JP2020097629A - 潰瘍を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月13日に出願された米国仮特許出願第62/012,109号、および2014年9月4日に出願された米国仮特許出願第62/045,808号に対する優先権の利益を主張する。上記の出願のそれぞれの開示は、その全体が本明細書に援用される。
成熟した赤血球(red blood cell)、すなわちエリスロサイト(erythrocyte)は、脊椎動物の循環系において酸素の輸送を担っている。赤血球は、比較的高い酸素分圧(pO2)の肺において酸素に結合し、そして、比較的低いpO2の身体の領域へと酸素を運搬するタンパク質であるヘモグロビンを高濃度で含む。
North Am.、10巻(6号)、1333〜1344頁;およびRassiら(2008年)、Pediatric Annals、37巻(5号)、322〜328頁を参照されたい。さらに、ほとんどの治療は、貧血患者において生じる潰瘍の処置において限定的にしか成功していない。
したがって、貧血と関連する潰瘍を処置または予防するための、代替的な方法を提供することは本開示の目的である。
FcドメインはマウスIgG1 Fcドメインである。。ある特定の実施形態では、ActRIIポリペプチドおよびGDFトラップ融合タンパク質は、比較的構造化されていないリンカーであって、Fcドメインと、ActRIIドメインまたはGDFトラップドメインとの間に位置するリンカーを含む。この構造化されていないリンカーは、ActRIIまたはGDFトラップの細胞外ドメインのC末端(「テール」)における、約15アミノ酸の構造化されていない領域に対応してもよく、3〜5、15、20、30、50、またはこれを超えるアミノ酸の間の人工配列であって、比較的二次構造を含まない人工配列でもよい。リンカーは、グリシン残基およびプロリン残基に富む場合があり、例えば、スレオニン/セリンおよびグリシンの反復配列[例えば、TG4(配列番号52)、SG4(配列番号54)、またはTG3(配列番号53)のシングレットまたはリピート]または一続きの3つのグリシンを含有し得る。融合タンパク質は、エピトープタグ、FLAGタグ、ポリヒスチジン配列、およびGST融合物などの精製部分配列を含み得る。ある特定の実施形態では、ActRII融合タンパク質またはGDFトラップ融合物は、リーダー配列を含む。リーダー配列は、天然のActRIIリーダー配列(例えば、天然のActRIIAリーダー配列またはActRIIBリーダー配列)であってもよく、異種リーダー配列であってもよい。ある特定の実施形態では、リーダー配列は、組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)リーダー配列である。一部の実施形態では、ActRII融合タンパク質またはGDFトラップ融合タンパク質は、式A−B−Cに示されるアミノ酸配列を含む。B部分は、本明細書で記載される、NおよびC末端短縮型ActRIIまたはGDFトラップポリペプチドである。A部分およびC部分は、独立に、0、1、または1を超えるアミノ酸であることが可能であり、A部分およびC部分のいずれも、Bに対して異種である。A部分および/またはC部分は、リンカー配列を介して、B部分に付加され得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
貧血を有する対象において皮膚潰瘍を処置または予防するための方法であって、前記対象に、ActRIIアンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
(項目2)
前記対象が、溶血性貧血を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記対象が、異常ヘモグロビン症による貧血を有する、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記対象が、鎌状赤血球症を有する、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記対象が、サラセミア症候群を有する、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記対象が、βサラセミア症候群を有する、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記対象が、中間型βサラセミアを有する、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記ActRIIアンタゴニストが、ActRIIAポリペプチドである、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記ActRIIAポリペプチドが、
a)配列番号10のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号11のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号22のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e)配列番号9のアミノ酸30〜110と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号9のアミノ酸30〜110の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記ActRIIアンタゴニストが、ActRIIBポリペプチドである、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記ActRIIBポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸29〜109と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸25〜131と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e)配列番号29のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ActRIIアンタゴニストが、GDFトラップポリペプチドである、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記GDFトラップポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸29〜109と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸25〜131と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e)配列番号36のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f)配列番号37のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
g)配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
h)配列番号44のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
i)配列番号45のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記GDFトラップポリペプチドが、配列番号1に照らして、79位に酸性アミノ酸を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ポリペプチドが、ActRIIA、ActRIIB、またはGDFトラップのポリペプチドドメインに加えて、インビボ半減期、インビトロ半減期、投与、組織局在化または分布、タンパク質複合体の形成、および精製のうちの1つまたは複数を増強する、1つまたは複数の異種ポリペプチドドメインを含む融合タンパク質である、項目8から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンから選択される異種ポリペプチドドメインを含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記免疫グロブリンFcドメインが、IgG1 Fcドメインである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記免疫グロブリンFcドメインが、配列番号15および64から選択されるアミノ酸配列を含む、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記融合タンパク質が、前記ActRIIA、ActRIIB、またはGDFトラップのポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記リンカードメインが、TGGGリンカーである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記ポリペプチドが、
a)配列番号22のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むActRIIA−Fc融合タンパク質である、項目15から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記ポリペプチドが、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むActRIIB−Fc融合タンパク質である、項目15から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記ポリペプチドが、
a)配列番号36のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b)配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むGDFトラップポリペプチド−Fc融合タンパク質である、項目15から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記GDFトラップポリペプチド−Fc融合タンパク質が、配列番号1に照らして、79位に酸性アミノ酸を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目8から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、哺乳動物グリコシル化パターンを有する、項目8から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目8から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記ポリペプチドが、GDF11に結合する、項目8から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記ポリペプチドが、GDF8に結合する、項目8から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記ポリペプチドが、アクチビンに結合する、項目8から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記ポリペプチドが、アクチビンAに結合する、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記ActRIIアンタゴニストが、抗GDF11抗体である、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記ActRIIアンタゴニストが、抗GDF8抗体である、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記ActRIIアンタゴニストが、少なくともGDF11に結合する多特異性抗体である、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記多特異性抗体が、GDF8にさらに結合する、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記多特異性抗体が、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、BMP7、Nodal、ActRIIA、およびActRIIBのうちの1つまたは複数にさらに結合する、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
