JP2019535816A - 癌治療のためのsiRNAの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
下記において、「二本鎖オリゴヌクレオチド」とは、より具体的には、siRNAをいう。より正確には、二本鎖オリゴヌクレオチドは、siRNAである場合、RISC複合体に積載される。二本鎖の一方の鎖「パッセンジャー」は切断され分解し、他方の鎖「ガイド」はRISC複合体に残る。このガイド鎖はmRNAの相補性領域とハイブリダイズする。このmRNAを「siRNA標的mRNA」と呼び、敷衍して、転写されてこのRNAを生成する遺伝子も「siRNA標的遺伝子」と呼ぶ。この標的mRNAはコード性又は非コード性である。siRNAは、それがハイブリダイズする標的mRNAを切断してその分解を引き起こし又はその翻訳を妨げる。このことで標的mRNAの量が減少し、及び/又はコーディングmRNAである場合はmRNAによりコードされるタンパク質の量が減少する。siRNAのこれら効果を、一括して、以下の説明において、「遺伝子発現の阻害効果」と呼ぶ。
これまで、例えばアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、リボザイム、アプタマー、モルホリノ、又は三重螺旋オリゴヌクレオチドなどの他のタイプのオリゴヌクレオチドを体内に送達する方法が開発されてきた。これらのオリゴヌクレオチドの幾つかは、エンドサイトーシスの受容体仲介機序を介して細胞に入るが(Vlassov et al, 1994)、かかる機序はsiRNAについては証明されていない。このことから、特にベクター化剤の不存在下でRNA又はDNA一本鎖オリゴヌクレオチドを投与するために開発された方法は、siRNAに対して転移可能でなく、この目的のために別の方法を開発しなければなかった(Tatiparti et al, 2017)。
治療用途の多くはsiRNAの全身投与を必要とする。以下において、全身的とは、局所投与又は局所領域投与とは対照的に、特に腫瘍内投与とは対照的に、siRNAが投与箇所から離れた場所で作用するように体内を運搬されることを意味する。体内での全身分布は、siRNAが血液、リンパ液又は脳脊髄液などの細胞外液中を移動するいかなる方法でも得られ、siRNAを含む化合物は、摂取(経口)により又は注射(非経口)により又は皮膚若しくは粘膜経由で投与される。
このベクター化剤は、一方で、オリゴヌクレオチドをと複合体を形成する、高分子を含む、20nmより大きな寸法を有する粒子の形態の化合物であり、他方で、例えばコレステロール又は浸透性ペプチドなど、siRNAを細胞に浸入させることを意図した化合物へ該siRNAの一方及び/又は他方の鎖と共有結合性のリンクを介して結合している化学コンジュゲートである。「浸透性ペプチド」は、細胞内へ自発的に浸透できるペプチドであり、或る分子と接合したときにこの特性を保持して、該分子の横断を引き起こす。このように、ベクター化剤は、ミセル脂質、コレステロール、リポソーム、ポリマー、ポリプレックス、キトサン、量子ドット、浸透性ペプチド、デンドリマ、ポリエチレンイミン誘導体、ナノ粒子、磁性若しくは超磁性スフェア、又は無機若しくは有機のナノ構造体などの種々のタイプの高分子から構成される。
加えて、多くの場合、ベクター化剤はsiRNAをある種の器官に、特に肝臓に選択的に分布し、他の器官における治療用途が制約されている。このことから、ベクター化剤の添加を必要としない投与方法は有利である。
このように、既に、ベクター化されていないsiRNAを全身投与して、組織又は腫瘍内で遺伝子発現を阻害する種々の方法が提案されてきた。流体力学的と呼ばれる第1の提案された方法は、siRNAを含む生理食塩水溶液を、数秒間に大容量(マウスで、血液量の半分以上に相当する1.8mL)で静脈内注射する方法である(McCaffrey et al., 2002)。この方法はヒト及び大型動物に適用できない。
腹腔内経路は動物では有効であるが、特に繰り返し使用しなければならない場合、特にカテーテルの外科的配置を必要とするので感染リスクに起因して、ヒトで使用するには複雑であり、一般に、その使用は腹膜又は卵巣などの腹膜内器官に発生する病的状態の治療に制限される。これらの治療適応症においても、かかる投与経路は、その使用及び有効性を制約する相当な障害を示し、したがって代替策が必要である(Zeimet et al., 2009)。
ベクター化されていないsiRNAの静脈内投与についても試験された。しかし、他のオリゴヌクレオチドと同様に、静脈内注射されたsiRNAは腎臓濾過で消失する(Van de Water et al., 2006)。
標的分子は、通常、オリゴヌクレオチドに共有結合的にカップリングされ又はベクター化剤、例えばオリゴヌクレオチドを含むナノ粒子若しくはリポソームに組み込まれ、ベクター化剤を細胞又は標的組織にアドレス指定する。簡単な実施で、特に共有結合的カップリングもベクター化剤への組み込むもせずに、特定の細胞タイプに向けてsiRNAをアドレス指定することができる、化合物とsiRNAの混合を記述した報告ははない。
siRNAの遺伝子発現の阻害効果は一過性である:siRNAは、細胞に進入すると、或る期間、標的遺伝子の発現を阻害するが、その期間は、細胞が頻繁に分裂する(このことは特に多くの癌細胞で該当する)につれて短くなる。。その後、この標的遺伝子から転写されるmRNA及び/又はこのmRNAがコードするタンパク質の量は回復し、「山と谷」効果を生じる(Bartlett and Davis, 2006)。
siRNAの有効性は、標的組織の細胞における濃度と、当該組織中の滞留時間とに依存する。この濃度自体は、投与されたsiRNA用量、細胞外媒体におけるsiRNAの安定性、標的組織の細胞に浸透する能力、浸透の動力学、消失の動力学などに依存する。本発明の目的の一つは、siRNAの全身投与方法、特に血清及び/又は組織中のsiRNA濃度を増加させ、及び/又はその効果期間を延ばして山と谷効果を回避する製剤を提供することである。
本発明によるsiRNAは、互いにハイブリダイズする一対の2つのオリゴリボヌクレオチドであり、各オリゴリボヌクレオチドは2〜100、特に5〜50、好ましくは13〜25、より詳しくは19、20又は21のリボヌクレオチドを含む。用語「2〜100」は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100を意味する。
本発明による化学修飾は、リボース及び/又は塩基及び/又はリン酸に位置する。本発明による化学修飾は、例えば、2'-O-メチル(2'OMe)又は2'-O-メトキシエチル(2'MOE)又は2'-フルオロ(2'F)若しくは2'-フルオロ-β-アラビノヌクレオチド(FANA)基によるリボースの2'OH基の置換、アミノエチル-、グアニジノエチル、シアノエチル-又はアリルへの2'の酸素のアリル化、ホスホロチオエートによるホスホジエステル基の置換、オリゴヌクレオチドの1以上のヌクレオチドのアルキル化又はチオール化、デオキシリボヌクレオチドによるリボヌクレオチドの置換、或いはロック核酸(LNA)によるヌクレオチドの置換を少なくとも1つ含む。
