 3.9㎖에 용해시키고, 탄산세슘 1.27g 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 24시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 아세토니트릴을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 20㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 408.8㎎을 수율 88%로 얻었다.
합성예 D2-4(공정 D: R 2 = 메틸 , 용매= DMF /AN(1/1))
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5-일메틸)-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00089
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMF 2.0㎖, 아세토니트릴 2.0㎖에 용해시키고, 탄산세슘 1.27g 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 18시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 20㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 404.1㎎을 수율 87%로 얻었다.
합성예 D3-1(공정 D: R 2 = 메틸 , 염기= 탄산세슘 )
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00090
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMF 3.9㎖에 용해시키고, 탄산세슘 1.27g 및 아인산디메틸 360㎕를 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 406.0㎎을 수율 87%로 얻었다.
합성예 D3-2(공정 D: R 2 = 메틸 , 염기=탄산칼륨)
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00091
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMF 3.9㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 540㎎ 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 24시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 139.6㎎을 수율 30%로 얻었다.
합성예 D3-3(공정 D: R 2 = 메틸 , 염기= 탄산루비듐 )
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00092
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMF 3.9㎖에 용해시키고, 탄산루비듐 902.1㎎ 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 24시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 280.7㎎을 수율 60%로 얻었다.
합성예 D3-4(공정 D: R 2 = 메틸 , 염기=탄산나트륨)
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00093
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMF 3.9㎖에 용해시키고, 탄산나트륨 414.0㎎ 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 24시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 톨루엔으로 5㎖ 용액으로 하고, 액 정량을 행하여, 수율 1.2%였다.
합성예 D3-5(공정 D: R 2 = 메틸 , 염기=탄산수소칼륨)
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00094
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 500.0㎎을, DMF 3.9㎖에 용해시키고, 탄산수소칼륨 391.1㎎ 및 아인산디메틸 360㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 24시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 톨루엔으로 5㎖ 용액으로 하고, 액 정량을 행하여, 수율 3.5%였다.
합성예 D4-1(공정 D: X=브롬)
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디메틸에스테르(6a)의 합성
Figure pct00095
합성예 C3-1에서 얻어진 취소화합물(5a-1) 93.7㎎을, DMF 0.9㎖에 용해시키고, 탄산세슘 292㎎ 및 아인산디메틸 82.1㎕를 더 첨가하고, 50℃에서 4시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 5㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 10㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 89.3㎎을 수율 84%로 얻었다.
합성예 D5-1(공정 D: R 1 =에틸)
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디에틸에스테르(6a-1)의 합성
Figure pct00096
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 2.00g을, DMF 15.6㎖에 용해시키고, 탄산세슘 5.09g 및 아인산 디에틸 2.01㎖를 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 20㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 30㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디에틸 화합물(6a-1) 2.24g을 정량적으로 얻었다.
Figure pct00097
합성예 D5-2(공정 D: R 1 =n-부틸)
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디에틸에스테르(6a-2)의 합성
Figure pct00098
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 2.00g을, DMF 15.6㎖에 용해시키고, 탄산세슘 5.09g 및 아인산 디부틸 3.05㎖를 더 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 20㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 20㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디부틸화합물(6a-2) 2.74g을 정량적으로 얻었다.
Figure pct00099
합성예 D5-3(공정 D: R 1 =에틸)
(2,2-디메틸-[1, 3]디옥산 -5- 일메틸 )-포스폰산 디에틸에스테르(6a-3)의 합성
Figure pct00100
합성예 C1-1에서 얻어진 요오드 화합물(5a) 1.00g을, DMF 7.8㎖에 용해시키고, 탄산세슘 2.54g 및 아인산 디벤질 1.74㎖를 더 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 10㎖로 치환하고, 백색 고체를 여과하였다. 또한 그 백색 고체를 톨루엔 20㎖로 세정 후, 얻어진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하여, 포스폰산 디벤질 화합물(6a-3) 1.58g을 정량적으로 얻었다.
Figure pct00101
[공정 (E)]
합성예 E1-1(공정 E: R 2 = 메틸 )
(2,3-디히드록시프로필)-포스폰산 디메틸에스테르(7a)의 합성
Figure pct00102
합성예 D1-1에서 얻어진 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 5.00g을, 메탄올 125㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 798.5㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 트리에틸아민 640㎕로 반응을 정지시키고, 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 디올 화합물(7a) 3.82g을 수율 92%로 얻었다.
Figure pct00103
합성예 E1-2(공정 E: R 2 =n-프로필)
2-( 디메틸포스포노 ) 메틸 -1,3- 프로판디올(7a)의 합성
Figure pct00104
합성예 D1-2에서 얻어진 포스폰산 디메틸 화합물(6b) 687㎎을, 메탄올 4.7㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 22.0㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)에 의해 정제하여, 디올 화합물(7a) 361㎎을 수율 78%로 얻었다.
합성예 E1-3(공정 E: R 2 =부틸)
2-(디메틸포스포노) 메틸 -1,3- 프로판디올(7a)의 합성
Figure pct00105
합성예 D1-3에서 얻어진 포스폰산 디메틸 화합물(6c) 80.5㎎을, 메탄올 0.75㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 2.4㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 디올 화합물(7a) 37.5㎎을 수율 76%로 얻었다.
합성예 E1-4(공정 E: R 2 =페닐)
2-( 디메틸포스포노 ) 메틸 -1,3- 프로판디올(7a)의 합성
Figure pct00106
합성예 D1-4에서 얻어진 포스폰산 디메틸 화합물(6d) 621㎎을, 메탄올 5.1㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 16.3㎎을 더 첨가하고, 0℃에서 15시간, 20℃에서 1시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 디올 화합물(7a) 226㎎을 수율 67%로 얻었다.
합성예 E2-1(공정 E: R 2 =에틸)
2-( 디에틸포스포노 ) 메틸 -1,3- 프로판디올(7a-1)의 합성
Figure pct00107
합성예 D5-1에서 얻어진 포스폰산 디에틸 화합물(6a-1) 2.00g을, 메탄올 15㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 428.6㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하고, 그 후, 0℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)에 의해 정제하여, 디올 화합물(7a-1) 1.69g을 수율 99%로 얻었다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
합성예 E2-2(공정 E: R 2 =n-부틸)
2-( 디부틸포스포노 ) 메틸 -1,3- 프로판디올(7a-2)의 합성
Figure pct00111
합성예 D5-2에서 얻어진 포스폰산 디부틸화합물(6a-2) 2.50g을, 메탄올 15.5㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 442.5㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 8시간 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 디올 화합물(7a-2) 2.13g을 수율 97%로 얻었다.
