JP2020029464A - 筋肉減少症の予防または治療用薬学組成物及び予防または改善用健康機能食品組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】筋肉減少症の予防または治療用薬学組成物と、筋肉減少症の予防または改善用健康機能食品組成物を提供すること。【解決手段】人参抽出物を含有し、前記人参抽出物がジンセノサイドＲｈ２及びＲｇ３を各々０．５〜３０重量％で含有する筋肉減少症の予防または治療用薬学組成物とするか、人参抽出物を含有し、前記人参抽出物がジンセノサイドＲｈ２及びＲｇ３を各々０．５〜３０重量％で含有する筋肉減少症の予防または改善用健康機能食品組成物とする。【選択図】なし
Description
本発明は、サポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物を含有することを特徴とする癌関連疲労の予防及び治療用組成物に関するものであって、癌自体により発生するか、または癌の治療と関連して表れる副作用のうち、最も深刻な癌関連疲労を改善する効果を有する組成物を提供するものである。
癌の治療中または治療後に最も頻繁に表れる副作用の１つは癌関連疲労である。癌関連疲労（ＣＲＦ；Ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｔｉｇｕｅ）はＮＣＣＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ）により“日常生活を妨害し、癌患者の生活の質を悪化させる癌と、癌治療と関連した持続的で、かつ主観的な疲れる（ｔｉｒｅｄｓｏｍｅ）という感覚”と定義される。癌関連疲労（ＣＲＦ）は休息により軽減されず、身体活動により一次的に誘発されるものでない点で、一般的な疲労と区分できる。
癌患者らが感じる癌関連疲労（ＣＲＦ）は非常に深刻で、慢性的で、苦しくて、休息により緩和されないものと表現し、多くの研究は癌関連副作用の中でもＣＲＦが癌患者の生活の質に最も否定的な影響を及ぼし、日常的な生活の制限をもたらすと報告している。
癌治療中の癌関連疲労（ＣＲＦ）発生率は適用した治療方法と期間によって異なるが、ほとんど全ての癌患者が経験すると報告されている。即ち、坑癌治療を受けていない癌患者の癌関連疲労（ＣＲＦ）発生率は７５％位であり、化学療法や放射線療法を受ける癌患者のＣＲＦ発生率はより高いと報告されている。患者が感じる癌関連疲労（ＣＲＦ）の程度は全般的に骨髄移植と化学療法を受けた患者が骨髄移植無しで免疫補強剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法を受けた患者に比べてより大きい癌関連疲労（ＣＲＦ）を示し、アジュバント化学療法を受ける患者が放射線療法を受ける患者に比べて一般的にもっと頻繁に癌関連疲労（ＣＲＦ）を訴える。（非特許文献１）
癌関連疲労（ＣＲＦ）を始めとして癌とその治療過程から始まるさまざまな副作用または諸症状（例：憂鬱症、不安、痛み、吐き気、嘔吐と不眠症、貧血など）は過度な休息を必要とし、筋衰弱、筋萎縮、筋機能損傷と心肺機能の損傷をもたらす。寝床休息などによる非活動性（ｉｎａｃｔｉｖｉｔｙ）は患者の基本的な日常生活能力をより衰退することにしている。
癌関連疲労（ＣＲＦ）に対する薬物的療法は大部分原因に対する接近よりは大衆的な効果を目的とする場合が多いし、癌治療の過程で共に表れる体力の低下や筋量と筋機能の衰退のような問題を解決できなくなる。
癌関連疲労（ＣＲＦ）改善関連薬物であるモダフィニル（Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）の一次的な薬物学的活性は覚醒状態を促進させるものである。モダフィニルは、ラット（非特許文献２〜３）、猫、犬（非特許文献４）、及び非−人間霊長類（非特許文献５）でだけでなく、睡眠時無呼吸症候群（イングリッシュブルドッグ［Ｅｎｇｌｉｓｈ ｂｕｌｌｄｏｇ］睡眠障害された呼吸モデル）（非特許文献６）、及び発作性睡眠（発作性睡眠性犬）（非特許文献４）のような臨床的状況を摸写したモデルで覚醒状態を促進させる。また、モダフィニルは中枢神経系で活性を有する薬物であって、パキスン疾患の治療（特許文献１）、虚血症から大脳組織の保護（特許文献２）、尿及び排尿失禁の治療（特許文献３）、及び睡眠時無呼吸症候群及び中枢起源の疾患の治療（特許文献４）に有用な薬剤として記述されている。
現在、モダフィニルは癌関連疲労（ＣＲＦ）を訴える転移性乳癌及び前立腺癌患者にドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）と併用投与して臨床を進行中であり、また癌関連疲労（ＣＲＦ）を訴える固形癌患者に放射線治療（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ）と併用投与を実施して癌関連疲労（ＣＲＦ）治療剤としての臨床研究が進行中である（非特許文献７）。