別の特定の観点では、siRNAは化学修飾を欠いている。
特定の観点では、siRNAは化学修飾を欠いており、3'末端に追加の2つのデオキシヌクレオチド、特に2つのデオキシチミジンを含む。
別の特定の観点では、siRNAは化学修飾を欠いており、3'末端に追加の2つのデオキシヌクレオチド、特に2つのデオキシチミジンを含まない。
特に好ましい観点では、本発明は、少なくとも1つのsiRNAが表1に規定するようなオリゴヌクレオチド対の1つを含んでなるか又は該オリゴヌクレオチド対の1つからなる、上述した使用のための(全身及び連続)の組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、少なくとも1つのsiRNAが次のsiRNA:表1に示したsiAR-1、siAR-1b、siAR-2、siAR-2b、siAR-3、siAR-3b、siAR-4、siAR4b、siAR-5、siAR-5b、siVEGF-1、siVEGF-1b、siTSP1-1、siTSP1-1b、siTSP1-2、siTSP1-2b、siTSP1-3、siTSP1-3b、siTSP1-4、siTSP1-4b、siTSP1-5、siTSP1-5b、siFoxP3-1、siFoxP3-1b、siFoxP3-2、siFoxP3-2b及び配列番号1〜52の配列の1つである、上述した使用のための組成物に関する。
また、本発明は、FoxP3転写因子を標的する新たなsiRNAを発見した本発明者の予想外の結果に基づくものである。
より詳しくは、FoxP3を標的するsiRNAは、特に全てのタイプの癌又は自己免疫疾患において、抑制細胞又は免疫抑制細胞、特に調節性T細胞とも呼ばれるサプレッサーT細胞を標的するために使用される。FoxP3標的オリゴヌクレオチドもまた、この転写因子を発現する癌細胞を標的するために使用される。
特定の観点では、FoxP3転写因子の発現に関連した病的状態の予防及び/又は治療で使用する組成物においてsiRNAは化学修飾を示す。
特定の観点では、FoxP3転写因子の発現に関連した病的状態の予防及び/又は治療で使用する組成物においてsiRNAは化学修飾を欠いている。
特定の観点では、FoxP3転写因子の発現に関連した病的状態の予防及び/又は治療で使用する組成物において、siRNAは化学修飾を欠き、3'端末に、架橋している2つのデオキシヌクレオチド(2つのデオキシヌクレオチドを含む)を含有する。
特定の観点では、FoxP3転写因子の発現に関連した病的状態の予防及び/又は治療で使用する組成物において、siRNAは化学修飾を欠き、3'末端に追加の2つのデオキシヌクレオチド、特に2つのデオキシチミジンを含まない。
表1に規定したように、siVEGF-1及びsiVEGF-11 siRNAは、まとめて、siRNA-VEGFファミリーと呼ぶ。
表1に規定したように、本発明では、siRNA siTSPl-1、siTSP1b1、siTSP1-2、siTSP1-2b、siTSP1-3、siTSP1-3b、siTSP1-4、siTSP1-4b、siTSP1-5、siTSP1-5bは、まとめて、siRNA-TSP1ファミリーと呼ぶ。
表1に規定したように、SiFOXP3-1、SiFOXP3-1b、SiFOXP3-2、siFOXP3-2b siRNAは、まとめて、siRNA-FoxP3ファミリーと呼ぶ。
表1の用語「配列と少なくとも75%の同一性」とは、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%及び100%、特に79%、81%、84%、86%、90%、95%及び99%を意味する。
特定の観点では、本発明は、混合物が2つのsiRNAの混合物である上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、混合物が3つのsiRNAの混合物である上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、siRNA混合物が次のsiRNAを含んでなるか又は次のsiRNAからなる、上述した使用のための組成物に関する:
− siRNA-ARファミリーに属するsiRNAとsiRNA-VEGFファミリーに属するsiRNA、特にsiAR-1 siRNAとsiVEGF-1 siRNA;
− siRNA-ARファミリーに属するsiRNAとsiRNA-TSP 1ファミリーに属するsiRNA、特にsiAR-1 siRNAとsiTSP1-1 siRNA;
− siRNA-ARファミリーに属するsiRNAとsiRNA-FoxP3ファミリーに属するsiRNA、特にsiAR-1 siRNAとsiFoxP3-2 siRNA;
− siRNA-VEGFファミリーに属するsiRNAとsiRNA-TSP1ファミリーに属するsiRNA、特にsiVEGF-1 siRNAとsiTS1-1 siRNA;
− siRNA-VEGFファミリーに属するsiRNAとsiRNA-FoxP3ファミリーに属するsiRNA、特にsiVEGF-1 siRNA及びsiFoxP3-2 siRNA;
− siRNA-TSP1ファミリーに属するsiRNAとsiRNA-FoxP3ファミリーに属するsiRNA、特にsiTSP1-1 siRNAとsiFoxP3-2である;
− siRNA-VEGFファミリーに属するsiRNAとsiRNA-TSP1ファミリーに属するsiRNAとsiRNA-FoxP3ファミリーに属するsiRNA、特にsiVEGF-1 siRNAとsiTSPl-1 siRNAとsiFoxP3-2 siRNA;
− siRNA-VEGFファミリーに属するsiRNAとsiRNA-TSP1ファミリーに属するsiRNAとsiRNA-ARファミリーに属するsiRNA、特にsiVEGF-1 siRNAとsiTSP1-1 siRNAとsiAR-1 siRNA。
本発明の全ての態様では、本発明の病的状態はヒト又は動物の病的状態である。
本発明の1つの特定の観点では、本発明の病的状態は、より詳しくは、アンドロゲン受容体(AR)、トロンボスポンジン-1(TSP1)、転写因子FoxP3又は血管内皮増殖因子A(VEGF)をコードするmRNAの発現に関連している。