Figure pct00112
합성예 E2-3(공정 E: R 2 = 벤질 )
2-( 디벤질포스포노 ) 메틸 -1,3- 프로판디올(7a-3)의 합성
Figure pct00113
합성예 D5-3에서 얻어진 포스폰산 디벤질 화합물(6a-3) 1.58g을, 메탄올 8.1㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 230.9㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하고, 그 후, 0℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 디올 화합물(7a-3) 1.27g을 수율 89%로 얻었다.
Figure pct00114
[공정 (F)]
합성예 F1-1(공정 F: 염기= DBU , 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00115
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 200.0㎎을, DMF 4㎖에 용해시키고, DBU 45.3㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 p-톨루엔술폰산 1수화물 57.6㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 147.1㎎을 수율 88%로 얻었다.
Figure pct00116
합성예 F1-2(공정 F: 염기= DBU , 용매= DMAc )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00117
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500㎎을, 디메틸포름아세트아미드 10.2㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 디메틸포름아세트아미드를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 212㎎을 수율 51%로 얻었다.
합성예 F1-3(공정 F: 염기= DBU , 용매= 아세토니트릴 (AN))
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00118
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500㎎을, 아세토니트릴 10.2㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 235㎎을 수율 56%로 얻었다.
합성예 F1-4(공정 F: 염기= DBU , 용매=아세톤)
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00119
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500㎎을, 아세톤 10.2㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 아세톤을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 224㎎을 수율 54%로 얻었다.
합성예 F1-4(공정 F: 염기= DBU , 용매=메탄올)
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00120
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500㎎을, 메탄올 10.2㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 메탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 86.8㎎을 수율 21%로 얻었다.
합성예 F1-5(공정 F: 염기= DBU , 용매=이소프로판올)
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00121
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500㎎을, 이소프로판올 10.2㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 이소프로판올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 75㎎을 수율 18%로 얻었다.
합성예 F1-6(공정 F: 염기= DBU , 용매=부탄올)
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00122
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500㎎을, 부탄올 10.2㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 부탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 121㎎을 수율 29%로 얻었다.
합성예 F1-7(공정 F: 염기= DBU , 용매= DMF / 아세토니트릴 )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00123
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500㎎을, DMF 5.1㎖ 및 아세토니트릴 5.1㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF 및 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 170㎎을 수율 41%로 얻었다.
합성예 F2-1(공정 F: 염기= DBU (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00124
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 304.7㎎을 수율 73%로 얻었다.
합성예 F2-2(공정 F: 염기= DBN (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00125
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBN 90㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 4시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 307.2㎎을 수율 73%로 얻었다.
합성예 F2-3(공정 F: 염기=TEA(0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00126
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, TEA 105㎕를 더 첨가하고, 20℃부터 가열 환류까지 승온시키고, 그 후, 2.5시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 216.2㎎을 수율 52%로 얻었다.
합성예 F2-4(공정 F: 염기= DIPEA (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00127
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DIPEA 132㎕를 더 첨가하고, 20℃부터 가열 환류까지 승온시키고, 그 후, 2.5시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 226.1㎎을 수율 54%로 얻었다.
합성예 F2-5(공정 F: 염기= NaOMe (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00128
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 40.9㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 잔사에 대하여, 클로로포름 10㎖를 첨가하고, 백색 염을 여과하고, 그 백색 고체를 클로로포름 10㎖로 세정 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 258.1㎎을 수율 62%로 얻었다.
합성예 F2-6(공정 F: 염기= NaOEt (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00129
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 770.7㎎을, DMF 15.4㎖에 용해시키고, 나트륨에톡시드 79.4㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 221.9㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 잔사에 대하여, 클로로포름 20㎖를 첨가하고, 백색 염을 여과하고, 그 백색 고체를 클로로포름 20㎖로 세정 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 349.0㎎을 수율 54%로 얻었다.
합성예 F2-7(공정 F: 염기=t- BuOK (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00130
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, 칼륨tert-부톡시드 84.9㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 잔사에 대하여, 클로로포름 10㎖를 첨가하고, 백색 염을 여과하고, 그 백색 고체를 클로로포름 10㎖로 세정 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 193.8㎎을 수율 46%로 얻었다.
합성예 F2-8(공정 F: 염기=t- BuONa (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00131
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, 나트륨tert-부톡시드 72.7㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 석출한 백색 고체를 여과하고, 제거하였다. 그 백색 고체를 DMF 5㎖로 세정 후, 여과액을 감압하에 DMF를 증류 제거하였다. 잔사에 대하여, 클로로포름 10㎖를 첨가하고, 백색 염을 여과하고, 클로로포름 10㎖로 세정 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 200.6㎎을 수율 48%로 얻었다.
합성예 F2-9(공정 F: 염기= CsCO 3 (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00132
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, 탄산세슘 246.6㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 잔사에 대하여, 클로로포름 10㎖를 첨가하고, 백색 염을 여과하고, 그 백색 고체를 클로로포름 10㎖로 세정 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 35.1㎎을 수율 8%로 얻었다.
합성예 F2-10(공정 F: 염기= NaH (0.3 eq.), 용매= DMF )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00133
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 30.3㎎을 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 1수화물 144㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 잔사에 대하여, 클로로포름 10㎖를 첨가하고, 백색 염을 여과하고, 그 백색 고체를 클로로포름 10㎖로 세정 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 190.2㎎을 수율 45%로 얻었다.
합성예 F3-1(공정 F: ??칭제 = CSA )
(2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a)의 합성
Figure pct00134
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 캄포술폰산(CSA) 175.9㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 554.2㎎을 정량적으로 얻었다.
합성예 F3-2(공정 F: ??칭제 = 포름산)
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 포름산 30㎕로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 305.6㎎을 수율 73%로 얻었다.
합성예 F3-3(공정 F: ??칭제 =아세트산)
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 아세트산 43㎕로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 289.6㎎을 수율 69%로 얻었다.
