JP2019536460A5 - - Google Patents

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特定の態様では、治療レジメンは、操作された細胞が存在する、存在するかもしくは存在したことが疑われる、または存在する可能性がある対象の区域の破壊を含み、および/または病変もしくはその一部の物理的もしくは機械的操作、放射線または免疫調節剤の投与の1つまたは複数を含む。特定の態様では、治療レジメンおよび/または方法は、遺伝子操作された細胞のまたは前記遺伝子操作された細胞のその後の投与を含まず、および/またはそのようなその後の投与なしに拡大が達成される。いくつかの態様では、治療レジメンは治療用量以下の用量で投与され、および/または遺伝子操作された細胞の拡大を介してその治療効果を引き出す。特定の態様では、対象は、遺伝子操作された細胞の以前の投与に対する応答の後に再発した、および/または投与に応答しなかった。いくつかの態様では、対象は、遺伝子操作された細胞に応答したことがあり、その後応答しなくなったおよび/または再発した。
[本発明1001]
疾患または状態を有する対象に治療を行う工程を含む、遺伝子操作された細胞を拡大（expand）するための方法であって、
治療が、免疫調節剤の投与、放射線、または病変もしくはその一部の物理的もしくは機械的操作の1つまたは複数を含み、該対象が、疾患または状態を治療するために遺伝子操作された細胞の投与を以前に受けたことがあり、
該対象、病変、および/または該対象の組織もしくは器官もしくは体液中の遺伝子操作された細胞の拡大、ならびに/または病変、組織もしくは器官もしくは体液中の遺伝子操作された細胞の数の増加をもたらす、前記方法。
[本発明1002]
遺伝子操作された細胞のその後の投与を含まない、および/または遺伝子操作された細胞のそのようなその後の投与なしに拡大が達成される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
病変またはその一部において、前記操作された細胞が存在するかもしくは存在する可能性がある、または存在したかもしくは存在した可能性があった、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
病変が腫瘍である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
腫瘍が原発性または続発性腫瘍である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
病変が骨髄組織であるかまたは骨髄組織を含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
治療の時点またはその直前に、前記対象が、遺伝子操作された細胞への応答後、任意で寛解後に再発した、および/または遺伝子操作された細胞の投与に応答しなかった、本発明1001、1002および1004〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記対象が、遺伝子操作された細胞の以前の投与に対する応答後に再発した、および/または該投与に応答しなかった、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記対象が遺伝子操作された細胞に応答したことがあり、その後治療の前に応答しなくなった、および/または再発した、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
遺伝子操作された細胞が、前記対象において以前に拡大したことがあるか、または治療前に拡大したことが観察されている、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
治療の時点またはその直前に、
前記対象が寛解期にある、
血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が減少しているかもしくは検出不能である、
前記対象由来の体液もしくは組織もしくは試料、任意で血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が、遺伝子操作された細胞の投与後の先行する時点と比較して減少している、ならびに/または
前記対象からの体液もしくは組織もしくは試料、任意で血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の細胞数が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後に前記対象の血液中で検出可能なもしくは検出された遺伝子操作細胞のピークもしくは最大数と比較して、および/または遺伝子操作された細胞の投与後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14もしくは28日以内の時点でのレベルと比較して、1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍、もしくはそれ以上を超えて減少している、
本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
治療が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、または遺伝子操作された細胞の最後の投薬後、2週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれ以上の時点、およそこれらの時点、これらを超える時点、またはおよそこれらを超える時点で行われる、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
治療が、前記対象においてインビボで遺伝子操作されたT細胞の活性または機能を直接的または間接的に調節する、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
治療が免疫調節剤の投与を含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
免疫調節剤が、免疫阻害分子であるかもしくはそれを含む、免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路のメンバーであるかもしくはそれを含む、および/または免疫チェックポイント分子もしくは経路の調節剤であるかもしくはそれを含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
免疫チェックポイント分子または経路が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン受容体、CD73、CD39、アデノシン2A受容体（A2AR）、もしくはアデノシン、または前記のいずれかを含む経路であるかまたはそれを含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
免疫調節剤が、BY55、MSB0010718C、イピリムマブ、ダクリズマブ、ベバシズマブ、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MPDL3280A、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、アテゾリズマブ、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、AMP-224、アベルマブ、MEDI4736、PDR001、rHIgM12B7、ウロクプルマブ、BKT140、バルリルマブ、ARGX-110、MGA271、リリルマブ、IPH2201、ARGX-115、エマクツズマブ、CC-90002、およびMNRP1685A、またはその抗体結合断片である、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
免疫調節剤が抗PD-L1抗体である、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
抗PD-L1抗体がMEDI14736、MDPL3280A、BMS-936559、LY3300054、アテゾリズマブ、もしくはアベルマブであるか、またはその抗原結合断片である、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
免疫調節剤がサリドマイドであるか、またはサリドマイドの誘導体もしくは類似体である、本発明1014の方法。
[本発明1021]
免疫調節剤が、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミド、またはレナリドミド、ポマリドミド、アバドミドの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1014または1020の方法。
[本発明1022]
