KR102544086B1 - 키메라 항원 수용체 t 세포 요법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 부분적으로는 CAR-T 암 치료 방법 및 상기 치료에 대한 반응에서 임상 결과를 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 지표로서 기준선 인덱스 병변 직경의 곱의 합 및 기준선 선행 요법 차수의 사용을 포함한다.

Description

키메라 항원 수용체 T 세포 요법
본 출원은 CAR-T 암 치료 방법 및 상기 치료에 대한 반응에서 임상 결과를 예측하는 방법에 관한 것이다.
면역요법 암 치료는 환자에서 암 세포를 표적화 및 사멸시키는 풍부화 또는 변형된 인간 T 세포에 의존한다. T 세포가 특정 암 세포를 표적화 및 사멸시킬 수 있는 능력을 증가시키기 위해, T 세포를 특정 표적 암 세포로 지시하는 구축물을 발현하도록 T 세포를 조작하는 방법이 개발되었다. 특정 종양 항원과 상호작용할 수 있는 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 통해 T 세포는 특정 종양 항원을 발현하는 암 세포를 표적화 및 사멸시킬 수 있다. CD19-발현 암 세포를 표적화하는 적응 세포 요법은 우수한 임상 결과와 함께 유망한 결과를 나타내었다. CAR-T 요법에 대한 임상 결과를 예측하는 것에 관해서는 여전히 요구되고 있다.
본 출원은 CAR-T 암 치료 방법 및 상기 치료에 대한 반응에서 임상 결과를 예측하는 방법에 관한 것이다. 잠재적 임상 결과를 예측하는 방법은 지표로서 기준선 인덱스 병변 직경의 곱의 합(Sum of Product Diameters of Index Lesions: SPD) 및/또는 기준선 선행 요법 차수(number of lines of prior therapy)의 사용을 포함한다.
본 개시내용은 그의 출원에서 하기 실시양태, 청구범위, 설명 및 도면에 기술되는 세부 사항으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 본 개시내용은 다른 실시양태도 가능하고, 다수의 다른 방식으로 실시 또는 수행될 수도 있다.
하기는 본 개시내용의 일부 예시적인 실시양태이다:
실시양태 1. 암을 앓는 대상체에서 기준선 SPD를 측정하는 단계, SPD 범위를 결정하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 CD19 CAR-T 치료에 대한 반응을 예측하는 방법이며, 여기서 낮은 SPD 범위는 CAR-T 치료에 대한 반응이 양성일 가능성을 나타내는 것인 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, SPD가 4개 범위 중 하나에 포함될 수 있고, 여기서 SPD가 포함된 범위가 낮을수록, CD19 CAR-T 치료에 대한 반응 가능성은 더 높은 것인 방법.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 4개 범위가 하기:
약 100 ㎟ (100 ㎟ 포함) 내지 약 2,000 ㎟ (2,000 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 840인, SPD 1 사분위수;
약 2,000 ㎟ (2,000 ㎟ 비포함) 내지 약 3,700 ㎟ (3,700 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 2,820인, SPD 2 사분위수;
약 3,700 ㎟ (3,700 ㎟ 비포함) 내지 약 6,700 ㎟ (6,700 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 5,100인, SPD 3 사분위수; 및
약 6,700 ㎟ (6,700 ㎟ 비포함) 내지 약 24,000 ㎟ (24,000 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 9,300인, SPD 4 사분위수
를 포함하는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 기준선 SPD 값이 SPD 1 사분위수 내지 4 사분위수에 있을 때, 대상체를 이어서 CD19 CAR-T 치료로 치료하는 것인 방법.
실시양태 5. 기준선 SPD 값이 SPD 1 사분위수 내지 4 사분위수에 있는 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
실시양태 6. 암을 앓는 대상체에서 선행 요법 차수를 결정하는 단계, 상기 차수가 4개 범위 중 어느 하나에 포함되는지 결정하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 CD19 CAR-T 치료 후 재발 가능성을 예측하는 방법이며, 여기서 선행 요법 차수가 높을수록, 대상체에 대한 CD19 CAR-T 치료 이후의 재발 가능성은 더 높을 것으로 예측되는 것인 방법.
실시양태 7. 암을 앓는 대상체에서 기준선 선행 요법 차수를 측정하는 단계, 상기 차수가 4개 범위 중 어느 하나에 포함되는지 결정하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 CD19 CAR-T 치료에 대한 반응이 계속 진행될 가능성을 예측하는 방법이며, 여기서 범위가 낮을수록, CD19 CAR-T 치료에 대한 반응이 계속 진행될 가능성이 있다는 것을 나타내는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 6 및 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 선행 요법 차수 범위가 1-2; 3; 4; 또는 ≥5인 방법.
실시양태 9. 실시양태 6 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 선행 요법 차수가 1-2; 3; 4; 또는 ≥5인 대상체에게 이어서 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 10. 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에서 선행 요법 차수가 1-2; 3; 4; 또는 ≥5인, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 혈액암 또는 재발성/불응성 미만성 거대 B 세포 림프종인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, CD19 CAR-T 치료가 악시캅타진 실로류셀(axicabtagene ciloleucel) (예스카르타(Yescarta)), 티사겐렉류셀(tisagenlecleucel) (킴리아(Kymriah)), JCAR017, JCAR015, JCAR014, 웁살라 U.(Uppsala U.) 항-CD19 CAR (NCT02132624), 또는 UCART19를 사용하는 치료를 포함하는 것인 방법.
실시양태 13. 단일 용량의 치료 후 3개월째에 무진행 생존을 평가하는 단계를 포함하는, 항-CD19 CAR-T 세포 치료를 사용하는 암 치료에 대한 장기간 반응 지속성을 그를 필요로 하는 환자에서 예측하는 방법이며, 여기서 3개월째에 완전 또는 부분 반응 달성이 환자에서 장기간 반응 지속성을 예측하는 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 항-CD19 CAR-T 치료가 악시캅타진 실로류셀 (예스카르타), 티사겐렉류셀 (킴리아), JCAR017, JCAR015, JCAR014, 웁살라 U. 항-CD19 CAR (NCT02132624), 또는 UCART19를 사용하는 치료를 포함하는 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 13 또는 14에 있어서, 암이 혈액암인 방법.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 암이 재발성/불응성 미만성 거대 B 세포 림프종인 방법.
실시양태 17. 실시양태 13 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 장기간 반응 지속성이 9개월 초과, 12개월 초과, 18개월 초과, 또는 24개월 초과 동안 지속되는 완전 또는 부분 반응을 포함하는 것인 방법.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 ≥65세인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 <65세인 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, CD19 CAR-T 치료가 1차 요법으로서 투여되는 것인 방법.
도 1은 SPD의 사분위수에 의한 환자 결과를 도시한 것이다. AUC0 - 28 (0일째부터 28일째까지의 곡선하 면적); CRS (시토카인 방출 증후군); ORR (객관적인 반응률); Q (사분위수).
도 2 악시캅타진 실로류셀 후 3개월째의 반응 상태에 의한 연구자 평가 무진행 생존의 사후 분석. 2상에서 3개월째에 완전 반응, 부분 반응, 또는 안정 질환이 계속 진행 중인 60명의 환자가 제시되어 있다. x축은 키메라 항원 수용체 T 세포 주입 후 경과시간을 보여준다. 3개월째 부분 반응을 보이는 8명의 환자 중 4명, 및 안정 질환을 보이는 9명의 환자 중 4명이 이어서 완전 반응으로 전환되었다. NR=도달하지 못함. NE=추정 불가.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 함께 관련하여 사용된 과학 용어 및 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가져야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바, "하나"의 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 구체적으로 언급되거나, 문맥으로부터 명백해지지 않는 한, 본원에서 사용되는 바, "또는"이라는 용어는 포괄적인 것으로 이해되고, "또는" 및 "및" 둘 모두를 커버한다. 본원에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 언급된 두 특징 또는 성분 각각의 것이 그 나머지 다른 하나와 함께, 또는 그 부재하의 것이 구체적인 개시내용인 것으로 간주되어야 한다.
본원에 기술된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 비율(%) 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 명시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우, 그의 분율 (예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 구체적으로 언급되거나, 문맥으로부터 명백해지지 않는 한, 본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 특정 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계 10에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 ~을 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. "약" 또는 "본질적으로 ~을 포함하는"은 최대 10%의 범위 (즉, ±10%)를 의미할 수 있다. 따라서, "약"은 언급된 값보다 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001% 초과 또는 미만 내인 것으로 이해될 수 있다. 예컨대, 약 5 mg은 4.5 mg 내지 5.5 mg의 15 임의의 양을 포함할 수 있다. 추가로, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 상기 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 개시내용에서 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 ~을 포함하는"의 의미는 그러한 특정 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
"투여하는"이라는 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 작용제를 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 제제에 대한 예시적인 투여 경로는, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에 사용된 바, "비경구 투여"라는 어구는 통상적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라, 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 비-비경구 경로를 통해, 예컨대, 경구적으로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예컨대, 비내, 질, 직장, 설하 또는 국소 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예컨대 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 주입에 의해 이루어진다. 예를 들어, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법의 주입 백은 키메라 항원 수용체 (CAR)-양성 T 세포의 현탁액을 대략 68 mL로 포함한다. 표적 용량은 체중 kg당 약 1 × 106 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포일 수 있고, 최대는 2 × 108개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포이다. 일부 실시양태에서 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법은 악시-셀(Axi-cel)™ (예스카르타®, 악시캅타진 실로류셀)이다.