합성예 F3-4(공정 F: ??칭제 =프로피온산)
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 프로피온산 57㎕로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 303.0㎎을 수율 72%로 얻었다.
합성예 F3-5(공정 F: ??칭제 =부티르산)
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 부티르산 69㎕로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 303.3㎎을 수율 72%로 얻었다.
합성예 F3-6(공정 F: ??칭제 = 트리플루오로아세트산 )
합성예 E1-1에서 얻어진 디올 화합물(7a) 500.0㎎을, DMF 10㎖에 용해시키고, DBU 113㎕를 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산 58㎕로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 288.4㎎을 수율 69%로 얻었다.
합성예 F4-1(공정 F: 염기= DBU , 용매= 아세토니트릴 (AN))
(2- 에톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a-1)의 합성
Figure pct00135
합성예 E2-1에서 얻어진 디올 화합물(7a-1) 1.50g을, DMF 26.5㎖에 용해시키고, DBU 297㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 또한, 이 용액에 DBU 200㎕를 첨가하고, 20℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, p-톨루엔술폰산 1수화물 630.7㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획을 다시, DMF 25.1㎖에 용해시키고, DBU 282㎕를 첨가하고, 20℃에서 4시간 교반하였다. 또한, 이 용액에 DBU 282㎕를 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 계속해서, DBU 282㎕를 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 1.08g으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a-1) 781.6㎎을 수율 69%로 얻었다.
Figure pct00136
Figure pct00137
합성예 F4-2(공정 F: 염기= DBU , 용매= 아세토니트릴 (AN))
(2- 에톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a-1)의 합성
Figure pct00138
합성예 E2-1에서 얻어진 디올 화합물(7a-1) 1.50g을, DMF 26.5㎖에 용해시키고, DBU 297㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 또한, 이 용액에 DBU 200㎕를 첨가하고, 20℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, p-톨루엔술폰산 1수화물 630.7㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 분획을 다시, DMF 25.1㎖에 용해시키고, DBU 282㎕를 첨가하고, 20℃에서 4시간 교반하였다. 또한, 이 용액에 DBU 282㎕를 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 계속해서, DBU 282㎕를 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 1.08g으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a-1) 781.6㎎을 수율 69%로 얻었다.
합성예 F4-3(공정 F: R1=n- Bu )
(2- 부톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a-2)의 합성
Figure pct00139
합성예 E2-2에서 얻어진 디올 화합물(7a-2) 1.72g을, DMF 24.4㎖에 용해시키고, DBU 911㎕를 더 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 그 후, p-톨루엔술폰산 1수화물 1.16g으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a-2) 1.03g을 수율 81%로 얻었다.
Figure pct00140
합성예 F4-4(공정 F: R1= 벤질 )
(2- 벤질옥시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올(8a-3)의 합성
Figure pct00141
합성예 E2-3에서 얻어진 디올 화합물(7a-3) 350.4㎎을, DMF 4㎖에 용해시키고, DBU 45㎕를 더 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 그 후, p-톨루엔술폰산 1수화물 57.1㎎으로 반응을 정지하고, 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a-3) 188.5㎎을 수율 78%로 얻었다.
Figure pct00142
[공정 (G)]
합성예 G1-1(공정 G: 용매=디클로로메탄)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00143
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎ 및 DMAP 66.2㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 EDC 415.4㎎을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 1N 염산 10㎖로 반응 정지하고, 분액 후, 디클로로메탄 10㎖로 추출, 디클로로메탄 5㎖로 다시 추출하고, 1% 식염수 10㎖로 유기 상을 세정하였다. 그 후, 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 649.8㎎을 수율 84%로 얻었다.
Figure pct00144
Figure pct00145
합성예 G1-2(공정 G: 용매=톨루엔)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르(9a)의 합성
Figure pct00146
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 톨루엔 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎ 및 DMAP 66.2㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 EDC 415.4㎎을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 1N 염산 10㎖로 반응 정지하고, 메탄올 2㎖를 첨가하여, 분액 후, 톨루엔 10㎖로 3회 추출, 1% 식염수 10㎖로 유기 상을 세정하였다. 그 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 369.1㎎을 수율 47%로 얻었다.
합성예 G1-3(공정 G: 용매= THF )
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00147
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 테트라히드로푸란 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎ 및 DMAP 66.2㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 EDC 415.4㎎을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 감압하에 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 디클로로메탄 10㎖, 1N 염산 10㎖를 각각 첨가한 후, 분액하고, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출, 1% 식염수 10㎖로 유기 상을 세정하였다. 그 후, 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 509.6㎎을 수율 66%로 얻었다.
합성예 G1-4(공정 G: 용매= DMF )
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00148
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 N,N-디메틸포름아미드 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎ 및 DMAP 66.2㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 EDC 415.4㎎을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 감압하에 N,N-디메틸포름아미드를 증류 제거하고, 디클로로메탄 10㎖, 1N 염산 10㎖를 각각 첨가한 후, 분액하고, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출, 1% 식염수 10㎖로 유기 상을 세정하였다. 그 후, 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 603.4㎎을 수율 78%로 얻었다.
합성예 G1-5(공정 G: 용매=아세트산에틸)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00149
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 아세트산에틸 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎ 및 DMAP 66.2㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 EDC 415.4㎎을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 1N 염산 10㎖로 ??칭 후, 분액하고, 아세트산에틸 10㎖로 2회 추출, 1% 식염수 10㎖로 유기 상을 세정하였다. 그 후, 감압하에 아세트산에틸을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 568.1㎎을 수율 73%로 얻었다.
합성예 G2-1(공정 G: 축합제=DCC)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르(9a)의 합성
Figure pct00150
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎을 더 첨가하였다. 그 후, 용액을 0℃로 냉각 후, DCC 447.2㎎을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과함으로써 제거하고, 백색 고체를 디클로로메탄 3㎖로 세정하였다. 그 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 27.1㎎을 수율 3.5%로 얻었다.
합성예 G2-2(공정 G: 축합제=DCC, 첨가제= DMAP )
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00151
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎ 및 4-DMAP 66.2㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각 후, DCC 447.2㎎을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과함으로써 제거하고, 디클로로메탄 15㎖로 세정하였다. 그 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 458.0㎎을 수율 59%로 얻었다.
