JP2020007362A - 遠隔虚血再灌流傷害の治療および予防 - Google Patents
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Abstract
Description
記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
化系インヒビターを該患者に投与することを含み、ここで虚血再灌流傷害(IRI)は、手術部位および/または初期の虚血部位から遠隔の臓器、肢、または組織に影響を与える、前記方法。
本明細書で使用する場合、用語「虚血再灌流傷害」(IRI)は、事前に虚血事象により血流が不足していた組織または臓器の部分への血流の回復に起因する傷害を指す。
ては、例えば、冠動脈バイパス術、冠動脈形成術、臓器移植手術などが挙げられる。
一実施形態において、遠隔IRIは、外科的介入後の、虚血組織および/または臓器の再灌流によるものである。外科的介入は、任意の外科処置を含む。
発するかもしくは必要とする外科処置とも併用して投与することによって、遠隔IRIを予防することを含む。肝臓および胆道の外科的切除、膵全摘もしくは膵部分切除、胃全摘および胃部分切除、食道切除、大腸手術、腸間膜血管疾患に対する血管手術、または腹腔鏡下手術の間の気腹(abdominal insufflation)を含めた、血流を一時的に減少させるもしくは阻止する外科処置と併用した、遠隔IRIの予防も含まれる。さらなる適用は、刺創から、または穿通創、もしくは自動車事故による鈍的腹部外傷から生じるものを含めた、内臓への血流遮断をもたらす、鈍的または穿通性外傷を含む。さらなる適用は、例えば自然災害後の、圧挫損傷を含む。さらなる適用は、それらに限定されないが、脳卒中、心筋梗塞、深部静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症または異物表面での血栓事象を含めた、初期の血栓性、または血栓塞栓性、または別の虚血誘発性障害の発症後の、血栓溶解剤もしくは血管拡張剤のような薬理活性物質の送達のための、および/または完全なもしくは部分的な閉塞の機械的除去のための器具の挿入、ならびに血栓溶解剤もしくは血管拡張剤のような薬理活性物質の注射を含む。
他の好ましい適用は、失血による出血性ショック、心筋梗塞もしくは心不全による心原性ショック、神経原性ショック、腎性ショック(nephrogenic shock)、またはアナフィラキシーを含めた、内臓への血流を途絶または低下させる全身性低血圧を生じさせる疾患または処置を含む。
本明細書で使用する用語「接触活性化系インヒビター」は、接触活性化系を阻害することができる任意の化合物を指す。接触活性化系インヒビターは、C1エステラーゼインヒビター(C1INH)、第XII因子(FXII)インヒビター、およびカリクレインインヒビターからなる群から選択される。これらのインヒビターは、接触活性化系経路において早く作用し、接触活性化系における複数の箇所で相互作用するという利点を有する。それに対して、ブラジキニン受容体アンタゴニストのようなブラジキニンインヒビターは、系の遠位部で作用し、主要な介入点は、浮腫形成の段階においてである(Souzaら
(10)参照)。
ヒト血漿由来のC1エステラーゼインヒビター(C1INH)は、478アミノ酸残基のグリコシル化された単鎖ポリペプチドである。ヒトC1INHのアミノ酸配列は、配列番号1で示される。平均血漿濃度は、約240μg/mLである。C1INHの同義語は、C1−エステラーゼインヒビター、α2−ノイラミノ−糖タンパク質、C1s−インヒビター、およびC1−インアクチベーターである。
olecular Biology、New York(1987)により記載されている。適切な配列は、標準の技術を使用して、ゲノムまたはcDNAライブラリーから得ることができる。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を使用することができる。例えば、PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications、1990、Innisら(編)、Academic Press、New York、N.Y.を参照されたい。ライブラリーは、適切な細胞から抽出された核酸から構築されている。有用な遺伝子配列を、例えば様々な配列データベース、例えば、核酸についてはGenBank、タンパク質についてはSwiss−Protにおいて見つけることができる。