본원에 사용된 바, "림프구"라는 용어는 자연 살해 (NK) 세포, T 세포, 또는 B 세포를 포함한다. NK 세포는 고유 면역계의 주요 성분을 나타내는 세포독성 (세포 독성) 림프구 유형이다. NK 세포는 종양 및 바이러스에 의해 감염된 세포를 거부한다. 그는 아폽토시스 또는 프로그램화된 세포 사멸 프로세스를 통해 작용한다. 그들은 세포를 사멸시키기 위해 활성화를 필요로 하지 않기 때문에 "자연 살해"로 명명된다. T 세포는 세포-매개된-면역 (어떠한 항체도 관여되지 않음)에서 주요 역할을 한다. 그의 T 세포 수용체 (TCR)가 그들을 다른 림프구 유형으로부터 구별짓는다. 면역계의 특수 기관인 흉선은 주로 T 세포의 성숙을 담당한다. 6가지 유형의 T 세포, 즉, 헬퍼 T 세포 (예컨대, CD4+ 세포), 세포독성 T 세포 (또한 TC, 세포독성 T 림프구, CTL, T 살해 세포, 세포용해 T 세포, CD8+ T 세포 또는 살해 T 세포로도 공지됨), 기억 T 세포 ((i) 줄기 기억 TSCM 세포, 예컨대, 나이브 세포는 CD45RO-, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-셀렉틴), CD27+, CD28+ 및 IL-7R.알파.+이지만, 또한 다량의 CD95, IL-2R.베타., CXCR3, 및 LFA-1을 발현하고, 기억 세포 특유의 많은 기능 속성을 나타냄); (ii) 중심 기억 T.sub.CM은 L-셀렉틴 및 CCR7을 발현하고, IL-2를 분비하지만, IFN.감마. 또는 IL-4는 분비하지 않음, (iii) 그러나, 이펙터 기억 TEM 세포는 L-셀렉틴 또는 CCR7을 발현하지 않지만, 이펙터 시토카인, 예컨대, IFN.감마. 및 IL-4를 생성함), 조절 T 세포 (Treg, 억제자 T 세포, 또는 CD4+CD25+ 조절 T 세포), 자연 살해 T 세포 (NKT) 및 감마 델타 T 세포가 존재한다. 다른 한편으로는, B 세포는 체액성 면역 (항체 관여를 가짐)에서 주요한 역할을 한다. 그는 항체 및 항원을 생성하고, 항원-제시 세포 (APC)의 역할을 수행하고, 항원 상호작용에 의한 활성화 후에 기억 B 세포로 변한다. 포유동물에서, 미성숙 B 세포는 그의 명칭이 유래되는 골수에서 형성된다.
본원에 사용되는 바, "환자"는 질환 또는 병태, 예컨대, 암 (예컨대, 림프종 또는 백혈병)에 걸린 임의의 인간을 포함한다. "대상체" 및 "환자"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
"면역요법"이라는 용어는 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나, 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한, 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나, 질환의 재발을 겪은 대상체의 치료를 지칭한다. 면역요법의 예는 T 세포 요법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. T 세포 요법은 입양 T 세포 요법, 종양-침윤 림프구 (TIL) 면역요법, 자가 세포 요법, 조작된 자가 세포 요법 (eACT™), 및 동종이계 T 세포 이식을 포함한다. 그러나, 관련 분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 조건화 방법이 임의의 이식된 T 세포 요법의 유효성을 증진시킬 것임을 인식할 것이다. T 세포 요법의 예는 미국 특허 공개 번호 2014/0154228 및 2002/0006409, 미국 특허 번호 5,728,388, 및 국제 공개 번호 WO 2008/081035에 기재되어 있다. 다른 비-제한적인 예는 미국 특허 번호 9,855,298; 미국 특허 출원 공개 번호 20190151361; 20190144515; 20190093101; 20190032011; 20190092818; 20180369283; 20180296601; 20180280437; 20180230224; 20180086846; 20180016620에서 살펴볼 수 있다. 관련 기술분야에서 사용되는 T 세포 요법의 예시적인 리뷰는 문헌 [Jafferji MS, Yang JC, Adoptive T-Cell Therapy for Solid Malignancies, Surg Oncol Clin N Am. 2019 Jul;28(3):465-479. doi: 10.1016/j.soc.2019.02.012. Epub 2019 Apr 12]; [Minutolo NG, Hollander EE, Powell DJ Jr.. The Emergence of Universal Immune Receptor T Cell Therapy for Cancer, Front Oncol. 2019 Mar 26;9:176. doi: 10.3389/fonc.2019.00176. eCollection 2019]; [Strati P, Neelapu SS., Chimeric Antigen Receptor-Engineered T Cell Therapy in Lymphoma, Curr Oncol Rep. 2019 Mar 27;21(5):38. doi: 10.1007/s11912-019-0789-z.]를 포함한다.
"자가"라는 용어는 이후에 재-도입될 동일한 개체로부터 유래되는 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술된 자가 세포 요법 (ACT) 방법은 환자로부터 림프구를 수집한 후, 이를 예컨대, CAR 구축물을 발현하도록 조작하고, 이어서 다시 동일한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 입양 세포 전달로도 공지된, "ACT"로 약칭될 수 있는, "자가 세포 요법"이라는 용어는 환자 자신의 T 세포를 수집한 후, 이어서 하나 이상의 특정 종양 세포 또는 악성 종양의 세포 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원을 인식하고, 표적화하도록 유전자 변경하는 프로세스이다.
"치료 유효량"이란, 환자에서 암을 치료하기 위해 CD19 CAR-T를 사용하여 요법 부재하일 때 (적절한 경우) 또는 공지된 표준 치료와 비교하여 임의의 입증된 임상적 이익을 가져오는 것을 의미한다. 환자 집단에서 임상적 이익은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 임상적 이익은 객관적인 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DOR), 무진행 생존 (PFS), 1년째 계속 진행 중인 반응, 및/또는 전체 생존 (OS)에 기초하여 평가될 수 있다. 객관적인 반응률 (ORR)은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 달성한 참여자의 비율로서 정의된다.
일부 실시양태에서, 완전 반응은 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 부분 반응은 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안정 질환은 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 전체 생존 증가는 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료상 효과적이라는 것은 질환이 진행될 때까지의 시간의 개선 및/또는 증상 또는 삶의 질 개선으로 구성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료 이익은 질환 통제 기간 증가로 해석되지 않을 수 있고, 대신 현저히 감소된 증상 부담과, 이를 통한 삶의 질 개선으로 해석될 수 있다.
키메라 항원 수용체 (CAR)
본 개시내용의 키메라 항원 수용체 (CAR 또는 CAR-T) 및 T 세포 수용체 (TCR)는 유전자 조작된 수용체이다. 이들 조작된 수용체는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 T 세포를 포함하는 면역 세포로 용이하게 삽입되고 이에 의해 발현될 수 있다. CAR로, 단일 수용체는 특정 항원을 인식하고 또한 그 항원에 결합될 때 면역 세포를 활성화시켜 그 항원을 보유하거나 발현하는 세포를 공격 및 파괴하도록 프로그램화될 수 있다. 이들 항원이 종양 세포 상에 존재하는 경우, CAR을 발현하는 면역 세포는 종양 세포를 표적화하고, 사멸시킬 수 있다.
본 발명의 측면은 (i) 항원 결합 분자, (ii) 공동자극성 도메인, 및 (iii) 활성화 도메인을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체이다. 공동자극성 도메인은 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 도메인은 힌지 또는 말단절단된 힌지 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 분자의 유래 기점이 되는 항체의 항원 결합부 (예컨대, CDR)를 포함하는 분자이다. 항원 결합 분자는 항원 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다. 항원 결합 분자의 예로는 항원 결합 분자로부터 형성된 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, dAb, 선형 항체, scFv 항체, 및 다중특이적 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 펩티바디 (즉, 펩티드 결합 도메인을 포함하는 Fc 융합 분자)는 적합한 항원 결합 분자의 또 다른 예이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR 구축물은 항-CD 19 단일 쇄 FV를 포함한다. "단일 쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 결합 단편은 항체의 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 여기서 상기 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄로 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는, scFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성할 수 있도록 하는 폴리펩티드 링커를 VH와 VL 도메인 사이에 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 모든 항체 관련 용어는 관련 기술분야에서 통상적인 의미를 갖고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 잘 이해되고 있다.
일부 실시양태에서, CAR은 하나 이상의 공동자극성 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동자극성인 것은 CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), 유도성 T 세포 공동자극인자 (ICOS), 림프구 기능-연관된 항원-1 (LFA-1 (CD11a/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택틸(Tactile)), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 그의 임의의 조합의 신호전달 영역이다.
일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 4-1BB/CD137, 활성화 NK 세포 수용체, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD29, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8알파, CD8베타, CD96 (택틸), CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CDS, CEACAM1, CRT AM, 시토카인 수용체, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig 알파 (CD79a), IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, 면역글로불린-유사 단백질, 유도성 T 세포 공동자극인자 (ICOS), 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGB1, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, LIGHT, LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), LTBR, Ly9 (CD229), 림프구 기능-연관된 항원-1 (LFA-1 (CD11a/CD18), MHC 부류 I 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX-40, PAG/Cbp, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1), PSGL1, SELPLG (CD162), 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A; Ly108), SLAMF7, SLP-76, TNF 수용체 단백질, TNFR2, 톨 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1, 또는 VLA-6, 또는 그의 조합의 신호전달 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 막횡단 도메인과 결합 분자 사이에 힌지 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 힌지 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, CD28, 또는 CD8 알파의 것이다.
일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD28, 4-1BB/CD137, T 세포 수용체의 알파 쇄, T 세포 수용체의 베타 쇄, CD3 엡실론, CD4, CD5, CD8 알파, CD9, CD16, CD19, CD22, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 또는 T 세포 수용체의 제타 쇄, 또는 그의 임의의 조합의 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 활성화 도메인은 예컨대, 임의의 형태의 CD3-제타로부터 유래된 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성화 도메인은 DAP10, DAP12, 또는 다른 TCR-유형의 활성화 신호전달 분자로부터 기원하는 것이다.