前記抗体が、二特異性抗体である、項目34から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記二特異性抗体が、GDF11およびGDF8に結合する、項目37に記載の方法。(項目39)
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、項目32から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記抗体が、単鎖抗体、F(ab’)2フラグメント、単鎖ダイアボディー、タンデム単鎖Fvフラグメント、タンデム単鎖ダイアボディー、または単鎖ダイアボディーおよび少なくとも一部の免疫グロブリン重鎖定常領域を含む融合タンパク質である、項目32から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
潰瘍、貧血、鎌状赤血球症、および/またはサラセミア症候群のための1つまたは複数の支持療法を施す工程をさらに含む、項目1から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記支持療法が、赤血球による輸血である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記支持療法が、1つまたは複数の鉄キレート化剤の投与を含む、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記1つまたは複数の鉄キレート化剤が、
a)デフェロキサミン;
b)デフェリプロン;および
c)デフェラシロクス
から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記支持療法が、EPO受容体活性化因子を投与する工程を含む、項目41から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記EPO受容体活性化因子が、EPO、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコールエポエチンベータ、および合成赤血球生成タンパク質(SEP)から選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記支持療法が、ヒドロキシウレアの投与を含む、項目41から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記支持療法が、ヘプシジンの投与を含む、項目41から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記ActRIIアンタゴニストが、局所投与される、項目1から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
貧血を有する対象における皮膚潰瘍の処置または予防に使用するための、ActRIIアンタゴニスト。
(項目51)
前記対象が、溶血性貧血を有する、項目50に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目52)
前記対象が、異常ヘモグロビン症による貧血を有する、項目50に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目53)
前記対象が、鎌状赤血球症を有する、項目50に記載のActRIIアンタゴニスト。(項目54)
前記対象が、サラセミア症候群を有する、項目50に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目55)
前記対象が、βサラセミア症候群を有する、項目54に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目56)
前記対象が、中間型βサラセミアを有する、項目54に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目57)
ActRIIAポリペプチドである、項目50から56のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目58)
前記ActRIIAポリペプチドが、
a)配列番号10のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号11のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号22のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e)配列番号9のアミノ酸30〜110と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号9のアミノ酸30〜110の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目57に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目59)
ActRIIBポリペプチドである、項目50から56のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目60)
前記ActRIIBポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸29〜109と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸25〜131と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e)配列番号29のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目59に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目61)
GDFトラップポリペプチドである、項目50から56のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目62)
前記GDFトラップポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸29〜109と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸25〜131と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e)配列番号36のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f)配列番号37のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
g)配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
h)配列番号44のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
i)配列番号45のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目61に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目63)
前記GDFトラップポリペプチドが、配列番号1に照らして、79位に酸性アミノ酸を含む、項目62に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目64)
前記ポリペプチドが、ActRIIA、ActRIIB、またはGDFトラップのポリペプチドドメインに加えて、インビボ半減期、インビトロ半減期、投与、組織局在化または分布、タンパク質複合体の形成、および精製のうちの1つまたは複数を増強する、1つまたは複数の異種ポリペプチドドメインを含む融合タンパク質である、項目57から63のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目65)
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンから選択される異種ポリペプチドドメインを含む、項目64に記載のActRIIアンタゴニスト。(項目66)
前記免疫グロブリンFcドメインが、IgG1 Fcドメインである、項目65に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目67)
前記免疫グロブリンFcドメインが、配列番号15および64から選択されるアミノ酸配列を含む、項目65に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目68)
前記融合タンパク質が、前記ActRIIA、ActRIIB、またはGDFトラップのポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目65から67のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目69)
前記リンカードメインが、TGGGリンカーである、項目68に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目70)
前記ポリペプチドが、
a)配列番号22のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むActRIIA−Fc融合タンパク質である、項目64から69のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目71)
前記ポリペプチドが、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むActRIIB−Fc融合タンパク質である、項目64から69のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目72)
前記ポリペプチドが、
a)配列番号36のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b)配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むGDFトラップポリペプチド−Fc融合タンパク質である、項目64から69のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目73)
前記GDFトラップポリペプチド−Fc融合タンパク質が、配列番号1に照らして、79位に酸性アミノ酸を含む、項目72に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目74)