人参の主な機能性成分は植物界のさまざまなサポニンのうち、人参サポニンのみを特別に区分して命名した‘ジンセノサイド’と呼ばれる人参サポニンである。人参成分のうち、サポニンは坑癌、坑アレルギー、坑炎症の他に中枢抑制及び精神安定、鎮痛、記憶力改善、肝障害宝庫、蛋白質及び脂質合成促進、坑糖尿、坑ストレス、坑酸化活性物質生成促進、免疫調節、血小板凝集抑制、坑老化作用などの薬理効能がある。
一方、人参の薬理効能を示す主成分であるジンセノサイドＲｂ１、Ｒｂ２、及びＲｃなどのサポニンが知られている。しかしながら、実質的に坑癌作用または癌細胞の転移を抑制、または坑アレルギー作用に関する成分は人参の極少量含有されているコンパウンドＫ（ｃｏｍｐ Ｋ）、ジンセノサイドＲｈ１、Ｒｈ２、Ｒｇ３のサポニンであると知られている。
現在まで癌関連疲労（ＣＲＦ）効果として知られたジンセノサイドには、ジンセノサイドＲｈ２が癌関連疲労予防または治療用組成物（特許文献５）として知られており、Ｒｇ３が癌細胞除去患者疲労減少効果（非特許文献８）と容量依存的ではないが、鼻腔内にジンセノサイドＲｇ３を投与した時、坑疲労に対する効果を報告した（非特許文献９）。しかしながら、これらジンセノサイドＲｈ２及び／又はＲｇ３組合や含有量に従う相乗的な癌関連疲労（ＣＲＦ）効果に対して如何なる特許や研究文献がない実状である。
一般的に、休息により回復する一般疲労とは異なり、癌関連疲労（ＣＲＦ）に対する薬物的療法は大部分原因に対する接近よりは大衆的な効果を目的とする場合が多いし、癌治療の過程で共に表れる体力の低下や筋量と筋機能の衰退のような問題を解決できなくなる。最近、化学療法や放射線療法を受ける癌患者にとって、癌関連疲労（ＣＲＦ）が表れる原因に対して最も有力に提起されている機転は炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインの活性度増加と筋肉内のグリコーゲン（Ｇｌｙｃｏｇｅｎ）合成の低下などが報告されている。
ここに、本発明者らはサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分であるＲｈ２及びＲｇ３が増加した加工人参粉末または加工人参抽出物を含有することを特徴とする組成物が癌関連疲労（ＣＲＦ）の予防及び治療に非常に効果的であることを明らかにすることによって本発明を完成した。
Ｉｋｊｕｎｇ、２０１０
Ｔｏｕｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９５
Ｅｄｇａｒ ａｎｄ Ｓｅｉｄｅｌ，１９９７
Ｓｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５
Ｈｅｒｎａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１
Ｐａｎｃｋｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６
Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ３０，２０１２
Ｋｏｕ Ｘｉａｏ−ｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２０１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ．
Ｗｅｎｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８
本発明者らはサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した加工人参粉末または加工人参抽出物が癌関連疲労の改善に助けになるという事実を発見した。
したがって、本発明は癌関連疲労に効果的なサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した加工人参粉末または加工人参抽出物組成物を提供することをその目的とする。
本発明は、特許文献６の製造方法により製造されたサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した加工人参粉末または加工人参抽出物の癌関連疲労の予防及び治療用組成物に関するものである。