한 측면에서, 본 출원은 CD19 CAR T 세포 요법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR 구축물은 항-CD19 scFv 도메인, 세포내 도메인, 막횡단 도메인, 공동자극성 도메인, 및 활성화 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD28, 4-1BB/CD137, CD8 알파, 또는 그의 임의의 조합의 막횡단 도메인으로부터 유래된 것이다. 한 실시양태에서, 공동자극성 도메인은 CD8, CD28 OX40, 4-1BB/CD137, 또는 그의 임의의 조합으로부터 유래된 것이다. 한 실시양태에서, 활성화 도메인은 CD3제타로부터 유래된 것이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR 구축물은 4-1BB 공동자극성 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CD19 CAR 구축물은 CD28 공동자극성 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CD19 CAR 구축물은 항-CD19 scFv, CD28로부터의 힌지/막횡단 및 공동자극성 도메인, 및 CD3제타로부터의 활성화 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR은 악시캅타진 실로류셀에서 발현되는 것이다. 한 실시양태에서, CAR은 킴리아™에서 발현되는 것이다. 본 개시내용의 방법과 함께 사용될 수 있는 추가의 CD19 지정 CAR로는 JCAR017, JCAR015, JCAR014, 웁살라 U. 항-CD19 CAR (NCT02132624), 및 UCART19 (셀렉티스(Celectis))를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 문헌 [Sadelain et al. Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003)], [Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016)] 및 [Sadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013)]을 참조한다.
CAR-T 세포
면역요법의 T 세포는 상기 기술된 CAR 또는 다른 것들 중 임의의 것을 발현하도록 조작될 수 있고, CAR-T 세포로 지칭될 수 있다. CAR-T 세포는 다른 분자를 발현하도록 조작될 수 있고, 하기의 예시적인 유형 또는 관련 기술분야에서 이용가능한 다른 것들 중 어느 하나의 것일 수 있다: 제1, 제2, 제3, 제4, 제5(등) CAR-T 세포; 아머드(Armored) CAR-T 세포, 모틸(Motile) CAR-T 세포, TRUCK T 세포, 스위치(Switch) 수용체 CAR-T 세포; 유전자 편집된 CAR T 세포; 이중 수용체 CAR T 세포; 자살 CAR T 세포, 약물 유도성 CAR-T 세포, synNotch 유도성 CAR T 세포; 및 억제성 CAR T 세포.
면역요법의 T 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 조혈 줄기 세포 집단으로부터 시험관내 분화될 수 있거나, T 세포는 대상체로부터 수득될 수 있다. T 세포는, 예컨대, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 추가로, T 세포는 관련 기술분야에서 이용가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대, 피콜(FICOLL)™ 분리 및/또는 성분채집술을 이용하여 대상체로부터 수집되는 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. T 세포 요법을 위해 T 세포를 단리시키는 추가의 방법은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있다. 다른 비-제한적인 예는 국제 출원 번호 PCT/US2015/014520 (WO2015/120096으로 공개) 및 국제 출원 번호 PCT/US2016/057983 (WO2017/070395로 공개)에서 살펴볼 수 있으며, 상기 출원들은 모두 그 전체 및 그 전문이 상기 방법을 기술하기 위한 목적으로 본원에서 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, T 세포는 자가 T 세포이다. 한 실시양태에서, T 세포는 자가 줄기 세포이다 (자가 줄기 세포 요법 또는 ASCT의 경우). 한 실시양태에서, T 세포는 비-자가 T 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 공여자 대상체로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양을 앓는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양을 앓지 않는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법에서 사용하기 위한 공여자 T 세포는 환자로부터 수득된다 (예컨대, 자가 T 세포 요법의 경우). 다른 실시양태에서, T 세포 요법에서 사용하기 위한 공여자 T 세포는 환자가 아닌 대상체로부터 수득된다.
CD19 CAR-T 세포는 제한 없이, 국제 출원 번호 PCT/US2015/014520 (WO2015/120096으로 공개) 및 국제 출원 번호 PCT/US2016/057983 (WO2017/070395로 공개) (상기 두 출원은 모두 방법을 기술하기 위한 목적으로 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 것; 악시캅타진 실로류셀 또는 예스카르타® 제조에서 사용되는 임의의 모든 방법; 티사겐렉류셀/킴리아™ 제조에서 사용되는 임의의 모든 방법; 면역요법을 위한 "상용 기성품"("off-the-shelf") T 세포 제조에서 사용되는 임의의 모든 방법; 및 인간에게 투여하기 위한 림프구를 제조하는 임의의 다른 방법을 비롯한, 면역요법을 위해 T 세포를 제조하는 임의의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, T 세포는 예컨대, 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 추가로, T 세포는 관련 기술분야에서 이용가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대, 피콜™ 분리 및/또는 성분채집술을 이용하여 대상체로부터 수집되는 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 성분채집술에 의해 수집되는 세포를 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱을 위해 적절한 완충제 또는 배지 중에 둔다. 일부 실시양태에서, 세포를 PBS로 세척한다. 인지될 수 있는 바와 같이, 예컨대, 반자동화된 유체 통과형 원심분리, 예컨대 코브(Cobe)™ 2991 세포 프로세서, 백스터 시토메이트(Baxter CytoMate)™ 등을 사용함으로써 세척 단계가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세척된 세포는 하나 이상의 생체적합성 완충제, 또는 완충제의 존재 또는 부재하의 다른 염수 용액 중에 재현탁된다. 일부 실시양태에서, 성분채집술 샘플의 바람직하지 않은 성분은 제거된다. T 세포 요법을 위해 T 세포를 단리시키는 추가의 방법은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748 (상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고, 단핵구를 고갈시킴으로써, 예컨대, 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리를 이용함으로써 PBMC로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, T 세포의 특정 하위집단, 예컨대, CD4+, CD8+, CD28+, CD45RA+, 및 CD45RO+ T 세포는 관련 기술분야에 공지된 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리된다. 예를 들어, 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 풍부화는 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커에 대해 지시되는 항체의 조합에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 지시되는 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유세포 분석법을 통한 세포 분류 및/또는 선택이 이용될 수 있다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화시키기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로 CD8, CD11b, CD14, CD16, CD20, 및 HLA-DR에 대한 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유세포 분석법 및 세포 분류는 본 개시내용에 사용하기 위한 관심 세포 집단을 단리시키는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, PBMC는 본원에 기술된 방법을 이용하여 면역 세포 (예컨대, CAR)로의 유전자 변형을 위해 직접적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, PBMC의 단리 후, T 림프구가 추가로 단리되고, 세포독성 및 헬퍼 T 림프구 둘 모두 유전자 변형 및/또는 확장 전 또는 후에 나이브, 기억, 및 이펙터 T 세포 하위집단으로 분류된다.
일부 실시양태에서, CD8+ 세포는 이들 CD8+ 세포 유형 각각의 것과 연관되는 세포 표면 항원을 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 세포로 추가로 분류된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포의 표현형 마커의 발현은 CCR7, CD3, CD28, CD45RO, CD62L, 및 CD127을 포함하고, 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포는 CD8+, CD45RO+, 및 CD62L+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포는 CCR7, CD28, CD62L, 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, CD4+ T 세포는 하위집단으로 추가로 분류된다. 예를 들어, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억, 및 이펙터 세포로 분류될 수 있다.
T 세포는, 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 조작될 수 있다. CAR 양성 (+) T 세포는 적어도 하나의 공동자극성 도메인 및 적어도 하나의 활성화 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 부분에 연결된, 특정 종양 항원에 대해 특이성을 갖는 세포외 단일 쇄 가변 단편 (scFv)을 발현하도록 조작된다. CAR scFv는, 예를 들어, 모든 정상적인 B 세포 및 NHL, CLL, 및 비-T 세포 ALL을 포함하나, 이에 제한되지 않는, B 세포 악성종양을 포함하는 B 세포 계통 내 세포에 의해 발현되는 막횡단 단백질인 CD19를 표적화하도록 디자인될 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 공동자극성 도메인이 별개의 폴리펩티드 쇄로서 발현되도록 조작된다. 예시적인 CART 세포 요법 및 구축물은 미국 특허 공개 번호 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309, 및 2014/0050708에 기술되어 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 실시예에 기술된 것을 비롯한, 관련 기술분야에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있는, 자가 줄기 세포 요법이다. CD19 CAR의 성분들 중 임의의 것은 CAR-T 구축물, 및/또는 구축물을 발현하는 세포의 특성, 예컨대, 종양 인식, T 세포 시토카인 생산, T 세포 증식, T 세포 활성화, T 세포 복제, T 세포 고갈, T 세포 생존에 영향을 주는 것을 변경시키는 변형 및/또는 돌연변이를 포함할 수 있다. CD19-표적화된 CAR 구축물의 일부 예가 미국 특허 공개 번호 20170281766에 기술되어 있다. 한 실시양태에서, CD19 CAR은 악시캅타진 실로류셀 (예스카르타®)에서 발현되는 구축물이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR은 킴리아™에서 발현되는 구축물이다. 본 개시내용의 방법과 함께 사용될 수 있는 추가의 CD19 지정 CAR 요법으로는 JCAR017, JCAR015, JCAR014, 웁살라 U. 항-CD19 CAR (NCT02132624), 및 UCART19 (셀렉티스)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 문헌 [Sadelain et al. Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003)], [Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016)] 및 [Sadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013)]을 참조한다.