するC1INHをもたらすことができる。C1INHは、血漿由来C1INHと比較して、以下の態様:炭水化物部分の除去(糖タンパク質の天然に存在するバリアントまたは組換えで発現したバリアントからの)、好ましくは、N−結合型糖鎖からのシアル酸および/もしくはガラクトースの除去、ならびに/またはマンノース、ガラクトース、N−アセチルグルコサミンおよび/もしくはフコース残基を露出させる、糖鎖の除去のうちの1つまたはそれ以上で、改変されていてもよい。さらに、血漿半減期を延長するための、C1INHの改変は、例えば、半減期を延長させる部分、例えば、アルブミン、免疫グロブリンFc領域との融合、またはC1INHのペグ化もしくはHES化などの化学修飾が想定される。
略語「FXII」は、本出願で使用する場合、第XII因子(FXII)および活性化第XII因子(FXIIa)のいずれかまたは両方を指す。したがって、用語「FXIIインヒビター」は、FXIIとFXIIaのいずれかまたは両方のインヒビターを含む。さらに、抗FXII抗体は、FXIIとFXIIaのいずれかまたは両方に結合する、およびFXIIとFXIIaのいずれかまたは両方を阻害する抗体を含む。用語「FXIIインヒビター」はまた、半減期を延長させるポリペプチドに連結するFXIIインヒビターを含むものであることを意図する。FXIIインヒビターは、半減期を延長させるポリペプチドに直接連結することもできるし、リンカー、好ましくは切断可能なリンカーを介して連結することもできる。
一実施形態において、本出願は、インフェスチンドメイン4、インフェスチン−4を含む、FXIIインヒビターを提供する。一実施形態において、FXIIインヒビターは、インフェスチン−4のバリアントを含む。別の実施形態において、FXIIインヒビターは、インフェスチンドメイン4と、場合によりインフェスチンドメイン1、2および/または3とを含み;これらのタンパク質は、FXIIの強力なインヒビターであることが知られている(WO2008/098720参照;また、FEBS Lett.512〜516頁、2004参照)。インフェスチン−4の野生型ポリペプチド配列を示す(配列番号2)。本明細書で使用する場合、用語「バリアント」は、アミノ酸変異を有するポリペプチドを指し、ここで「変異」は、野生型インフェスチン−4の配列に対する置換、欠失または付加と定義され、そのような変化は、該ポリペプチドのFXIIを阻害する機能的能力を変更しない。用語「バリアント」は、野生型または変異インフェスチン−4配列のフラグメントを含む。そのようなバリアントのさらなる例を以下に示す。
せる、N末端アミノ酸の外側の少なくとも1つから5つまでのアミノ酸変異、または、6個の保存されたシステイン残基、および野生型インフェスチン−4配列に対する少なくとも70%の相同性を含む。トロンビンに結合する関連するインヒビターであるベネズエラサシガメ(Rhodnius prolixus)(PDB:1TSO)の構造データの分析、加えてキモトリプシンに結合するSPINK−1の分析によれば、これらは両方ともN末端領域における接触部位の蓄積という共通の特徴を有することから、インフェスチン−4配列のN末端アミノ酸2〜13は、FXIIの結合に重要である可能性がある。したがって、一実施形態において、インフェスチン−4のバリアントは、野生型インフェスチン−4配列のアミノ酸2〜13の保存されたN末端領域と、野生型インフェスチン−4配列との差異を生じさせるこれらの保存されたN末端アミノ酸の外側における少なくとも1つから5つまでのアミノ酸変異とを含む。変異は、置換、欠失、または付加であってもよい。本明細書で使用する場合、用語「前記N末端アミノ酸の外側」は、配列VRNPCACFRNYV、すなわち、野生型インフェスチン−4配列からのアミノ酸2〜13を含むアミノ酸の連続した伸長部以外の、バリアントのポリペプチド鎖に沿った任意のアミノ酸を指す。別の実施形態において、インフェスチン−4バリアントは、6個の保存されたシステイン残基を含み、野生型インフェスチン−4配列に対して、少なくとも70%の相同性を有する。一実施形態において、6個の保存されたシステイン残基は、野生型インフェスチン−4配列の6位、8位、16位、27位、31位、および48位のアミノ酸である。一実施形態において、バリアントは、最後の保存されたシステインを含む。他の実施形態において、システイン残基の正確な位置、および互いの相対的な位置は、インフェスチン−4バリアントにおける挿入または欠失に起因して野生型インフェスチン−4配列の6位、8位、16位、27位、31位、および48位から変化しうる。それにもかかわらず、これらの実施形態において、インフェスチン−4バリアントは、6個すべてのシステインを含み、野生型インフェスチン−4配列に対する70%、75%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の相同性を共有しうる。