免疫調節剤が、レナリドミド、レナリドミドの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1014、1020、および1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
再発後および治療前に、前記対象が、疾患もしくは状態を治療するためのまたは遺伝子操作された細胞の活性を調節するための外因性または組換え作用物質を投与されたことがない、本発明1008〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
治療が放射線を含む、本発明1001〜1014および1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
治療が病変またはその一部の物理的または機械的操作を含み、任意で物理的または機械的操作が病変またはその一部の区域を貫通することを含む、本発明1001〜1014および1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
物理的または機械的操作が生検を含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
生検が針またはトロカールによって行われる、本発明1026の方法。
[本発明1028]
生検が切開生検を含む、本発明1026または1027の方法。
[本発明1029]
治療の直前の時点と比較して、遺伝子操作された細胞の拡大または遺伝子操作された細胞の数の増加をもたらす、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
遺伝子操作された細胞の拡大が、治療後24時間、48時間、96時間、7日間、14日間、もしくは28日間以内、またはおよそこれらの期間以内に起こる、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
拡大が、治療の直前と比較して、1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超えるか、または約1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超える、血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞をもたらすか、または
拡大が、治療前の血液中の操作された細胞の事前のピークレベルと比較して、1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超えるか、または約1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超える、血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞をもたらす、
本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
治療後の時点での血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が、
治療前の先行する時点での遺伝子操作された細胞の数と比較して増加している、任意で1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、またはそれ以上増加している、
治療前の前記対象の血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞のピークまたは最大数よりも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍、またはそれ以上多い；
遺伝子操作された細胞の10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.2％、もしくは0.1％超または約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.2％、もしくは0.1％超が、そのような細胞の最大レベルのピークが血液中で検出された後の時点で、血液中で検出可能である、
本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
操作された細胞が組換え受容体を発現する、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
組換え受容体が、疾患もしくは状態に関連するかまたは病変もしくはその一部の細胞において発現される抗原に特異的に結合する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記抗原が、5T4、8H9、avb6インテグリン、B7-H6、B細胞成熟抗原（BCMA）、CA9、癌精巣抗原、炭酸脱水酵素9（CAIX）、CCL-1、CD19、CD20、CD22、CEA、B型肝炎表面抗原、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、癌胎児性抗原（CEA）、CE7、サイクリン、サイクリンA2、c-Met、二重抗原、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、エフリンB2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、エストロゲン受容体、胎児AchR、葉酸受容体α、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、G250/CAIX、GD2、GD3、gp100、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MART-1、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、NCAM、NKG2D、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、O-アセチル化GD2（OGD2）、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、PSCA、プロゲステロン受容体、サバイビン、ROR1、TAG72、tEGFR、VEGF受容体、VEGF-R2、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原の中から選択される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
疾患または状態が腫瘍または癌である、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
疾患または状態が白血病またはリンパ腫である、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
疾患または状態がB細胞悪性腫瘍である、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
疾患または状態が、リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、もしくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、または前記のいずれかのサブタイプである、本発明1001〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
組換え受容体がT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、本発明1033〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1034〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1041の方法。
[本発明1043]
抗原がCD19である、本発明1034〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
細胞内シグナル伝達領域がCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1042または1043の方法。
[本発明1045]
CARが共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1041〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
共刺激シグナル伝達ドメインがCD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
遺伝子操作された細胞がT細胞またはNK細胞を含む、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
遺伝子操作された細胞がT細胞であり、T細胞がCD4＋またはCD8＋T細胞である、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1049]