한 실시양태에서, CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법을 제조하기 위해, 환자 자신의 T 세포를 수거하고, CD28 및 CD3-제타 공동자극성 도메인에 연결된 뮤린 항-CD19 단일 쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 레트로바이러스 형질도입 (예컨대, 감마 레트로바이러스 형질도입)에 의해 생체외에서 유전자 변형시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 4-1BB 및 CD3-제타 공동자극성 도메인에 연결된 뮤린 항-CD19 단일 쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다. 항-CD19 CAR T 세포는 확장되어 환자에게 다시 주입될 수 있으며, 여기서 그들은 CD19-발현 표적 세포를 인식하고 제거할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD19 CAR T 세포 요법은 상기 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 면역요법의 한 예인, 예스카르타® (악시-셀™; 악시캅타진 실로류셀)를 이용하는 요법을 포함한다. 문헌 [Kochenderfer, et al., (J Immunother 2009;32:689 702)]를 참조한다.
T 세포는 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, T 세포의 치료 유효량은 적어도 약 104개의 세포, 적어도 약 105개의 세포, 적어도 약 106개의 세포, 적어도 약 107개의 세포, 적어도 약 108개의 세포, 적어도 약 109개의 세포, 또는 적어도 약 1010개의 세포일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, T 세포의 치료 유효량은 약 104개의 세포, 약 105개의 세포, 약 106개의 세포, 약 107개의 세포, 또는 약 108개의 세포이다. 일부 실시양태에서, CAR T 세포의 치료 유효량은 약 2 × 106개의 세포/kg, 약 3 × 106개의 세포/kg, 약 4 × 106개의 세포/kg, 약 5 × 106개의 세포/kg, 약 6 × 106개의 세포/kg, 약 7 × 106개의 세포/kg, 약 8 × 106개의 세포/kg, 약 9 × 106개의 세포/kg, 약 1 × 107개의 세포/kg, 약 2 × 107개의 세포/kg, 약 3 × 107개의 세포/kg, 약 4 × 107개의 세포/kg, 약 5 × 107개의 세포/kg, 약 6 × 107개의 세포/kg, 약 7 × 107개의 세포/kg, 약 8 × 107개의 세포/kg, 또는 약 9 × 107개의 세포/kg이다. 일부 실시양태에서, CAR-양성 생존가능한 T 세포의 치료 유효량은 체중 1 kg당 약 1 × 106 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포로, 최대 용량은 약 1 × 108개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CAR-양성 생존가능한 T 세포의 치료 유효량은 체중 1 kg당 약 1 × 106 또는 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포로, 최대 용량은 약 1 × 108개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포이다. 약이라는 용어 없이 기재된 동일한 용량 또한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, CAR-양성 생존가능한 T 세포의 치료 유효량은 약 0.4 × 108 내지 약 2 × 108개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CAR-양성 생존가능한 T 세포의 치료 유효량은 약 0.4 × 108, 약 0.5 × 108, 약 0.6 × 108, 약 0.7 × 108, 약 0.8 × 108, 약 0.9 × 108, 약 1.0 × 108, 약 1.1 × 108, 약 1.2 × 108, 약 1.3 × 108, 약 1.4 × 108, 약 1.5 × 108, 약 1.6 × 108, 약 1.7 × 108, 약 1.8 × 108, 약 1.9 × 108, 또는 약 2.0 × 108개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포이다. "생존가능한 T 세포"라는 용어는 관련 기술분야에서 통상적인 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, T 세포 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 애주번트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 부형제를 포함한다. T 세포 조성물의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정된다.
CD19 CAR-T 치료에 대한 반응을 예측하는 방법.
본원에 제공된 데이터는 대상체에서 기준선 (SPD) 인덱스 병변 직경의 곱의 합이 CD19 CAR-T 치료에 대한 양성 반응 정도와 상관관계가 있다는 것을 입증한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 앓는 대상체에서 기준선 인덱스 병변 직경의 곱의 합 (SPD)을 측정하는 단계, SPD 범위를 결정하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 CD19 CAR-T 치료에 대한 반응을 예측하는 방법이며, 여기서 낮은 SPD 범위는 CAR-T 치료에 대한 반응이 양성일 가능성을 나타내는 것인 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 특정 값의 SPD는 CAR-T 치료에 대한 반응 가능성을 나타내는 데 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, SPD가 적어도 4개 범위 또는 사분위수 중 하나에 포함될 수 있고, 그에 의하면, SPD가 포함된 범위가 낮을수록, CD19 CAR-T 치료에 대한 반응 가능성은 더 높은 것의 상관관계를 가질 것이다. 한 실시양태에서, 4개 범위는 하기: 약 100 ㎟ (100 ㎟ 포함) 내지 약 2,000 ㎟ (2,000 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 840인, SPD 1 사분위수; 약 2,000 ㎟ (2,000 ㎟ 비포함) 내지 약 3,700 ㎟ (3,700 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 2,820인, SPD 2 사분위수; 약 3,700 ㎟ (3,700 ㎟ 비포함) 내지 약 6,700 ㎟ (6,700 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 5,100인, SPD 3 사분위수; 및 약 6,700 ㎟ (6,700 ㎟ 비포함) 내지 약 24,000 ㎟ (24,000 ㎟ 포함), 중앙값 SPD 약 9,300인, SPD 4 사분위수를 포함한다. 한 실시양태에서, 기준선 SPD는 체슨 2007(Cheson 2007) 기준 (Neelapu SS and Locke FL, et al. Blood. 2016;128:LBA-6)에 의해 연구자 평가에 의해 측정된 것이다.
임상 반응은 CR 또는 완전 반응; ORR 또는 객관적인 반응률; PR 또는 부분 반응; 및 ORR 또는 진행 중인 반응의 비율을 비롯한, 암 치료 분야에 공지된 임의의 파라미터에 의해 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 반응은 CD19 CAR-T 치료 적어도 1년째에 평가되는 진행 중인 반응률로서 측정된다.
한 실시양태에서, 이어서, 본 출원에 따라 CD-19 CAR-T 치료에 반응할 것으로 예측되는 대상체를 CD19 CAR-T 치료로 치료하고, 여기서 대상체는 적어도 한 번의 선행 치료를 받은 바 있고, CAR-T 치료는 받은 적이 없고, 여기서 대상체의 SPD 값은 상기 열거된 SPD 사분위수 중 임의의 것이다. 한 실시양태에서, 대상체가 SPD 1 사분위수 내에 포함되어 있을 때, 대상체는 추가로 또는 이어서 CD19 CAR-T 치료로 치료받는다. 한 실시양태에서, 대상체가 SPD 2 사분위수 내에 포함되어 있을 때, 대상체는 추가로 또는 이어서 CD19 CAR-T 치료로 치료받는다. 한 실시양태에서, ZUMA 연구에 기술된 바와 같이, 반응은 치료 요법 1년째 계속 진행 중인 반응이고, 암은 재발성/불응성 거대 미만성 B 세포 림프종이고, 치료는 예스카르타 ASCT이다 (실시예 참조).
예시적인 암.
"암"은 신체에서 비정상적인 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 광범위한 각종 질환 군을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양을 형성하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예로는 림프종, 백혈병, 골수종, 및 다른 백혈구 악성종양을 포함한 면역계의 암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 예를 들어, 골암, 췌장암, 피부암, 두부경부암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 다발성 골수종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (NHL), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBC), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 전환된 여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 축 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피모양 암, 편평세포 암, T 세포 림프종, 석면에 의해 유도되는 것을 포함한 환경적으로 유도되는 암, 다른 B 세포 악성종양, 및 상기 암의 조합으로부터 유래되는 종양의 종양 크기를 축소시키는 데 사용될 수 있다. 한 특정 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 화학- 또는 방사선 요법에 대해 반응성인 암에 적합하고, 암은 화학- 또는 방사선 요법에 대해 저항성일 수 있거나, 불응성 또는 재발성인 암이다. 한 실시양태에서, 불응성 암이란, 수술적 개입으로 고칠 수 없는 암을 지칭하고, 상기 암은 처음부터 화학- 또는 방사선 요법에 대해 비반응성이거나, 또는 상기 암은 시간이 경과함에 따라 비반응성이 되는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 불응성 (저항성) 질환은 새로운 병변 발생 부재하에서 치료로 병변 크기가 50% 미만만큼 감소되는 것으로 제안된다. 그에 반해, 진행성 질환의 경우, 보통은 임의의 새로운 병변 출현, 앞서 확인된 병변의 가장 긴 직경의 50% 증가, 또는 골수에서 새로운/재발성 병발로서 나타난다. 일부 실시양태에서, 재발성 질환은 초가 완전 반응 달성 이후 임의의 새로운 병변 출현을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 불응성 또는 진행성 질환은 치료 후 반응 평가 동안 확인된다. 재발은 보통 증후성이며, 단순히 통상의 영상화만으로는 거의 확인되지 않는다. 진행성 또는 재발은 전신 B 증상 (즉, 발열, 약간 발한, 체중 감소), 혈구감소증, 림프절외 종괴 발생, 또는 증후성 또는 무증상 림프절, 간, 또는 비장 비대로 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병 (AML), B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 급성 림프성 백혈병 (BALL), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 털 세포 백혈병, 호지킨 질환, 악성 림프구증식성 병태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 다발성 골수종, 골수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 비-호지킨 림프종 (NHL), 형질 세포 증식성 장애 (예컨대, 무증상 골수종 (증상이 없는(smoldering) 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종 (예컨대, 형질 세포 질환; 고립 골수종; 고립 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종), POEMS 증후군 (크로-후카세(Crow-Fukase) 증후군; 다카츠키(Takatsuki) 질환; 및 PEP 증후군), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBC), 소세포- 또는 거대 세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T 세포 급성 림프성 백혈병 (TALL), T 세포 림프종, 전환된 여포성 림프종, 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 한 실시양태에서, 암은 DLBCL 또는 미만성 거대 B 세포 림프종; PMBCL 또는 원발성 종격 B 세포 림프종; 또는 TFL 또는 전환된 여포성 림프종이다. 한 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성 거대 미만성 B 세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 질환 치료를 필요로 환자에게 CD19-지정 유전자 변형된 자가 T 세포 현탁액을 체중 1 kg당 약 1 × 106개 내지 약 2 × 106개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포 용량으로, 최대 약 1 × 108개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포인 최대 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 2차 이상의 전신 요법 후 달리 명시되지 않은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종, 고등급 B 세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 치료하는 방법을 제공한다.