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目57から73のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目75)
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、哺乳動物グリコシル化パターンを有する、項目57から74のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目76)
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目57から74のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目77)
前記ポリペプチドが、GDF11に結合する、項目57から76のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目78)
前記ポリペプチドが、GDF8に結合する、項目57から77のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目79)
前記ポリペプチドが、アクチビンに結合する、項目57から78のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目80)
前記ポリペプチドが、アクチビンAに結合する、項目79に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目81)
抗GDF11抗体である、項目50から56のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目82)
抗GDF8抗体である、項目50から56のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目83)
少なくともGDF11に結合する多特異性抗体である、項目50から56のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目84)
前記多特異性抗体が、GDF8にさらに結合する、項目83に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目85)
前記多特異性抗体が、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、BMP7、Nodal、ActRIIA、およびActRIIBのうちの1つまたは複数にさらに結合する、項目83または84に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目86)
前記抗体が、二特異性抗体である、項目83から85のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目87)
前記二特異性抗体が、GDF11およびGDF8に結合する、項目86に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目88)
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、項目81から87のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目89)
前記抗体が、単鎖抗体、F(ab’)2フラグメント、単鎖ダイアボディー、タンデム単鎖Fvフラグメント、タンデム単鎖ダイアボディー、または単鎖ダイアボディーおよび少なくとも一部の免疫グロブリン重鎖定常領域を含む融合タンパク質である、項目81から88のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目90)
前記方法が、潰瘍、貧血、鎌状赤血球症、および/またはサラセミア症候群のための1つまたは複数の支持療法を施す工程をさらに含む、項目50から89のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目91)
前記支持療法が、赤血球による輸血である、項目90に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目92)
前記支持療法が、1つまたは複数の鉄キレート化剤の投与を含む、項目90または91に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目93)
前記1つまたは複数の鉄キレート化剤が、
a)デフェロキサミン;
b)デフェリプロン;および
c)デフェラシロクス
から選択される、項目92に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目94)
前記支持療法が、EPO受容体活性化因子を投与する工程を含む、項目90から93のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目95)
前記EPO受容体活性化因子が、EPO、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコールエポエチンベータ、および合成赤血球生成タンパク質(SEP)から選択される、項目94に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目96)
前記支持療法が、ヒドロキシウレアの投与を含む、項目90から95のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目97)
前記支持療法が、ヘプシジンの投与を含む、項目90から96のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目98)
局所投与される、項目50から97のいずれか一項に記載のActRIIアンタゴニスト。
(項目99)
貧血を有する対象における皮膚潰瘍の処置または予防のための医薬の製造における、ActRIIアンタゴニストの使用。
(項目100)
前記対象が、溶血性貧血を有する、項目99に記載の使用。
(項目101)
前記対象が、異常ヘモグロビン症による貧血を有する、項目99に記載の使用。
(項目102)
前記対象が、鎌状赤血球症を有する、項目99に記載の使用。
(項目103)
前記対象が、サラセミア症候群を有する、項目99に記載の使用。
(項目104)
前記対象が、βサラセミア症候群を有する、項目103に記載の使用。
(項目105)
前記対象が、中間型βサラセミアを有する、項目103に記載の使用。
(項目106)
前記ActRIIアンタゴニストが、ActRIIAポリペプチドである、項目99から105のいずれか一項に記載の使用。
(項目107)
前記ActRIIAポリペプチドが、
a)配列番号10のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号11のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号22のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e)配列番号9のアミノ酸30〜110と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号9のアミノ酸30〜110の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目106に記載の使用。
(項目108)
前記ActRIIアンタゴニストが、ActRIIBポリペプチドである、項目99から105のいずれか一項に記載の使用。
(項目109)
前記ActRIIBポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸29〜109と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸25〜131と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
e)配列番号29のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目108に記載の使用。
(項目110)
前記ActRIIアンタゴニストが、GDFトラップポリペプチドである、項目99から105のいずれか一項に記載の使用。
(項目111)
前記GDFトラップポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸29〜109と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸25〜131と同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e)配列番号36のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f)配列番号37のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
g)配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
h)配列番号44のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
i)配列番号45のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目110に記載の使用。
(項目112)
前記GDFトラップポリペプチドが、配列番号1に照らして、79位に酸性アミノ酸を含む、項目111に記載の使用。
(項目113)
前記ポリペプチドが、ActRIIA、ActRIIB、またはGDFトラップのポリペプチドドメインに加えて、インビボ半減期、インビトロ半減期、投与、組織局在化または分布、タンパク質複合体の形成、および精製のうちの1つまたは複数を増強する1つまたは複数の異種ポリペプチドドメインを含む融合タンパク質である、項目106から112のいずれか一項に記載の使用。
(項目114)
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンから選択される異種ポリペプチドドメインを含む、項目113に記載の使用。
(項目115)
前記免疫グロブリンFcドメインが、IgG1 Fcドメインである、項目114に記載の使用。
(項目116)
前記免疫グロブリンFcドメインが、配列番号15および64から選択されるアミノ酸配列を含む、項目114に記載の使用。
(項目117)
前記融合タンパク質が、前記ActRIIA、ActRIIB、またはGDFトラップのポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目114から116のいずれか一項に記載の使用。
(項目118)
前記リンカードメインが、TGGGリンカーである、項目117に記載の使用。
(項目119)
前記ポリペプチドが、
a)配列番号22のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b)配列番号28のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むActRIIA−Fc融合タンパク質である、項目113から118のいずれか一項に記載の使用。
(項目120)
前記ポリペプチドが、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むActRIIB−Fc融合タンパク質である、項目113から118のいずれか一項に記載の使用。
(項目121)
前記ポリペプチドが、
