JP2020073547A - 免疫低下された被験体のワクチン接種 - Google Patents
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Abstract
Description
全身性療法において使用される場合、IFNは、大抵は筋肉内注射によって投与される。筋肉または皮下におけるIFNの注射は、一般に耐容性が良い。最も高頻度の有害効果は、インフルエンザ様症状である:体温上昇、気分が悪い、疲労、頭痛、筋痛、痙攣、眩暈、髪が薄くなるおよび抑うつ。紅斑、疼痛および注射スポットにおける硬さも頻繁に観察される。IFN療法は、特に好中球減少症を介して免疫抑制を引き起こし、尋常でない仕方で顕在化するいくつかの感染をもたらし得る。[33]
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体における免疫応答を増強するためのワクチンであって、
該ワクチンが、(a)アジュバント、(b)高用量抗原、または(a)および(b)の組合せを含み、
該被験体が、スタチン療法中であるワクチン。
(項目2)
前記アジュバントが、アルミニウム塩アジュバントまたは水中油型エマルションアジュバントである、項目1に記載のワクチン。
(項目3)
前記水中油型エマルションアジュバントが、スクアレンを含み、任意選択で、該水中油型エマルションアジュバントが、界面活性剤をさらに含む、項目1または2に記載のワクチン。
(項目4)
前記水中油型アジュバントが、スクアレン、ポリソルベート80およびソルビタントリオレエートを含み、
該水中油型アジュバントが、重量で約4.3%スクアレン、約0.5%ポリソルベート80および約0.48%ソルビタントリオレエートを任意選択で含む、
項目1〜3のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目5)
標準用量抗原の量の1/8〜10倍の間の量、任意選択で、標準用量抗原の量の2倍〜10倍の間の量を含む、項目1〜4のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目6)
前記ワクチンが、インフルエンザワクチンであり、該インフルエンザワクチンが、任意選択で、多価インフルエンザワクチンである、項目1〜5のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目7)
前記インフルエンザワクチンが、株当たり約30μg〜約150μgの間の抗原、任意選択で、株当たり約60μgの抗原を含む、項目5または6に記載のワクチン。
(項目8)
前記インフルエンザワクチンが、H1N1株、H3N2株、B株またはこれらのいずれかの組合せを含む、項目6または7に記載のワクチン。
(項目9)
水中油型エマルションアジュバントを含有しない、項目1〜8のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目10)
前記被験体が、
a)現在、スタチン療法中であり、任意選択で、該被験体が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間もしくはそれよりも長くスタチン療法中である、
b)現在はスタチン療法中ではないが、最近の3カ月間以内にスタチン療法を受けることが終了した、または
c)現在はスタチン療法中ではないが、今後3カ月間にスタチン療法を受けることを予定している、
項目1〜9のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目11)
前記被験体が、
a)65歳もしくはそれを超える、
b)60歳もしくはそれを超える、
c)45〜64歳の間である、または
d)18〜64歳の間である、
項目1〜10のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目12)
前記被験体が、免疫障害に関連する疾患または障害を有する、項目1〜11のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目13)
前記スタチン療法が、合成スタチン、非合成スタチンまたはこれらの組合せを含み、
任意選択で、該スタチン療法が、
プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチン
からなる群から選択されるスタチンを含む、項目1〜12のいずれか一項に記載のワクチン。
(項目14)
前記スタチン療法が、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチン
からなる群から選択される合成スタチンを含む、項目13に記載のワクチン。
本明細書において、「免疫調節療法」は、患者における免疫応答にモジュレーションを引き起こす、薬物療法等のいずれかの医学的介入を指す。斯かるモジュレート効果は、ワクチンに対する免疫応答の低下を引き起こし、該療法のレシピエントを、感染または関連する疾患に対してより易罹患性の状態にしておくことができる、免疫抑制を含む。免疫調節療法の例として、スタチン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、インターフェロン、抗精神病薬等が挙げられる。