即ち、本発明の癌関連疲労予防または治療用薬学組成物は、（ａ）アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）を人参粉末及びふすまで構成された培地に接種するステップ、（ｂ）前記ステップ（ａ）の菌を培養するステップ、（ｃ）前記ステップ（ｂ）培養物を限外濾過膜（ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒａｔｉｏｎ）で精製するステップ、（ｄ）前記ステップ（ｃ）精製物から酵素を分離するステップ、（ｅ）人参粉末、紅参粉末、人参抽出物、または紅参抽出物に前記ステップ（ｄ）酵素を添加するステップ、（ｆ）前記ステップ（ｅ）添加物を発酵するステップ、（ｇ）前記ステップ（ｆ）発酵物を分離するステップ、（ｈ）前記ステップ（ｇ）上澄液を濃縮するステップ、（ｉ）前記ステップ（ｈ）濃縮物をアセト酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、及び酒石酸からなる群から選択された１種以上の有機酸で反応するステップ、及び（ｊ）前記ステップ（ｉ）反応物を中和及び濾過、精製、濃縮、乾燥するステップで製造された人参抽出物を含有する薬学組成物に関するものである。
本発明の組成物は、ジンセノサイドＲｈ２及びＲｇ３を含有することを特徴とし、Ｒｈ２またはＲｇ３が単独に含有された組成物でより、このようなＲｈ２及びＲｇ３の混合組成物で相乗的に抗癌剤により誘発される癌関連疲労を優秀に改善させる効果を有する。
前記ジンセノサイドＲｈ２及びＲｇ３の含有量は、各々０．２〜３０重量％のものが好ましく、０．５〜３０重量％のものがより好ましく、１〜２０重量％のものが最も好ましい。
本発明のサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した加工人参粉末または加工人参抽出物は、既存の抗癌剤と併用して使用時、抗癌剤により誘発される癌関連疲労を改善する効果がある。
前記既存の抗癌剤には、シスプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ドキソルビシン、タキソール、ドセタキセル、タモキシフェン、カムトベル、アドルシル、グリベック、エトポシド、ゾメタ、オンコビン、ルプロン、ゲムザ、５−フルオロウラシル、ルコボリンなどが該当する。
本発明のサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物は、既存の抗癌剤１重量部に対して０．１乃至１０００重量部で併用して使用することが好ましい。その含有量が前記範囲内の場合には抗癌剤により引き起こされる副作用である癌関連疲労を効果的に改善させることができる。
本発明に係るサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した加工人参粉末または加工人参抽出物を含有することを特徴とする、癌関連疲労予防または治療用薬学的組成物は以下の多様な経口または非経口投与形態に剤形化することができるが、これに限定するものではない。
本発明に係るサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物を含有することを特徴とする組成物は、癌関連疲労予防用または改善用目的に、食品、飲料などの健康補助または健康機能性食品に製造することができる。この場合、本発明に係る組成物を食品添加物に使用時に、原料に対して０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の量で添加することができる。有効性分の混合量は使用目的によって適切に決定できる。しかしながら、健康及び衛生を目的とするか、または健康調節を目的とする長期間の摂取の場合に、前記の量は前記範囲以下であるか、または安全性の面で何らの問題がないので、有効性分は前記範囲以上の量でも使用できる。前記サポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物を含有することを特徴とする組成物を他の食品または食品成分と共に使われることができ、通常的な方法により適切に使用できる。
本発明の組成物はサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物を含有された組成物であり、癌関連疲労を予防または治療することに効果的な組成物である。
本発明のサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物を含有した組成物は、ジンセノサイドＲｈ２とＲｇ３が同時に増加した量で含有されることによって、ジンセノサイドＲｈ２またはＲｇ３が単独に存在する組成物よりは相乗的に優れる癌関連疲労を予防または治療する効果を示す。
また、本発明の組成物は癌関連疲労に対して優れる予防及び治療または改善効果を示す。
本発明は、特許文献６の製造方法により製造されたサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物の癌関連疲労を予防または治療する組成物に関するものである。
以下、本発明の具体的な実施例を挙げて本発明の構成をより詳細に説明する。しかしながら、本発明の範囲は実施例の記載のみに限定されるものでなく、本発明の技術思想から外れない範囲内で当業者が変形実施することができ、このような変形実施が本発明の範囲に属することは当業者に自明である。
＜比較例１：人参粉末の製造＞
６年根人参２００ｇを熱風乾燥した後、粉砕して６０ｇの人参粉末を得た。
