JP2020108383A - 組織メタロプロテイナーゼ阻害物質3型(timp−3)の変異体、組成物、及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年8月27日出願の62/042,574の優先権の利益を主張し、これは、本明細書により参照として援用される。
本発明は、概して、メタロプロテイナーゼ阻害物質に関する。詳細には、本発明は、組織メタロプロテイナーゼ阻害物質3(「TIMP−3」)、ならびにその新規で有用な、変異体、ムテイン、及び誘導体に関する。
当該分野で既知の任意の発現系を使用して、本発明の組換えポリペプチドを作製することができる。一般に、宿主細胞を、所望のTIMP−3ポリペプチド(TIMP−3ムテインまたは変異体を含む)をコードするDNAを含む組換え発現ベクターで形質転換する。使用可能な宿主細胞の中には、原核生物、酵母菌、または高等真核生物細胞がある。原核生物として、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、大腸菌または棹菌が挙げられる。高等真核生物細胞として、昆虫細胞及び哺乳類起源の確立された細胞株が挙げられる。適した哺乳類宿主細胞株の例として、サル腎臓細胞COS−7株(ATCC CRL 1651)(Gluzman et al., 1981, Cell 23:175)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、及びMcMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821に記載されるとおりのアフリカミドリザル腎臓細胞株CVI由来のCVI/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)が挙げられる。細菌、真菌、酵母菌、及び哺乳類細胞宿主とともに使用するのに適切なクローニングベクター及び発現ベクターは、Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, New York, 1985)に記載される。
TIMP−3ポリペプチド、変異体、ムテイン、または誘導体は、例えば、アッセイで使用することができ、またはそれらは、TIMP−3活性のレベルがより高いことが望まれる任意の症状(すなわち、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)及び/またはTIMP−3により阻害されるまたは阻害される可能性がある他のプロテイナーゼが原因となるまたは増悪させる役割を果たす症状)を治療するのに使用することができ、そのような症状として、炎症性症状、変形性関節症、及び過剰なまたは不適切なMMP活性が生じている他の症状(例えば、心筋虚血、再潅流傷害、脈管障害、新生内膜形成、及び慢性心不全(例えば、うっ血性心不全)の進行最中)が挙げられるが、これらに限定されない。炎症性症状として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、及びセリアック病)、乾癬、ウイルス性心筋炎を含む心筋炎、粥状動脈硬化に関連した炎症、ならびにリウマチ様関節炎、乾癬性関節炎などの関節炎症状が挙げられる。
本発明は、有効量の本発明のポリペプチド産物(すなわち、TIMP−3ポリペプチド、変異体、ムテイン、または誘導体)を、TIMP−3療法(すなわち、TIMP−3内因性レベルの上昇または内因性TIMP−3の活性の向上が有用な症状)に有用な薬学上許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、及び/またはキャリアとともに含む医薬組成物を含む。そのような組成物は、様々な緩衝剤含有量(例えば、トリスHCl、酢酸化合物、リン酸化合物)、pH、及びイオン強度の希釈剤;添加剤、例えば界面活性剤及び可溶化剤(例えば、Tween80、ポリソルベート80)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール)、ならびに増量物質(例えば、ラクトース、マンニトール)など;重合体の共有結合付加物、例えばポリエチレングリコールがタンパク質に付加したもの(上記のとおり、例えば、米国特許第4,179,337号を参照、これは本明細書により参照として援用される);材料を、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などの重合体化合物の粒子状製剤に、またはリポソームに組み込んだものを含む。そのような組成物は、TIMP−3結合タンパク質の物理的状態、安定性、in vivo放出速度、及びin vivo排出速度に影響を及ぼすだろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) pages 1435−1712を参照、これは本明細書中参照として援用される。
この実施例は、TIMP−3での1つまたは複数の変異が、哺乳類発現系での発現において、効果を有する場合にその効果を決定する方法を記載する。この実施例は、一般的なベクター及び宿主細胞系について記載するものであるが、多数のベクター及び宿主細胞系が、当該分野で既知であり、本明細書中記載されており、TIMP−3配列での特定の変異が組換えタンパク質の発現において効果を有する場合にその効果を決定するのに適している。
この実施例は、TIMP−3での1つまたは複数の変異が、ヘパリン非依存性の上昇をもたらすかどうかを決定するのに使用される方法を記載する。細胞を、形質転換または形質移入し、ヘパリン存在下または不在下で培養する。ヘパリンを様々な量で加えて、ヘパリン依存性の程度を半定量的にわかるようにすることができる。ついで、様々な条件下で発現するTIMP−3タンパク質、ムテイン、または変異体の量を測定し、比較することによって、細胞外基質からTIMP−3タンパク質、ムテイン、または変異体を放出するのにヘパリンを必要とするかどうか、または必要とされるヘパリンの量が減少するかどうかに対して、特定の変異が何かしら効果を有するかどうかを決定する。