本明細書において、スタチンは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤として一般に公知の薬物の1クラスを指し、同等な生物学的活性(すなわち、HMG−CoAレダクターゼ活性を阻害する能力)を有する他の化合物も包含する。本開示において参照されるスタチンは、非合成(例えば、発酵由来または天然起源)または合成となることができる。非合成スタチンの非限定例として、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチンが挙げられる。合成スタチンの非限定例として、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチンが挙げられる。いずれかのスタチンを組み合わせて使用して、同時に、または別々にただし互いに併用して投与することができる。スタチンは、少なくとも1種のスタチンおよび少なくとも1種の非スタチン化合物を含む組合せ製剤として投与することもできる。スタチン含有製品の例として、ADVICOR(登録商標)(ナイアシン徐放およびロバスタチン)、CADUET(登録商標)(アムロジピンベシル酸塩/アトルバスタチンカルシウム)、VYTORIN(登録商標)(シンバスタチンおよびエゼチミブ)およびSIMCOR(登録商標)(シンバスタチンナイアシン徐放)が挙げられるが、これらに限定されない。
通常、NSAIDと省略される非ステロイド性抗炎症薬は、鎮痛(痛み止め)および解熱(熱冷まし)効果、ならびにより高用量では抗炎症効果をもたらす薬物の1クラスである。NSAIDは、その化学構造または作用機序に基づき分類することができる。典型的には、より古いNSAIDは、その作用機序が解明されるよりも相当に以前から公知であり、そのため、化学構造または起源によって分類された。他方では、より新しい物質は、作用機序によって分類されることが多い。
市場に出回っている治療用インターフェロンの非限定例として、インターフェロンアルファ2a(例えば、Roferon A);インターフェロンアルファ2b(Intron A/Reliferon/Uniferon);ヒト白血球インターフェロン−アルファ(HuIFN−アルファ−Le)(Multiferon);インターフェロンベータ1a、液状(Rebif);インターフェロンベータ1a、凍結乾燥型(Avonex);インターフェロンベータ1a、バイオジェネリック(イラン(Iran))(Cinnovex);インターフェロンベータ1b(Betaseron/Betaferon);インターフェロンガンマ1b(Actimmune);ペグ化インターフェロンアルファ2a(Pegasys);ペグ化インターフェロンアルファ2a(エジプト)(Reiferon Retard);ペグ化インターフェロンアルファ2b(PegIntron);およびペグ化インターフェロンアルファ2bプラスリバビリン(カナダ)(Pegetron)が挙げられる。
免疫抑制を引き起こし得る抗精神病薬および/または抗うつ薬の非限定例として、クロザピン、ハロペリドールならびにセロトニン受容体および/またはドーパミン受容体の阻害剤が挙げられる。追加の例として、SB−258719(GSKから入手できる中性5HT7Rアンタゴニスト)、SB−258741(「AFZ」;GSKから入手できる部分的インバース5HT7Rアゴニスト)、SB−269970(GSKから入手できる頑強な5HT7Rインバースアゴニスト)、リスペリドン(D1およびD2ドーパミン受容体のアンタゴニストならびに5HT7セロトニン受容体のインバースアゴニスト;H1およびH2ヒスタミン受容体のインバースアゴニストでもある)、セルチンドール(D2、5−HT2A、5−HT2C、5−HT6、5−HT7、D3、a1に結合);ジプラシドン(D2、5−HT2A、5−HT1A、5−HT1D、5−HT2C、5−HT7、D3、a1、NRI、SRIに結合);ロキサピン(D2、5−HT2A、5−HT6、5−HT7、D1、D4、a1、M1、H1、NRIに結合);ゾテピン(D2、5−HT2A、5−HT2C、5−HT6、5−HT7、D1、D3、D4、a1、H1、NRIに結合);クロザピン(D2、5−HT2A、5−HT1A、5−HT3、5−HT6、5−HT7、D1、D3、D4、a1、a2、M1、H1に結合);オランザピン(D2、5−HT2A、5−HT2C、5−HT3、5−HT6、D1、D3、D4、D5、a1、M1−5、H1に結合)、クエチアピン(D2、5−HT2A、5−HT6、5−HT7、a1、a2、H1に結合);プロメタジン(5HT2a/cセロトニン受容体およびドーパミンD2受容体に対し弱い〜中等度親和性を有する、H1ヒスタミン受容体の強力なアンタゴニスト;Na+チャネルの遮断薬でもある)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定のイオンチャネル遮断薬も適する場合がある。例として、ジブカイン(ブチンエステラーゼ(butynesterase)阻害剤)等、脂質輸送および代謝に関与する電位依存性Na+チャネルおよびコリンエステラーゼの阻害剤および遮断薬;電位開口型L型カルシウムチャネルの阻害剤および遮断薬(ニモジピン等);アプリンジン(クラス1b抗不整脈膜安定化剤)、アミロライド(上皮ナトリウムチャネルENaCの直接的な遮断薬)等、ナトリウムチャネルの阻害剤および遮断薬;ならびにイブチリドヘミフマル酸塩(hemifumarate)(クラスIII抗不整脈剤)等、遅延型内向き整流性カリウムチャネルおよびL型カルシウムチャネルの阻害剤および遮断薬が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「被験体」、「患者」および「個体」は、本明細書において互換的に使用することができる。既に暗示されている通り、本明細書に記載されている方法および組成物は、免疫低下された被験体または免疫抑制発症のリスクがある被験体の免疫化に有用である。記載されている方法および組成物は、被験体を感染に対し脆弱にし得るある特定の薬物療法により免疫抑制されたまたは免疫抑制発症のリスクがある被験体における、十分な免疫保護の誘発に特に有用である。