遺伝子操作されたT細胞の治療用細胞が、対象に由来する初代細胞を含む、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
遺伝子操作された細胞の前記細胞が対象に対して自己由来である、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
遺伝子操作された細胞の前記細胞が対象に対して同種異系である、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
対象がヒトである、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
以前に投与された遺伝子操作された細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、1×10 5 〜5×10 8 もしくは約1×10 5 〜5×10 8 の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、1×10 5 〜1×10 8 もしくは約1×10 5 〜1×10 8 の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、1×10 5 〜1×10 7 もしくは約1×10 5 〜1×10 7 の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、または1×10 6 〜1×10 7 もしくは約1×10 6 〜1×10 7 の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）の用量を含む、本発明1001〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
以前に投与された遺伝子操作された細胞の用量が、5×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、1×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、0.5×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、1×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、0.5×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）である、本発明1001〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
以前に投与された遺伝子操作された細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、対象の体重1kgあたり約0.25×10 6 細胞/kg〜5×10 6 細胞/kg、対象の体重1kgあたり約0.5×10 6 細胞/kg〜3×10 6 細胞/kg、約0.75×10 6 細胞/kg〜2.5×10 6 細胞/kg、または約1×10 6 細胞/kg〜2×10 6 細胞/kgの用量を含む、本発明1001〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
遺伝子操作された細胞の前記用量が、該細胞を含む単一の薬学的組成物において、または一緒に該細胞を含む複数の組成物として投与される、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
投与される遺伝子操作された細胞が分割用量であり、該用量の細胞が、該用量の細胞を集合的に含む複数の組成物において3日以内の期間にわたって投与される、本発明1001〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
後続の治療を行う工程を含む前記方法であって、
後続の治療が、免疫調節剤の投与、放射線、または病変もしくはその一部の物理的もしくは機械的操作の1つまたは複数を含み、
任意で後続の治療が、対象が先行する治療後の応答の後に再発した後および/または先行する治療後に完全奏効を達成しなかった後に行われる、
本発明1001〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
対象が、先行する治療後に遺伝子操作された細胞に応答したことがあり、その後、後続の治療の前に応答しなくなったおよび/または再発した、本発明1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
遺伝子操作された細胞が対象において拡大したことがある、または先行する治療の後および後続の治療の前に拡大したことが観察されている、本発明1058または1059の方法。
[本発明1061]
後続の治療の時点でまたはその直前に、
対象が寛解期にある、
血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が減少しているかもしくは検出不能である、
対象由来の体液もしくは組織もしくは試料、任意で血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が、先行する治療の開始後の先行する時点と比較して減少している、ならびに/または
対象由来の体液もしくは組織もしくは試料、任意で血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の細胞数が、先行する治療の開始後に対象の血液中で検出可能なもしくは検出された遺伝子操作細胞のピークもしくは最大数と比較して、および/または先行する治療の開始後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14、もしくは28日以内の時点でのレベルと比較して、1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍、もしくはそれ以上を超えて減少している、
本発明1058〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
治療の非存在下で遺伝子操作された細胞が対象に投与される方法と比較して、遺伝子操作された細胞が対象において拡大および/または持続性の増大または延長を示す、本発明1001〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
任意で同じ用量または投与スケジュールで、治療の非存在下で遺伝子操作された細胞が対象に投与される同等の方法および/または遺伝子操作された細胞の非存在下で治療が行われる同等の方法で観察されるであろう減少と比較して、腫瘍量をより大きな程度でおよび/またはより長い期間にわたって減少させる、本発明1001〜1062のいずれかの方法。

Claims (33)

  1. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤を含む、疾患または状態を有する対象における遺伝子操作された細胞の拡大（expand）において使用するための薬学的組成物であって、
    該使用は、対象への免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与を含み、
    該対象が、疾患または状態を治療するために遺伝子操作された細胞を含む組成物の投与を以前に受けたことがあり、
    該免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与が該対象における遺伝子操作された細胞の数の増加をもたらす、前記組成物。
  2. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤を含む、疾患または状態を治療するための遺伝子操作された細胞を含む組成物との組み合わせにおいて使用するための薬学的組成物であって、
    該使用は、疾患または状態を有する対象への免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与を含み、
    該対象は、遺伝子操作された細胞を含む該組成物の投与を以前に受けたことがあり、
    該免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与が該対象における遺伝子操作された細胞の数の増加をもたらす、前記組成物。
  3. 疾患または状態を有する対象において遺伝子操作された細胞を拡大（expand）するための医薬の調製における免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の使用であって、
    該免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤は、対象に投与するためのものであり、
    該対象は、疾患または状態を治療するために遺伝子操作された細胞を含む組成物の投与を以前に受けたことがあり、