a)配列番号36のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b)配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むGDFトラップポリペプチド−Fc融合タンパク質である、項目113から118のいずれか一項に記載の使用。
(項目122)
前記GDFトラップポリペプチド−Fc融合タンパク質が、配列番号1に照らして、79位に酸性アミノ酸を含む、項目121に記載の使用。
(項目123)
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目106から122のいずれか一項に記載の使用。
(項目124)
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、哺乳動物グリコシル化パターンを有する、項目106から123のいずれか一項に記載の使用。
(項目125)
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目106から123のいずれか一項に記載の使用。
(項目126)
前記ポリペプチドが、GDF11に結合する、項目106から125のいずれか一項に記載の使用。
(項目127)
前記ポリペプチドが、GDF8に結合する、項目106から126のいずれか一項に記載の使用。
(項目128)
前記ポリペプチドが、アクチビンに結合する、項目106から127のいずれか一項に記載の使用。
(項目129)
前記ポリペプチドが、アクチビンAに結合する、項目128に記載の使用。
(項目130)
前記ActRIIアンタゴニストが、抗GDF11抗体である、項目99から105のいずれか一項に記載の使用。
(項目131)
前記ActRIIアンタゴニストが、抗GDF8抗体である、項目99から105のいずれか一項に記載の使用。
(項目132)
前記ActRIIアンタゴニストが、少なくともGDF11に結合する多特異性抗体である、項目99から105のいずれか一項に記載の使用。
(項目133)
前記多特異性抗体が、GDF8にさらに結合する、項目132に記載の使用。
(項目134)
前記多特異性抗体が、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、BMP7、Nodal、ActRIIA、およびActRIIBのうちの1つまたは複数にさらに結合する、項目132または133に記載の使用。
(項目135)
前記抗体が、二特異性抗体である、項目132から134のいずれか一項に記載の使用。
(項目136)
前記二特異性抗体が、GDF11およびGDF8に結合する、項目135に記載の使用。
(項目137)
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、項目130から136のいずれか一項に記載の使用。
(項目138)
前記抗体が、単鎖抗体、F(ab’)2フラグメント、単鎖ダイアボディー、タンデム単鎖Fvフラグメント、タンデム単鎖ダイアボディー、または単鎖ダイアボディーおよび少なくとも一部の免疫グロブリン重鎖定常領域を含む融合タンパク質である、項目130から137のいずれか一項に記載の使用。
(項目139)
前記方法が、潰瘍、貧血、鎌状赤血球症、および/またはサラセミア症候群のための1つまたは複数の支持療法を施す工程をさらに含む、項目99から138のいずれか一項に記載の使用。
(項目140)
前記支持療法が、赤血球による輸血である、項目139に記載の使用。
(項目141)
前記支持療法が、1つまたは複数の鉄キレート化剤の投与を含む、項目139または140に記載の使用。
(項目142)
前記1つまたは複数の鉄キレート化剤が、
a)デフェロキサミン;
b)デフェリプロン;および
c)デフェラシロクス
から選択される、項目141に記載の使用。
(項目143)
前記支持療法が、EPO受容体活性化因子を投与する工程を含む、項目139から142のいずれか一項に記載の使用。
(項目144)
前記EPO受容体活性化因子が、EPO、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコールエポエチンベータ、および合成赤血球生成タンパク質(SEP)から選択される、項目143に記載の使用。
(項目145)
前記支持療法が、ヒドロキシウレアの投与を含む、項目139から144のいずれか一項に記載の使用。
(項目146)
前記支持療法が、ヘプシジンの投与を含む、項目139から145のいずれか一項に記載の使用。
(項目147)
前記ActRIIアンタゴニストが、局所投与される、項目99から146のいずれか一項に記載の使用。
(項目148)
貧血を有する対象において皮膚潰瘍を処置または予防するための方法であって、前記対象に、ActRIIアンタゴニストを投与する工程を含み、前記ActRIIアンタゴニストが、配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、方法。
(項目149)
貧血を有する対象における皮膚潰瘍の処置または予防に使用するための、ActRIIアンタゴニストであって、配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、ActRIIアンタゴニスト。
(項目150)
貧血を有する対象における皮膚潰瘍の処置または予防のための医薬の製造における、ActRIIアンタゴニストの使用であって、前記ActRIIアンタゴニストが、配列番号41のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、使用。
(項目151)
前記対象が、溶血性貧血を有する、項目148に記載の方法、項目149に記載のアンタゴニスト、または項目150に記載の使用。
(項目152)
前記対象が、異常ヘモグロビン症による貧血を有する、項目148に記載の方法、項目149に記載のアンタゴニスト、または項目150に記載の使用。
(項目153)
前記対象が、鎌状赤血球症を有する、項目148に記載の方法、項目149に記載のアンタゴニスト、または項目150に記載の使用。
(項目154)
前記対象が、サラセミア症候群を有する、項目148に記載の方法、項目149に記載のアンタゴニスト、または項目150に記載の使用。
(項目155)
前記対象が、βサラセミア症候群を有する、項目148に記載の方法、項目149に記載のアンタゴニスト、または項目150に記載の使用。
(項目156)
前記対象が、中間型βサラセミアを有する、項目148に記載の方法、項目149に記載のアンタゴニスト、または項目150に記載の使用。
(1.概要)
トランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)スーパーファミリーは、共通の配列エレメントと構造モチーフを共有する、種々の増殖因子を含む。これらのタンパク質は、脊椎動物および無脊椎動物の両方における広範な種々の細胞型に対して生物学的作用を発揮することが公知である。このスーパーファミリーのメンバーは、胚発生の間に、パターン形成および組織の特異化において重要な機能を果たし、そして、脂質生成、筋発生、軟骨形成、心臓発生、造血、神経発生および上皮細胞分化を含む種々の分化プロセスに影響を及ぼし得る。TGF−βファミリーのメンバーの活性を操作することによって、しばしば、生物において顕著な生理学的変化を引き起こすことが可能である。例えば、ウシのPiedmonteseおよびBelgian Blue品種は、GDF8(ミオスタチンとも呼ばれる)遺伝子に機能喪失変異を有しており、筋肉量の顕著な増加を引き起こしている。例えば、Grobetら(1997年)、Nat Genet.、17巻(1号):71〜4頁を参照されたい。さらに、ヒトでは、GDF8の不活性な対立遺伝子は、筋肉量の増加、および、報告によれば、例外的な強度と関連している。例えば、Schuelkeら(2004年)、N Engl J Med、350巻:2682〜8頁を参照されたい。
Factors、3巻:35〜43頁を参照されたい。GDF8または構造的に関連するタンパク質に結合し、それらの生物活性を阻害する他のタンパク質として、フォリスタチン、および、潜在的に、フォリスタチン関連タンパク質が挙げられる。例えば、Gamerら(1999年)、Dev. Biol.、208巻:222〜232頁を参照されたい。
Cell Biol、8巻:2604頁;Patelら(1992年)、J Biol
Chem、267巻:21300頁;およびLiboiら(1993年)、Proc Natl Acad Sci USA、90巻:11351〜11355頁を参照されたい。一部の結果は、付属タンパク質が、分化シグナルの媒介に必要とされ得ることを示唆する。例えば、Chibaら(1993年)、Nature、362巻:646頁;およびChibaら(1993年)、Proc Natl Acad Sci USA、90巻:11593頁を参照されたい。しかし、恒常的な活性化形態の受容体は、増殖および分化のいずれも刺激し得るので、分化における付属タンパク質の役割については、議論が一致していない。例えば、Pharrら(1993年)、Proc Natl Acad
Sci USA、90巻:938頁を参照されたい。
本明細書で提示されるデータは、ActRIIのアンタゴニスト(阻害剤)(例えば、SMAD2/3および/またはSMAD1/5/8のシグナル伝達など、ActRIIAおよび/またはActRIIBのシグナル伝達のアンタゴニスト)を、インビボにおける赤血球レベルを高めるのに使用し得ることを実証する。特に、本明細書では、このようなActRIIアンタゴニストは、種々の貧血のほか、例えば、皮膚潰瘍を含む、貧血の種々の合併症(例えば、障害/状態)も処置するのに有効であることが示される。したがって、本開示は部分的に、単独で、あるいは1つもしくは複数の赤血球生成刺激因子(例えば、EPO)または他の支持療法[例えば、ヒドロキシウレアによる処置、輸血、鉄キレート化療法、および/または疼痛管理(例えば、オピオイド鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬、および/またはコルチコステロイドの1つまたは複数による処置)]と組み合わせて、それを必要とする対象において貧血を処置もしくは予防し、かつ/または貧血を有する患者において皮膚潰瘍を処置もしくは予防するのに使用され得る、種々のActRIIアンタゴニスト因子を提供する。
A.ActRIIポリペプチドおよびGDFトラップ
amino acid converting enzyme)の使用を介する、組換えにより生成された全長ActRIIまたはGDFトラップポリペプチドの消化により生成することができる。(市販のソフトウェア、例えば、MacVector、Omega、PCGene、Molecular Simulation,Inc.を使用する)コンピュータ解析を使用して、タンパク質分解性切断部位を同定することができる。代替的に、このようなポリペプチドは、化学的切断(例えば、臭化シアン、ヒドロキシルアミンなど)を使用して、組換えにより生成された全長ActRIIまたはGDFトラップポリペプチドから生成することができる。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書で開示されるActRIIポリペプチドおよびGDFトラップポリペプチド(そのフラグメント、機能的改変体、および融合タンパク質を含む)をコードする、単離核酸および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号12は、天然に存在するヒトActRIIA前駆体のポリペプチドをコードするが、配列番号13は、ActRIIAのプロセシング後の細胞外ドメインをコードする。さらに、配列番号7は、天然に存在するヒトActRIIB前駆体ポリペプチド(上記のR64改変体)をコードするが、配列番号8は、ActRIIBのプロセシング後の細胞外ドメイン(上記のR64改変体)をコードする。対象核酸は、一本鎖でもよく、二本鎖でもよい。このような核酸は、DNA分子でもよく、RNA分子でもよい。これらの核酸は、例えば、本開示のActRIIベースのリガンドトラップポリペプチドを作製するための方法において使用することができる。