암 대상체의 하위집단을 치료하는 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에서 암을 치료하는 데, 종양 크기를 축소시키는 데, 종양 세포를 사멸시키는 데, 종양 세포 증식을 방지하는 데, 종양 성장을 방지하는 데, 환자로부터 종양을 제거하는 데, 종양 재발을 방지하는 데, 종양 전이를 방지하는 데, 환자에서 반응을 유도하는 데, 또는 그의 임의의 조합을 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 완전 반응을 유도한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 부분 반응을 유도한다.
본원에 제공된 데이터는 대상체에서 SPD 또는 기준선 인덱스 병변 직경의 곱의 합이 CD19 CAR-T 치료에 대한 양성 반응 정도와 상관관계가 있음을 나타낸다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 기준선 SPD 값이 SPD 1 사분위수에 있는 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 기준선 SPD 값이 SPD 2 사분위수에 있는 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암은 상기 열거된 암 중 어느 하나일 수 있다. CD19 CAR-T 치료는 상기 열거된 CD19 CAR-T 치료 중 어느 하나일 수 있다. 한 실시양태에서, 기준선 SPD는 상기 기술된 방법 중 임의의 것에 의해 측정된다.
SPD 사분위수가 높을수록, 반응은 더 낮다. 반응과 치료 이익은 상관관계를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전 반응이 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 부분 반응이 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안정 질환이 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 전체 생존 증가가 치료 이익을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료상 효과적이라는 것은 질환이 진행될 때까지의 시간의 개선 및/또는 증상 또는 삶의 질 개선으로 구성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료 이익은 질환 통제 기간 증가로 해석되지 않을 수 있고, 대신 현저히 감소된 증상 부담과, 이를 통한 삶의 질 개선으로 해석될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 선행 요법 차수가 1-2; 3; 4; 또는 ≥5인 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 선행 요법 차수가 1-2인 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암은 상기 열거된 암 중 어느 하나일 수 있다. CD19 CAR-T 치료는 상기 열거된 CD19 CAR-T 치료 중 어느 하나일 수 있다. 일부 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 1차 치료로서 사용된다.
수회차의 선행 요법은 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제 (BTKi), 체크-포인트 억제제 (예컨대, 항-PD1 항체, 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)), 세미플리맙(Cemiplimab) (립타요(Libtayo)), 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)); 항-PD-L1 항체, 아테졸리주맙(Atezolizumab) (티센트릭(Tecentriq)), 아벨루맙(Avelumab) (바벤시오(Bavencio)), 더발루맙(Durvalumab) (임핀지(Imfinzi)); 항-CTLA-4 항체, 이필리무맙(Ipilimumab) (예르보이(Yervoy)), 항-CD19 항체 (예컨대, 블리나투모맙), 항-CD52 항체 (예컨대, 알렌투주맙); 동종이계 줄기 세포 이식, 항-CD20 항체 (예컨대, 리툭시맙), 리툭시맙을 사용 또는 사용하지 않는 전신 화학요법, 리툭시맙, 안트라시클린, xxxxxxxxx를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 선행 항암 요법일 수 있다. 선행 요법은 또한 본 개시내용의 CD19 CAR T 요법과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 적격 환자는 가장 최근의 요법에 대해 불응성인 질환 또는 자가 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT/ASCT) 후 1년 이내에 재발을 보일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불응성 질환은 불응성 거대 B 세포 림프종 (미만성 거대 B 세포 림프종, 원발성 종격 B 세포 림프종, 전환된 여포성 림프종) 또는 재발성/불응성 CLL이다. 또 다른 실시양태에서, 적격 환자는 ≥2 이상의 선행 전신 요법을 받은 재발성 또는 불응성 LBCL 환자이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 환자이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 CAR-T를 이용하는 T 세포 면역요법이 ≥65세 환자에 대해 관리가능한 안전성 프로파일과 함께 지속가능한 반응을 높은 비율로 유도할 수 있다는 것을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 항-CD19 CAR-T를 이용하는 T 세포 면역요법이 <65세 환자에 대해 관리가능한 안전성 프로파일과 함께 지속가능한 반응을 높은 비율로 유도할 수 있다는 것을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 악시-셀/예스카르타를 이용하는 항-CD19 CAR-T 치료가 ≥65세 환자에 대해 관리가능한 안전성 프로파일과 함께 지속가능한 반응을 높은 비율로 유도할 수 있다는 것을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 악시-셀/예스카르타를 이용하는 항-CD19 CAR-T 치료가 <65세 환자에 대해 관리가능한 안전성 프로파일과 함께 지속가능한 반응을 높은 비율로 유도할 수 있다는 것을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 ≥65세인 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR T 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 <65세인 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 CD19 CAR T 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, "CD19 CAR T 요법"이란, 투여되는 CAR T 세포의 개수를 지칭한다. 한 실시양태에서, "CD19 CAR T 요법"은 사전조건화가 진행되거나 또는 진행되지 않은, CAR T 세포의 양 및 투여 빈도 및 타이밍을 포함하는, 투여 요법을 지칭한다.
상기 방법들의 범주 내에 포함되는 CAR T 세포의 양, 투여 요법, 투여 방법, 대상체, 암은 단독으로, 또는 또 다른 화학요법제와 함께 조합하여, 사전조건화 진행하에 또는 그의 부재하에, 및 본 명세서 다른 곳에서도 기술된 환자 중 임의의 환자에게 대한 것으로 본 개시내용 중 다른 곳에서도 기술된다.
한 실시양태에서, 암은 상기 기술된 암 중 임의의 것이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 상기 기술된 CD19 CAR-T 치료 중 임의의 것이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 예스카르타 치료를 포함한다. 한 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 ZUMA-1 연구에 기술된 치료 또는 프로토콜을 포함한다 (실시예 참조). 한 실시양태에서, ZUMA 연구에 기술된 바와 같이, 반응은 치료 1년째 반응 진행 중이고, 암은 재발성/불응성 거대 미만성 B 세포 림프종이고, 치료는 예스카르타® ASCT이다 (실시예 참조).
한 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 상기 기술된 CD19 CAR-T 치료 중 임의의 것이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 예스카르타 치료를 포함한다. 한 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 ZUMA-1 연구에 기술된 치료 또는 프로토콜을 포함한다 (실시예 참조). 한 실시양태에서, ZUMA-1 연구에 기술된 바와 같이, 반응은 치료 1년째 계속 진행 중인 반응이고, 암은 재발성/불응성 거대 미만성 B 세포 림프종이고, 치료는 예스카르타® ASCT이다 (실시예 참조).
한 실시양태에서, 암은 불응성 DLBCL 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 B 세포 림프종 (PMBCL), 또는 전환된 여포성 림프종 (TFL)이고, 또한 임의적으로 (i) 마지막 화학요법에 대해 무반응 또는 ASCT 후 ≤ 12개월 재발을 보이고, (ii) 선행 항-CD20 모노클로날 항체 및 안트라시클린을 받은 것이고, 대상체는 3일 동안 시클로포스파미드 500 mg/㎡ 및 플루다라빈 30 mg/㎡의 조건화 요법을 투여받고, 이어서, 2 × 106개의 CAR+ 세포/kg의 악시-셀을 투약받는다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 화학요법제 또는 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 선택된 화학요법제는 림프구고갈 (사전조건화) 화학요법제이다. 유익한 사전조건화 치료 요법은 상관관계가 있는 유익한 바이오마커, 미국 특허 가출원 62/262,143 및 62/167,750 (상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 것과 함께 이루어진다. 상기 투여는 예컨대, T 세포 요법을 필요로 하는 환자에게 명시된 유익한 용량의 시클로포스파미드 (200 mg/㎡/일 내지 2000 mg/㎡/일) 및 명시된 용량의 플루다라빈 (20 mg/㎡/일 내지 900 mg/㎡/일)을 투여하는 단계를 포함하는, T 세포 요법을 필요로 하는 환자를 조건화하는 방법을 기술한다. 상기와 같은 한 용량 요법은 환자에게 치료 유효량의 조작된 T 세포를 투여하기 전 3일 동안 매일 약 500 mg/㎡/일의 시클로포스파미드 및 약 60 mg/㎡/일의 플루다라빈을 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 것을 포함한다. 사전조건화 용량 요법의 다른 예는 예를 들어, 미국 특허 번호 9,855,298에서 살펴볼 수 있다.