より詳しくは、本発明の病的状態は、AR、TSP1、FoxP3又はVEGFの発現に関連するかどうかに関わりなく、原発性腫瘍、移転性腫瘍、又は抑制又は免疫抑制細胞の存在に関連した病的状態である。本発明による「原発性腫瘍」は、具体的には、肛門、盲腸、口、気管支及び/若しくは上気道、胆管、鼻腔及び副鼻、脳、心臓、頸部、結腸、子宮体、胃、肝臓、唾液腺、喉、舌、唇、鼻咽頭、食道、骨、卵巣、膵臓、副甲状腺、陰茎、胸膜、肺、前立腺、直腸、腎臓、胸部、副腎、精巣、頭部及び頸部、胸腺、甲状腺、尿道、膣、胆嚢、膀胱、外陰部の癌、消化器癌、リンパ腫、黒色腫又は非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、肉腫、白血病、中皮腫、胆管癌、骨肉腫、グリア芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、又は褐色細胞腫(以下の説明でまとめて原発性腫瘍と呼ぶ)であり、その他の器官で生じた原発性腫瘍のいずれかの転移である(ただし、これらに制限されない)。転移は、癌の頻繁で主要な合併症であり、腫瘍学的な治療の失敗は、主に転移の発生に関連している。原発性腫瘍は、骨、肝臓、脾臓、リンパ節又は脳などの1以上のタイプの組織に拡がり1以上の転移を形成する。このことから、1つのsiRNA又はsiRNAの組合せを用いた癌治療のためには、複数の組織にsiRNAを分布させる投与方法は特に有用で有益である。
特定の観点では、本発明は、siRNAが少なくとも1つの抗血管新生剤及び/又は抗腫瘍剤及び/又は免疫治療剤との組合せで使用され、同時、別々又は経時的に用いる、上述した使用のための組成物に関する。用語「別々又は経時的に」とは「逐次に」を意味する。
本発明によれば、用語 抗血管新生剤は、血管の形成を阻害する薬剤、特にVEGF、FGF2、PDGF、HGF、MET、FLT3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、TIE1、TIE2、RET、TRKB、AXLの発現又は機能を阻害することにより血管形成を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤は、具体的に、シレンジチド、バンデタニプ、レナリドミド、サリドマイド、三酸化ヒ素、ベバシズマブ、又は表2に記載の薬剤である。
本発明によれば、免疫治療剤は、免疫応答を(特にワクチン接種により)刺激し及び/又は(特に免疫抑制又は抑制細胞の阻害により及び/又はリンパ球のアネルギ−の阻害による)回復させることを目的とする薬剤である。
本発明の意義の範囲内での免疫療法は、サイトカイン、免疫系の抑制点及び調節点を標的する抗体(免疫チェックポイント、例えばPD1、PDL1、CTLA4、Tigit)の投与、Tリンパ球(遺伝子が改変されていても(Car-T)いなくても)又は樹状細胞による治療、ワクチン接種、抗寄生蠕虫療を含む。このような薬剤は、具体的には、イピリムマブ、ニボルマブ、T-Vec、シプロイセルT、ブリナツモマブ、ペムブロリズマブ又は表3に記載の薬剤から選択される。
本発明によれば、抗腫瘍剤又は化学療法剤は、次から選択される抗腫瘍特性を有する薬剤である:アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、遺伝毒性剤、PARP阻害剤、抗微小管薬剤。このような薬剤は例えば次から選択される:ベンダムスチン、テモゾロミド、メクロルエタミン、シクロホスファミド、カルムスチン、シスプラチン、ブスルファン、チオテパ、ダカルバジン、ペントスタチン、メトトレキサート、ペメトレキセド、フロクスウリジン、フルオロウラシル、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ルビテカン、マイトマイシンC、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロンHCl、オキサリプラチン、ビノレルビン、BMS 184476、ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン、ドセタキセル、タキソール又は表4に記載の薬剤。
特定の観点では、本発明は、抗腫瘍剤及び/又は免疫治療剤組成物及び/又は抗血管新生剤との組合せで、siRNA-VEGFファミリーに属するsiRNAを含む、上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、抗腫瘍剤及び/又は免疫治療剤組成物及び/又は抗血管新生剤との組合せで、siRNA-TSP1ファミリーに属するsiRNAを含む、上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、抗腫瘍剤及び/又は免疫治療剤組成物及び/又は抗血管新生剤との組合せで、siRNA-FoxP3ファミリーに属するsiRNAを含む、上述した使用のための組成物に関する。
本発明の全ての態様では、本発明の全身投与方法は次の投与方法を含むか又は該方法からなる群より選択される:皮下、腹腔内、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、皮内、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、口内、くも膜下腔、脊椎内、硬膜外、呼吸、皮膚、経皮、経粘膜。
特定の観点では、本発明は、ヒトにおける治療有効用量にて、特に0.005mg/kg/日〜30mg/kg/日、特に0.01mg/kg/日〜10mg/kg/日、より詳しくは0.01mg/kg/日〜2mg/kg/日の用量で投与する方法のために製剤化されている上述した使用のための組成物に関する。
用語「0.005mg/kg/日〜30/kg/日」とは、0.005mg/kg/日から30mg/kg/日までの範囲の全ての用量を意味し、例えば0.008;0.01;0.05;0.1;0.5;1.0;1.5;10.0;10.5;14.0;14.5;20;20.5;25;25.5;29.5 mg/kg/日である。
投与の時間は、siRNA投与に使用する装置に依存して数時間から数週間まで変化し得る。この装置はsiRNAの徐放及び長期放出のためのポンプ又は任意の構成であり得るる。
この特定の観点では、本発明は、コード又は非コードのmRNAとハイブリダイズする少なくとも1つのsiRNAを含み、該ハイブリダイゼーションは、該mRNAの分解を誘導し又はその翻訳、発現若しくは該mRNAがコードする病的状態に関与するタンパク質の発現を阻害する、病的状態の予防及び/又は治療に使用され、連続全身投与用に製剤化された組成物に関する。
本発明の好ましい観点では、連続全身投与方法で投与されたsiRNAは2日以上の期間、投与を途切れさせずに実施される。本発明の好ましい観点では、連続全身投与方法で投与されたsiRNAは、siRNAを送達する装置の再充電又は交換に必要な時間(例えば4時間)を超えて投与を途切れさせずに、2日〜1年の期間、具体的には1日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、3週間、1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、9か月間、1年間実施される。