ある特定の態様では、本開示は、ActRII活性に拮抗する(例えば、SMAD2/3および/またはSMAD1/5/8のシグナル伝達など、ActRIIAおよび/またはActRIIBのシグナル伝達の阻害)抗体または抗体の組み合わせに関する。特に、本開示は、抗体ActRIIアンタゴニストまたは抗体ActRIIアンタゴニストの組み合わせを使用して、例えば、それを必要とする対象において貧血を処置もしくは予防し、かつ/または貧血の1つもしくは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を処置もしくは予防する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、抗体ActRIIアンタゴニストまたは抗体ActRIIアンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を処置し、かつ/または貧血を有する対象において貧血の1つもしくは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、抗体ActRIIアンタゴニストまたは抗体ActRIIアンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を予防し、かつ/または貧血を有する対象において貧血の1つもしくは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を予防する方法を提供する。
ActRIIAシグナル伝達)を活性化させることを阻害し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ActRIIA抗体は、GDF11が、ActRIIA受容体に結合することを阻害し、かつ/またはGDF11が、ActRIIAシグナル伝達を活性化させることを阻害する。任意選択で、本開示の抗ActRIIA抗体は、GDF8が、ActRIIA受容体に結合することをさらに阻害し、かつ/またはGDF8が、ActRIIAシグナル伝達を活性化させることをさらに阻害する。任意選択で、本開示の抗ActRIIA抗体は、アクチビンAが、ActRIIA受容体に結合することを実質的に阻害せず、かつ/またはActRIIAシグナル伝達の、アクチビンAに媒介される活性化を実質的に阻害しない。一部の実施形態では、GDF11および/またはGDF8が、ActRIIA受容体に結合し、かつ/またはこれを活性化させることを阻害する、本開示の抗ActRIIA抗体は、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンA、GDF8、BMP6、およびBMP7の1つまたは複数が、ActRIIA受容体に結合し、かつ/またはこれを活性化させることをさらに阻害する。
ActRIIBシグナル伝達)を活性化させることを阻害し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ActRIIB抗体は、GDF11が、ActRIIB受容体に結合することを阻害し、かつ/またはGDF11が、ActRIIBシグナル伝達を活性化させることを阻害する。任意選択で、本開示の抗ActRIIB抗体は、GDF8が、ActRIIB受容体に結合することをさらに阻害し、かつ/またはGDF8が、ActRIIBシグナル伝達を活性化させることをさらに阻害する。任意選択で、本開示の抗ActRIIB抗体は、アクチビンAが、ActRIIB受容体に結合することを実質的に阻害せず、かつ/またはActRIIBシグナル伝達の、アクチビンAに媒介される活性化を実質的に阻害しない。一部の実施形態では、GDF11および/またはGDF8が、ActRIIB受容体に結合し、かつ/またはこれを活性化させることを阻害する、本開示の抗ActRIIB抗体は、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンA、GDF8、BMP6、およびBMP7の1つまたは複数が、ActRIIB受容体に結合し、かつ/またはこれを活性化させることをさらに阻害する。
USA、89巻:4285頁;およびPrestaら(1993年)、J. Immunol.、151巻:2623頁を参照されたい];ヒト成熟(体細胞変異させた)フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域[例えば、AlmagroおよびFransson(2008年)、Front. Biosci.、13巻:1619〜1633頁を参照されたい];およびFRライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域を含むがこれらに限定されない。例えば、Bacaら、(1997年)、J. Biol. Chem.、272巻:10678〜10684頁;およびRosokら、(1996年)、J. Biol. Chem.、271巻:22611〜22618頁を参照されたい。
Sci. USA、103巻:3557〜3562頁において記載されている。追加の方法は、例えば、米国特許第7,189,826号(ハイブリドーマ細胞株からのヒトモノクローナルIgM抗体の生成について記載)およびNi、Xiandai Mianyixue(2006年)、26巻(4号):265〜268頁(2006年)(ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載)において記載されている方法を含む。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)はまた、VollmersおよびBrandlein(2005年)、Histol. Histopathol.、20巻(3号):927〜937頁;ならびにVollmersおよびBrandlein(2005年)、Methods Find Exp. Clin. Pharmacol.、27巻(3号):185〜91頁において記載されている。
別の態様では、本開示は、ActRII活性に拮抗する(例えば、SMAD2/3および/またはSMAD1/5/8のシグナル伝達など、ActRIIAおよび/またはActRIIBのシグナル伝達の阻害)低分子または低分子の組み合わせに関する。特に、本開示は、ActRIIの低分子アンタゴニストまたは低分子アンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を処置または予防する、および/または貧血の1つまたは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を処置または予防する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ActRIIの低分子アンタゴニストまたは低分子アンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を処置する、および/または貧血の1つまたは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ActRIIの低分子アンタゴニストまたは低分子アンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を予防する、および/または貧血の1つまたは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を予防する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ActRII活性に拮抗する(例えば、SMAD2/3および/またはSMAD1/5/8のシグナル伝達など、ActRIIAおよび/またはActRIIBのシグナル伝達の阻害)ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの組み合わせに関する。特に、本開示は、ポリヌクレオチドActRIIアンタゴニストまたはポリヌクレオチドActRIIアンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を処置または予防する、および/または貧血の1つまたは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を処置または予防する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ポリヌクレオチドActRIIアンタゴニストまたはポリヌクレオチドActRIIアンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を処置する、および/または貧血の1つまたは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ポリヌクレオチドActRIIアンタゴニストまたはポリヌクレオチドActRIIアンタゴニストの組み合わせを使用して、それを必要とする対象において貧血を予防する、および/または貧血の1つまたは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を予防する方法を提供する。
他の態様では、本明細書で開示される方法(例えば、それを必要とする対象において貧血を処置もしくは予防する方法、および/または貧血の1つもしくは複数の合併症(例えば、皮膚潰瘍を含む)を処置もしくは予防する方法)に従う使用のための作用因子は、フォリスタチンポリペプチドである。用語「フォリスタチンポリペプチド」は、フォリスタチンの任意の天然に存在するポリペプチドのほか、有用な活性を保持するその任意の改変体(変異体、フラグメント、融合物、およびペプチド模倣物形態を含む)も含むポリペプチドを含み、フォリスタチンの任意の機能的な単量体または多量体もさらに含む。ある特定の実施形態では、本開示のフォリスタチンポリペプチドは、アクチビン、特に、アクチビンAに結合し、かつ/またはこれらの活性(例えば、SMAD2/3のシグナル伝達など、ActRIIAおよび/またはActRIIBのシグナル伝達の、アクチビンに媒介される活性化)を阻害する。アクチビンへの結合特性を保持する、フォリスタチンポリペプチドの改変体は、フォリスタチンとアクチビンとの相互作用に関するかつての研究に基づき同定することができる。例えば、WO2008/030367は、アクチビンへの結合に重要であることが示されている、特異的なフォリスタチンドメイン(「FSD」)について開示している。下記の配列番号18〜20に示される通り、フォリスタチンのN末端ドメイン(「FSND」;配列番号18)、FSD2(配列番号20)は、フォリスタチン内の例示的なドメインであって、アクチビンへの結合に重要なドメインを表し、程度は劣るが、FSD1(配列番号19)も、フォリスタチン内の例示的なドメインであって、アクチビンへの結合に重要なドメインを表す。加えて、上記では、ActRIIポリペプチドの文脈において、ポリペプチドのライブラリーを作製し、これについて調べるための方法についても記載したが、このような方法はまた、フォリスタチンの改変体を作製し、これらについて調べることにも関する。フォリスタチンポリペプチドは、任意の公知のフォリスタチン配列に由来するポリペプチドであって、フォリスタチンポリペプチドの配列に少なくとも約80%同一である配列を有し、任意選択で、少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはこれを超える同一性を有するポリペプチドを含む。フォリスタチンポリペプチドの例は、成熟フォリスタチンポリペプチド、または、例えば、WO2005/025601において記載されている、ヒトフォリスタチン前駆体ポリペプチド(配列番号16)の短いアイソフォームもしくは他の改変体を含む。