합성예 G2-3(공정 G: 축합제= DIC )
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00152
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각 후, DIC 339㎕를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과함으로써 제거하고, 디클로로메탄 5㎖로 세정하였다. 그 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 137.8㎎을 수율 18%로 얻었다.
합성예 G2-4(공정 G: 축합제= DIC , 첨가제= DMAP )
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00153
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 올레산 510.1㎎ 및 4-DMAP 66.2㎎을 더 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 DIC 339㎕를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과함으로써 제거하고, 디클로로메탄 5㎖로 세정하였다. 그 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 569.9㎎을 수율 73%로 얻었다.
합성예 G3-1(공정 G: 올레산 클로라이드를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르(9a)의 합성
Figure pct00154
합성예 F1-1에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 376㎕를 더 첨가하고, 0℃로 냉각 후, 올레산 클로라이드 717㎕를 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 물 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 유기 상을 1% 식염수로 세정하였다. 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 658.4㎎을 수율 85%로 얻었다.
합성예 G3-2(공정 G: 조제 올레산 클로라이드를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00155
올레산 510.1㎎을 톨루엔 6.0㎖에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 7㎕ 및 염화티오닐 156㎕를 더 첨가하고, 40℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하였다. 톨루엔 5㎖를 더 첨가하여, 다시, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하고, 디클로로메탄 3.0㎖에 용해시켰다. 한편, 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 3.0㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 376㎕를 더 첨가하고, 빙냉 후, 조제한 산 클로라이드의 디클로로메탄 3.0㎖를 적하하여 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 물 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 유기 상을 1% 식염수로 세정하였다. 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 571.2㎎을 수율 73%로 얻었다.
합성예 G3-3(공정 G: 조제 올레산 클로라이드를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00156
올레산 510.1㎎을 톨루엔 6.0㎖에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 7㎕ 및 이염화옥살릴 190㎕를 더 첨가하고, 40℃에서 3.5시간 교반하고, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하였다. 톨루엔 5㎖를 더 첨가하여, 다시, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하고, 디클로로메탄 3.0㎖에 용해시켰다. 한편, 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎을 디클로로메탄 3.0㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 376㎕를 더 첨가하고, 빙냉후, 조제한 산 클로라이드의 디클로로메탄 3.0㎖를 적하하여 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 물 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 유기 상을 물 10㎖로 세정하였다. 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 515.6㎎을 수율 66%로 얻었다.
합성예 G4-1(공정 G: p- 톨루엔술폰산 클로라이드를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00157
올레산 510.1㎎을 디클로로메탄 3.0㎖에 용해시키고, N-메틸이미다졸(NMM) 430㎕를 더 첨가한 후, 0℃로 냉각 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎의 디클로로메탄 용액 3.0㎖를 적하하여 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 물 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출 후, 유기 상을 1% 식염수로 세정하였다. 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 603.8㎎을 수율 78%로 얻었다.
합성예 G4-2(공정 G: 무카이야마 시약( Mukaiyama reagent)을 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00158
환상 포스폰산 화합물(8a) 421.9㎎ 및 올레산 717.4㎎을 디클로로메탄 8.5㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 845㎕ 및 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드(CMPI) 778.7㎎을 더 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 물 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하였다. 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 263.8㎎을 수율 34%로 얻었다.
합성예 G4-3(공정 G: pyBop를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00159
환상 포스폰산 화합물(8a) 200.0㎎ 및 올레산 340.1㎎을 디클로로메탄 4.0㎖에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 420㎕를 더 첨가하고, 빙냉 후, pyBop 752㎎을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 계속해서, 1 규정 염산 5㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖, 5㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 10㎖로 세정하고, 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 513.8㎎을 수율 99%로 얻었다.
합성예 G4-4(공정 G: HATU를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르(9a)의 합성
Figure pct00160
환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎ 및 올레산 510.1㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 630㎕를 더 첨가하고, 빙냉 후, HATU 824.0㎎을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 계속해서, 1 규정 염산 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 10㎖로 세정하고, 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 513.2㎎을 수율 68%로 얻었다.
합성예 G4-5(공정 G: HBTU를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스 테르(9a)의 합성
Figure pct00161
환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎ 및 올레산 510.1㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 630㎕를 더 첨가하고, 빙냉 후, HBTU 822.0㎎을 첨가하고, 실온에서 6.5시간 교반하였다. 계속해서 1 규정 염산 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 10㎖로 세정하고, 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 612.0㎎을 수율 79%로 얻었다.
합성예 G4-6(공정 G: COMU를 사용한 반응)
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르(9a)의 합성
Figure pct00162
환상 포스폰산 화합물(8a) 300.0㎎ 및 올레산 510.1㎎을 디클로로메탄 6.0㎖에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 630㎕를 더 첨가하고, 빙냉 후, COMU 928.1㎎을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 계속해서 1 규정 염산 10㎖로 ??칭 후, 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 10㎖로 세정하고, 감압하에 디클로로메탄을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제함으로써, 포스폰산 에스테르화합물(9a) 778.2㎎을 정량적으로 얻었다.
합성예 G5( 텔레스코핑법 )
9- 옥타데센산 (9Z)- (2-메톡시-2-옥소-2λ 5 - [1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르(9a)의 합성
Figure pct00163
(공정 B)
화합물(3a) 30.0g을 CH2Cl2 456㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 42.7㎖를 첨가하고, -20℃로 냉각하였다. 이것에, MsCl 19.1㎖를 첨가하고, -20℃에서 1시간 교반하였다. 물 250㎖로 반응을 정지시키고, 분액 후, CH2Cl2 150㎖로 수층을 추출하고, 유기층을 물 200㎖로 세정하였다.
(공정 C)
유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 메틸에틸케톤 84㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 1.42㎖ 및 요오드화나트륨 46.14g을 첨가하여, 가열 환류하에서 2.5시간 반응시켰다. 반응액을 냉각 후, 감압하에 메틸에틸케톤을 증류 제거하고, CH2Cl2 300㎖ 및 물 300㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 CH2Cl2 150㎖로 2회 추출 후, 유기층을 2.5% 티오황산나트륨 및 0.5% 중층수 300㎖로 세정하였다. 그 후, 분액하고, 계속해서 물 300㎖로 세정하고, 유기층을 감압하에 농축하였다.