本発明の好ましい観点では、連続全身送達方法で投与されたsiRNAは、24時間以上から数週間の無治療期間の中断がある連続サイクルで実施され、各サイクルは、siRNAを送達する装置の再充電又は交換に必要な時間(例えば4時間)を超えて投与を途切れさせない、2日〜1か月の期間の連続全身投与方法と定義される。
本発明の好ましい観点では、連続全身投与方法は皮下投与である。
特定の観点では、本発明は、治療有効用量にて、特に0.005mg/kg/日〜30mg/kg/日の用量、特に0.01mg/kg/日〜10mg/kg/日の用量にて、より詳しくは0.01mg/kg/日〜2mg/kg/日の用量で連続皮下投与する方法のために製剤化されている上述した使用のための組成物に関する。
配列番号: 53 (GGGUUAUGUCUAUGUUCAUUCUU)、又は
配列番号:54 (GGAAUGGCCUGUGCUUUCUCAUU)
特定の観点では、本発明は、連続全身投与方法が腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、口内、髄腔内の投与方法の1つであり、少なくとも1つのsiRNAが次の4つのsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー、siRNA FoxP3ファミリーの1つに属する上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、連続全身投与方法が皮下であり、少なくとも1つのsiRNAが次の4つのsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー、siRNA FoxP3ファミリーの1つに属する上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、病的状態が上述の原発性腫瘍のいずれか又は他の器官で発生したこれら原発性腫瘍の1つの転移であり、少なくとも1つのsiRNAが次の4つのsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー、siRNA FoxP3ファミリーの1つに属する上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、病的状態が乳癌、黒色腫、リグア芽腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸癌、又は他の器官に発生したこれらの癌の1つの転移、又は白血病若しくは骨髄腫であり、少なくとも1つのsiRNAが次の4つのsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー、siRNA FoxP3ファミリーの1つに属し、特にsiAR-1 siRNA、siVEGF-1 siRNA、siTS-1 siRNA又はsiFoxP3-2 siRNAの単独又は2つ若しくは3つの組合せである上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、病的状態が前立腺癌又は他の器官に発生したこの癌の転移であり、少なくとも1つのsiRNAが次の4つのsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー、siRNA FoxP3ファミリーの1つに属し、特にsiAR-1 siRNA、siVEGF-1 siRNA、siRNA siTSPl-1又はsiFNA siFoxP3-2の単独又は2つ若しくは3つの組合せ、特にsiAR-1 siRNAである上述した使用のための組成物に関する。
特定の観点では、連続全身投与方法は、具体的には、浸透圧ポンプ、シリンジポンプ、エラストマーポンプ、蠕動ポンプ、多チャンネルポンプ、患者が制御するポンプ、「インテリジェント」ポンプ、「パッチ」ポンプ、又は高分子マトリックス若しくはヒトロゲル、又は全身に分布させるようにsiRNAを低速で連続的に放出する他の生分解性化合物である。これら装置の幾つかは、治療薬を不連続的に、特にボーラスで送達するために、その他の治療適応症に使用できる。この観点では、これらは、連続して数日から数週間以上にわたって実質的に一定の流量での前記組成物の放出に使用される。用語「実質的に一定の流量で」とは、流量が使用する装置の精度に依存して僅かに変化し得ることを意味する。
例えば、変動は設定流量に対して±約10%であり得る。
特定の観点では、上述の装置により投与されるsiRNAは、アドレス指定分子と組み合わされない。
特定の観点では、装置により投与される少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、次のsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー又はsiRNA FoxP3ファミリーに属するsiRNAの1つ、特にsiAR-1 siRNA、siVEGF-1 siRNA、siTSP-1 siRNA、又はsiFox-3-2 siRNAを含むか又は該siRNAからなる。
本発明の好ましい観点では、連続全身投与方法で投与されるsiRNAは、154mM NaClを含む水溶液中で希釈される。
本発明の好ましい観点では、154mM NaClを含む水溶液中で希釈され、連続皮下全身投与方法により投与されるsiRNAは、次の4つのsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー、siRNA FoxP3ファミリーの1つに属し、特にsiAR-1 siRNA、siVEGF-1 siRNA、siTPS1-1 siRNA又はsiRNA siFoxP3-1の単独又は2つ若しくは3つの組合せである。
本発明の緩衝液は、siRNA希釈溶液のpH安定性を提供する。このような緩衝液の例を表5に示す。
別の観点では、本発明は、siRNAがコード又は非コードのmRNAとハイブリダイズし、酸性pH緩衝液中に製剤化された少なくとも1つのsiRNAを含み、該ハイブリダイゼーションは、該mRNAの分解を誘導し又はその翻訳、発現若しくは該mRNAがコードする病的状態に関与するタンパク質の発現を阻害する、病的状態の予防及び/又は治療に使用され、連続全身投与用に製剤化された組成物に関する。
本発明の好ましい観点では、緩衝液のpHは、酸性でpH3〜pH7の範囲、好ましくはpH5〜pH6.5の範囲で優先的にはpH6である。
本発明の好ましい観点では、緩衝液は、pH6のクエン酸又はヒスチジン緩衝液である。
特定の観点では、単独又は組合せで使用されるかに関わらず、各カチオンの濃度は0.02mM〜200mM、好ましくは0.05mM〜100mM、好ましくは1〜50mMである。本発明の好ましい観点では、カチオンは、クエン酸緩衝液又はヒスチジン緩衝液である緩衝液に添加される。本発明の好ましい観点では、この溶液のpHは6である。
本発明の好ましい観点では、連続全身投与方法で投与されるsiRNAは、10mMのMgCl2を含むpH6のクエン酸又はヒスチジン緩衝液で希釈される。