一実施形態は、ヒトにおける治療的使用のためのFXIIインヒビターを含む。インフェスチン−4との類似性が高いヒトタンパク質を使用することができる。例えば、インフェスチン−4との類似性が最も高いヒトタンパク質は、膵臓で発現するKazal型セリンプロテアーゼインヒビターである、SPINK−1である(膵分泌性トリプシンインヒビター、PSTIとしても知られる)。Kazal型セリンプロテアーゼインヒビターのファミリーは、セリンプロテアーゼインヒビターの多数のファミリーのうちの1つである。異なる種由来の多くのタンパク質が記載されている(Laskowski M and
Kato I、49 Ann.Rev.Biochem.593〜626頁、1980)。インフェスチン−4に対するSPINK−1配列の相同性を増大させるために、野生型SPINK−1配列に基づいて、異なるバリアントを作り出すことができる。語句「インフェスチン−4に対する相同性の増大」は、SPINK−1配列をインフェスチン−4配列に近づけるために、SPINK−1に対してアミノ酸変異を行うプロセスを指す。
ノ酸2〜13を含むように変異され;ポリペプチド配列がもたらされ、これをK1と呼ぶ。上記の通り、インフェスチン−4配列のN末端部分は、FXII阻害機能に重要であると考えられる。
一実施形態では、他のFXIIインヒビターが、医療処置を受けている患者に投与される。先に検討した通り、FXIIインヒビターという用語は、FXIIとFXIIaの両方のインヒビターを含む。W02006/066878において、FXIIに対する抗体の使用、またはFXIIインヒビターの使用が提案されている。詳細には、FXIIに対するインヒビターとしては、抗トロンビンIII(ATIII)、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アプロチニン、α−1プロテアーゼインヒビター、アンチパイン([(S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]−カルバモイル−L−Arg−L−Val−アルギナール(Arginal))、Z−Pro−Proアルデヒド−ジメチルアセテート、DX88(Dyax Inc.、300 Technology Square、Cambridge、MA 02139、USA;Williams A and Baird LG、29 Transfus Apheresis Sci.255〜258頁、2003で引用されている)、ロイペプチン、プロリルオリゴペプチダーゼインヒビター、例えば、Fmoc−Ala−Pyr−CN、トウモロコシトリプシンインヒビター、ウシ膵臓トリプシンインヒビターの変異体、エコチン、コガネガレイ抗凝固タンパク質、セイヨウカボチャ(Cucurbita maxima)トリプシンインヒビターV(セイヨウカボチャイソインヒビターを含む)、およびハマダリン(Hamadarin)(Isawa Hら、277 J.Biol.Chem.27651〜27658頁、2002に開示されている)が挙げられる。
を含む軽鎖CDR3は、配列AX1WX2X3X4X5RX6X7を含み、ここで、X1は、AまたはSであり;X2は、D、Y、E、T、W、EまたはSであり;X3は、A、N、I、L、V、P、QまたはEであり;X4は、S、D、P、E、QまたはRであり;X5は、LまたはVであり;X6は、G、LまたはKであり;X7は、V、A、D、T、MまたはGである。
F7と比較して)親和性が成熟した抗体VR115、VR112、VR24、VR110、VR119から選択される。
形態、もしくは他の形態、またはそれらのバリアントであってもよい。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであってもよい。抗体は、アイソタイプが、IgM、IgD、IgA、IgG、もしくはIgE、またはその任意のサブクラス、例えば、IgG1、または、それらのバリアントであることを特徴とするものであってもよい。抗体は、それらに限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ハムスター、またはサルを含めた、哺乳動物種由来のものであってもよい。抗体は、ヒト化されてもよいし、CDRを移植されてもよい。抗体は、免疫原性、半減期を変えるために、または治療用抗体に関連する他の有利な特性を付与するために、変異させてもよいし、改変されてもよい。一実施形態において、抗体は、FXII(ここで、「FXII」は、FXIIおよびFXIIaを含む)の重鎖または軽鎖上のエピトープ、例えば、中和エピトープに結合する、抗FXII抗体である。抗体は、FXII結合に関して高親和性および/または高結合活性であってもよい。抗体は、ポリペプチド、核酸、または小分子とコンジュゲートされてもよい。