「アジュバント化ワクチン」は、1種または複数のアジュバントを含む。したがって、一部の実施形態では、本発明の組成物は、この組成物を受ける患者において誘発される免疫応答(体液性および/または細胞性)を増強するように機能することができるアジュバントを含む。有用なアジュバントとして、アルミニウム塩に基づくアジュバント(例えば、リン酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウム)、Toll様受容体のアゴニスト(例えば、ヒトTLR1アゴニスト、ヒトTLR2アゴニスト、ヒトTLR3アゴニスト、ヒトTLR4アゴニスト、ヒトTLR5アゴニスト、ヒトTLR6アゴニスト、ヒトTLR7アゴニスト、ヒトTLR8アゴニスト、ヒトTLR9アゴニストおよびヒトTLR10アゴニスト)、エマルションに基づくアジュバントおよびビロソーム等のウイルス様粒子に基づくアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。
・ スクアレン、ポリソルベート80およびソルビタントリオレエートのサブミクロンエマルション。これら3種の構成成分は、10:1:1の容量比または39:47:47の重量比で存在することができる。容量によるエマルションの組成は、約5%スクアレン、約0.5%ポリソルベート80および約0.5%ソルビタントリオレエートとなることができる。重量単位では、これらの比は、4.3%>スクアレン、0.5%>ポリソルベート80および0.48%>ソルビタントリオレエートになる。このアジュバントは、以前に記載された通り、「MF59」として公知である。MF59エマルションは、クエン酸イオン、例えば、10mMクエン酸ナトリウムバッファー等のバッファーを有利に含むことができる。
・ スクアレン、トコフェロールおよびポリソルベート80のエマルション。エマルションは、リン酸緩衝食塩水を含むことができる。これは、Span 85(例えば、1%>で)および/またはレシチンを含むこともできる。このようなエマルションは、2〜10%>スクアレン、2〜10%>トコフェロールおよび0.3〜3%>ポリソルベート80を有することができ、スクアレン:トコフェロールの重量比は、より安定的なエマルションをもたらすことから、好ましくは<1である。スクアレンおよびポリソルベート80は、約5:2の容量比または約11:5の重量比で存在することができる。よって、3種の構成成分(スクアレン、トコフェロール、ポリソルベート80)は、1068:1186:485または55:61:25前後の重量比で存在することができる。斯かるエマルションの1種(「AS03」)は、PBSにTween 80を溶解して2%>溶液を得て、続いてこの溶液の90mlを(5gのDL−a−トコフェロールおよび5mlスクアレン)の混合物と混合し、続いてこの混合物をマイクロフルイダイズすることによって作製することができる。その結果得られるエマルションは、例えば、100〜250nmの間、好ましくは、約180nmの平均直径を有するサブミクロン油滴を有することができる。エマルションは、3−de−O−アシル化モノホスホリルリピドA(3d−MPL)を含むこともできる。この型の別の有用なエマルションは、ヒト用量当たり、0.5〜10mgスクアレン、0.5〜11mgトコフェロールおよび0.1〜4mgポリソルベート80を、例えば上記に論じた比で含むことができる。
・ スクアレン、トコフェロールおよびTriton洗剤(例えば、Triton X−100)のエマルション。このエマルションは、3d−MPL(後述を参照)を含むこともできる。これは、リン酸塩バッファー等のバッファーを含有することができる。
・ ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)、Triton洗剤(例えば、Triton X−100)およびトコフェロール(例えば、a−トコフェロールコハク酸塩)を含むエマルション。このエマルションは、これら3種の構成成分を約75:11:10の質量比で(例えば、750μg/mlポリソルベート80、110μg/ml Triton X−100および100μg/ml a−トコフェロールコハク酸塩)含むことができ、これらの濃度は、抗原からのこれらの構成成分の何らかの寄与を含むべきである。このエマルションは、スクアレンを含むこともできる。このエマルションは、3d−MPL(後述を参照)を含むこともできる。水相は、リン酸塩バッファー等のバッファーを含有することができる。
・ スクアラン、ポリソルベート80およびポロクサマー401(「プルロニック(商標)L121」)のエマルション。このエマルションは、リン酸緩衝食塩水、pH7.4において製剤化することができる。このエマルションは、ムラミルジペプチドに有用な送達媒体であり、「SAF−1」アジュバントにおいてスレオニル−MDPと共に使用されてきた(0.05〜1%Thr−MDP、5%スクアラン、2.5%プルロニックL121および0.2%ポリソルベート80)。これは、「AF」アジュバントにおけるものとして、Thr−MDPなしで使用することもできる(5%スクアラン、1.25%プルロニックL121および0.2%>ポリソルベート80)。マイクロフルイダイゼーションが好ましい。