(공정 D)
얻어진 잔사를 DMF 410㎖에 용해시키고, 탄산세슘 133.73g 및 아인산디메틸 37.64㎖를 더 첨가하고, 50℃에서 3시간 반응시켰다. 감압하에 반응액 중의 DMF를 증류 제거하고, 톨루엔 300㎖를 첨가하여, 백색 고체를 여과하였다.
(공정 E)
백색 고체를 톨루엔 150㎖로 세정 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올 410㎖에 용해시켰다. 또한, 이 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 1.95g을 첨가하고, 20℃에서 2시간 교반하였다.
(공정 F)
반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 DMF 821㎖에 용해시켰다. DBU 9.21㎖를 첨가하고, 20℃에서 3시간 교반하였다. 또한, 이 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 11.71g으로 반응을 정지하고, 감압하에 DMF를 증류 제거하였다.
(공정 G)
얻어진 잔사를 CH2Cl2 684㎖에 용해시키고, 올레산 57.97g, DMAP 7.52g 및 EDC 47.21g을 더 첨가하고, 20℃에서 12시간 반응시켰다. 계속해서, 1 규정 염산 300㎖를 첨가하여, 분액하였다. CH2Cl2 300㎖로 수층을 2회 추출하고, 유기층을 물 300㎖로 세정 후, 유기층을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만으로 용출)에 의해 정제하여, 화합물(9a) 61.99g을 70%(전체 공정)에서 얻었다.
[공정 (H)]
실시예 1 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 물, 빈용매 : 아세톤)
합성예 G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 14시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 물 5㎖로 60℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 아세톤 20㎖를 적하하고, 1시간 숙성하였다. 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.874%의 2ccPA 651.0㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.1724 98
9.6675 28
4.9186 21
4.8335 23
4.5164 100
4.1835 14
3.7921 10
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1728, 1204, 1176, 1098, 1012, 774, 744, 721
융점: 189℃
실시예 2 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 메탄올 2.5㎖로 40℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 아세톤 2.5㎖를 적하하였다. 20℃로 승온 후, 아세톤 7.5㎖를 적하하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.880%의 2ccPA 907.6㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9390 100
9.5838 23
4.9294 22
4.7972 18
4.4982 95
4.1913 19
3.7953 9
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1733, 1209, 1166, 1097, 1013, 774, 738, 722
융점: 188℃
실시예 3 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 메틸에틸케톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 메탄올 2.5㎖로 40℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 메틸에틸케톤 2.5㎖를 적하하였다. 20℃로 승온 후, 메틸에틸케톤 7.5㎖를 적하하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 메틸에틸케톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.944%의 2ccPA 862.8㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.8817 92
9.5631 22
4.9186 24
4.7869 20
4.4937 100
4.1835 19
3.779 49
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1205, 1175, 1099, 1024, 773, 742, 721
융점: 187℃
실시예 4 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 메틸이소부틸케톤 )
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 12시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 메탄올 2.5㎖에 40℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 메틸이소부틸케톤 2.5㎖를 적하하였다. 20℃로 승온 후, 메틸이소부틸케톤 7.5㎖를 적하하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 메틸이소부틸케톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 99.300%의 2ccPA 819.1㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.8817 100
9.5631 23
4.9294 10
4.7920 10
4.4982 44
4.1874 10
3.8017 5
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1735, 1210, 1165, 1096, 1012, 776, 738, 722
융점: 189℃
실시예 5 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 메틸에틸케톤:아세톤 =1:1)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13.5시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 메탄올 2.5㎖로 40℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각하였다. 그 후, 이 용액에 아세톤과 메틸에틸케톤의 혼합액 2.5㎖를 적하하였다. 20℃로 승온 후, 아세톤과 메틸에틸케톤의 혼합액 7.5㎖를 적하하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤과 메틸에틸케톤의 혼합액 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.880%의 2ccPA 853.8㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.8817 100
9.5631 23
4.9186 14
4.7869 13
4.4937 57
4.1874 14
3.792 1 7
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1733, 1209, 1166, 1097, 1013, 775, 738, 722
실시예 6 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 에탄올, 정석 온도 10℃)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에 13시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 에탄올 7.5㎖로 60℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.890%의 2ccPA 846.6㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.8248 100
9.5425 24
4.9078 18
4.7920 17
4.4937 78
4.1796 15
3.7762 8
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1728, 1207, 1167, 1097, 1013, 774, 741, 721
융점: 189℃
실시예 7 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 에탄올, 정석 온도 20℃)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에 16시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 에탄올 6㎖로 65℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.997%의 2ccPA 783.3㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.0548 100
9.6046 24
4.9294 7
4.8075 9
4.5073 29
4.2070 7
3.7857 4
IR 스펙트럼(㎝-11): 2920, 2851, 1728, 1211, 1175, 1096, 1013, 775, 745, 722
융점: 190℃
실시예 8 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 에탄올, 빈용매 : 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 에탄올 6㎖로 60℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하였다. 이 용액에, 아세톤 6㎖를 적하 후, 2시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 99.054%의 2ccPA 786.4㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9967 100
9.6046 24
4.9349 19
4.8023 17
4.5073 76
4.1913 13
3.8017 7
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1212, 1172, 1096, 1024, 776, 746, 721
융점: 189℃