ポリペプチド
本出願の別の態様は、半減期増大ポリペプチド(HLEP)に連結するFXIIインヒビターを提供する。例えば、一実施形態において、FXIIインヒビターは、半減期を延長させるタンパク質に連結する。「半減期増大ポリペプチド」は、インビボで、患者または動物におけるFXIIインヒビターの半減期を長くする。例えば、アルブミンおよび免疫グロブリン、ならびにそれらのフラグメントまたは誘導体は、半減期増大ポリペプチド(HLEP)として記載されている。Ballanceら(WO2001/79271)は、ヒト血清アルブミンと融合した場合に、インビボでの機能的半減期が長くなり、保存期間が延びると予想される、多数の異なる治療用ポリペプチドの融合ポリペプチドを記載している。EP2497489A1に開示されている、半減期増大ポリペプチドに連結するFXIIインヒビターに関連する実施形態を、本発明に従って使用することができ、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、治療用ポリペプチドとHLEPとの間に、介在するペプチドリンカーを導入することができる。一実施形態において、切断可能なリンカーは、特に、HLEPが、治療用ポリペプチドの特異的活性を、例えば、立体障害によって妨げる場合に導入される。ある種の実施形態において、リンカーは、内因性、外因性、または共通の凝固経路の凝固プロテアーゼのような酵素によって切断される。内因性経路の凝固プロテアーゼは、例えば、FXIIa、FXIa、またはFIXaを含めた、接触活性化経路におけるプロテアーゼである。一実施形態において、リンカーは、FXIIaによって切断される。外因性経路のプロテアーゼとしては、組織因子経路におけるプロテアーゼ、例えば、FVIIaが挙げられる。共通経路のプロテアーゼとしては、フィブリノーゲンのフィブリンへの変換に関与するプロテアーゼ、例えば、FXa、FIIa、およびFXIIIaが挙げられる。
本発明の別の態様は、C1INHと薬剤との組み合わせである。好ましくは、C1INHを、C1INHの活性を強めることが知られている、例えば、ヘパリン、N−アセチルヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸、およびコンドロイチン硫酸のような、合成または天然グリコサミノグリカンと組み合わせて、投与することができる。加えて、C1INHを、治療効果を高めるために、それらに限定されないが、静注用免疫グロブリン、アンチトロンビンIII、α1−アンチトリプシンまたはFXIIインヒビターを含めた他の物質と組み合わせることができる。これらの物質は、併用療法または多剤療法として投与されうる。したがって、遠隔IRIの予防および/または治療にお
ける使用のための、投与説明書を含む、C1INHと上述の物質の1つまたはそれ以上とを含むキットも、本発明の態様である。したがって、本発明の一実施形態は、遠隔IRIの予防および/または治療における同時的な、別々のもしくは逐次的な使用のための、C1INHと先に挙げた少なくとも1つの他の物質とを含む部品のキットである。
接触活性化系インヒビター、好ましくは本明細書に記載するC1INHまたはFXIIインヒビターは、接触活性化系インヒビター、好ましくはC1INHまたはFXIIインヒビターと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の一部として投与されることが好ましい。該医薬組成物は、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、鼻腔内、肺内、経皮、または皮下適用によって、容易に非経口投与することができる。非経口投与は、本発明の組成物を、溶液、乳濁液、または懸濁液に入れることによって実現することができる。
などを知っていると予想される。
動物および飼育環境