・ スクアレン、水性溶媒、ポリオキシエチレンアルキルエーテル親水性非イオン性界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル)および疎水性非イオン性界面活性剤(例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたは「Span 80」等のソルビタンエステルまたはマンニド(mannide)エステル)を含むエマルション。このエマルションは、好ましくは、熱可逆性である、および/または200nm未満のサイズを有する少なくとも90%の油滴(容量で)を有する。このエマルションは、アルジトール;凍結保護剤(例えば、ドデシルマルトシドおよび/またはショ糖等の糖);および/またはアルキルポリグリコシドのうち1種または複数を含むこともできる。このエマルションは、TLR4アゴニストを含むことができる。斯かるエマルションは、凍結乾燥することができる。
・ スクアレン、ポロクサマー105およびAbil−Careのエマルション。アジュバント化ワクチンにおけるこれらの構成成分の最終濃度(重量)は、5%スクアレン、4%ポロクサマー105(プルロニックポリオール)および2%Abil−Care 85(Bis−PEG/PPG−16/16 PEG/PPG−16/16ジメチコン;トリカプリル/トリカプリン酸グリセリル(caprylic/capric triglyceride))である。
・ 0.5〜50%の油、0.1〜10%のリン脂質および0.05〜5%の非イオン性界面活性剤を有するエマルション。好ましいリン脂質構成成分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンである。サブミクロン液滴サイズが有利である。
・ 代謝不能な油(軽油等)および少なくとも1種の界面活性剤(レシチン、Tween 80またはSpan 80等)のサブミクロン水中油型エマルション。QuilAサポニン、コレステロール、サポニン−親油性コンジュゲート(グルクロン酸のカルボキシル基を介したデスアシル(desacyl)サポニンへの脂肪族アミンの付加によって産生されるGPI−0100等)、ジメチルジオクタデシルアンモニウム(dimethyidioctadecylammonium)ブロミドおよび/またはN,N−ジオクタデシル−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)プロパンジアミン等、添加物が含まれていてもよい。
・ サポニン(例えば、QuilAおよびQS21)およびステロール(例えば、コレステロール)がらせん状ミセルとして会合したエマルション。
・ 鉱物油、非イオン性親油性エトキシ化脂肪アルコールおよび非イオン性親水性界面活性剤(例えば、エトキシ化脂肪アルコールおよび/またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー)を含むエマルション。
・ 鉱物油、非イオン性親水性エトキシ化脂肪アルコールおよび非イオン性親油性界面活性剤(例えば、エトキシ化脂肪アルコールおよび/またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー)を含むエマルション。
本開示の文脈において、高用量ワクチンは、標準用量ワクチンに含有される同じ抗原の量の少なくとも約2倍の、例えば、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍および10倍の(あるいは、それぞれ2×、3×、4×、5×、6×、7×、8×、9×および10×と表現することができる)抗原(すなわち、免疫原)を含有するワクチンを指す。標準用量ワクチンは、高用量または低用量と特に標識または販売されている訳ではない、典型的に市販されているワクチンである。インフルエンザワクチンの場合、標準用量は、株当たり約15μgの抗原である(さらなる詳細については後述を参照)。
本発明は、被験体を免疫化するために、赤血球凝集素を典型的に含むインフルエンザウイルス抗原を使用する。抗原は、典型的には、インフルエンザビリオンから調製されるであろうが、代替として、赤血球凝集素等の抗原は、組換え宿主において(例えば、バキュロウイルスベクターを使用して、昆虫細胞株において)発現させて、精製形態で使用することができる。しかし一般に、抗原は、ビリオンに由来することができる。
本発明の組成物は、薬学的に許容される。本発明の組成物は、ワクチンを含む。これは、抗原およびアジュバントに加えて構成成分を含むことができ、例えば、典型的には、当技術分野で周知の1種または複数の医薬品担体(複数可)および/または賦形剤(複数可)を含むであろう。
本発明の組成物は、送達時に即時に調製することができる。よって、本発明は、混合の用意が出来た様々な構成成分を含むキットを提供する。キットは、アジュバントおよび抗原が、使用時まで別々に維持されることを可能にする。
本発明の組成物(またはキット構成成分)に適した容器は、バイアル、シリンジ(例えば、使い捨てシリンジ)、鼻腔用スプレー等を含む。これらの容器は、滅菌されているべきである。
本発明の組成物は、ヒト患者への投与に適しており、本発明は、本発明の組成物を患者に投与するステップを含む、患者における免疫応答を生じる方法を提供する。上に記載されている通り、一部の実施形態では、患者は、免疫調節療法(例えば、スタチン療法、NSAID療法等)中の免疫低下された個体である。