６年根人参２００ｇを熱風乾燥した後、粉砕して６０ｇの人参粉末を得た。
＜比較例２：人参濃縮液の製造＞
６年根人参２００ｇを熱風乾燥した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮して５０ｇの人参濃縮液を得た。
６年根人参２００ｇを熱風乾燥した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮して５０ｇの人参濃縮液を得た。
＜比較例３：人参濃縮液粉末の製造＞
６年根人参２００ｇを熱風乾燥した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮、乾燥して３０ｇの人参濃縮液粉末を得た。
６年根人参２００ｇを熱風乾燥した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮、乾燥して３０ｇの人参濃縮液粉末を得た。
＜比較例４：紅参の製造＞
６年根人参２００ｇを９８℃で１時間蒸気で蒸して干した後、粉砕して４０ｇの紅参粉末を得た。
６年根人参２００ｇを９８℃で１時間蒸気で蒸して干した後、粉砕して４０ｇの紅参粉末を得た。
＜比較例５：紅参濃縮液の製造＞
６年根人参２００ｇを９８℃で１時間蒸気で蒸して干した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮して３０ｇの紅参濃縮液を得た。
６年根人参２００ｇを９８℃で１時間蒸気で蒸して干した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮して３０ｇの紅参濃縮液を得た。
＜比較例６：紅参濃縮液粉末の製造＞
６年根人参２００ｇを９８℃で１時間蒸気で蒸して干した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮、乾燥して２５ｇの紅参濃縮液粉末を得た。
６年根人参２００ｇを９８℃で１時間蒸気で蒸して干した後、１Ｌの７０％酒精を添加して７０℃で８時間撹拌抽出した後、濾過、濃縮、乾燥して２５ｇの紅参濃縮液粉末を得た。
＜比較例７：人参粉末＋Ｒｈ２ ０．２％＋Ｒｇ３ ０．３％製造＞
比較例１の人参粉末９９．５ｇにＲｈ２ ０．２ｇとＲｇ３ ０．３ｇを混合した。
比較例１の人参粉末９９．５ｇにＲｈ２ ０．２ｇとＲｇ３ ０．３ｇを混合した。
＜比較例８：紅参粉末＋Ｒｈ２ ０．２％＋Ｒｇ３ ０．３％製造＞
比較例４の紅参粉末９９．５ｇにＲｈ２ ０．２ｇとＲｇ３ ０．３ｇを混合した。
比較例４の紅参粉末９９．５ｇにＲｈ２ ０．２ｇとＲｇ３ ０．３ｇを混合した。
＜比較例９：紅参粉末＋Ｒｈ２ １％製造＞
比較例４の紅参粉末９９ｇにＲｈ２ １ｇを混合した。
比較例４の紅参粉末９９ｇにＲｈ２ １ｇを混合した。
＜比較例１０：紅参粉末＋Ｒｇ３ １％製造＞
比較例４の紅参粉末９９ｇにＲｇ３ １ｇを混合した。
比較例４の紅参粉末９９ｇにＲｇ３ １ｇを混合した。
＜比較例１１：紅参粉末＋Ｒｈ２ ０．５％＋Ｒｇ３ ０．５％製造＞
比較例４の紅参粉末９９ｇにＲｈ２ ０．５ｇとＲｇ３ ０．５ｇを混合した。
比較例４の紅参粉末９９ｇにＲｈ２ ０．５ｇとＲｇ３ ０．５ｇを混合した。
＜比較例１２：モダフィニル製造＞
モダフィニル１００ｍｇ／ｋｇ．Ｂ．Ｗの濃度でＰＢＳに混合して毎日１００μｌずつ経口投与した。
モダフィニル１００ｍｇ／ｋｇ．Ｂ．Ｗの濃度でＰＢＳに混合して毎日１００μｌずつ経口投与した。
＜実施例１：人参粉末を用いた加工人参粉末の製造＞
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例１の人参粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに２Ｌの精製水を加えた後、クエン酸２５０ｇを添加し、５０℃で１８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮して２００ｇの加工人参粉末を得た。
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例１の人参粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに２Ｌの精製水を加えた後、クエン酸２５０ｇを添加し、５０℃で１８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮して２００ｇの加工人参粉末を得た。
＜実施例２：人参濃縮液を用いた加工人参濃縮液の製造＞
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例２の人参濃縮液２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに２Ｌの精製水添加後、クエン酸２５０ｇを添加し、５０℃で１８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮して１９０ｇの加工人参濃縮液を得た。