    該免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与が該対象における遺伝子操作された細胞の数の増加をもたらす、前記使用。
  4. 疾患または状態を治療するための遺伝子操作された細胞を含む組成物との組み合わせにおいて使用するための医薬の調製における免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の使用であって、
    該免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤は、疾患または状態を有する対象に投与するためのものであり、
    該対象は、遺伝子操作された細胞を含む該組成物の投与を以前に受けたことがあり、
    該免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与が該対象における遺伝子操作された細胞の数の増加をもたらす、前記使用。
  5. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤が、PD-L1、PD-1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン受容体、CD73、CD39、アデノシン2A受容体（A2AR）、もしくはアデノシン、または前記のいずれかを含む経路であるかまたはそれを含む免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路を阻害または遮断する、請求項1もしくは2記載の薬学的組成物または請求項3もしくは4に記載の使用。
  6. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤が、MEDI4736、BY55、MSB0010718C、イピリムマブ、ダクリズマブ、ベバシズマブ、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MPDL3280A、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、アテゾリズマブ、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、AMP-224、アベルマブ、PDR001、rHIgM12B7、ウロクプルマブ、BKT140、バルリルマブ、ARGX-110、MGA271、リリルマブ、IPH2201、ARGX-115、エマクツズマブ、CC-90002、およびMNRP1685A、またはその抗体結合断片である、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  7. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤が抗PD-L1抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  8. 抗PD-L1抗体がMEDI4736、MDPL3280A、BMS-936559、LY3300054、アテゾリズマブ、もしくはアベルマブであるか、またはその抗原結合断片である、請求項7記載の薬学的組成物または使用。
  9. 前記拡大が疾患または状態に関連する病変においてであり、および/または、対象の組織、器官もしくは体液中においてであり、ならびに/または
    該免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与が病変、組織、器官もしくは体液中の遺伝子操作された細胞の数の増加をもたらす、
    請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  10. 薬学的組成物または使用が、遺伝子操作された細胞のその後の投与を含まない、および/または遺伝子操作された細胞のそのようなその後の投与なしに拡大が達成される方法のためのものである、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  11. 病変が腫瘍である、請求項5〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  12. 前記対象が遺伝子操作された細胞の以前の投与に対する応答後に再発した、および/または該投与に応答しなかった、および/または遺伝子操作された細胞に応答したことがあり、その後免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与の前に応答しなくなった、および/または再発した、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  13. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与の時点またはその直前に、
    前記対象が寛解期にある、
    血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が減少しているかもしくは検出不能である、
    前記対象由来の体液もしくは組織もしくは試料、任意で血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が、遺伝子操作された細胞の投与後の先行する時点と比較して減少している、ならびに/または
    前記対象からの体液もしくは組織もしくは試料、任意で血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の細胞数が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後に前記対象の血液中で検出可能なもしくは検出された遺伝子操作細胞のピークもしくは最大数と比較して、および/または遺伝子操作された細胞の投与後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14もしくは28日以内の時点でのレベルと比較して、1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍、もしくはそれ以上を超えて減少している、
    請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  14. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後、または遺伝子操作された細胞の最後の投薬後、2週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれ以上の時点、およそこれらの時点、これらを超える時点、またはおよそこれらを超える時点で行われる、請求項1〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  15. 再発後および免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与前に、前記対象が、疾患もしくは状態を治療するためのまたは遺伝子操作された細胞の活性を調節するための外因性または組換え作用物質を投与されたことがない、請求項12〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  16. 遺伝子操作された細胞の拡大が、免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与後24時間、48時間、96時間、7日間、14日間、もしくは28日間以内、またはおよそこれらの期間以内に起こる、請求項1〜15のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  17. 拡大が、免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与の直前と比較して、1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超えるか、または約1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超える、血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞をもたらすか、または
    拡大が、免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与前の血液中の操作された細胞の事前のピークレベルと比較して、1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超えるか、または約1.5倍、2.0倍、5.0倍、10倍、100倍、200倍、もしくはそれ以上を超える、血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞をもたらす、および/または
    免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与後の時点での血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞の数が、