シグナルペプチドに下線を付す。
FSD1配列およびFSD2配列は、以下の通りである。
シグナルペプチドに下線を付す。
ある特定の態様では、本開示は、対象のActRIIポリペプチド(例えば、ActRIIAポリペプチドおよびActRIIBポリペプチド)およびGDFトラップポリペプチドの使用であって、ActRIIBポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである化合物(作用因子)を同定するための使用に関する。このスクリーニングを介して同定される化合物を試験して、赤血球レベル、ヘモグロビンレベル、および/または網状赤血球レベルを調節し、ならびに皮膚潰瘍に作用するそれらの能力を評価することができる。これらの化合物は、例えば、動物モデルにおいて試験することができる。
SMAD2/3および/またはSMAD1/5/8シグナル伝達)を標的化することによって、赤血球またはヘモグロビンのレベルを増加させるための治療剤についてスクリーニングするための多数のアプローチが存在する。特定の実施形態では、選択された細胞株においてActRII媒介性の作用を混乱させる作用因子を同定するために、化合物のハイスループットスクリーニングが行われ得る。特定の実施形態では、アッセイは、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップポリペプチドの、その結合パートナー、例えばActRIIリガンドなど(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、Nodal、GDF8、GDF11またはBMP7)への結合を特異的に阻害または減少させる化合物をスクリーニングおよび同定するために行われ得る。あるいは、アッセイは、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップポリペプチドの、その結合パートナー、例えばActRIIリガンドなどへの結合を増強しない化合物を同定するために使用され得る。さらなる実施形態では、化合物は、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップポリペプチドと相互作用するその能力によって同定され得る。
268巻:12046〜12054頁;Bartelら(1993年)Biotechniques 14巻:920〜924頁;およびIwabuchiら(1993年)Oncogene 8巻:1693〜1696頁を参照のこと。特定の実施形態では、本開示は、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップとその結合タンパク質との間の相互作用を解離させる化合物(例えば、低分子またはペプチド)を同定するための、逆ツーハイブリッドシステムの使用を企図する。例えば、VidalおよびLegrain(1999年)Nucleic Acids Res 27巻:919〜29頁;VidalおよびLegrain(1999年)Trends Biotechnol 17巻:374〜81頁;ならびに米国特許第5,525,490号;同第5,955,280号;および同第5,965,368号を参照のこと。
5.例示的な治療的使用
潰瘍および貧血
Ltd刊を参照されたい。さらなる介入は一般に、2つの主要な処置群:医薬による介入(全身用作用因子および局所用作用因子)および医薬以外による介入へと分類することができる。医薬による全身型介入として、例えば、血管薬(例えば、ペントキシフィリン、イソクスプリン塩酸塩、およびニコチン酸キサンチノール)、抗酸化剤(例えば、L−カルニチン)、EPOおよびEPO刺激剤、増殖因子(例えば、Bosentan)、無機物(例えば、硫酸亜鉛)、HbF合成のアゴニスト(例えば、酪酸アルギニン)、ならびに抗生剤が挙げられる。医薬による局所型介入として、例えば、抗生剤、消毒剤、増殖因子(例えば、GM−CSF、RGDペプチドマトリックス、Solcoseryl(登録商標))、ステロイド(例えば、コルチゾン)、および鎮痛剤(例えば、オピオイド)が挙げられる。医薬以外による介入通して、例えば、再建手術、細胞治療、レーザー治療、および高圧酸素をが挙げられる。
潰瘍および鎌状赤血球症
fluid)、輸血、手術、およびヒドロキシウレアなどの化合物を含む。
ある特定の態様では、任意選択で、1つまたは複数の因子および/または支持療法と組み合わせた、本開示のActRIIアンタゴニスト因子を使用して、それを必要とする対象において無効赤血球生成を処置または予防することができる。鉄動態研究に基づき、再生不良性貧血、出血、または末梢溶血とは元来識別される(Rickettsら、1978年、Clin Nucl Med、3巻:159〜164頁)、無効赤血球生成は、成熟RBCの生成が、骨髄中に存在する赤芽球系前駆体(赤芽球)の数が与えられたときに予測されるより少ない、多様な貧血群を説明している(Tannoら、2010年、Adv Hematol、2010巻:358283頁)。このような貧血では、エリスロポエチンレベルの上昇にもかかわらず、成熟RBC生成の無効に起因して、組織低酸素症が遷延する。最終的には、エリスロポエチンレベルの上昇が赤芽球の大規模な増殖を駆動する悪循環が発生し、これは、髄外赤血球生成に起因する脾腫(脾臓の腫大)(Aizawaら、2003年、Am J Hematol、74巻:68〜72頁)、赤芽球誘導性骨病態(Di Matteoら、2008年、J Biol Regul Homeost Agents、22巻:211〜216頁)を潜在的にもたらし、治療的RBC輸血の非存在下においてもなお、組織鉄過負荷(Pippardら、1979年、Lancet、2巻:819〜821頁)を潜在的にもたらす。したがって、赤血球生成の有効性を促進することにより、本開示のActRIIアンタゴニストは、前述の悪循環を打破し、根底にある貧血だけでなく、エリスロポエチンレベルの上昇、脾腫、骨病態、および組織鉄過負荷といった関連する合併症も緩和することができる。ActRIIアンタゴニストは、貧血およびEPOレベルの上昇のほか、脾腫、赤芽球誘導性骨病態、および鉄過負荷、皮膚潰瘍ならびにそれらの付随する病態などの合併症を含む、無効赤血球生成を処置することができる。脾腫に関して、このような病態は、胸痛または腹痛および網内系過形成を含む。髄外造血は、脾臓内だけでなく、潜在的には他の組織内でも、髄外造血性偽腫瘍の形態で生じる場合がある(Musallamら、2012年、Cold Spring
Harb Perspect Med、2巻:a013482頁)。赤芽球誘導性骨病態に関して、付随する病態は、低骨塩密度、骨粗鬆症、および骨疼痛を含む(Haidarら、2011年、Bone、48巻:425〜432頁)。鉄過負荷に関して、付随する病態は、ヘプシジン抑制および食餌中の鉄の過剰吸収(Musallamら、2012年、Blood Rev、26巻(補遺1号):S16〜S19頁)、複数の内分泌障害および肝線維症/肝硬変(Galanelloら、2010年、Orphanet J Rare Dis、5巻:11頁)、ならびに鉄過剰性心筋症(Lekawanvijitら、2009年、Can J Cardiol、25巻:213〜218頁)を含む。
他の貧血適応
ある特定の態様では、本開示の1つまたは複数のActRIIアンタゴニスト作用因子(例えば、GDF−ActRIIアンタゴニスト、ActRIIAポリペプチド、ActRIIBポリペプチド、GDFトラップなど)は、単独で投与することもでき、医薬製剤(治療用組成物または薬学的組成物とも称される)の成分として投与することもできる。医薬製剤とは、その中に含有される活性成分(例えば、本開示の作用因子)の生物活性が効果的であることを可能とするような形態にあり、製剤が投与される対象に対して許容不可能に毒性である、さらなる成分を含有しない調製物を指す。本主題のActRIIアンタゴニスト作用因子は、ヒト医療または獣医療における使用のために好都合な任意の方式における投与のために製剤化され得る。例えば、本開示の1つまたは複数のActRIIアンタゴニスト作用因子は、薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、医薬製剤中の、活性成分以外の成分であって、対象に対して一般に非毒性である成分を指す。薬学的に許容されるキャリアは、緩衝剤、賦形剤、安定化剤、および/または保存剤を含むがこれらに限定されない。一般に、本開示における使用のための医薬製剤は、対象に投与されるとき、発熱物質非含有であり、生理学的に許容される形態にある。本明細書に記載のもの以外の治療的に有用な作用因子であって、任意選択で、上記の製剤中に含まれ得る作用因子を、本開示の方法における主題のActRIIアンタゴニスト作用因子と組み合わせて投与することができる。
本発明は、ここで、一般的に記載されるが、単に特定の実施形態および本発明の実施形態を例示する目的のために含められ、本発明を限定することは意図されない以下の実施例を参照するとより容易に理解される。
ActRIIa−Fc融合タンパク質
本出願人は、間に最小限のリンカーを有する、ヒトActRIIaの細胞外ドメインを、ヒトFcドメインまたはマウスFcドメインに融合させた、可溶性ActRIIA融合タンパク質を構築した。構築物を、それぞれ、ActRIIA−hFcおよびActRIIA−mFcと呼ぶ。
3つの異なるリーダー配列:
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号23)
(ii)組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号24)
(iii)天然:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号25)
について検討した。
ActRIIA−hFcタンパク質の特徴付け
ActRIIA−hFc融合タンパク質は、安定的にトランスフェクトされたCHO−DUKX B11細胞内で、pAID4ベクター(SV40 ori/エンハンサー、CMVプロモーター)から、配列番号24の組織プラスミノーゲンリーダー配列を使用して発現させた。上記の実施例1で記載した通りに精製されたタンパク質は、配列番号22の配列を有した。Fc部分は、配列番号22において示される、ヒトIgG1のFc配列である。タンパク質解析は、ActRIIA−hFc融合タンパク質は、ジスルフィド結合によるホモ二量体として形成されることを明らかにする。
ActRIIA−hFcは、非ヒト霊長動物において赤血球レベルを高める
研究では、各々、雄カニクイザル5匹および雌カニクイザル5匹ずつによる4つの群を使用し、群当たり性別当たり3匹ずつを、29日目に終了するようにスケジュールにし、群当たり性別当たり2匹ずつを、57日目に終了するようにスケジュールにした。各動物に、1、8、15、および22日目において、静脈内(IV)注射を介して、ビヒクル(群I)または1、10、もしくは30mg/kg(それぞれ、群2、3、および4)の用量のActRIIA−Fcを投与した。投薬容量は、3mL/kgで維持した。赤血球レベルの種々の尺度は、初回投与の2日前、ならびに初回投与後15、29、および57日目(残りの2匹の動物について)に評価した。
ActRIIA−hFcは、ヒト患者において赤血球レベルを高め、かつ骨形成のマーカーを増加させる