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例２の人参濃縮液２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに２Ｌの精製水添加後、クエン酸２５０ｇを添加し、５０℃で１８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮して１９０ｇの加工人参濃縮液を得た。
＜実施例３：人参濃縮液粉末を用いた加工人参濃縮液粉末の製造＞
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例３の人参濃縮液粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを添加し、酢酸２５０ｇを添加し、５０℃で８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮、乾燥して１９５ｇの加工人参濃縮液粉末を得た。
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例３の人参濃縮液粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを添加し、酢酸２５０ｇを添加し、５０℃で８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮、乾燥して１９５ｇの加工人参濃縮液粉末を得た。
＜実施例４：紅参粉末を用いた加工紅参粉末の製造＞
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例４の紅参粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを加えて、酢酸２５０ｇを添加し、５０℃で８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮、乾燥して１９５ｇの加工紅参粉末を得た。
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例４の紅参粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを加えて、酢酸２５０ｇを添加し、５０℃で８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮、乾燥して１９５ｇの加工紅参粉末を得た。
＜実施例５：紅参濃縮液を用いた加工紅参濃縮液の製造＞
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例５の紅参濃縮液２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを加えて、クエン酸２５０ｇを添加し、５０℃で１８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮して１９０ｇの加工紅参濃縮液を得た。
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例５の紅参濃縮液２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを加えて、クエン酸２５０ｇを添加し、５０℃で１８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮して１９０ｇの加工紅参濃縮液を得た。
＜実施例６：紅参濃縮液粉末を用いた加工紅参濃縮液粉末の製造＞
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて、混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例６の紅参濃縮液粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを加えて、酢酸２５０ｇを添加し、５０℃で８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮、乾燥して１９５ｇの加工紅参濃縮液粉末を得た。
人参粉末２５０ｇ、ふすま７５０ｇを入れて、１２１℃、１．５気圧下で高圧蒸気滅菌器で滅菌する。滅菌された培地に滅菌水２Ｌを入れて、混合した後、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）懸濁液（５×１０５胞子／培地重さｇ）を接種し、２８℃で７日間培養する。培養が完了すれば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液を添加し、混合した後、培地を濾過する。濾過された培養液を限外濾過膜（１００ＫＤａ以上）を使用して濾過濃縮して酵素液６０ｇを得る。比較例６の紅参濃縮液粉末２００ｇに酵素液３０ｇを添加して２８℃で１８時間培養した後、酒精を添加して酵素を沈殿、上澄液を濃縮する。前記濃縮物２００ｇに精製水２Ｌを加えて、酢酸２５０ｇを添加し、５０℃で８時間の間撹拌した。反応が完了すれば、７０％酒精を添加し、濾過、濃縮、乾燥して１９５ｇの加工紅参濃縮液粉末を得た。