    免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与前の先行する時点での遺伝子操作された細胞の数と比較して増加している、任意で1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、またはそれ以上増加している、
    免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与前の前記対象の血液中で検出可能な遺伝子操作された細胞のピークまたは最大数よりも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍、またはそれ以上多い；または
    遺伝子操作された細胞の10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.2％、もしくは0.1％超または約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.2％、もしくは0.1％超が、そのような細胞の最大レベルのピークが血液中で検出された後の時点で、血液中で検出可能である、
    請求項1〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  18. 疾患または状態が腫瘍または癌である、請求項1〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  19. 疾患または状態がB細胞悪性腫瘍、白血病またはリンパ腫である、請求項1〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  20. 疾患または状態が、リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、もしくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、または前記のいずれかのサブタイプである、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  21. 操作された細胞が組換え受容体を発現する、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  22. 組換え受容体が、疾患もしくは状態に関連するかまたは病変もしくはその一部の細胞において発現される抗原に結合する、請求項21記載の薬学的組成物または使用。
  23. 前記抗原が、CD19、5T4、8H9、avb6インテグリン、B7-H6、B細胞成熟抗原（BCMA）、CA9、癌精巣抗原、炭酸脱水酵素9（CAIX）、CCL-1、CD20、CD22、CEA、B型肝炎表面抗原、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、癌胎児性抗原（CEA）、CE7、サイクリン、サイクリンA2、c-Met、二重抗原、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、エフリンB2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、エストロゲン受容体、胎児AchR、葉酸受容体α、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、G250/CAIX、GD2、GD3、gp100、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MART-1、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、NCAM、NKG2D、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、O-アセチル化GD2（OGD2）、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、PSCA、プロゲステロン受容体、サバイビン、ROR1、TAG72、tEGFR、VEGF受容体、VEGF-R2、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原の中から選択される、請求項22記載の薬学的組成物または使用。
  24. 組換え受容体がT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、請求項21〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  25. 組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項21〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  26. CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、請求項25記載の薬学的組成物または使用。
  27. 細胞内シグナル伝達領域がCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、請求項26記載の薬学的組成物または使用。
  28. CARが共刺激シグナル伝達領域をさらに含み、任意で共刺激シグナル伝達ドメインがCD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項25〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  29. 遺伝子操作された細胞がT細胞である、請求項1〜28のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  30. 遺伝子操作された細胞を含む組成物が、それぞれ両端の値を含む、1×105〜5×108もしくは約1×105〜5×108の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、1×105〜1×108もしくは約1×105〜1×108の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、1×105〜1×107もしくは約1×105〜1×107の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、または1×106〜1×107もしくは約1×106〜1×107の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）の遺伝子操作された細胞の用量を含む、および/または
    それぞれ両端の値を含む、対象の体重1kgあたり約0.25×10 6 細胞/kg〜5×10 6 細胞/kg、対象の体重1kgあたり約0.5×10 6 細胞/kg〜3×10 6 細胞/kg、約0.75×10 6 細胞/kg〜2.5×10 6 細胞/kg、または約1×10 6 細胞/kg〜2×10 6 細胞/kgの用量を含む、
    請求項1〜29のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  31. 遺伝子操作された細胞が、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞対組換え受容体を発現するCD8＋T細胞、および/またはCD4＋T細胞対CD8＋T細胞の定義された比率を含む細胞の用量として投与され、比率は任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、請求項1〜30のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  32. 免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与の非存在下で遺伝子操作された細胞が対象に投与される同等の使用と比較して、遺伝子操作された細胞が対象において拡大および/または持続性の増大または延長を示す、請求項1〜31のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
  33. 任意で同じ用量または投与スケジュールで、免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与の非存在下で遺伝子操作された細胞が対象に投与される同等の使用および/または遺伝子操作された細胞の非存在下で免疫チェックポイント分子もしくは免疫チェックポイント経路の調節剤の投与が行われる同等の使用で観察されるであろう減少と比較して、腫瘍量をより大きな程度でおよび/またはより長い期間にわたって減少させる、請求項1〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物または使用。
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