標的集団の被験体に高用量ワクチンが投与される実施形態のため、斯かるワクチンは、アジュバント化されていないワクチンとなることができる。一部の実施形態では、本発明の標的集団は、被験体の年齢に関係なく、免疫調節療法(例えば、スタチン療法、NSAID療法等)中のヒト被験体を指すが、他の実施形態では、本発明の標的集団は、特定の年齢群、例えば、65歳またはそれ超;18〜64歳の間等でもある、免疫調節療法(例えば、スタチン療法、NSAID療法等)中のヒト被験体を指す。斯かる被験体は、非合成スタチン、合成スタチンまたはこれらの組合せを含むスタチン療法中となることができる。斯かる集団のいずれかが、本明細書に記載されている本発明から利益を得るであろうが、これは、合成スタチン療法中の被験体、長期スタチン療法中の被験体またはその両方にとって特に有益となり得る。
特許請求の範囲を含む本明細書を通して、文脈が許すのであれば、用語「含む(comprising)」およびその異形「含み(comprises)」または「含んでいる(comprising)」等は、他のいずれかの要素(例えば、整数)を必ずしも除外することなく、言及されている要素(単数または複数)(例えば、整数(単数または複数))を含む(including)ものと解釈されたい。
1.被験体における免疫応答を増強するための方法であって、
免疫低下したまたは免疫抑制のリスクがある被験体を選択するステップと、
アジュバント、高用量抗原またはこれらの組合せを含むワクチンを、被験体におけるワクチンに対する免疫応答の増強に有効な量で被験体に投与するステップと
を含む方法。
2.免疫応答を増強するための方法であって、
アジュバント、高用量抗原またはこれらの組合せを含むワクチンを、被験体におけるワクチンに対する免疫応答の増強に有効な量で被験体に投与するステップ
を含み、被験体が、免疫低下したまたは免疫抑制のリスクがある方法。
3.ワクチン抗原(複数可)に対する防御免疫応答を誘発するのに有効な量で、免疫調節療法を受けている被験体にワクチンを投与するための方法。
4.免疫低下した被験体を処置するための方法であって、被験体における免疫応答の誘発に有効な量で、医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法。
5.被験体における免疫応答の増強に有効な量での、免疫調節療法を受けている被験体における免疫応答を増強するための方法における使用のための組成物。
6.免疫調節療法中の患者のためのワクチン組成物。
7.免疫調節療法中の患者における使用のためのワクチン組成物。
8.免疫調節療法中の患者における感染の予防のためのワクチン組成物。
9.免疫低下した被験体を処置するための医薬としての使用のための組成物。
10.免疫低下した被験体における免疫応答を生じるための医薬の製造のための組成物の使用。
11.アジュバント化および/または高用量ワクチンを製造するための方法であって、ワクチンが、免疫低下した被験体における使用のためのものである方法。
12.被験体が、損なわれた免疫に関連する状態を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
13.被験体が、スタチン療法、NSAID療法またはこれらの組合せを受けている、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
14.被験体が、
65歳もしくはそれを超える、
60歳もしくはそれを超える、
45歳もしくはそれを超える、
45〜64歳の間である、
18〜64歳の間である、または
乳児である、
先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
15.被験体が、免疫障害に関連する疾患または障害を有する、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
16.被験体が、免疫調節療法中である、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
17.被験体が、少なくとも1週間療法中である、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
18.被験体が、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間またはそれよりも長く療法中である、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
18.被験体が、現在は療法中ではないが、最近の3カ月間以内に療法を受けることが終了した、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
19.被験体が、現在は療法中ではないが、今後3カ月間に療法を受けることを予定している、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
20.被験体が、スタチン療法、NSAID療法、インターフェロン療法、抗精神病薬および/または抗うつ薬療法、またはこれらのいずれかの組合せを受けている、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
21.スタチン療法が、合成スタチン、非合成スタチンまたはこれらの組合せを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
22.スタチン療法が、
プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチン
からなる群から選択されるスタチンを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