本発明の好ましい観点では、カチオンを含む酸性緩衝液中で希釈され、連続全身投与方法で投与されるsiRNAは、次の4つのsiRNAファミリー:siRNA-ARファミリー、siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリー、siRNA FoxP3ファミリーの1つに属し、特にsiAR-1 siRNA、siVEGF-1 siRNA、siTSP1-1 siRNA又はsiFoxP3-1 siRNAの単独又は2つ若しくは3つの組合せである。
このことから、本発明によれば、特定の観点では、組成物は、アドレス指定剤を含み、特に組成物はsiRNAに共有結合しないアドレス指定剤を含む。
本発明によれば、特定の観点では、組成物はアドレス指定剤を含まない。
本発明によれば、特定の観点では、組成物は連続全身投与方法のために製剤化され、少なくとも1つのsiRNAは酸性pH緩衝液で製剤化され、組成物はアドレス指定剤を含み、特に組成物はsiRNAに共有結合しないアドレス指定剤を含む。
本発明によれば、特定の観点では、組成物は連続全身投与方法のために製剤化され、少なくとも1つのsiRNAは酸性pH緩衝液で製剤化され、組成物はアドレス指定剤を含まない。
本発明の特定の観点では、アドレス指定分子はCD36受容体リガンドであり、例えば酸化LDL、ヘキサレリン若しくは長鎖脂肪酸(炭素数16以上)、又は2つ若しくは3つのこれら成分の混合物である。
本発明の好ましい観点では、上述の組成物は、酸化LDLを次の重量比、1のsiRNAに対して0.01〜10の酸化LDL、優先的には0.1〜1の酸化LDLを含み、又はヘキサレリンを次の重量比、1のsiRNAに対して0.01〜10のヘキサレリン、また好ましくは0.1〜1のヘキサレリンを含む。
本発明の好ましい観点では、上述の組成物は、酸化LDLを次の重量比、1のsiRNAに対して0.01〜10の酸化LDL、優先的には0.1〜1のの酸化LDLを含み、又はヘキサレリンを次の重量比、1のsiRNAに対して0.01〜10のヘキサレリン、好ましくは0.1〜1のヘキサレリンを含み、連続全身投与される。
本発明の好ましい観点では、上述の組成物は、連続全身投与方法のために製剤化され、少なくとも1つのsiRNAは酸性pH緩衝液で製剤化され、特にクエン酸又はヒスチジン緩衝液で製剤化され、組成物はsiRNAに共有結合しないアドレス指定剤を含み、アドレス指定剤はCD36受容体リガンドであり、好ましくは、CD36受容体リガンドは酸化LDL、ヘキサレリン、長鎖脂肪酸又は2つ若しくは3つのこれら成分の混合物である。
本発明の好ましい観点では、上述の組成物は、連続全身投与方法のために製剤化され、少なくとも1つのsiRNAはクエン酸緩衝液で製剤化され、組成物はアドレス指定剤を含み、アドレス指定剤は酸化LDLである。
本発明による組成物は、コード又は非コードのmRNAとハイブリダイズする少なくとも1つのsiRNAを含み、該ハイブリダイゼーションは、該mRNAの分解を誘導し又はその翻訳、発現若しくは該mRNAがコードする病的状態に関与するタンパク質の発現を阻害し、組成物は、病的状態の予防及び/又は治療に使用され、siRNAは、ベクター化剤を含み又は含まない溶液中にある。
特定の観点では、本発明は、標的化剤を含まない溶液中にあり又はベクター化剤と組み合わされていない少なくとも1つのsiRNAを含む上述の組成物に関する。
特定の観点では、本発明は、ベクター化剤を含む溶液中にある少なくとも1つのsiRNAを含む上述の組成物に関する。
本発明の特定の観点では、少なくとも1つのsiRNAを含む組成物の連続投与方法以外の全身投与は、組成物の連続全身投与と同時、別々又は経時的に組み合わせることができる。
特定の観点では、少なくとも1つのsiRNAが酸性pH緩衝液中、特にクエン酸又はヒスチジン緩衝液中で製剤化される組成物は、連続投与方法以外の全身投与方法用に製剤化されてもよい。
連続投与方法以外の全身投与の特定の観点では、酸性pH緩衝液は、無機若しくは有機の塩、特にカチオンがポリアミンから、特にスペルミン、スペルミジン若しくはプトレッシンから選択される塩、又は特にカチオンが金属カチオンから選択される塩、特に亜鉛、コバルト、銅、マンガン、カルシウム、マグネシウム若しくは鉄の塩を補充されていてもよく、特にマンガン、亜鉛、マグネシウムの単独又は2つ若しくは3つの組合せを補充されてもよい。
連続投与方法以外の全身投与の特定の観点では、組成物は、アドレス指定剤を含んでもよい。
連続投与方法以外の全身投与の特定の観点では、組成物は、アドレス指定剤、好ましくはsiRNAに共有結合しないアドレス指定剤を含む。
連続投与方法以外の全身投与の特定の観点では、組成物は、アドレス指定剤を含まない。
アドレス指定分子は、例えば、CD36受容体リガンド、例えば、酸化LDL、ヘキサレリン、長鎖脂肪酸又は2つ若しくは3つのこれら成分の混合物であり得る。
特定の観点では、siRNAはベクター化剤を含まない溶液中にあるか、又はsiRNAはベクター化剤と組み合わされていない。
特定の観点では、siRNAはベクター化剤を含む溶液中にある。
別の観点では、本発明は本発明者らの予想外の結果に基づき、その結果によれば、連続投与方法(脳内又はくも膜下腔)によるトロンボスポンジン-1又はVEGFを標的するsiRNAの投与は、siRNAを効果的に送達することができ、このことによりsiRNA標的遺伝子の遺伝子発現が阻害される。
よって、この態様では、本発明は、
コード又は非コードのmRNAとハイブリダイズする少なくとも1つのsiRNAを含み、該ハイブリダイゼーションは、該mRNAの分解を誘導し又はその翻訳、発現若しくは該mRNAがコードする病的状態に関与するタンパク質の発現を阻害する、病的状態の予防及び/又は治療に使用され、脳内又はくも膜下腔への連続投与用に製剤化された組成物に関する。
本発明の1つの観点では、上述の脳内連続投与用の組成物は、特に、脳腫瘍、特にグリア芽腫の予防及び/又は治療に使用される。病的状態が脳腫瘍である場合、特にグリア芽腫である場合、siRNAは、より具体的には、次の2つのsiRNAファミリー:siRNA-VEGFファミリー、siRNA-TSP1ファミリーから選択され、特にsiVEGF-1 siRNA又はsiTSP1-1 siRNAの単独又は組合せである。
本発明の特定の観点では、上述の使用のための組成物は、脳内又はくも膜下腔への連続投与における治療有効用量、特に0.01mg/kg/日〜10mg/kg/日の用量、特に0.01mg/kg/日〜2mg/kg/日の用量での投与方法のために製剤化される。
特定の観点では、少なくとも1つのsiRNAは、ベクター化剤を含まない溶液中にあり、アドレス指定分子と組み合わされているか、又はベクター化剤を含む溶液中にあり、アドレス指定分子と組み合わされているか、又はベクター化剤を含む溶液中にあり、アドレス指定分子と組み合わされていないか、又はベクター化剤を含まない溶液中にあり、アドレス指定分子と組み合わされていない。