この実施例は、蛍光定量方法を用いてMMP活性を測定するMMP阻害アッセイを記載する;他の方法も当該分野で既知である。例えば、消光されたMMPサブタイプ5−FAM/QXL520蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)ペプチド基質を、活性化MMPサブタイプまたはサブタイプ特異的触媒領域によって切断すると、蛍光シグナルが増加する。多数の様々なMMPに対するFRETペプチドが、例えば、Anaspec(Fremont、CA)またはR&D Systems(Minneapolis、MN)から入手できる。TIMP−3タンパク質は、本明細書中使用される場合、天然型TIMP−3、あるいはTIMP−3ムテイン、変異体、または誘導体、いずれであってもよい;試験対象のタンパク質は試験分子と称する。
分子生物学の標準技術を用いて、TIMP−3の多くのムテインをコードする核酸を製造し、実質的に先に記載したとおりに、哺乳動物の細胞中で発現させた。コードされたTIMP−3ムテインの発現に対する変異の効果を評価した。行った変異のリストは以下を含む:K45N;V47T;K50N;V52T;P56N;F57N;G58T;H78N;Q80T;K94N;E96T;D110N;K112T;R138T;G173T;及びそれらの組み合わせ。
この実施例は、TIMP−3タンパク質が持つHTB−94(商標)細胞(軟骨細胞株、American Type Culture Collection、Manassas、VAから入手可能)と結合する能力を、蛍光標識細胞分取器(FACS)分析により評価するアッセイを記載する。HTB−94(商標)細胞は、LRP1及びECMタンパク質を高レベルで発現し、細胞に結合するTIMP−3ムテインを観測するのに有用である。HTB−94細胞を、37℃で5%CO2中、HTB−94培養培地(10%ウシ胎児血清[FBS]及び2mMのL−グルタミンを含有する高グルコースDMEM)中で培養する。細胞を、標準組織培養フラスコ中細胞密度2.5×104個/mLで播種して6〜12週間培養してから染色し、3〜4日ごとにトリプシン処理を通じてフラスコから取り出した後、継代培養する。約16時間後にFACS染色し、HTB−94細胞を、標準組織培養12ウェルプレートに、1ウェルあたり100,000個の細胞で2ml体積のHTB94培地に播種し、37℃で5%CO2中、インキュベートする。細胞が80〜90%集密になってから染色する。
この実施例は、本明細書中記載されるTIMP−3ムテインの薬物動態性質を記載する。
この実施例は、臨床上許容される動物モデルでのTIMP−3ポリペプチドの代表的なin vivo試験を記載する。TIMP−3及びTIMP−3ムテインを、ブタまたはラットの心臓に投与して、半減期及び心機能に対する効果を求めた。
Claims (20)
- 配列番号2に記載のTIMP−3の成熟領域とアミノ酸配列が少なくとも90%同一である成熟領域を有する単離されたTIMP−3ムテインであって、以下:
a)K45N/V47T;K50N/V52T;P56N/G58T;H78N/Q80T;K94N/E96T;及びD110N/K112Tからなる群より選択される1種または複数の変異の対を有するTIMP−3ムテイン;
b)K45N/V47T;K50N/V52T;P56N/G58T;H78N/Q80T;K94N/E96T;及びD110N/K112Tからなる群より選択される1種または複数の変異の対を有し;かつR138T;G173T、ならびにR138T及びG173Tの両方からなる群より選択される追加の変異を有するTIMP−3ムテイン;及び
c)さらに変異F57Nを有するa)またはb)に記載のTIMP−3ムテイン
からなる群より選択される、前記TIMP−3ムテイン。 - 配列番号2の第24−211番アミノ酸とアミノ酸配列が少なくとも90%同一である成熟領域を有するTIMP−3ムテインであって、以下:
a)K45N/V47T;K50N/V52T;P56N/G58T;H78N/Q80T;K94N/E96T;及びD110N/K112Tからなる群より選択される1種または複数の変異の対を有するTIMP−3ムテイン;
b)K45N/V47T;K50N/V52T;P56N/G58T;H78N/Q80T;K94N/E96T;及びD110N/K112Tからなる群より選択される1種または複数の変異の対を有し;かつR138T;G173T、ならびにR138T及びG173Tの両方からなる群より選択される追加の変異を有するTIMP−3ムテイン;及び
c)さらに変異F57Nを有するa)またはb)に記載のTIMP−3ムテイン
からなる群より選択される、前記TIMP−3ムテイン。 - 変異は、K45N、V47T、P56N、G58T、Q126N、R138T;K45N、V47T、P56N、G58T、K94N、E96T、R138T;K45N、V47T、P56N、G58T、R138T、G173T;K45N、V47T、F57N、K94N、E96T、D110N、K112T5;K45N、V47T、F57N、K94N、E96T、R138T;K45N、V47T、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T、G173T;K45N、V47T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T;K45N、V47T、K94N、E96T、D110N、K112T、G173T;K45N、V47T、K94N、E96T、R138T、G173T;K45S、F57N、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T;K45S、F57N、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T;K50N、V52T、P56N、G58T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T;K50N、V52T、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T、G173T;K50N、V52T