각종의 추가 치료제가 본원에 기술된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 잠재적으로 유용한 추가 치료제로는 PD-1 억제제, 예컨대, 니볼루맙(옵디보®), 펨브롤리주맙 (키트루다®), 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)), 및 아테졸리주맙 (로쉬(Roche))을 포함한다. 본원에 개시된 조성물 및 방법과 함께 조합하여 사용하는 데 적합한 추가 치료제로는 이브루티닙 (임브루비카(IMBRUVICA)®), 오파투무맙 (아르제라(ARZERRA)®), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(KADCYLA)®), 이마티닙 (글리벡(GLEEVEC)®), 세툭시맙 (얼비툭스(ERBITUX)®), 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®), 카투막소맙, 이브리투모맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 알레무주맙, 겜투주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 악시티닙, 마시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 토세라닙, 레스타우르티닙, 악시티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 토세라닙, 반데타닙, 엔트렉티닙, 카보잔티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 라도티닙, 보수티닙, 레스타우르티닙, 룩솔리티닙, 파크리티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 아플리베르셉트, 아디포타이드, 데닐루킨 디프티톡스, mTOR 억제제, 예컨대, 에베롤리무스(Everolimus) 및 템시롤리무스(Temsirolimus), 헤지호그 억제제, 예컨대, 소니데깁 및 비스모데깁, CDK 억제제, 예컨대, CDK 억제제 (팔보시클립), 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), 체크-포인트 억제제 (예컨대, 항-PD1 항체, 펨브롤리주맙 (키트루다), 세미플리맙 (립타요), 니볼루맙 (옵디보); 항-PD-L1 항체, 아테졸리주맙 (티센트릭), 아벨루맙 (바벤시오), 더발루맙 (임핀지); 항-CTLA-4 항체, 이필리무맙 (예르보이)), 항-CD19 항체 (예컨대, 블리나투모맙), 항-CD52 항체 (예컨대, 알렌투주맙); 동종이계 줄기 세포 이식, 항-CD20 항체 (예컨대, 리툭시맙), 리툭시맙을 사용 또는 사용하지 않는 전신 화학요법, 리툭시맙, 안트라시클린, 시토카인, 다른 항염증제 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 선행 요법은 또한 본 개시내용의 CD19 CAR T 요법과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의의 항-CD19 치료와 함께 조합하여 사용될 수 있는 화학요법제의 다른 예로는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)™); 알킬 술포네이트, 예컨대, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸롤로멜라민 리줌을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 질소 머스터드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대, 메토트렉세이트, 및 5-플루오로우리실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)™, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)) 및 독세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 론-풀랑크 로러 (Rhone-Poulenc Rorer)); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산 유도체, 예컨대, 타르그레틴(Targretin)™ (벡사로텐), 판레틴(Panretin)™, (알리트레티노인(alitretinoin)); 온탁(ONTAK)™ (데닐류킨 디프티톡스); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR- 및/또는 TCR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물은, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤); 및 항-안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하여, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대, 항-에스트로겐과 함께 투여될 수 있다. 또한, CHOP, 즉, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan®), 독소루비신(Doxorubicin) (히드록시독소루비신), 빈크리스틴(Vincristine) (온코빈(Oncovin)®), 및 프레드니손(Prednisone)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 화학요법제의 조합이 적절한 경우에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 분자 (예컨대, 상기 열거된 항체), 형질도입된 (또는 다르게 조작된) 세포 (예컨대, CAR), 및 화학요법제는 각각 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 양으로 단독으로, 또는 본원에 기술된 다른 작용제 및 치료와 함께 조합하여 투여된다.
재발 가능성을 예측하는 방법
본원에 제공된 데이터는 대상체에서 선행 요법 차수가 CD19 CAR-T 치료 후 재발 정도 또는 가능성과 상관관계가 있음을 나타낸다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 앓는 대상체에서 선행 요법 차수를 결정하는 단계, 상기 차수가 적어도 4개 범위 중 어느 하나에 포함되는지 결정하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 CD19 CAR-T 치료 후 재발 가능성을 예측하는 방법이며, 여기서 선행 요법 차수가 높을수록, 대상체에 대한 치료 이후의 재발 가능성은 더 높을 것으로 예측되는 것인 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 선행 요법 차수의 4개 범위는 1-2; 3; 4; 또는 ≥5이다. 한 실시양태에서, 수회차의 선행 요법은 선행 항-CD20 모노클로날 항체, 안트라시클린, 적절한 표준 치료, 및 상기의 조합 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 예측하는 방법은 선행 치료 차수가 상기 기술된 범위 중 임의의 것인 대상체에게 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 1-2차의 선행 요법을 받은 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, ZUMA 연구에 기술된 바와 같이, 재발 정도는 치료 후 ≤12개월에 측정되고, 암은 재발성/불응성 거대 미만성 B 세포 림프종이고, 치료는 예스카르타 ASCT이다 (실시예 참조).
암을 앓는 대상체에서 CAR-T 치료에 대한 반응 가능성을 예측하는 방법
본원에 제공된 데이터는 대상체에서 선행 요법 차수가 CD19 CAR-T 치료에 대한 양성 반응 정도와 상관관계가 있음을 나타낸다. 따라서, 본 개시내용은 또한 암을 앓는 대상체에서 기준선 선행 요법 차수를 측정하는 단계, 상기 차수가 4개 범위 중 어느 하나에 포함되는지 결정하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 CD19 CAR-T 치료에 대한 반응 가능성을 예측하는 방법이며, 여기서 대상체가 포함된 범위가 낮을수록, CD19 CAR-T 치료에 대한 반응이 계속 진행될 가능성이 더 높다는 것을 나타내는 것인 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 선행 요법 차수의 4개 범위는 1-2; 3; 4; 또는 ≥5이다. 한 실시양태에서, 수회차의 선행 요법은 선행 항-CD20 모노클로날 항체, 안트라시클린, 시클로포스파미드, 플루다라빈, 적절한 표준 치료, 및 상기의 조합 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 암은 상기 열거된 것 중 임의의 것이다. 한 실시양태에서, CD19 CAR-T 치료는 상기 개시된 것 중 임의의 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 예측하는 방법은 선행 치료 차수가 상기 기술된 범위 중 임의의 것인 대상체에게 CD19 CAR-T 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 1-2차의 선행 요법을 받은 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, ZUMA 연구에 기술된 바와 같이, 반응은 치료 1년째 계속 진행 중인 반응이고, 암은 재발성/불응성 거대 미만성 B 세포 림프종이고, 치료는 예스카르타 ASCT이다 (실시예 참조).
임상 반응은 CR 또는 완전 반응; ORR 또는 객관적인 반응률; PR 또는 부분 반응; 및 ORR 또는 진행 중인 반응의 비율을 비롯한, 암 치료 분야에 공지된 임의의 파라미터에 의해 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 반응은 CD19 CAR-T 치료 1년째에 평가되는 진행 중인 반응으로서 측정된다.
하기의 비제한적인 예 및 데이터는 본 개시내용의 방법 및 세포의 용도 및 요법과 관련된 다양한 측면 및 특징을 예시한다. 일부 실시양태에서, 본 방법 및 화합물 사용은 놀랍고, 예상치 못한, 그에 반대되는 결과 및 데이터를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 유용성이 그와 함께 사용될 수 있는 여러 세포 또는 화합물의 사용을 통해 예시되는 한편, 통상의 기술자는 본 개시내용의 범주에 상응하는 다양한 다른 세포 또는 화합물을 이용해서도 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 실시예와 관련하여, ASCT, 자가 줄기 세포 이식; DLBCL, 미만성 거대 B 세포 림프종; ECOG, 미국 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행능력 상태; IPI, 국제 예후 지표(International Prognostic Index); PD, 진행성 질환; PMBCL, 원발성 종격 B 세포 림프종; SPD, 직경의 곱의 합; 및 TFL, 전환된 여포성 림프종을 의미한다.
실시예
실시예 1
불응성 거대 B 세포 림프종 환자에서의 악시캅타진 실로류셀의 중추적 2상 연구에서의 선행 차수의 요법에 의한 결과
악시캅타진 실로류셀 (악시-셀)은 CD19 발현 세포를 인식하고, 제거하는, 자가 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법이다. 중추적 1/2상 다기관 시험 (ZUMA-1)에서, 108명의 불응성 거대 B 세포 림프종 환자를 치료하였고 (후속 조치 중앙값, 15.4개월), 58% 완전 반응 (CR)과 함께, 82%의 객관적인 반응률; 40%의 CR과 함께, 42%의 진행 중인 반응; 13%의 등급 ≥3 시토카인 방출 증후군 (CRS); 28%의 등급 ≥3 신경학적 사례를 보였다.
1상에서, 대상체 (n=7)는 불응성 DLBCL 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 B 세포 림프종 (PMBCL), 또는 전환된 여포성 림프종 (TFL)을 앓았다. 2상은 2개의 코호트로 이루어졌다. 코호트 1의 대상체 (n=77)는 불응성 DLBCL을 앓았다. 코호트 2의 대상체 (n=24)는 불응성 PMBCL/TFL을 앓았다. 추가의 적격 기준으로는 (i) 마지막 화학요법에 대해 무반응 또는 ASCT 후 ≤ 12개월 재발을 보이고, (ii) 선행 항-CD20 모노클로날 항체 및 안트라시클린을 받은 것을 포함하였다. 모든 대상체는 3일 동안 시클로포스파미드 500 mg/㎡ 및 플루다라빈 30 mg/㎡의 조건화 요법을 투여받았다. 모든 환자는 2 × 106개의 CAR+ 세포/kg의 악시-셀을 투약받았다. 등록한 대상체 중 99%는 성공적으로 준비되었고, 등록자 중 91%가 투약받았다.
치료는 하기 순서로 여러 단계를 포함하였다: 스크리닝, 백혈구성분채집술, 및 조건화 화학요법, 이어서, 악시-셀 주입이 이어졌다. 백혈구성분채집술과 조건화 화학요법 사이에 준비가 이루어졌다. 악시-셀 주입은 0일째 진행되었다. 7일째, 후속 조치 기간 동안, 치료후 평가 및 장기간 후속 조치가 이루어졌다. 제1 종양 평가는 28일째 수행되었다. 연구 프로토콜에 따라 브릿징 화학요법은 허용되지 않았다.
평가 및 통계 분석을 위해 하기 파라미터를 사용하였다: 안전성 및 효능 결과를 선행 요법 차수: 1 - 2, 3, 4, 또는 ≥5차의 선행 요법에 의해 평가하였고/거나; 자가 줄기 세포 이식을 1차의 선행 요법으로 간주하였고/거나; 안전성 및 효능 결과를 종양 부담 사분위수에 의해 평가하였고/거나; 종양 부담을 체슨 2007 기준 (Neelapu SS and Locke FL, et al. Blood. 2016;128:LBA-6)에 따라 연구자 평가에 의해 인덱스 병변 직경의 곱의 합 (SPD)으로서 추정하였고/거나; 인덱스 병변 SPD가 환자 질환 전체를 나타내지 못할 수도 있다.