− 第1欄はsiRNAが属するファミリーを示す。
− 第2欄はオリゴヌクレオチドの名称を示す。
− 第3欄は、或る鎖タイプのオリゴヌクレオチド(それぞれ1b)又はその配列が該鎖タイプのオリゴヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するオリゴヌクレオチドと、或る鎖タイプのオリゴヌクレオチド2(それぞれ2b)又はその配列が該鎖タイプのオリゴヌクレオチド2(それぞれ2b)と少なくとも75%の同一性を有するオリゴヌクレオチドとの組合せで構成されるsiRNAの組成物を示す。
− 第4欄は、提示されたオリゴヌクレオチドの番号付けを示す。
− 第5欄は、5'→3'方向の配列を示す。記号[dT][dT]は、2つのオーバーハングデオキシチミジンの存在を示すために用いられている。
− 第6欄は、その配列が第5欄に示されたものと100%の同一性を有する2つのオリゴヌクレオチドの組合せで構成されるsiRNAがヒト(h)、ラット(r)、マウス(so)、サル(si)又はイヌ(c)のmRNAとハイブリダイズするかどうかを示す。ヒトとその他の動物種との間のsiRNA標的配列の保存は有利である。なぜならば、毒性試験を含めた前臨床研究の結果がヒトでの効果を予言する蓋然性が大きく高まるからである。
− siRNA siAR-2は、出願PCT/FR2002/003843に記載されている。このsiRNAの標的配列(すなわち、このsiRNAのガイド鎖がハイブリダイズするmRNAの配列)は、ヒトにおいて、アンドロゲン受容体をコードする全てのmRNAに存在しており、この受容体は、野生型であり、変異しており、又はホルモンの結合ドメインの部分的又は完全な欠失に至るスプライシングバリエーション(例えば、AR-V7の変化)を有する。siAR-1 siRNAは、2ヌクレオチドが3末端で欠失したsiAR-2に相当する。
アンドロゲン受容体をコードするmRNAのsiRNA標的配列siAR-1、siAR-1b、siAR-2、siAR-2b siRNAはヒト、ラット、マウス、サル及びイヌを含む多くの種で保存されている。
siRNA標的配列のsiAR-3及びsiAR-3bは、ヒトアンドロゲン受容体をコードするmRNAに位置する。この標的配列はその他の種においては部分的にのみ保存されている。
siRNAsiAR-4及びsiAR-4bの標的配列は、(特に去勢抵抗性前立腺癌で発現される)アンドロゲン受容体のバリアントV7をコードするヒトmRNAに位置する。この標的配列はその他の種においては一部のみ保存されている。
siRNA AR-5は、出願PCT/FR2002/003843に記載されている。このsiRNA及びAR-5b siRNAの標的配列は、前立腺癌に頻繁に見られるT877A変異を有するアンドロゲン受容体をコードするヒトのmRNAに位置する。この標的配列はその他の種においては一部のみ保存されている。
siVEGF-1 siRNAは出願PCT/FR2002/003843に記載されている。VEGFをコードするmRNAの標的配列siVENA siVEGF-1及びsiVEGF-1bは、ヒト、ラット、マウス、サル及びイヌを含む多くの種で保存されている。
siTSP1-1、siTSP1b1、siTSP1-2、siTSP1-2bは、出願PCT/EP2010/061156に記載されている。トロンボスポンジン-1 mRNAの標的配列siRNA siTRS1-1 siTSP1b1は、ヒト、ラット、マウス、サル及びイヌを含む多くの種で保存されている。
− トロンボスポンジン-1をコードするヒトmRNAの標的配列siRNA siTSP1-2及びsiTSP1-2bは、その他の種においては部分的に保存されている。
− siRNA siTSP1-3、siTSP1-3b、siTSP1-4、siTSP1-4b、siTSP1-5、siTSP1-5bは、特許出願US2011/0166199に記載のsiRNAに相当するsiRNAである。
− siRNA siFOXP3-1、siFoxP3-1b、siFOXP3-2及びsiFoxP3-2bは新規であり、本出願で初めて記載されている。これらsiRNAの標的配列は、FoxP3転写因子をコードするヒトmRNAに位置し、ヒト、ラット、マウス、サル及びイヌを含む多くの種で保存されている
Bartlett, D.W., and M.E. Davis. 2006. Insights into the kinetics of siRNA-mediated gene silencing from live-cell and live-animal bio luminescent imaging. Nucleic Acids Res 34: 322-333.
Compagno, D., C. Merle, A. Morin, Gilbert C., J. Mathieu, A. Bozec, C. Mauduit, M.
Benhamed, and F. Cabon. 2007. SIRNA-Directed In Vivo Silencing of Androgen Receptor Inhibits the Growth of Castration-Resistant Prostate Carcinomas. PLoS ONE 2: el006.
Delloye-Bourgeois, C., E. Brambilla, M. -Mr. Coissieux, C. Guenebeaud, R. Pedeux, V. Firlej, F. Cabon, C. Brambilla, P. Mehlen, and A. Bernet. 2009. Interference With Netrin-1 and Cell Death Tumor in Non-Small Cell Lung Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 101 :237- 247.
Draper, D.E. 2004. A guide to ions and RNA structure. Rna 10: 335-343.
Firlej, V., J.R.R. Mathieu, C. Gilbert, L. Lemonnier, j. Nakhle, C. Gallou-Kabani, B.
Guarmit, A. Morin, N. Prevarskaya, NB Delongchamps, and F. Cabon. 2011.
Thrombospondin-1 Triggers Cell Migration and Development of Advanced Prostate Tumors. Cancer Res earch 71: 7649-7658.
Forconi, M., and D. Herschlag. 2009. Metal Ion-Based RNA Cleavage as a Structural Probe.