23.スタチン療法が、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチン
からなる群から選択される合成スタチンを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
24.NSAID療法が、次に挙げる、
サリチル酸塩(例えば、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフルニサル(Dolobid(商標))、サルサレート(Disalcid(商標))およびトリサリチル酸コリンマグネシウム(Trilisate(商標)));プロピオン酸誘導体(例えば、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンおよびロキソプロフェン);酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナクおよびナブメトン);エノール酸(オキシカム)誘導体(例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカム);アントラニル酸誘導体(フェナム酸塩)(例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸およびトルフェナム酸);選択的COX−2阻害剤(コキシブ)(例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびフィロコキシブ);スルホンアニリド(例えば、ニメスリド)、ならびにリコフェロン、H−ハルパジドおよびリシンクロニキシネート等のその他
のうち1種または複数を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
25.組成物が、アジュバントを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
26.組成物が、界面活性剤を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
27.組成物が、水中油型エマルションを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
28.組成物が、アルミニウム塩アジュバントを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
29.組成物が、リン酸アルミニウムアジュバントおよび/または水酸化アルミニウムアジュバントを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
30.組成物が、TLRアゴニストを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
31.組成物が、ビロソームを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
32.組成物が、スクアレンを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
33.組成物が、ポリソルベートを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
34.組成物が、スクアレン、ポリソルベート80およびソルビタントリオレエートを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
35.組成物が、重量で約4.3%スクアレン、約0.5%ポリソルベート80および約0.48%ソルビタントリオレエートを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
36.組成物が、ワクチンであるまたはこれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
37.組成物が、抗原であるまたはこれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
38.組成物が、高用量抗原、標準用量抗原または低用量抗原であるまたはこれを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
39.組成物が、標準用量抗原の量の1/8〜10倍の間の量を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
40.組成物が、標準用量抗原の量の2倍〜10倍の間の量を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
41.組成物が、アジュバントを含有しない、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
42.組成物が、水中油型エマルションアジュバントを含有しない、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
43.組成物が、インフルエンザワクチンである、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
44.組成物が、多価インフルエンザワクチンである、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
45.インフルエンザワクチンが、株当たり約30μg〜約150μgの間の抗原を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