실시예 9 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 메탄올:에탄올 =1:1, 빈용매 : 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13.5시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 메탄올과 에탄올의 혼합액 2.5㎖로 60℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각하고, 아세톤 2.5㎖를 적하후, 20℃로 승온, 아세톤 7.5㎖를 적하, 1시간 숙성하고, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.812%의 2ccPA 954.2㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.8817 100
9.5631 24
4.9294 8
4.7920 8
4.4982 37
4.1913 10
3.8017 5
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1734, 1210, 1165, 1097, 1012, 775, 738, 722
융점: 189℃
실시예 10 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 1-프로판올, 정석 온도 10℃)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 1-프로판올 7.5㎖로 60℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과, 아세톤 70㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.419%의 2ccPA 645.0㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9967 100
9.6046 24
4.9024 7
4.8075 12
4.5027 32
4.1835 7
3.7636 6
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1207, 1170, 1098, 1014, 774, 745, 721
융점: 190℃
실시예 11 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 1-프로판올, 정석 온도 20℃)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 14시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 1-프로판올 6.0㎖로 50℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.750%의 2ccPA 866.5㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.0548 100
9.6255 24
4.9403 11
4.8023 12
4.5073 51
4.1992 11
3.7985 6
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1205, 1174, 1098, 1023, 773, 743, 721
융점: 188℃
실시예 12 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 1-프로판올, 빈용매 : 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 15.5시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 1-프로판올 6.0㎖로 60℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하였다. 이 용액에, 아세톤 6.0㎖ 적하하고, 20℃에서 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.902%의 2ccPA 866.9㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.0548 100
9.6255 23
4.9349 9
4.8075 10
4.5073 35
4.1952 7
3.7857 4
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1206, 1175, 1097, 1023, 774, 744, 721
융점: 187℃
실시예 13 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 이소프로필알코올, 정석 온도 20℃)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 15시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 1-프로판올 6.0㎖로 65℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.588%의 2ccPA 942.2㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9390 80
9.5631 20
4.9186 26
4.7972 21
4.4982 100
4.1874 17
3.7953 9
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1212, 1175, 1095, 1023, 776, 746, 722
융점: 188℃
실시예 14 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 이소프로필알코올, 빈용매 : 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 14시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 이소프로필알코올 6.0㎖로 60℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하였다. 이 용액에, 아세톤 6.0㎖를 적하하고, 20℃에서 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.761%의 2ccPA 915.8㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.939 86
9.5838 21
4.9132 25
4.7920 21
4.4937 100
4.1874 17
3.776 2 8
IR 스펙트럼(㎝-1): 2921, 2851, 1727, 1212, 1175, 1095, 1023, 776, 745, 722
융점: 187℃
실시예 15 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 1-부탄올, 빈용매 : 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 12시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 1-부탄올 6.0㎖로 65℃에서 용해시키고, 20℃로 냉각하였다. 이 용액에, 아세톤 6.0㎖를 적하하고, 20℃로 3.5시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.773%의 2ccPA 598.9㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9967 100
9.6046 25
4.9024 8
4.8075 12
4.4982 36
4.1719 7
3.7293 6
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1728, 1206, 1175, 1097, 1013, 774, 745, 721
융점: 189℃
실시예 16 2ccPA의 결정의 제조(반응 용매, 정석 용매: 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 아세톤 11.6㎖에 용해시키고, 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 48시간 반응시켰다. 실온까지 냉각하고, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 86.921%의 2ccPA 898.0㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.0548 100
9.6255 23
4.9349 27
4.8075 21
4.5073 99
4.1992 15
3.8145 8
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1211, 1175, 1095, 1023, 776, 746, 722
융점: 189℃
실시예 17 2ccPA의 결정의 제조(반응 용매, 정석 용매: 메틸에틸케톤, 빈용매 : 아세톤)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 아세톤 11.6㎖에 용해시키고, 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 15시간 반응시켰다. 실온까지 냉각하고, 아세톤 11.6㎖를 적하, 결정을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.429%의 2ccPA 950.7㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.7684 67
9.5425 16
4.8282 27
4.4802 100
4.1757 16
3.7263 10
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1727, 1211, 1175, 1096, 1015, 775, 744, 722
융점: 189℃
실시예 18 2ccPA의 결정의 제조(반응 용매, 정석 용매: 메틸이소부틸케톤 )
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 아세톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 6시간 반응시켰다. 10℃까지 냉각하고, 1시간 숙성 후, 결정을 여과, 아세톤 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 20.777%의 2ccPA 950.7㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9390 100
9.5838 26
4.9132 6
4.8023 8
4.4937 23
4.1641 6
3.7730 4
IR 스펙트럼(㎝-1): 2921, 2852, 1731, 1208, 1174, 1094, 1011, 778, 745, 722
융점: 187℃
실시예 19 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 아세트산에틸)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 메탄올 2.5㎖로 40℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각 후, 아세트산에틸 2.5㎖를 적하하였다. 20℃로 승온 후, 아세트산에틸 7.5㎖를 적하하고, 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세트산에틸 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.204%의 2ccPA 719.8㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9390 100