すべての実験は、スイス連邦動物保護法(Swiss Animal Protection Law)の条件下で実施し、州の獣医部門(Cantone of Bern、Switzerland)の動物倫理委員会の承認を受けた。オスのWistarラット(野生型、国内の動物施設、University of Bern)を、餌および水を自由に得られる標準的な収容条件下で、1ケージあたり3匹飼育した。動物を、12/12時間の概日リズム(冬時間に基づく)を維持した、20±2℃の常温環境および45%〜65%の室内湿度の制御された部屋に収容した。明期の間、動物を、照度200ルクスに曝露した。
C1INH(Berinert(登録商標))、およびビヒクル(グリシン10mg/mL、クエン酸ナトリウム2.9mg/mL、および塩化ナトリウム8.5mg/mL)は、CSL Behring AG(Bern、Switzerland)から提供された。C1INHを、虚血を誘発する5分前に、I.V.カニューレ(BD Vasculon Plus)を使用して、尾静脈を介してボーラスとして投与した。
重量250〜350gのオスのWistarラットを、以下の実験に使用した。麻酔導入チャンバー内で、酸素中の2.5%イソフルランを用いて、麻酔の導入を行い、その後、鼻マスクを介して1.5%イソフルランの吸入によって維持した。肢灌流の評価のために、両方の後肢の毛を、電気シェーバーで完全に剃った。ラットを加温パッドの上で保ち、体温を37℃に維持した。麻酔を導入して約30分後、片方の後肢の虚血を3時間誘発させた。虚血を、大腿動脈を締め付けることによって誘発した。したがって、鼠径部の切開を行い、脂肪組織を慎重に取り除いて大腿血管を露出させた。次に、大腿動脈を静脈から分離した。
Switzerland)で一時的に閉塞させた。直ちに、タニケットをきつく巻き、微小血管の血流を遮断した。処置全体の間、血液動態をモニタリングした(Mouse ox plus、Starlifesciences)。3時間の虚血後、その肢をそれぞれ24時間再灌流した。24時間の再灌流の間、ラットは覚醒し、ラットを鎮痛剤(ブプレノルフィン0.05mg/kg、Temgesic Reckitt Benckiser(Switzerland AG))で処置した。実験の最後に、分析のために肺に加えて、虚血および対側腓腹筋を採取した。
浮腫形成の評価のために、両下肢から腓腹筋の2つサンプルを採取し、直ちに秤量し、湿重量を得た。筋肉のサンプルまたは肺を、一定の重量が得られるまで、80℃で24時間乾燥させた。第2の秤量工程で、乾燥重量を得た。その後、湿重量対乾燥重量比を算出し、対側の対照筋肉の湿重量対乾燥重量比と比較した。
免疫蛍光法(IF)を使用して、補体系の様々な成分、ならびにフィブリン/フィブリノーゲン、ヘパラン硫酸、ブラジキニン受容体B1、およびブラジキニン受容体B2の沈着を定量化した。両下肢の腓腹筋および肺からの組織サンプルを採取し、PBS中で洗浄し、水気をとって乾燥させ、ドライアイス上でマトリックス(OCT、Tissue tek)に埋め込んだ。凍結切片を切るまで、直ちにサンプルを−20℃で保存した(Cryostat、Leica CM 3050S)。切片をアセトンで固定し、TBS中で再水和した。一次抗体を、4℃で、一晩かけてインキュベートし、次の二次抗体を室温で1時間インキュベートした。その後、スライドを乗せてカバーをかけた。蛍光顕微鏡(Leica)で写真を撮り、Image Jソフトウェアを使用して分析した。
標的タンパク質に特異的な捕捉抗体とコンジュゲートされた磁気ビーズからなる多重免疫アッセイを使用して、サイトカインおよびケモカインのアレイを検出した(Bioplex Pro(商標)Rat Cytokine Group I panel、BioRad、Hercules、USA)。製造元の説明書に従って、アッセイを実施した。
TdTを介したdUTPニック末端標識法(TdT−mediated dUTP nick end−labeling(TUNEL))アッセイ(in situ Cell Death Detection Kit、TMR red、Roche、Mannheim、Germany)を使用して、アポトーシスを評価した。手短に述べると、組織サンプルの凍結切片を、室温で、アセトンで5分間固定し、洗浄し、氷上で、0.1%Triton−X−100で透過性にした。切片を、TUNEL反応混合物と、暗所で、37℃で、1時間インキュベートし、DAPIで対比染色した。洗浄工程後、切片を乗せ、カバースリップを乗せ、蛍光顕微鏡で分析した。免疫蛍光画像を、image J(National Institutes of Health、Bethesda、MD、USA)で分析した。すべてDAPIで染色された核で覆われた面積との関連で、TUNEL陽性核で覆われた面積(%)を分析し、算出した。