以下の＜表１＞は特許文献６の開示された方法により分析して本発明の実施例及び比較例の製造物に含有されたジンセノサイドＲｈ２とＲｇ３含有量を示したものである。本発明の実施例１乃至６に該当する人参粉末及び紅参粉末に対するサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した新規な加工人参粉末または加工人参抽出物がこれらの反応対象物質である人参粉末及び紅参粉末に比べてＲｈ２及びＲｇ３が増加して多量含有されることを確認した。比較例７乃至１１は、本発明の実施例のようにサポニン分解酵素と有機酸加水分解処理しない人参粉末と紅蔘粉末に単純にＲｈ２とＲｇ３を添加して本発明の実施例のようなＲｈ２とＲｇ３含有量になるようにして、これから癌関連疲労改善効果を比較するために製造した。
＜実験例１：癌による疲労改善組成物の効果＞
実験動物は体重２０±２ｇの６週齢であるＢａｌｂ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ ｍｏｕｓｅ ｆｅｍａｌｅをオリエント株式会社から供給を受けて、温度２３±１℃、相対湿度５５±１５％、及び１２時間間隔で明暗が調節される動物飼育室で飼育させたものであり、一週間飼料（オリエント株式会社）を自由に摂取させ、純化させた後、肉眼的な症状を観察した。一週間純化させたＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ ｍｏｕｓｅにＨＴ−２９（５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）細胞を１００μｌずつ横腹皮下に移植させた後、肉眼的に観察した。腫瘍のサイズが１５０ｍｍ3に到達した時、マウスをランダムにグループを分けた後、薬物投与を始めた。自発運動量（Ｒｕｎｎｉｎｇ ｗｈｅｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）及び強制運動量（Ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ）は抗癌剤及び薬物の投与が終了した以後に測定し、筋肉内のＧｌｙｃｏｇｅｎの合成量は最終剖検日に大腿部から採取した組織を均質化させた後、ＥＬＩＳＡ ｋｉｔを通じて分析を実施した。
実験動物は体重２０±２ｇの６週齢であるＢａｌｂ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ ｍｏｕｓｅ ｆｅｍａｌｅをオリエント株式会社から供給を受けて、温度２３±１℃、相対湿度５５±１５％、及び１２時間間隔で明暗が調節される動物飼育室で飼育させたものであり、一週間飼料（オリエント株式会社）を自由に摂取させ、純化させた後、肉眼的な症状を観察した。一週間純化させたＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ ｍｏｕｓｅにＨＴ−２９（５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）細胞を１００μｌずつ横腹皮下に移植させた後、肉眼的に観察した。腫瘍のサイズが１５０ｍｍ3に到達した時、マウスをランダムにグループを分けた後、薬物投与を始めた。自発運動量（Ｒｕｎｎｉｎｇ ｗｈｅｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）及び強制運動量（Ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ）は抗癌剤及び薬物の投与が終了した以後に測定し、筋肉内のＧｌｙｃｏｇｅｎの合成量は最終剖検日に大腿部から採取した組織を均質化させた後、ＥＬＩＳＡ ｋｉｔを通じて分析を実施した。
−Ｒｕｎｎｉｎｇ ｗｈｅｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ（Ｒｕｎｎｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｃｅ＝ｍｅｔｅｒ／１０ｍｉｎ）
癌関連疲労（Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｔｉｇｕｅ；ＣＲＦ）のパラメータ（ｐａｒａｍｅｔｅｒ）としてＲｕｎｎｉｎｇ ｗｈｅｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙを通じて自発運動量を測定した。３００φのＷｈｅｅｌで総１０分間ｒｕｎｎｉｎｇした回り数を測定して、これを距離（ｍｅｔｅｒ）として換算した。