본 결과, 더 많은 차수의 선행 요법을 받은 환자가 ASCT 후 재발 가능성이 더 클 뿐만 아니라, 국제 예후 지표 점수 및 질환 병기도 더 높았다. 이는 더 높은 SPD와도 일치한다 (하기 표 1).
<표 1>
Figure 112020142549629-pct00001
표 1: 기준선 특징. ASCT, 자가 줄기 세포 이식; DLBCL, 미만성 거대 B 세포 림프종; ECOG, 미국 동부 종양학 협력 그룹 수행능력 상태; IPI, 국제 예후 지표; PMBCL, 원발성 종격 B 세포 림프종; SPD, 직경의 곱의 합; TFL, 전환된 여포성 림프종.
또한, 결과 특징은 각 차수의 선행 요법에 걸쳐 유사하였다 (하기 표 2 및 표 3 참조). 요법 차수는 ZUMA-1 등록 이전에 계수하였다.
<표 2>
Figure 112020142549629-pct00002
표 2.: 결과 특징. a배가 시간은 하기 계산법에 따라 계산하였다: 배가 시간 = (ln[2] × 지속기간)/(ln[수확시 전체 생존가능한 세포/3일째 전체 생존가능한 세포]). b 유세포 분석법에 의한 항 CD19CAR T 세포의 표현형 분석은 표면 마커 CD3, CD4, CD8, CCR7, 및 CD45RA를 포함하였다. CCR7 및 CD45RA를 사용하여 TN (CCR7+ CD45RA+), TCM (CCR7+CD45RA-), TEM (CCR7 - CD45RA-), 및 TEFF (CCR7- CD45RA+) T 세포를 구별하였다. CR, 완전 반응; ORR, 객관적인 반응률; PR, 부분 반응; TCM, 중심 기억 T 세포; TEFF, 이펙터 T 세포; TEM, 이펙터 기억 T 세포; TN, 나이브 T 세포.
<표 3>
Figure 112020142549629-pct00003
표 3: 각 차수의 선행 요법에 의한 반응률. CR, 완전 반응; ORR, 객관적인 반응률; PR, 부분 반응.
추가로, 등급 ≥3 CRS 비율은 각 차수의 선행 요법에 걸쳐 유사하였다 (데이터는 제시되지 않음). ≥5차의 선행 요법을 받은 환자의 경우, 등급 ≥3 중증 유해 사례 및 신경학적 사례의 비율이 증가하는 추세를 보였다.
하기 표 4는 각 차수의 선행 요법에 의한 CAR T 세포 확장을 보여준다. 개수는 ZUMA-1 등록 이전에 계산한 것이다.
<표 4>
Figure 112020142549629-pct00004
표 4: 각 차수의 선행 요법에 의한 CAR T 세포 확장. AUC0 -28, 악시-셀 후 처음 28일 동안에 걸친 혈액 1 ㎕ 당 CAR+ 세포의 누적 수준; 악시-셀, 악시캅타진 실로류셀; CAR, 키메라 항원 수용체.
기준선 특징은 더 많은 차수의 선행 요법을 받은 환자가 더 높은 IPI 및 질환 병기를 보였다는 것을 시사한다. 추가로, 지표화된 SPD에 의한 결과 평가를 수행하였다. 하기 표 5에 제시된 결과는 SPD 가장 낮은 사분위수 (중앙값 840 ㎟)에 있는 환자가 실질적인 질환을 가졌다는 것을 시사한다.
<표 5>
Figure 112020142549629-pct00005
표 5: 사분위수에 의한 SPD. 대괄호는 포함하는 값을 표시한다. 소괄호는 비포함 값을 표시한다. b 환자 1명에 대한 SPD는 이용불가하였다.
진행 중인 반응의 비율은 SPD 사분위수가 높아질수록 감소한다 (도 1). 또한, 등급 ≥3 CRS 및 신경학적 사례는 가장 낮은 SPD 사분위수에 있는 환자에서 최소 빈도로 발생하였다
본 결과는 선행 요법 차수 및 SPD와 상관 없이, 불응성 거대 B 세포 림프종 환자에 대해서는 장기간 동안 임상적으로 이익이었다는 것을 입증하였다. 또한, 모든 차수의 요법에 걸쳐 유사한 결과 특징을 갖는 악시-셀이 제조되었다. 1-4차의 선행 요법을 받은 환자에 걸쳐 CAR 피크 확장, 곡선하 면적, 및 범위는 유사하다. 추가로, 연구 결과, 1년째 계속 진행 중인 반응의 비율은 SPD가 더 낮은 환자에서 더 높은 것으로 관찰되었고, CRS 및 신경학적 사례의 비율은 인덱스 병변 SPD가 가장 낮은 SPD 사분위수에 있는 환자에서 더 낮은 것으로 관찰되었다.
실시예 2
불응성 거대 B 세포 림프종에서의 악시캅타진 실로류셀의 장기간 활성
본 연구에서, 불응성 거대 B 세포 림프종을 앓는 100명 초과의 환자가 악시캅타진 실로류셀로 치료받았고, 그의 암은 단일 치료한지 2년 초과 후에 진행되었다. 본 결과는 악시캅타진 실로류셀이 지속가능한 반응 및 2년 초과의 전체 생존 중앙값을 유도할 수 있다는 것을 나타낸다. 본 결과는 포함된 환자 대부분이 활성화된 B 세포 유사, 이중 발현자, 및 고등급 B 세포 림프종 환자인, 모든 환자 하위군에 걸쳐 유사하였다.
119명의 환자가 등록하였고, 108명이 치료를 받았다. 선행 요법 차수 간의 환자 분포는 하기와 같았다: 1상: 중앙값 (IQR) 3 (3-4); 1차 (환자 0명); 2차 (환자 1명, 14%), 3차 (환자 6명, 86%). 2상: 중앙값 (IQR) 3 (2-4); 1차 (환자 3명, 3%); 2차 (환자 28명, 28%), 3차 (환자 70명, 69%). 추가로, 1상에서, 1명의 환자 (14%)는 원발성 불응성 질환의 병력을 보였고, 1명의 환자 (14%)는 2회 연속 차수의 요법에 대해 저항성인 병력을 보였다. 2상에서, 26명의 환자 (26%)는 원발성 불응성 질환의 병력을 보였고, 54명의 환자 (53%)는 2회 연속 차수의 요법에 대해 저항성인 병력을 보였다. 환자는 원발성 불응성 질환 이후 다른 요법을 받을 수도 있었다.
암 특징화와 관련하여, 세포 기점에 대하여 평가된 74명의 환자 중 52명 (70%)은 배 중심 B 세포 유사 질환을 보였고, 18명 (24%)은 활성화된 B 세포 유사 질환을 보였다. 사전치료를 받은 종양 샘플을 가진 47명의 환자 중 30명 (64%)은 이중 발현자 B 세포 림프종을 보였고, 삼중-히트(triple-hit) 고등급 B 세포 림프종인 환자 1명 (2%), 이중-히트(double-hit) 고등급 B 세포 림프종인 환자 4명 (9%), 및 달리 분류되지 않은 고등급 B 세포 림프종인 환자 2명 (4%)을 포함하여, 7명 (15%)은 고등급 B 세포 림프종을 보였다.
2상에서 활성에 대하여 평가가능한 101명의 환자를 중앙값 27.1개월 (IQR 25.7-28.8) 동안 후속 조치하였다. 연구자 평가에 따르면, 101명의 환자 중 84명 (83%)은 치료에 대하여 객관적인 반응을 보였고, 59명 (58%)은 완전 반응을 보였고, 25명 (25%)은 부분 반응을 보였다. 10명 (10%)의 환자는 안정 질환을 보였고, 5명 (5%)은 최상의 반응으로서 진행성 질환을 보였고, 2명 (2%)은 평가가 불가능하였다.
반응까지의 시간의 중앙값은 1개월 (IQR 1-1)이었다. 1개월째 부분 반응을 보인 33명의 환자 중 11명, 및 1개월째 안정 질환을 보인 24명의 환자 중 11명은 이어서 완전 반응을 달성하였고, 6개월까지 많은 전환이 발생하였다. 이중 발현자 및 고등급 B 세포 림프종인 33명의 환자 중 30명 (91%)은 객관적인 반응을 보였고, 23명 (70%)은 완전 반응을 보였다. 101명 환자 모두에 대한 반응 지속기간의 중앙값 지속기간은 11.1개월이었다 (95% CI 4.2-추정 불가).
진행 중인 반응은 중요한 기준선 및 임상 공변량에 걸쳐 일치하였다. 중앙값 무진행 생존은 5.9개월이었다 (95% CI 3.3-15). 24개월째 무진행 생존인 환자 비율의 추정치는 3개월째 완전 반응을 보인 환자 중 72% (95% CI 56.0-83.0), 3개월째 부분 반응을 보인 환자 중 75% (31.5-93.1), 및 3개월째 안정 질환을 보인 환자 중 22.2% (3.4-51.3)였다. 전체 생존 중앙값에는 도달하지 못하였고 (95% CI 12.8-추정 불가), 24개월째 생존 비율은 50.5% (95% CI 40.2-59.7)인 것으로 추정되었다. 후속 조치까지 사망한 환자는 없었다.
24개월째 진행 중인 반응은 주입 후 처음 28일 동안 더 높은 CAR T 세포 피크 농도 및 곡선하 면적과 연관이 있었다. 24개월째까지, 32명의 평가가능한 환자 중 11명 (34%)은 진행 중인 반응을 유지하였고, 더 이상은 검출가능한 조작된 T 세포를 보이지 않았다. 주입 후 2년째의 안전성 프로파일은 더 짧은 타임라인의 것과 유사하였다.