データを、平均値±SDとして表す。統計的有意性を、GraphPad Prism5ソフトウェアを使用したダネットの事後検定による一元配置分散分析によって決定した。P値<0.05を、統計的に有意であると考えた。
i)局所IRI組織障害に対するC1INHの効果
C1INHは、局所IRI誘発性骨格筋浮腫を予防した
第1の工程として、C1INH(50IU/kg)の治療効果を、後肢における局所浮腫形成の予防により評価した。動物の全身にヒト血漿由来C1INHを前もって取り込ませることによって、骨格筋浮腫の形成が極めて有意に予防された(例えば、図1AおよびB参照)。FXIIインヒビター、例えば、モノクローナル抗FXII抗体、またはrHA−インフェスチン−4を使用して、同様の結果、すなわち、筋浮腫形成の減少が期待された。
C1INHは、肺浮腫を減少させることによって、遠隔臓器障害を阻害した
遠隔組織および臓器障害に対するC1INHの効果を分析した。C1INHは、FXIIaおよびカリクレインと相互作用することによる、血漿カリクレイン−キニン系の極めて強力なインヒビターである。図2に示す通り、C1INHは、湿重量:乾燥重量比により分析した浮腫形成を有意に予防し、したがって肺における内皮細胞の完全性が保存された。
血漿カリクレイン−キニン系の活性化によって、ブラジキニンが生じる。この分子は、
血管拡張および浮腫を誘発する極めて強力な血管作動性ペプチドである。カリクレイン−キニン系は、IRIで重大な役割を果たすことが分かっている。ブラジキニン2受容体(B2R)のアンタゴニストは、HAE患者を治療するために、診療所でうまく使用されている(9)。B1RおよびB2Rの発現に対するC1INHの効果を、IFによって分析した。驚くべきことに、C1INHは、肺組織における、IRI誘発性のB1R上方調節を有意に阻害した(図3A参照)が、B2Rの発現に対して、阻害を観察することはできなかった(図3B参照)。心臓組織においても、同じ効果を観察した(データ示さず)。
補体阻害の他に、C1INHは、FXIIおよびFXIとの相互作用によって、凝固系に作用する。凝固系の活性化は、フィブリノーゲンを切断してフィブリンにするトロンビンを生じさせる。C1INHによる処置は、肺組織におけるフィブリン沈着を有意に阻害した(図4参照)。
上記の通り、本発明者らは、対側の非虚血肢における浮腫形成を検出できなかった。驚くべきことに、本発明者らは、対側下肢におけるフィブリン沈着を観察することができた(図5参照)。肺において観察されるように(図4A参照)、本発明者らは、C1INHによる、非虚血肢におけるフィブリン沈着の有意な阻害を観察した(図5参照)。
虚血下肢および対側の非虚血下肢を、補体活性化マーカーとしての補体フラグメントの沈着について分析した。図6AおよびBに示す通り、C1INHは、再灌流した下肢、および対側下肢における、C3b(古典経路およびレクチン経路)ならびにB因子(補体活性化の第二経路)の沈着を有意に減少させた。加えて、C1INHによる処置によって、腎臓におけるC3bの沈着、および肝臓におけるB因子の沈着が有意に減少した。
健康なECは、例えば、内皮の抗凝固および抗炎症特性に重要であるヘパラン硫酸(HS)のような、グリコサミノグリカンの層によって覆われている。HSは、炎症および組織障害の条件下で、速やかに放出される(11〜14)。驚くべきことに、C1INHは、対側肢におけるHSの放出を予防した(図7参照)。
サイトカイン、成長因子、およびケモカインを、ベースラインで、すなわち、虚血の誘発前に採取した、および24時間の再灌流後のエンドポイントで採取したEDTA血漿において、xMAP技術を使用して測定した。分析は、C1INHによる処置が、IL−1α、IL−4、IL−7、IL−17AおよびIL−18、ならびにIFN−γ、MIP−1α、MIP−3α、およびTNF−αのレベルを有意に低下させることを明らかにした(表3参照)。
TUNELアッセイを使用して、アポトーシスを評価した。ビヒクルで処置した動物の肺組織の細胞は、高い割合のアポトーシスを示した(76±21%)。腎皮質においても、近位尿細管上皮細胞においても、ビヒクルで処置した動物でのアポトーシスを観察した(43±25%)。それと比較して、C1INHで処置した動物は、アポトーシス細胞の有意な減少を示した(肺において10±12%(P<0.0001)および腎皮質において7±8%)。
上記したrHA−インフェスチン−4による処置は、肺浮腫も有意に減少させ、潜在的には、他の組織における浮腫形成も減少させる。