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T;K50N、V52T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T、G173T;K50N、V52T、K94N、E96T、R138T、G173T;K50N、V52T、Q126N、R138T、G173T;P56N、G58T、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T;P56N、G58T、K94N、E96T、Q126N、R138T;P56N、G58T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T;P56N、G58T、H78N、Q80T、K94N、E96T、G173T;P56N、G58T、Q126N、R138T、G173T;H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T、G173T;H78N、Q80T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T;K50N/V52T、D110N/K112T、R138T、G173T;K45N/V47T、D110N/K112T、R138T、G173T;H78N/Q80T、D110N/K112T、R138T、G173T;K45N/V47T、K50N/V52T、H78N/A80T、R138T;K45N/V47T、H78N/Q80T、D110N/K112T、G173T;K45N/V47T、H78N/Q80T、R138T、G173T;K50N/V52T、H78N/Q80T、K94N/E96T、G173T;K50N/V52T、H78N/Q80T、D110N/K112T、R138T;K45N/V47T、K50N/V52T、H78N/Q80T、D110N/K112T;K50N/V52T、H78N/Q80T、R138T、G173T;K45N/V47T、H78N/Q80T、R138T、G173T;K45N/V47T、H78N/Q80T、D110N/K112T、R138T;K45N/V47T、K50N/V52T、H78N/Q80T、D110N/K112T、G173T;K45N/V47T、K50N/V52T、H78N/Q80T、R138T、G173T;K45N/V47T、K50N/V52T、H78N/Q80T、K94N/E96T、G173T;K45N/V47T、H78N/Q80T、K94N/E96T、R138T、G173T;K50N/V52T、H78N/Q80T、K94N/E96T、R138T、G173T;K45N/V47T、H78N/Q80T、D110N/K112T、R138T、G173T;K50N/V52T、H78N/Q80T、D110N/K112T、R138T、G173T;及びK45N/V52T、K50N/V52T、H78N/Q80T、D110N/K112T、R138T、からなる群より選択される、請求項1または2に記載のTIMP−3ムテイン。
- 以下:
a.K45N、V47T、P56N、G58T、Q126N、R138T(配列番号3);
b.K45N、V47T、P56N、G58T、K94N、E96T、R138T(配列番号4);
c.K45N、V47T、P56N、G58T、R138T、G173T(配列番号5);
d.K45N、V47T、F57N、K94N、E96T、D110N、K112T(配列番号6);
e.K45N、V47T、F57N、K94N、E96T、R138T(配列番号7);
f.K45N、V47T、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T、G173T(配列番号8);
g.K45N、V47T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T(配列番号9);
h.K45N、V47T、K94N、E96T、D110N、K112T、G173T(配列番号10);
i.K45N、V47T、K94N、E96T、R138T、G173T(配列番号11);
j.K45S、F57N、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T(配列番号12);
k.K45S、F57N、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T(配列番号13);
l.K50N、V52T、P56N、G58T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T(配列番号14);
m.K50N、V52T、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T、G173T(配列番号15);
n.K50N、V52T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T(配列番号16);
o.K50N、V52T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T、G173T(配列番号17);
p.K50N、V52T、K94N、E96T、R138T、G173T(配列番号18);
q.K50N、V52T、Q126N、R138T、G173T(配列番号19); r.P56N、G58T、H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T(配列番号20);
s.P56N、G58T、K94N、E96T、Q126N、R138T(配列番号21);
t.P56N、G58T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T(配列番号22);
u.P56N、G58T、H78N、Q80T、K94N、E96T、G173T(配列番号23);
v.P56N、G58T、Q126N、R138T、G173T(配列番号24); w.H78N、Q80T、K94N、E96T、R138T、G173T(配列番号25)及び