Methods in Enzymology 468: 91-106.
Heidel, J.D., S. Hu, X.F. Liu, T.J. Cheat, and M.E. Davis. 2004. Lack of interferon response in animals to naked siRNAs. Nat Biotechnol 22: 1579-1582.
McCaffrey, A. P., L. Meuse, T. T. Pham, D. S. Conklin, G. J. Hannon, and M. A. Kay. 2002.
RNA interference in adult mice. Nature 418: 38-39.
Pannequin, J., N. Delaunay, M. Buchert, F. Surrel, J.-F. Bourgaux, J. Ryan, S. Boireau, J.
Coelho, A. Pelegrin, P. Singh, A. Shulkes, M. Yim, G.S. Baldwin, C. Pignodel, G.
Lambeau, P. Jay, D. Joubert, and F. Holland. 2007. [beta] -Catenin / Tcf-4 Inhibition After Progastrin Targeting Reduces Growth and Drives Differentiation of Intestinal Tumors. Gastroenterology 133: 1554-1568.
Robbins, M., A. Judge, and I. MacLachlan. 2009. siRNA and Innate Immunity.
Oligonucleotides 19: 89-102.
Scomparin, A., D. Polyak, A. Krivitsky, and R. Satchi-Fainaro. 2015. Achieving successful delivery of oligonucleotides- From physico-chemical characterization to in vivo evaluation. Biotechnology Advances 33: 1294-1309.
Tatiparti, K., S. Sau, S.K. Kashaw, and A.K. Iyer. 2017. siRNA Delivery Strategies: A Comprehensive Review of Recent Developments. Nanomaterials (Basel) 7:
van de Water, F.M., O.C. Boerman, A.C. Wouterse, J.G.P. Peters, F.G. M. Russel, and R.
Masereeuw. 2006. Intravenously administered short interfering rna accumulates in the kidney and selectively suppresses gene function in renal proximal tubules. Drug metab set 34: 1393-1397.
Vlassov, V. V., L. A. Blakireva, and L. A. Yakubov. 1994. Of oligonucleotides across natural and model membranes. Biochimica and Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Biomembranes 1197: 95-108. Zeimet, A. G., D. Reimer, A. C. Radl, A. Reinthaller, C. Schauer, E. Petru, N. Concin, S. Braun, and C. Marth. 2009. Pros and cons of intraperitoneal chemotherapy in the treatment of epithelial ovarian cancer. Anticancer Res 29: 2803-2808
1.修正した定量的RT-PCR法によるsiRNAの定量化
生物学的サンプル中のsiRNAの定量化のために、発明者は逆転写法とそれに続く定量的PCR(RT-qPCR)法を開発した。
各siRNAに関しては8個の突出ヌクレオチドを有する特異的ステムループプライマーが合成され、8個のヌクレオチドはsiRNAガイド(アンチセンス)鎖の3'末端の8個のヌクレオチドに相補的である。逆転写終了後に得られた生成物は2つのプライマーを使用したPCRにより増幅され、その1つのプライマーが逆転写プライマーのループに対応している領域とハイブリダイズする。DNA配列を有する第2のプライマーの3'末端における12個のヌクレオチドは、siRNAガイド鎖の逆転写後に新たに合成されたcDNAの5'末端の12個のヌクレオチドに対応する。増幅の検出はTaqMan蛍光プローブの分解により、又はSybrGreenの取り入れにより連続的に実施される。
水中で希釈され、逆転写反応におけるコピーが103〜109である二本鎖siRNAの範囲はRT-qPCR法によりサンプルと併せて作られて処理される。図1はRT-qPCR法の略図及び、反応で存在するコピー数とCT(サイクル閾値又は増幅閾値)との間の関係を示している代表的な範囲を示す。
siRNAが定量される生物学的サンプルは異なる源からきている:
-− 全RNAはsiRNAを含むと考えられる周知の重量組織片から抽出された。これらのRNAはフェノール-クロロホルム法などの一般的な方法で抽出される(trizol抽出)。抽出後に水中で希釈される;
− 血清。ここで血清の既知の容積はsiRNA濃度が非常に高い場合には1/100°以上でRNアーゼ阻害剤を含む水中で希釈される。
サンプルごと得られたCT値は範囲ごと得られた値と比較される。これにより被検サンプル中に存在するsiRNAコピー数の計算が可能になる。続けて初めに、この値は全逆転写RNAの量に比べて、次にRNAが抽出された組織重量に比べて、又は血清容積に比べて記録されて全ての組織の密度が1g/cm3であることを考慮して最終結果はモル/L(M)で表される。
実施例で使用された細胞株は去勢への抵抗性であり、アンドロゲン受容体(株C4-2及び22RV1)、マウスにおける乳腺腫瘍(4T1)、又はヒトにおけるグリア芽細胞腫(U87)を発現する、ヒトにおける前立腺腫瘍由来の細胞株である。
腫瘍はヌードマウス(22RV1、C4-2腫瘍)又はBalB/Cマウス(4T1腫瘍)の側面に腫瘍細胞を皮下注射して得られた。腫瘍取込が見られた動物のみを試験に取り入れ、治療又は対照治療を受けるために無作為化された。ボーラスsiRNA注射は1日1回にて、1週間に5日の実施とした。別の試験では、U87細胞はヌードマウスの脳実質へ定位注射により移植された。