癌関連疲労（Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｔｉｇｕｅ；ＣＲＦ）のパラメータ（ｐａｒａｍｅｔｅｒ）としてＲｕｎｎｉｎｇ ｗｈｅｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙを通じて自発運動量を測定した。３００φのＷｈｅｅｌで総１０分間ｒｕｎｎｉｎｇした回り数を測定して、これを距離（ｍｅｔｅｒ）として換算した。
＊Ｒｕｎｎｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｃｅ＝円周（３０ｃｍ×３．１４）×回り数／１０ｍｉｎ
−Ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ
温度と水深を一定に維持させることができる透明な恒温水槽（５００ｍｍ×５００ｍｍ×４００ｍｍ）に温水（２３±１℃）を詰めた後、強制遊泳（ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ；ＦＳ）させた。脱力判定直後、総水泳時間を記録した。
温度と水深を一定に維持させることができる透明な恒温水槽（５００ｍｍ×５００ｍｍ×４００ｍｍ）に温水（２３±１℃）を詰めた後、強制遊泳（ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ；ＦＳ）させた。脱力判定直後、総水泳時間を記録した。
−増加率の計算（％）
実施例または比較例処理群の平均−ｃｏｎｔｒｏｌの平均×１００
Ｎｏｒｍａｌ群の平均−ｃｏｎｔｒｏｌの平均
実施例または比較例処理群の平均−ｃｏｎｔｒｏｌの平均×１００
Ｎｏｒｍａｌ群の平均−ｃｏｎｔｒｏｌの平均
全ての実施例、比較例などは容量別に燐酸緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ；ＰＢＳ）に希釈して調剤した後、経口投与針（ｓｏｎｄｅ）を使用して経口で強制投与した。投与容量は１００ｍｇ／ｋｇ Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔの濃度でＰＢＳに混合希釈し、投与当日に測定された体重によって１００μｌ／２０ｇ投与するように算出し、試験物質の投与時間は１日１回、午前１０時頃に４週間一括的に投与した。本実験例の評価のためのグループは＜表２＞に示す通りである。
以下の全ての実験例の有意性検証はＳｔｕｄｅｎｔ´ｓ Ｔ−ｔｅｓｔ分析方法により有意水準０．０５でｐ−ｖａｌｕｅ値を比較した。
＃：ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ＊：ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ
＃＃：ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ＊＊：ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ
＃＃＃：ｐ＜０．００１ ｖｓ Ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ＊＊＊：ｐ＜０．００１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ
＃：ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ＊：ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ
＃＃：ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ＊＊：ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ
＃＃＃：ｐ＜０．００１ ｖｓ Ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ＊＊＊：ｐ＜０．００１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ
以下の＜表３＞は前記実験例１に対する結果物であって、ＨＴ−２９大腸癌細胞株を異種移植した動物モデルで実施例及び比較例を４週間併用投与した後、１０分間走った距離として癌による自発運動量比較評価結果を示し、＜表４＞は水泳時間で癌による強制運動量比較評価結果である。本発明の実施例１乃至６に該当する人参粉末及び紅参粉末に対するサポニン分解酵素を製造した後、製造されたサポニン分解酵素と有機酸による加水分解を用いて微量のジンセノサイド成分が増加した加工人参粉末または加工人参抽出物は、６２．６〜９６．２％の自発運動量増加率と６３．０〜９８．０％の強制運動量の増加率を示して、本発明の実施例１乃至６の反応対象物質に該当する比較例１乃至６の人参粉末及び紅参粉末が示す３．２〜１８．８％の自発運動量と強制運動量の増加率より優れる癌関連疲労改善による運動量増加率を示している。また、本発明の実施例１乃至６の加工人参または加工人参抽出物が、比較例１と比較例４の人参粉末と紅参粉末にＲｈ２とＲｇ３を追加して実施例１のようにＲｈ２及びＲｇ３含有量を各々０．２重量％及び０．３重量％に増加させて製造された比較例７と８の癌による自発運動量と強制運動量の増加率２０．８〜３０．６％より優れる癌関連疲労改善による運動量増加率を示すことから、本発明の加工人参または加工人参抽出物の癌関連疲労改善による運動量増加効果はＲｈ２とＲｇ３の以外の他の有効性分により上昇されることが分かる。一方、比較例９乃至１１は紅参粉末９９ｇに各々Ｒｈ２ １ｇ、Ｒｇ３ １ｇ、及び（Ｒｈ２ ０．５ｇ＋Ｒｇ３ ０．５ｇ）を追加混合して製造された組成物であるが、比較例９（Ｒｈ２ １重量％含有）と比較例１０（Ｒｇ３ １重量％含有）よりは比較例１１（Ｒｈ２ ０．５重量％＋Ｒｇ３ ０．５重量％）投与時、癌関連疲労に対する優れる治療効果を示すが、これはＲｈ２またはＲｇ３単独投与時よりはこれらを併用投与時、相乗的な癌関連疲労改善または治療効果を有するということを確認することができる。
＜実験例２：抗癌剤による疲労改善組成物の効果＞
前記実験例１の方法と同じ条件で評価を実施したものであり、但し、抗癌剤を処理した条件で全ての実施例及び比較例などを比較評価した。抗癌剤は５−ＦＵを処理し、週３回３０ｍｇ／ｋｇの濃度で処理した。本実験例の評価のためのグループは＜表５＞に示す通りである。
前記実験例１の方法と同じ条件で評価を実施したものであり、但し、抗癌剤を処理した条件で全ての実施例及び比較例などを比較評価した。抗癌剤は５−ＦＵを処理し、週３回３０ｍｇ／ｋｇの濃度で処理した。本実験例の評価のためのグループは＜表５＞に示す通りである。
以下の＜表６＞は前記実験例２に対する結果物であって、ＨＴ−２９大腸癌細胞株を異種移植した動物モデルで抗癌剤と各実施例及び比較例を４週間併用投与した後、最終剖検日に後足の大腿部から採取した筋肉内でのＧｌｙｃｏｇｅｎの合成量を比較した結果物である。その結果、Ｎｏｒｍａｌグループに比べて大腸癌を異種移植したＸｅｎｏｇｒａｆｔグループではＧｌｙｃｏｇｅｎの合成量が３９．２％減少し、抗癌剤を投与したＣｏｎｔｒｏｌグループやはりＮｏｒｍａｌグループと比較して５１．４％減少した。しかしながら、抗癌剤処理と共に実施例１〜６を併用投与した結果、抗癌剤を投与したＣｏｎｔｒｏｌグループと比較して有意性あるようにｇｌｙｃｏｇｅｎの合成量が増加することを確認することができ、比較例１２（モダフィニル）を併用投与したグループでは実施例などと比較して大きい変化が表れなかった。各実施例及び比較例のｇｌｙｃｏｇｅｎ合成量の増加率は＜表６＞に示す通りである。
＜実験例３：放射能処理による疲労改善組成物の効果＞
前記実験例１の方法と同じ条件で評価を実施したものであり、但し、放射線を処理した条件で各実施例及び比較例を比較評価した。放射線は週３回１０Ｇｙで処理した。本実験例の評価のためのグループは＜表７＞に示す通りである。
前記実験例１の方法と同じ条件で評価を実施したものであり、但し、放射線を処理した条件で各実施例及び比較例を比較評価した。放射線は週３回１０Ｇｙで処理した。本実験例の評価のためのグループは＜表７＞に示す通りである。
以下の＜表８＞は前記実験例３に対する結果物であって、ＨＴ−２９大腸癌細胞株を異種移植した動物モデルで放射線と各実施例及び比較例を４週間併用投与した後、最終剖検日に後足の大腿部から採取した筋肉内でのＧｌｙｃｏｇｅｎの合成量を比較した結果物である。その結果、Ｎｏｒｍａｌグループに比べて大腸癌を異種移植したＸｅｎｏｇｒａｆｔグループではＧｌｙｃｏｇｅｎの合成量が３６．５％減少し、放射線を処理したＣｏｎｔｒｏｌグループやはりＮｏｒｍａｌグループと比較して５１．４％減少した。しかしながら、放射線処理と共に実施例１〜６を併用投与した結果、放射線を処理したＣｏｎｔｒｏｌグループと比較して有意性あるようにｇｌｙｃｏｇｅｎの合成量が増加することを確認することができ、比較例１、４、７、９、１０、１１、１２（モダフィニル）を併用投与したグループでは実施例などと比較して大きい変化が表れなかった。各実施例及び比較例のｇｌｙｃｏｇｅｎ合成量の増加率は＜表８＞に示す通りである。
Claims (1)
- Cancer Cachexia（がん悪液質）関連疲労における、自発運動量、強制運動量、筋肉内のグリコーゲン合成量を増加させることにより、癌関連疲労の予防または治療用組成物であって、人参抽出物を含有し、
前記人参抽出物は、ジンセノサイドRh2及びRg3を各々1〜20重量％で含有する
ことを特徴とする癌関連疲労の予防または治療用薬学組成物。
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