3개월의 반응에 의한 무진행 생존 분석은 3개월째의 완전 또는 부분 반응 달성이 장기간 반응 지속성을 예측할 수 있다는 것을 시사한다 (도 2). 주입 후 3개월째, 진행 중인 반응을 보인 35명의 평가가능한 환자 중 6명 (17%)은 말초 혈액 중 검출가능한 B 세포를 가졌다. 9개월째, 33명의 평가가능한 환자 중 20명 (61%)은 검출가능한 B 세포를 가졌고, 24개월째에는 32명의 평가가능한 환자 중 24명 (75%)이 검출가능한 B 세포를 가졌다.
상기 결과는 악시캅타진 실로류셀의 단일 주입으로 치료받은 불응성 거대 B 세포 림프종 환자가 2년 초과로 계속 진행되는 지속가능한 반응을 보였고, 추가의 강화 요법을 필요로 하지 않았다는 것을 시사한다. 포함된 환자 대부분이 활성화된 B 세포 유사, 이중 발현자, 및 고등급 B 세포 림프종 환자인, 수회차의 치료에 대해 불응성인 상기 환자 집단에서, 결과는 모든 환자 하위군에 걸쳐 유사하였다. 전체 생존 중앙값이 2년에 도달하지 못하였고, 24개월째 생존 비율은 50.5% (95% CI 40.2-59.7)인 것으로 추정되었다. 그에 반해, 종래의 요법을 받은 경우, 전체 생존 중앙값 예상치는 대략 6개월이고, 2년째 전체 생존은 대략 20%이다.
CD19의 표적화, 및 B 세포 무형성 유도 예상에도 불구하고, 후발성 등급 3 또는 그 이상의 악화된 중증 감염의 빈도는 낮았다. 진행 중인 반응을 보인 평가가능한 환자 중 75%는 24개월까지 B 세포가 회복된 증거를 보였고, B 세포 회복의 시작은 일부 환자에서는 9개월째에 관찰되었다. 진행 중인 반응을 보인 이들 환자가 B 세포를 회복하였다는 것은 림프종을 앓는 성인에서 지속가능한 반응이 기능성 CAR T 세포의 장기간의 지속성을 필요로 하지 않을 수 있다는 가능성을 시사한다.
실시예 3
악시캅타진 실로류셀 ( 악시 -셀)의 1/2상 연구에서의 불응성 거대 B 세포 림프종 (LBCL)을 앓는 ≥65세 환자에서의 효능 및 안전성 결과
불응성 거대 B 세포 림프종 (LBCL)을 앓는 적격 환자는 백혈구성분채집술을 받고, 시클로포스파미드 500 mg/㎡ IV 및 플루다라빈 30 mg/㎡ IV를 받았으며, 이 둘 모두는 IV 주입을 통해 2 × 106개의 CAR-양성 생존가능한 T 세포/kg 용량으로 악시캅타진 실로류셀 (0일째)을 받기 5일전, 4일전, 및 3일전에 제공되었다. 108명의 환자가 치료받았다. 환자 ≥65세 (n = 27) 대 환자 <65세 (n = 81)의 연령 중앙값은 각각 69세 대 55세였고, 남성은 81% 대 63%였고; 70% 대 36%가 IPI 점수가 3-4였고; 59% 대 57%가 ECOG 1이었고; 81% 대 84%가 질환 병기 III/IV였고; 67% 대 72%가 ≥3 선행 요법을 받았고; SPD (범위)에 의한 중앙값 종양 부담은 3,790 (600-16,764) ㎟ 대 3,574 (171 - 23,297) ㎟였다. 피크 수준 (43개의 세포/㎕ 대 35개의 세포/㎕) 또는 곡선하 면적 (562 대 448 d × 세포/㎕)에 의한 CAR T 세포 확장은 각각 환자 ≥65세 대 환자 <65세에서 유사하였다. 질환 유형과 관련하여, 74% 대 79%는 DLBCL을 앓았고; 0% 대 10%는 PMBCL을 앓았고; 26% 대 11%는 TFL을 앓았다. 19% 대 30%는 선행 ASCT를 받았다. 등록 전 불응성 하위군은 하기와 같이 분포되었다: 4% 대 2%는 원발성 불응성이었고; 78% 대 73%는 2차 이상의 요법에 대해 불응성이었고; 19% 대 25%는 ASCT 후 재발성이었다.
2상 환자의 경우, 중앙값 후속 조치는 27.1개월이었다 (n = 101). 연령 군에 따른 효능은 하기와 같이 분포되었다: 환자 ≥65세 (n = 24) 및 환자 <65세 (n = 77)에 대한 ORR은 각각 92% 및 81% (CR 비율 75% 및 53%; PR 17% 대 27%)였고, 진행 중인 반응은 환자 중 42% 및 38%였다 (진행 중인 CR 42% 및 35%). 24-개월 OS 비율은 환자 ≥65세의 경우, 54%였고, 환자 <65세의 경우, 49%였다. 등급 ≥3 AE는 환자 ≥65세의 경우, 100%에서 관찰되었고, 환자 <65세의 경우, 98%에서 관찰되었다. 등급 ≥3 신경학적 사례 및 시토카인 방출 증후군은 각각 환자 ≥65세 대 환자 <65세 중 44% 대 28% 및 7% 대 12%로 발생하였다. 등급 ≥3 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및 신경학적 사례 (NE)의 비율은 연령 군에 걸쳐 유사하였다. CRS로는 발열, 저혈압, 및 저산소증을 포함한다. NE로는 뇌병증, 혼동 상태, 실어증, 동요, 및 섬망을 포함한다. 임의의 등급 및 등급 ≥3 혈구감소증 (혈구감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증, 빈혈)은 연령 군에 걸쳐 유사하였다. 환자 ≥65세 및 환자 <65세 중 26% 및 32%가 각각 정맥내 면역글로불린 요법을 받았다.
환자 <65세와 비교하여, 환자 ≥65는 마지막 선행 요법에 대하여 최상의 반응으로서 질환 진행을 보였고, IPI 점수는 3 내지 4였다 (연령이 ≥60세인 환자는 IPI 점수화의 요소이다). 악시-셀은 환자 ≥65세 및 환자 <65세에 대해 관리가능한 안전성 프로파일과 함께 높은 비율의 지속가능한 반응을 유도할 수 있다. 더 고령의 불응성 LBCL 환자는 일반적으로 제한된 치료 옵션을 가졌다. 2년째 분석 결과가 치료 효능 (83% 객관적인 반응률; 58% 완전 반응율; 39% 진행 중인 반응; N = 101; 중앙값 후속 조치, 27.1개월) 및 안전성 (후발성 유해 사례는 주로 관리가능한 감염이었고, 후발성 악시-셀과 관련된 시토카인 방출 증후군, 신경학적 사례, 또는 사망 발생은 없었다; N=108)을 설명하였다.

Claims (20)

  1. 암을 앓는 대상체에서 기준선 SPD를 측정하는 단계, 측정된 SPD가 4개 범위 중 어느 곳에 포함되는지 결정하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 CD19 CAR-T 치료에 대한 반응을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법이며,
    여기서 SPD가 낮을수록 CD19 CAR-T 치료에 대한 반응 가능성은 더 높고,
    여기서 4개 범위는 하기:
    범위 1: 측정된 SPD 값이 100 ㎟ (100 ㎟ 포함) 내지 2,000 ㎟ (2,000 ㎟ 포함)인 그룹;
    범위 2: 측정된 SPD 값이 2,000 ㎟ (2,000 ㎟ 비포함) 내지 3,700 ㎟ (3,700 ㎟ 포함)인 그룹;
    범위 3: 측정된 SPD 값이 3,700 ㎟ (3,700 ㎟ 비포함) 내지 6,700 ㎟ (6,700 ㎟ 포함)인 그룹; 및
    범위 4: 측정된 SPD 값이 6,700 ㎟ (6,700 ㎟ 비포함) 내지 24,000 ㎟ (24,000 ㎟ 포함)인 그룹
    을 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 기준선 SPD 값이 범위 1 내지 범위 4에 있을 때, 대상체를 이어서 CD19 CAR-T 치료로 치료하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 암이 혈액암 또는 재발성/불응성 미만성 거대 B 세포 림프종인 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, CD19 CAR-T 치료가 악시캅타진 실로류셀(axicabtagene ciloleucel) (예스카르타(Yescarta)), 티사겐렉류셀(tisagenlecleucel) (킴리아(Kymriah)), JCAR017, JCAR015, JCAR014, 웁살라 U.(Uppsala U.) 항-CD19 CAR (NCT02132624), 또는 UCART19를 사용하는 치료를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 대상체가 ≥65세인 방법.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 대상체가 <65세인 방법.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, CD19 CAR-T 치료가 1차 요법으로서 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, SPD가 범위 1에 있는 것인 방법.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, SPD가 범위 2에 있는 것인 방법.
  10. 제1항 또는 제3항에 있어서, SPD가 범위 3에 있는 것인 방법.
  11. 제1항 또는 제3항에 있어서, SPD가 범위 4에 있는 것인 방법.
  12. 제1항 또는 제3항에 있어서, 기준선 SPD 값이 범위 1 또는 범위 2에 있을 때에만, 대상체를 이어서 CD19 CAR-T 치료로 치료하는 것인 방법.
  13. 제1항 또는 제3항에 있어서, 반응은 치료 1년째 계속 진행 중인 반응으로서 측정되는 것인 방법.
  14. 제1항 또는 제3항에 있어서, 반응은 완전 또는 부분 반응으로 정의되는 객관적인 반응으로서 측정되는 것인 방법.
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