実施例1で記載したActRIIA−hFc融合タンパク質を、主に、健常な閉経後女性におけるタンパク質の安全性を評価するように実施された、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究において、ヒト患者に投与した。48例の対象を、6つのコホートに無作為化して、単一用量のActRIIA−hFcまたはプラセボを施した(5つが実薬(active):1つがプラセボ)。用量レベルは、静脈内(IV)で0.01〜3.0mg/kgの範囲とし、皮下(SC)で0.03〜0.1mg/kgの範囲とした。全ての対象は、120日間にわたり追跡した。薬物動態(PK)解析に加えて、ActRIIA−hFcの生体活性もまた、骨形成および骨吸収についての生化学的マーカーの測定ならびにFSHレベルの測定により評価した。
貧血患者の、ActRIIA−hFcによる処置 0.1mg/kg、0.3mg/kg、および1.0mg/kgという30の用量レベルで、30日ごとに投薬を行う、複数回用量のActRIIA−hFcにより患者を処置するように、臨床研究をデザインした。試験において、正常な健常患者は、一部の場合に、ヘモグロビン(Hg)およびヘマトクリット(Hct)が、正常な範囲を超えて増大することを除き、実施例4で報告した、第I相臨床試験において見られる増大と符合するヘモグロビンおよびヘマトクリットの増大を呈示した。ヘモグロビンレベルがおよそ7.5g/dLである貧血性患者にもまた、1mg/kgのレベルで2用量を施したところ、2カ月後において、およそ10.5g/dLのヘモグロビンレベルが結果としてもたらされた。患者の貧血は、慢性鉄欠損により引き起こされると考えられる、小球性貧血であった。
代替的なActRIIA−Fcタンパク質
本明細書で記載される方法に従い使用され得る、様々なActRIIA改変体は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、WO2006/012627として公開されている国際特許出願(例えば、59〜60頁を参照されたい)において記載されている。代替的な構築物は、C末端テール(ActRIIAの細胞外ドメインの最後の15アミノ酸)を欠失させている場合がある。このような構築物の配列を下記(Fc部分に下線を付す)(配列番号28)に提示する。
ActRIIB−Fc融合タンパク質の生成
本出願人は、間に最小限のリンカー(3つのグリシンアミノ酸)を有する、ヒトActRIIBの細胞外ドメインを、ヒトFcドメインまたはマウスFcドメインに融合させた、可溶性ActRIIB融合タンパク質を構築した。構築物を、それぞれ、ActRIIB−hFcおよびActRIIB−mFcと呼ぶ。
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号23)
(ii)組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号24)
(iii)天然:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号30)
について検討した。
ActRIIB−Fcは、非ヒト霊長動物における赤血球生成を刺激する
カニクイザルを、7つの群(群当たり性別当たり6匹ずつ)に割りつけ、ActRIIB(20〜134)−hFcを、投与量0.6、3、または15mg/kgで、2週間ごとまたは4週間ごとに、9カ月間にわたる皮下注射として投与した。対照群(群当たり性別当たり6匹ずつ)には、ActRIIB(20〜134)−hFc処置動物と同じ投薬容量(用量当たり0.5ml/kg)で、ビヒクルを施した。一般的な臨床病態パラメータ(例えば、血液学パラメータ、臨床化学パラメータ、凝固パラメータ、および尿検査パラメータ)の変化について、動物をモニタリングした。血液学パラメータ、凝固パラメータ、および臨床化学パラメータ(鉄パラメータ、リパーゼ、およびアミラーゼを含む)は、投薬を開始する前、ならびに59、143、199、227日目、および267日目(4週間ごとに投薬される群について)または281日目(2週間ごとに投薬される群について)において、2回評価した。267/281日目における評価は、最終用量を投与した2週間後に行った。
GDFトラップの生成
本出願人は、以下の通りに、GDFトラップを構築した。アクチビンAへの結合を、GDF11および/またはミオスタチンと比べて大幅に低減した(配列番号1内の79位における、ロイシンからアスパラギン酸への置換の帰結として)、改変ActRIIBの細胞外ドメイン(L79D置換を有する配列番号1のアミノ酸20〜134)を有するポリペプチドを、間に最小限のリンカー(3つのグリシンアミノ酸)を有する、ヒトFcドメインまたはマウスFcドメインに融合させた。構築物を、それぞれ、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcおよびActRIIB(L79D 20〜134)−mFcと呼ぶ。79位にアスパラギン酸ではなく、グルタミン酸を有する代替的形態についても、同様に実施した(L79E)。下記の配列番号36に照らした226位において、バリンではなく、アラニンを有する代替的形態もまた、生成し、調べる全ての点において、同等に実施した。79位におけるアスパラギン酸(配列番号1に照らした;または配列番号36に照らした60位)は、下記で二重下線により指し示す。配列番号36に照らした226位におけるバリンもまた、下記で二重下線により指し示す。
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号23)
(ii)組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号24)
(iii)天然:MTAPWVALALLWGSLCAGS(配列番号30)
について検討した。
GDF−11およびアクチビンに媒介されるシグナル伝達についてのバイオアッセイ
A−204レポーター遺伝子アッセイを使用して、ActRIIB−Fcタンパク質およびGDFトラップの、GDF−11およびアクチビンAによるシグナル伝達に対する効果を評価した。細胞株:ヒト横紋筋肉腫(筋肉に由来する)。レポーターベクター:pGL3(CAGA)12(Dennlerら、1998年、EMBO、17巻:3091〜3100頁において記載されている)。CAGA12モチーフは、TGFベータ応答性遺伝子(例えば、PAI−1遺伝子)内に存在するので、このベクターは、SMAD2およびSMAD3を介してシグナル伝達する因子のために一般的に使用される。
1日目:A−204細胞を、48ウェルプレートに分ける。
2日目:A−204細胞に、10ugのpGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10ug)+pRLCMV(1μg)およびFugeneをトランスフェクトする。
3日目:因子(培地+0.1%のBSA中に希釈された)を添加する。細胞に添加する前に、1時間にわたり、阻害剤を、因子と共に、あらかじめインキュベートする必要がある。6時間後、細胞を、PBSですすぎ、溶解させた。
ActRIIB−Fc改変体の細胞ベースの活性
ActRIIB−Fcタンパク質およびGDFトラップの活性を、上記で記載した細胞ベースのアッセイで調べた。結果を、下記の表にまとめる。一部の改変体を、異なるC末端切断構築物で調べた。上記で論じた通り、5または15アミノ酸の切断は、活性の低減を引き起こした。GDFトラップ(L79D改変体およびL79E改変体)は、GDF−11の野生型阻害をほとんど保持しながら、アクチビンA阻害の実質的な喪失を示した。
+ 不十分な活性(約1×10−6KI)
++ 中程度の活性(約1×10−7KI)
+++ 良好な(野生型の)活性(約1×10−8KI)
++++ 野生型を超える活性
GDF−11およびアクチビンAへの結合
ある特定のActRIIB−Fcタンパク質およびGDFトラップの、リガンドへの結合について、Biacore(商標)アッセイで調べた。
* 結合が観察されない
−− <WTの5分の1の結合
− WTの約2分の1の結合
+ WT
++ <2倍の結合
+++ 約5倍の結合
++++ 約10倍の結合
+++++ 約40倍の結合
GDFトラップは、インビボにおける赤血球レベルを高める
12週齢の雄C57BL/6NTacマウスを、2つの処置群(N=10)の1つに割り当てた。マウスに、ビヒクルまたは改変体ActRIIBポリペプチド(「GDFトラップ」)[ActRIIB(L79D 20〜134)−hFc]を、皮下注射(SC)により、10mg/kgで、毎週2回ずつ、4週間にわたり投薬した。研究終了時において、全血液を、心臓穿刺により、EDTAを含有する管へと回収し、HM2血液解析器(Abaxis,Inc)を使用して、細胞分布について解析した。
GDFトラップは、インビボにおける赤血球レベルを高めるのに、ActRIIB−Fcより優れている
19週齢の雄C57BL/6NTacマウスを、3つの群の1つに無作為に割り当てた。マウスに、ビヒクル(10mMのトリス緩衝生理食塩液、TBS)、野生型ActRIIB(20〜134)−mFc、またはGDFトラップであるActRIIB(L79D
20〜134)−hFcを、皮下注射により、毎週2回ずつ、3週間にわたり投薬した。血液は、ベースラインおよび3週間の投薬後における回収頬部採血であり、、血液解析器(HM2、Abaxis,Inc.)を使用して、細胞分布について解析した。
短縮型ActRIIB細胞外ドメインを含むGDFトラップの生成
実施例9で記載した通り、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcと呼ばれるGDFトラップを、N末端における、TPAリーダーの、ロイシンからアスパラギン酸への置換(配列番号1内の残基79における)を含有するActRIIB細胞外ドメイン(配列番号1内の残基20〜134)への融合と、C末端における、ヒトFcドメインの、最小限のリンカー(3つのグリシン残基)による融合とにより生成した(図16)。この融合タンパク質に対応するヌクレオチド配列を、図17Aおよび17Bに示す。
二重短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップによる選択的リガンド結合
GDFトラップおよび他のActRIIB−hFcタンパク質の、いくつかのリガンドに対するアフィニティーを、インビトロにおいて、Biacore(商標)装置により評価した。結果を、下記の表にまとめる。Kd値は、複合体の会合および解離が極めて急速であり、konおよびkoffの正確な決定が妨げられるために、定常状態アフィニティーの当てはめにより得た。
代替的なヌクレオチド配列によるActRIIB(L79D 25〜131)−hFcの生成
ActRIIB(L79D 25〜131)−hFcを生成するために、天然の79位(配列番号1)においてアスパラギン酸置換を有し、N末端およびC末端を短縮した(配列番号1内の残基25〜131)ヒトActRIIB細胞外ドメインを、N末端において、天然のActRIIBリーダーの代わりに、TPAリーダー配列と融合させ、C末端において、最小限のリンカー(3つのグリシン残基)を介して、ヒトFcドメインと融合させた(図18)。この融合タンパク質をコードする1つのヌクレオチド配列を、図19(配列番号42)に示し、正確に同じ融合タンパク質をコードする代替的なヌクレオチド配列を、図22Aおよび22B(配列番号46)に示す。このタンパク質は、実施例9で記載した方法を使用して、発現させ、精製した。
短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップは、マウスにおける赤血球系前駆細胞の増殖を高める