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Claims (15)
- 遠隔虚血再灌流傷害(IRI)の治療および/または予防における使用のための、C1エステラーゼインヒビター(C1INH)、カリクレインインヒビター、およびFXIIインヒビターからなる群から選択される接触活性化系インヒビターであって、該接触活性化系インヒビターを個体に投与することを含む、前記接触活性化系インヒビター。
- 接触活性化系インヒビターは、C1INHである、請求項1に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 接触活性化系インヒビターは、個体に非経口投与される、請求項1または請求項2に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 接触活性化系インヒビターは、個体に静脈内、動脈内または皮下投与される、請求項3に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 個体に投与されるC1INHの用量は、体重1kgあたり1〜1000IUである、請求項2に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 個体は、外科的介入を受けようとする、または受けている患者である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 接触活性化系インヒビターは、外科的介入の開始または再灌流の開始前6時間以内に患者に投与される、請求項6に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 接触活性化系インヒビターは、外科的介入の前および/もしくはその間および/もしくはその後、または再灌流開始の前および/もしくはその後に、患者に投与される、請求項6または請求項7に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 接触活性化系インヒビターは、外科的介入の終了後または再灌流の開始後72時間以内に患者に投与される、請求項8に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 外科的介入は、(a)待機的手術、再建手術、血管手術、心臓手術、外傷手術、衝突損傷もしくは圧挫損傷の手術、癌手術、整形外科手術、移植、低侵襲手術、または(b)
初期の血栓性、または血栓塞栓性、または別の虚血誘発性障害の発症後の、血栓溶解剤もしくは血管拡張剤のような薬理活性物質の送達のための、および/または完全なもしくは部分的な閉塞の機械的除去のための器具の挿入、ならびに血栓溶解剤もしくは血管拡張剤のような医薬活性物質の注射からなる群から選択される、請求項6〜9のいずれか1項に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。 - 再灌流は自発的に起こるか、または外科的介入以外の介入によって血流障害は改善される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための接触活性化系インヒビター。
- 遠隔虚血再灌流傷害(IRI)を治療および/または予防する方法であって、有効用量の接触活性化系インヒビターを個体に投与することを含み、該接触活性化系インヒビターは、C1INH、カリクレインインヒビターおよびFXIIインヒビターからなる群から選択される前記方法。
- 外科的介入を受けようとする患者において虚血再灌流傷害(IRI)を予防する方法であって、外科的介入の前および/もしくはその間および/もしくはその後、または再灌流
開始の前および/もしくはその後に、有効用量の接触活性化系インヒビターを該患者に投与することを含み、ここで虚血再灌流傷害(IRI)は、手術部位から遠隔の臓器または組織に影響を与えるものである、前記方法。 - 遠隔虚血再灌流傷害(IRI)は、肺、心臓、脳、腎臓、腸、膵臓、肝臓、または四肢/手足に影響を与える、請求項12または13に記載の方法。
- 遠隔虚血再灌流傷害(IRI)は、治療されないと、多臓器機能不全症候群または全身性炎症反応症候群につながる、請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法。
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