9.5838 22
4.9186 16
4.7920 13
4.4937 62
4.1835 13
3.7921 7
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1728, 1208, 1166, 1097, 1013, 773, 738, 722
융점: 190℃
실시예 20 2ccPA의 결정의 제조( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 아세트산부틸)
G5의 제법에 의해 얻어진 환상 포스폰산 에스테르(9a) 1.0g을, 메틸에틸케톤 11.6㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 522.3㎎을 첨가하여, 가열 환류하에서 13시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 농축하고, 계속해서 메탄올 2.5㎖로 40℃에서 용해시키고, 10℃로 냉각 후, 아세트산부틸 2.5㎖를 적하하였다. 20℃로 승온 후, 아세트산부틸 7.5㎖를 적하하고, 1시간 숙성 후, 결정을 여과하고, 아세트산부틸 30㎖로 세정하고, 감압하에서 건조시켜서, 순도 98.350%의 2ccPA 548.0㎎을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9390 100
9.5838 23
4.9240 9
4.7920 9
4.4982 36
4.1874 9
3.7921 5
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1735, 1210, 1165, 1097, 1012, 776, 738, 722
융점: 189℃
실시예 21 2ccPA의 재정제( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 메틸에틸케톤)
실시예 2에서 얻은 2ccPA 3.00g을 메탄올 7.3㎖로 40℃에서 용해시키고, 용해액을 10℃까지 냉각하고, 1시간 교반 후, 메틸에틸케톤 7.3㎖를 적하하였다. 그 후, 20℃로 승온시켜서, 다시 메틸에틸케톤 22㎖를 적하하고, 20℃에서 1시간 숙성 후, 결정을 여과하고, 메틸에틸케톤 36㎖로 세정하고, 순도 99.511%의 2ccPA 2.55g을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.0548 100
9.6255 24
4.9186 14
4.7920 14
4.4982 67
4.1835 14
3.7985 8
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1735, 1210, 1165, 1096, 1012, 776, 738, 722
융점: 189℃
실시예 22 2ccPA의 재정제( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 아세트산에틸)
실시예 2에서 얻은 2ccPA 3.00g을 메탄올 7.3㎖로 40℃에서 용해시키고, 용해액을 10℃까지 냉각하고, 1시간 교반 후, 아세트산에틸 7.3㎖를 적하하였다. 그 후, 20℃로 승온시켜서, 다시 아세트산에틸 22㎖를 적하하고, 20℃에서 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세트산에틸 36㎖로 세정하고, 순도 99.610%의 2ccPA 2.52g을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.0548 100
9.6255 24
4.9294 17
4.7972 15
4.5073 74
4.1874 15
3.7985 8
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1735, 1210, 1165, 1097, 1012, 776, 738, 722
융점: 187℃
실시예 23 2ccPA의 재정제( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 1-프로판올)
실시예 2에서 얻은 2ccPA 3.00g을 메탄올 7.3㎖로 40℃에서 용해시키고, 용해액을 10℃까지 냉각하고, 1시간 교반 후, 1-프로판올 7.3㎖를 적하하였다. 그 후, 20℃로 승온시켜서, 다시 1-프로판올 22㎖를 적하하고, 20℃에서 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 1-프로판올 36㎖로 세정하고, 순도 99.628%의 2ccPA 1.67g을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
16.0548 100
9.6255 24
4.9186 15
4.8075 15
4.4982 67
4.1835 13
3.8049 7
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1734, 1210, 1166, 1097, 1012, 775, 738, 722
융점: 187℃
실시예 24 2ccPA의 재정제( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 아세트산메틸)
실시예 2에서 얻은 2ccPA 3.00g을 메탄올 7.3㎖로 40℃에서 용해시키고, 용해액을 10℃까지 냉각하고, 1시간 교반 후, 아세트산메틸 7.3㎖를 적하하였다. 그 후, 20℃로 승온시켜서, 다시 아세트산메틸 22㎖를 적하하고, 20℃에서 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세트산메틸 36㎖로 세정하고, 순도 99.559%의 2ccPA 2.49g을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9967 100
9.6046 23
4.9240 11
4.8023 10
4.4982 44
4.1874 10
3.7985 5
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1735, 1210, 1165, 1097, 1012, 776, 738, 722
융점: 189℃
실시예 25 2ccPA의 재정제( 양용매 : 메탄올, 빈용매 : 아세트산이소프로필)
실시예 2에서 얻은 2ccPA 3.00g을 메탄올 7.3㎖로 40℃에서 용해시키고, 용해액을 10℃까지 냉각하고, 1시간 교반 후, 아세트산이소프로필 7.3㎖를 적하하였다. 그 후, 20℃로 승온시켜서, 다시 아세트산이소프로필 22㎖를 적하하고, 20℃에서 1시간 숙성하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 아세트산이소프로필 36㎖로 세정하고, 순도 99.549%의 2ccPA 2.37g을 얻었다.
얻어진 2ccPA 백색 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정한바, 이하와 같았다. 이 X선 분말 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통과한 λ=1.54059Å의 구리 방사선에서 얻어지는 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
d(격자면 간격) 상대 강도(I/I0)
15.9390 100
9.5838 22
4.9186 10
4.7869 10
4.4937 45
4.1796 10
3.7985 5
IR 스펙트럼(㎝-1): 2920, 2851, 1735, 1210, 1165, 1097, 1012, 776, 738, 722
융점: 187℃
실시예 26( 2ccPA의 합성: 반응 용매 아세톤)
Figure pct00164
환상 포스폰산 에스테르화합물(9a) 200㎎을, 아세톤 2.3㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 104.5㎎을 첨가하여, 가열 환류하에 23시간 반응시켰다. 20℃까지 냉각 후, 발생한 백색 고체를 여과하였다. 결정을 아세톤으로 세정 후, 2ccPA(1)의 백색 결정을 174.2㎎(융점 189.6℃) 얻었다.
Figure pct00165
[문헌 처방에 따른 합성 검토]
비교예 1: 포스폰산 디메틸에스테르의 합성, 아르부조프 ( Arbuzov ) 반응
Figure pct00166
요오드 화합물(5a) 15.00g을 아인산 트리메틸 105㎖에 용해시키고, 14시간 가열 환류하였다. 그 후, 다시 아인산 트리메틸 210㎖를 첨가하여, 6시간 가열 환류하였다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 8.34g을 수율 60%로 얻었지만, 구조 불명의 부생성물이 혼입되어 있었다.
비교예 2: (2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일)메탄올의 합성, 환화 반응
Figure pct00167
비교예 1에서 얻어진 포스폰산 디메틸 화합물(6a) 8.34g을 톨루엔 417㎖ 및 메탄올 14.1㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 1.53g을 첨가하여, 3시간 가열 환류하였다. 감압하에 톨루엔 및 메탄올을 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 화합물(8a) 2.44g을 수율 42%로 얻었다.
비교예 3: (9- 옥타데센산 -2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르의 합성, 축합 반응
Figure pct00168
비교예 2에서 얻어진 환상 포스폰산 화합물(8a) 2.42g, 및 올레산 4.11g, 4-디메틸아미노피리딘 534.0㎎을 디클로로메탄 48.6㎖에 용해시켰다. 이것을 빙냉후, EDC 3.35g, 올레산 1.23g, EDC 2.23g 및 디클로로메탄 808㎖를 첨가하여, 24시간 실온에서 교반하였다. 메탄올 571㎖로 희석 후, 물 300㎖를 첨가하였다. 분액 후, 수상을 아세트산에틸 300㎖, 100㎖로 2회 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 아세트산에틸, 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸만)에 의해 정제하여, 환상 포스폰산 에스테르화합물(9a) 2.65g을 수율 42%로 얻었다.
비교예 4: (9- 옥타데센산 -2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메 틸에스테르 프로톤형의 합성, 탈 메틸화 반응
Figure pct00169
비교예 3에서 합성한 환상 포스폰산 에스테르화합물(9a) 2.51g을 디클로로메탄 303㎖에 용해시키고, -15℃로 냉각 후, 브로모트리메틸실란 2.31㎖를 첨가하고, -15℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 빙수 200㎖로 쏟아 붓고, 디에틸에테르 750㎖로 추출하여, 분액 후, 다시 디에틸에테르 200㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거 후, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)에 의해 정제하여, 화합물(10a: 2ccPA의 프로톤형) 367.6㎎을 수율 15%로 얻었다.