x.H78N、Q80T、K94N、E96T、D110N、K112T、R138T(配列番号26)
からなる群より選択される、請求項3に記載のTIMP−3ムテイン。 - ポリペプチドの半減期を延長する部分と融合または結合した、請求項1から4のいずれか1項に記載のTIMP−3ムテイン。
- 抗体、抗体のFc部分、抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはヒト血清アルブミンと融合した、請求項5に記載のTIMP−3ムテイン。
- ポリエチレングリコールと結合した、請求項5に記載のTIMP−3ムテイン。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載のTIMP−3ムテインをコードする、単離された核酸。
- 請求項8に記載の単離された核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項9に記載の発現ベクターで形質転換したまたは形質移入した、単離された宿主細胞。
- 組換えTIMP−3ムテインの産生方法であって、請求項10に記載の形質転換したまたは形質移入した宿主細胞を、前記TIMP−3ムテインの発現を促進する条件下で培養すること、及び前記TIMP−3ムテインを回収することを含む、前記方法。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載のTIMP−3ムテイン、及び生理学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む、組成物。
- マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)及び/またはTIMP−3により阻害されるまたは阻害される可能性がある他のプロテイナーゼが原因となるまたは増悪させる役割を果たす症状の治療方法であって、そのような症状を患っている個体に、該症状を治療するのに十分な量の請求項12に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記症状は、炎症性症状、変形性関節症、心筋虚血、再潅流傷害、及びうっ血性心不全への進行からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記症状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)、炎症性腸疾患、乾癬、心筋炎、粥状動脈硬化に関連した炎症、及び関節炎症状からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記症状は、リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、栄養障害型表皮水疱症、変形性関節症、偽痛風、リウマチ様関節炎、若年性リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、歯周病、潰瘍化、術後創傷治癒、再狭窄、肺気腫、骨パジェット病、骨粗鬆症、強皮症、褥瘡で起こるものなどの骨または組織の圧迫萎縮、真珠腫、異常創傷治癒、小関節型リウマチ様関節炎、多関節型リウマチ様関節炎、全身型リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、SEA症候群(血清陰性、腱付着部症、関節症症候群)、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、類肉腫症、硬化症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、狼瘡、スチル病、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節症に関連した腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎、膵炎、インシュリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、多発性硬化症(MS)、喘息、外因性喘息、内因性喘息、気道の反応性亢進、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、急性呼吸障害症候群(ARDS)、呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺血管狭窄、急性肺損傷、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、喘息様障害、サルコイド、反応性気道疾患(または機能障害)症候群、綿肺症、間質性肺疾患、好酸球増加症候群、鼻炎、副鼻腔炎、及び肺寄生虫症、ウイルス誘導型症状に関連した気道過敏症、ギラン・バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、移植片対宿主病(GVHD)、脳虚血、外傷性脳損傷、多発性硬化症、ニューロパチー、ミオパチー、脊椎損傷、ならびに筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記症状は、血管プラーク安定化、脈管障害、新生内膜形成、急性肺損傷、及び急性呼吸促迫症候群からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 対象における心臓細胞外基質(ECM)分解または有害な心臓リモデリングの阻害方法であって、前記方法を必要としている対象に、請求項12に記載の組成物を、ECM分解及び/または有害な心臓リモデリングを阻害するのに有効な量で投与することを含む、前記方法。
- 前記対象は、心筋梗塞を患っている、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物は、冠内投与又は心筋への直接注射を介して投与される、請求項18または請求項19に記載の方法。
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