46.インフルエンザワクチンが、株当たり約60μgの抗原を含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
47.インフルエンザワクチンが、H1N1株、H3N2株、B株またはこれらのいずれかの組合せを含む、先行する実施形態のいずれか一つに記載の組成物、方法または使用。
上述の通り、スタチン療法は、免疫系における二次効果に関連付けられてきた。この効果は、免疫調節および抗炎症効果を含む。スタチンをルーチンに服用する多くの患者は、高齢者であり、高齢者は、インフルエンザの合併症のリスクがより高いため(Thompson, W. W.、Shay, D. K.、Weintraub, E.、Brammer, L.、Cox, N.、Anderson, L. J.、およびFukuda, K.(2003年)、Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States、Jama、289巻(2号):179〜186頁)、本出願人らは、高齢者におけるアジュバント化されたおよびアジュバント化されていないインフルエンザワクチンの大規模な比較免疫原性試験由来のデータを利用して、インフルエンザワクチンに対する免疫応答におけるスタチン療法の影響を評価した。
2009〜2010年および2010〜2011年のインフルエンザ季節において、コロンビア、パナマ、フィリピンおよび米国で、65歳よりも年上の14,000名を超える成人においてMF−59アジュバント化された三価インフルエンザワクチン(「aTIV」)およびアジュバント化されていないTIVの安全性および免疫原性を比較する、ランダム化、対照、観察者盲検法臨床治験を行った(Frey SE、Aplasca-De Los Reyes MR、Reynales H、Bermal NN、Nicolay U、Narasimhan V、Forleo-Neto EおよびArora AK、Comparison of the Safety and Immunogeniciy of an MF-59 adjuvanted with a Non-adjuvanted seasonal influenza vaccine in Elderly Subjects、Vaccine、印刷中)。この評価の一部として、スタチン使用に関する情報を収集し、これを比較解析における潜在的な交絡要因として考慮した。
合計6961名の被験体(うち3479名はMF−59アジュバント化されたTIV群(「aTIV」)および3482名はアジュバント化されていないTIV群(「TIV」))が、解析に利用できる22日目のHAI力価を有した。全体的に見て、それぞれ2798および2786名のaTIVおよびTIVレシピエントが対照であり、それぞれ681および696名の個体が、スタチン使用者の定義を満たすと決定された。スタチン使用者のうち、aTIVスタチン使用者の76%およびTIVスタチン使用者の74%は、発酵由来のスタチン(プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アドビコール(Adivocor))を服用し、残りは、合成スタチン(フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン)を服用していた。全体的に見て、スタチン使用者の75%が、高リスクの医学的状態を有すると考慮された。最も一般的なカテゴリーは、根底にある神経性疾患であり、続いてCOPD、喘息、うっ血性心不全、腎不全および肝疾患であった。(表1)。全体的に見て、スタチン使用者の55%および対照の68%が男性であり、対照の74%およびスタチン使用者の67%が、65〜75歳の間であり、残りは75歳よりも年上であった。3種のインフルエンザワクチン株に対するHAI GMTの結果を表2に示し、1日目の比を年齢、リスク群およびワクチンに関して調整し、22日目の比も前力価(pre-titer)に関して調整した。
発展途上国では、平均余命は着実に増加しつつあり、発展途上国における高齢者の人口割合は、増加している(Mathers, C. D.、Sadana, R.、Salomon, J. A.、Murray, C. J.、およびLopez, A. D.(2001年)、Healthy life expectancy in 191 countries、1999年、The Lancet、357巻(9269頁):1685〜1691頁)。斯かる改善は、スタチン等、ワクチン接種や薬物療法を含む公衆衛生対策に起因した(www.who.int/bulletin/volumes/86/2/07-040089/en/、2014年7月16日にアクセス)。スタチンは、高コレステロール血症の処置のために、成人および高齢者において広く使用されている。本出願人らは、このクラスの薬物、特に、合成に由来するスタチンが、評価した集団におけるアジュバント化されたおよびアジュバント化されていないインフルエンザワクチンの両方に対する免疫応答を劇的に抑制することを示した。驚くべきことに、3株のうち2株に関して、アジュバント化ワクチンは、この免疫抑制効果を少なくとも相殺することができた。検査したH3N2株に関して、アジュバント化ワクチン力価は、TIVよりも高かったが、スタチンレシピエントにおける力価は、aTIV後に、アジュバント化されていないワクチンを受けている対照よりも低かった。
Claims (1)
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