비교예 5: (9- 옥타데센산 -2- 메톡시 -2-옥소- 2λ 5 -[1, 2]옥사포스포란 -4-일) 메틸에스테르 나트륨염의 합성
Figure pct00170
비교예 4에서 얻어진 화합물(10a) 418.6㎎을 디에틸에테르 30㎖에 용해시키고, 0.05M의 수산화나트륨 수용액 20㎖를 첨가하여, 교반 후, 분액하였다. 수상을 동결 건조함으로써, 2ccPA(1) 250.8㎎을 수율 57%로 얻었다(순도 67.934%).
시험예 1: 35℃ 안정성 시험
실시예 3에서 얻어진 2ccPA의 결정(본 발명), 비교예 5에서 얻어진 2ccPA(문헌 처방) 및 2ccPA의 비정질을 각각 35℃에서 1개월간 보존하여, 안정성 시험을 실시하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
상기 2ccPA의 비정질은, 실시예 3에서 얻어진 2ccPA 300㎎을 물 5㎖에 용해시키고, 동결 건조한 것을 사용하였다.
안정성 시험은, 본 발명의 2ccPA의 결정, 문헌 처방 및 2ccPA의 비정질을 각각 약 15㎎ 칭량하여, 5㎖의 아세토니트릴/물(1/1)로 희석하고, 그 희석액 5㎕를 일주일마다 시마즈세이사쿠쇼 LC-2010CHT로 분석하였다.
Figure pct00171
상기 표 1의 결과와 같이, 비교예 1 내지 5의 문헌 처방에 의해 제조한 2ccPA는 순도가 나쁘고, 불안정하며, 2ccPA의 비정질은 순도는 좋지만, 일주일마다 분해가 진행되어 불안정하였다.
한편, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 2ccPA의 결정은 고순도이며, 또한 안정한 결정이었다. 56일 후에도 99.493%의 순도를 유지하여, 종래의 제조 방법에 의해 얻어진 2ccPA에 비해, 우수한 보존 안정성을 갖고 있었다.

Claims (8)

  1. 식(1)로 표시되는 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정.
    Figure pct00172
  2. 제1항에 있어서, X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 15° 내지 17°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 결정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 9° 내지 10°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 3° 내지 5°의 위치에 특징적인 피크를 갖는, 결정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법이며,
    공정 (H): 일반식(9)
    Figure pct00173

    (식 중 R1은 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
    로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르와, 할로겐화나트륨을, 유기 용매 중에서 반응시켜서 2ccPA를 얻는 공정, 및
    공정 (I): 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 감압하에서 농축하거나, 또는 공정 (H)에서 얻어진 2ccPA를 함유하는 용액을 냉각함으로써, 결정을 석출시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 공정 (J): 공정 (I)에서 얻어진 결정을, 물 및/또는 유기 용매에 용해해서 용액을 얻는 공정, 및
    공정 (K): 공정 (J)에서 얻어진 용액에 빈용매를 첨가함으로써, 재결정을 행하는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정.
  8. 식(1)로 표시되는 환상 포스폰산 나트륨염(2ccPA)의 결정을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00174

    공정 (H): 일반식(9)
    Figure pct00175

    (식 중 R1은 알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타냄)
    로 표시되는 환상 포스폰산 에스테르와, 할로겐화나트륨을 유기 용매 중에서 반응시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016024605A1 (ja) * 2014-08-12 2016-02-18 大塚化学株式会社 環状ホスホン酸ナトリウム塩の結晶及びその製造方法
JPWO2021132297A1 (ko) 2019-12-23 2021-07-01
CN116710105A (zh) 2020-11-26 2023-09-05 山椒株式会社 肺纤维化治疗剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104246A1 (ja) 2002-06-11 2003-12-18 株式会社ジェンコム カルバ環状ホスファチジン酸誘導体
JP5077893B2 (ja) 2006-12-28 2012-11-21 国立大学法人お茶の水女子大学 環状ホスファチジン酸誘導体を含む鎮痛剤
WO2013069404A1 (ja) 2011-11-11 2013-05-16 Ｓａｎｓｈｏ株式会社 関節症治療剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5430517B2 (ko) 1973-11-15 1979-10-01
JPH06228169A (ja) * 1993-02-05 1994-08-16 Sagami Chem Res Center １−ｏ−アシルグリセロール２，３−ホスフェートの製造法
ATE381934T1 (de) * 2001-05-21 2008-01-15 Kimiko Murofushi Krebsmetastasen-hemmer mit carbacyclischen phosphatidinsäurederivaten
DE102007032669A1 (de) 2007-07-13 2009-01-15 Clariant International Limited Alkylphosphonigsäuren, -salze und -ester, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
CN101143880B (zh) * 2007-10-17 2012-08-22 中山大学 膦异香豆素盐及其制备方法
WO2011065480A1 (ja) * 2009-11-26 2011-06-03 国立大学法人お茶の水女子大学 神経細胞死抑制剤
ES2710891T3 (es) * 2011-12-06 2019-04-29 Ivoclar Vivadent Ag Materiales dentales a base de ácidos bisfosfónicos polimerizables fuertemente ácidos
WO2016024605A1 (ja) * 2014-08-12 2016-02-18 大塚化学株式会社 環状ホスホン酸ナトリウム塩の結晶及びその製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104246A1 (ja) 2002-06-11 2003-12-18 株式会社ジェンコム カルバ環状ホスファチジン酸誘導体
JP2004010582A (ja) 2002-06-11 2004-01-15 Gencom Co カルバ環状ホスファチジン酸誘導体
JP5077893B2 (ja) 2006-12-28 2012-11-21 国立大学法人お茶の水女子大学 環状ホスファチジン酸誘導体を含む鎮痛剤
WO2013069404A1 (ja) 2011-11-11 2013-05-16 Ｓａｎｓｈｏ株式会社 関節症治療剤
KR20140098778A (ko) * 2011-11-11 2014-08-08 산쇼가부시키가이샤 관절증 치료제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biochimica et Biophysica Acta, 2007, 1771, p.103-112
Tetrahedoron, 1991, Vol. 47, No. 6, p.1001-1012

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