ActRIIB(L79D 25〜131)−hFcを、評価して、赤血球系前駆細胞の増殖に対するその効果を決定した。雄C57BL/6マウス(8週齢)を、1および4日目において、ActRIIB(L79D 25〜131)−hFc(10mg/kg、s.c.;n=6)またはビヒクル(TBS;n=6)で処置し、次いで、8日目に、脾臓、脛骨、大腿骨、および血液を回収するために安楽死させた。脾臓および骨髄の細胞を単離し、5%のウシ胎仔血清を含有するIscoveによる改変ダルベッコ培地中で希釈し、特製のメチルセルロースベースの培地中に懸濁させ、2または12日間にわたり培養して、それぞれ、コロニー形成単位赤芽球(CFU−E)期およびバースト形成単位赤芽球(BFU−E)期にあるクローン生成性前駆細胞のレベルを評価した。BFU−Eを決定するためのメチルセルロースベースの培地(MethoCult M3434、Stem Cell Technologies)は、CFU−Eを決定するためのメチルセルロース培地(MethoCult M3334、Stem Cell Technologies)中には存在しない、組換えマウス幹細胞因子、インターロイキン3、およびインターロイキン6を含む一方、いずれの培地も、他の成分の中でもとりわけ、エリスロポエチンを含有した。BFU−EおよびCFU−Eのいずれについても、各組織試料に由来する、二連の培養プレート内でコロニー数を決定し、結果についての統計学的解析は、処置群当たりのマウスの数に基づいた。
短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップは、非ヒト霊長動物において赤血球レベルを高める
2つのGDFトラップである、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcおよびActRIIB(L79D 25〜131)−hFcを、カニクイザルにおける赤血球生成を刺激するそれらの能力について評価した。サルを、GDFトラップ(10mg/kg;n=4匹の雄/4匹の雌)、またはビヒクル(n=2匹の雄/2匹の雌)で、1および8日目に、皮下処置した。血液試料は、1(処置前のベースライン)、3、8、15、29、および44日目に回収し、赤血球レベル(図24)、ヘマトクリット(図25)、ヘモグロビンレベル(図26)、および網状赤血球レベル(図27)について解析した。ビヒクルで処置されたサルは、全ての処置後時点において、反復した血液サンプリングの予想される効果である、赤血球、ヘマトクリット、およびヘモグロビンのレベルの低下を呈示した。これに対し、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcまたはActRIIB(L79D 25〜131)−hFcによる処置は、最初の処置後時点(3日目)までに、これらのパラメータを増大させ、それらを、実質的に上昇したレベルで、研究期間にわたり維持した(図24〜26)。ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcまたはActRIIB(L79D 25〜131)−hFcで処置されたサルにおける網状赤血球レベルが、8、15、および29日目において、ビヒクルと比較して実質的に上昇した(図27)ことは、重要である。この結果は、GDFトラップによる処置が、赤血球前駆体の生成を増大させ、赤血球レベルの上昇を結果としてもたらすことを実証する。
ActRIIB5に由来するGDFトラップ
他の研究者らも、ActRIIBの膜貫通ドメインを含むエクソン4が、異なるC末端配列により置きかえられた、ActRIIBの代替的な可溶性形態(ActRIIB5と表記される)について報告している。例えば、WO2007/053775を参照されたい。
この構築物は、CHO細胞内で発現させることができる。
マウスにおける、EPOおよび短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップによる組み合わせ処置の効果
EPOが、赤血球系前駆体の増殖を増大させることにより、赤血球の形成を誘導するのに対し、GDFトラップは、EPOの効果を補完または増強する形で、赤血球の形成に潜在的に影響を及ぼし得る。したがって、本出願人らは、EPOおよびActRIIB(L79D 25〜131)−hFcによる組み合わせ処置の、赤血球生成パラメータに対する効果について探索した。雄C57BL/6マウス(9週齢)に、組換えヒトEPO単独(エポエチンアルファ、1800単位/kg)、ActRIIB(L79D 25〜131)−hFc単独(10mg/kg)、EPOおよびActRIIB(L79D 25〜131)−hFcの両方、またはビヒクル(トリス緩衝生理食塩液)の単回i.p.注射を施した。血液、脾臓、および大腿骨を回収するために、マウスを、投薬の72時間後に安楽死させた。
(実施例22)
βサラセミアのマウスモデルにおける、短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップの、RBCのレベルおよび形態に対する効果
(実施例23)
βサラセミアのマウスモデルにおける、短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップの、EPOレベル、脾腫、骨密度、および鉄過剰負荷に対する効果
Med、2巻:a013482)。赤芽球誘導性骨病態では、付随する病態として、低骨塩密度、骨粗鬆症、および骨疼痛が挙げられる(Haidarら、2011年、Bone、48巻:425〜432頁)。鉄過剰負荷では、付随する病態として、ヘプシジン抑制および食餌による鉄の過剰吸収(Musallamら、2012年、Blood Rev、26巻(補遺1号):S16〜S19頁)、複数の内分泌障害および肝線維症/肝硬変(Galanelloら、2010年、Orphanet J Rare Dis、5巻:11頁)、ならびに鉄過剰負荷性心筋症(Lekawanvijitら、2009年、Can J Cardiol、25巻:213〜218頁)が挙げられる。無効赤血球生成のための既存の療法とは対照的に、ActRIIB(L79D 25〜131)−mFcなどのGDFトラップポリペプチドは、RBCレベルを同時に高めながら、マウスモデルにおける鉄過剰負荷を低減することが可能である。この新規の能力は、GDFトラップポリペプチドを、貧血処置の経過にわたり身体に外因性鉄の負荷をかけ、しかも、無効赤血球生成の根底にある状態を緩和することなく外因性鉄の負荷をかけることが本来的である、輸血から区別する。
(実施例24)
GDFトラップは、サラセミア患者においてヘモグロビンレベルを高め、皮膚潰瘍を実質的に消失させる
GDFトラップは、鎌状赤血球症モデルにおいて赤血球レベルを高め、赤血球形状を改善する
本出願人らは、ActRIIB(L79D 25〜131)−mFcの、鎌状赤血球症(SCD)のマウスモデルであって、マウスヘモグロビン遺伝子(α/αおよびβ/β)を、ヒト鎌状赤血球ヘモグロビン遺伝子(α/α、γ/γ、およびβS/βS)により置きかえたマウスモデルにおける赤血球(RBC)形成に対する効果について探索した。ヒトβS対立遺伝子についてホモ接合性のマウスは、SCDを有するヒトにおいて見出される主要な特徴(例えば、重度の溶血性貧血、不可逆的に鎌状赤血球化した赤血球、脈管(血管)閉塞、および多臓器病態)を呈示する。例えば、Wuら、(2006年)、Blood、108巻(4号):1183〜1188頁;Ryanら(1997年)、Science、278巻:873〜876頁を参照されたい。
25〜131)−mFc処置後において得られた、スクランブラーゼ酵素アッセイおよびアネキシンVアッセイによるデータと符合する。さらに、SCDマウスの、GDFトラップによる、3カ月間にわたる処置はまた、脾臓重量の、ビヒクルで処置されたSCDマウスと比較して有意な減少(−20.5%、p<0.05)も結果としてもたらした。これらのデータは、ActRIIB(L79D 25〜131)−mFcが、例えば、脾臓血球貯留クリーゼおよび/または脾腫を結果としてもたらし得る、赤血球の脾臓血球貯留を含む、SCDと関連する他の合併症の処置においても有用であり得ることを指し示す。
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が、具体的かつ個別に参考として援用されると示されるかのように、その全体が本明細書に参考として援用される。
Claims (25)
- 貧血を有する対象において皮膚潰瘍を処置するのに使用するための組成物であって、前記組成物はポリペプチドを含み、前記ポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも92%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸29〜109と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸29〜109のアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも92%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸25〜131を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号44と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号44と少なくとも92%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号44と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号44のアミノ酸配列を含み、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1の79位に対応する位置に酸性アミノ酸を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、免疫グロブリンFcドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が、前記ポリペプチドと前記免疫グロブリンFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチニル化アミノ酸、および脂質部分に結合体化されたアミノ酸から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、細胞ベースのアッセイにおいてGDF8によるシグナル伝達を阻害する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、細胞ベースのアッセイにおいてGDF11によるシグナル伝達を阻害する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 配列番号1の79位に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 配列番号1の79位に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドは、GDF8および/またはGDF11に結合することが可能である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、GDF11に結合する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、GDF8に結合する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象が、溶血性貧血を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象が、異常ヘモグロビン症による貧血を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象が、鎌状赤血球貧血を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
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