全てのsiRNAは154mMのNaClを含む水中又は適応される緩衝液中で希釈された。マウスの状態が良くない場合には、使用時の浸透圧ポンプ(例えばAlzetポンプ)は腫瘍の反対側になるマウス後部において皮下に移植される。同所性移植された腫瘍U87の場合には、浸透圧ポンプは皮下に移植され、またポンプの出口に留置されたカテーテルは頭蓋骨にセメントで固定された装置と連結され、組成物を前回移植された腫瘍がある距離において脳内へ送達する。
皮下腫瘍の容積は測径器を用いて腫瘍の最大(D)及び最小(d)直径を測定して推定された。容積は式V=Dxdxdx0.5で計算する。
試験の最後には動物を犠牲にして血清、腫瘍、異なる組織は解剖され、抽出されたRNAと、RNAに存在するsiRNAは定量された。
使用された試験のプロトコルの全てはフランスの倫理委員会及び規制庁により認証されている。それは使用する動物の数を制限して不必要な苦痛を避けるために実施されている。
実施例で使用されたsiRNAは表1に示す。
一部の試験では周知のmRNA(siRNA対照)とハイブリダイズしないsiRNAが使用された。このsiRNAの配列番号は次の通りである:
配列番号55: 5' UAGCAAUGACGAAUGCGUA [dT] [dT]
配列番号56: 5' UACGCAUUCGUCAUUGCUA [dT] [dT]
哺乳動物には存在しない遺伝子であるルシフェラーゼを標的するsiRNAもまた使用された。このsiRNAの配列番号は次の通りである:
配列番号57: 5'-CUUACGCUGAGUACUUCGA [dT] [dT]
配列番号58: 5'-UCGAAGUACUCAGCGUAAG [dT] [dT]
siRNAは24時間かけて所望の量の投与達成に必要な濃度で、生理食塩水中(154mMのNaClでの注射用水)又は適応される緩衝液中で希釈された。
この濃度は製造メーカ(Alzet)の説明に従ってポンプで投与する時間容積を考慮して計算される。ポンプは無菌状態で充填されて処理動物(マウス、ラット、サル)の皮下に移植される。ポンプの出口に留置されたカテーテルは、くも膜下又は脳内投与をするために皮下にか、又は別の位置のいずれかに内容物を放出する。ポンプは適応されるプロトコルに基づいて数日から4週間留置される。
予備的研究はsiRNAの滅菌溶液が37℃で少なくとも4週間は安定的であると示す。
9週齢の雄のヌードマウスは22RV1細胞を用いて側面に皮下に異種移植された。腫瘍イニシエーションと無作為化後に、マウスは13日間かけて0.12mg/kg用量にてsiRNA対照又はsiAR-1の1日1回の静脈内投与を受けた。腫瘍容積は毎日測定された。結果は図2に示す。siAR-1の静脈内注射は腫瘍成長に対して何の効果がないことが認められる。
1. C4-2細胞におけるFoxP3転写因子発現の阻害。
C4-2細胞はsiRNA対照か、siFoxP3-1 siRNAか、siFoxP3-2 siRNAかをトランスフェクションさせた。トランスフェクションされてから48時間後に細胞は溶解し、抽出されたRNA及びFoxP3発現はRT-qPCR法で測定された。その値はシクロフィリンAコードmRNAの発現により正規化される(デルタデルタCT法)。結果は図4に示すが、FoxP3-1及びFoxP3-2の両方ともFoxP3発現を阻害する。
2. siFoxP3-2は血清及び多くの器官に分布され、FoxP3の発現を阻害する。
マウス(群あたり4匹)は(対照群用の)緩衝液とは別に、10mMのMgCl2を含むpH6のクエン酸緩衝液で製剤化された0.12mg/kgのsiFoxP3-2 siRNAを毎日4日間かけて連続的に皮下投与を受けた。図5はsiFoxP3-2が血清及び多くの器官の全身に分布することを示し、図6は精巣内のsiFoxP3-2が対照群と比べてFoxP3コードmRNAの発現を強く阻害することを示す。
このことからベクター化剤が無い場合に投与されるとsiFoxP3-2はインビボでの状態で全身に分布し、また標的遺伝子の発現を阻害できる。
3つのsiRNAは試験された血清及び多くの器官に存在することが観察された(図7)。このことから複数のsiRNAのカクテル投与は異なる組織において同時的な全身分布を可能にする。
1.連続的に投与されたsiRNAの血清濃度は実質的に一定に維持される。
154mMのNaCl溶液で製剤化された0.05mg/kg/日のsiAR-1 siRNA用量を送達する浸透圧ポンプはカニクイサルの皮下に4週間移植された。血清siRNA濃度は治療期間中、週単位に測定される。第1回の測定(1として考えられる値)と比較して、血清濃度の変動は20%未満であることが観察された(図8)。
浸透圧ポンプの移植より24時間前に、動物は0.05mg/kgの生理食塩水処方siRNA-1(154mMのNaCl)の単回ボーラス皮下投与を受けて濃度は経時的に測定された。連続全身投与と比較して0.05mg/kg用量の皮下ボーラス投与では、急速な消失が起こり(図9)、時間をかけて繰り返される場合には、連続投与では回避されている「山と谷」効果に繋がる。
2.連続的な皮下投与はsiRNA標的遺伝子の発現を阻害においては、皮下ボーラス投与方法と比較してより効果的である。
マウスは生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化された0.12mg/kg/日の用量にてsiTSP1-1 siRNAを用いて1日1回、4日間かけて皮下に注射されるか、又は0.2mg/kg/日の用量にて同じ溶液で製剤化された同じsiRNAを用いて、浸透圧ポンプで4日間かけて連続投与される。連続的又はボーラス皮下投与後にsiTSP1-1 siRNAは相応するレベルにおいて複数の器官に分布することが観察された(図10A)。siRNAがボーラス投与されるよりも連続的に投与される方が、siTSP1-1投与はTSP1 mRNA発現に対して優れた組織阻害を引き起こす(図10B)。
C4-2細胞はマウスに移植された。腫瘍が認められたらマウスは異なる用量にて、又はビヒクルにより生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化されたsiAR-1 siRNAの投与により治療された。siRNAは不連続的か、連日注射か、又は連続的かのいずれかにて1か月間かけて浸透圧ポンプの移植により皮下投与された。0.12mg/kg/日又は1mg/kg/日の用量にて1日1回繰り返され(図11A)、siAR-1 siRNAの皮下ボーラス投与により阻害されるべきマウスにおけるC4-2腫瘍成長は観察されなかった一方で、0.2mg/kg/日の用量を送達する浸透圧ポンプの移植により同じsiRNAが連続的に皮下に投与される時には阻害される。投与用量を10倍増加(2mg/kg/日)させても阻害は向上することがない(図11B)。このことから腫瘍成長の阻害については、siRNAが不連続的であるよりも、連続的に投与されるsiRNAの全身投与がより有効である。
22RV1細胞はヌードマウスに移植された。腫瘍が検出されると、生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化された0.2mg/kg/日のsiAR-1 siRNAを投与するAlzetポンプ、又はビヒクル単独は3週間移植された。治療の最後に骨(脛骨)を回収してsiAR-1と、アンドロゲン受容体及びHPRTをコードしたヒト由来のmRNAとを定量した。
22RV1ヒト前立腺腫瘍のあるマウスに対してsiAR-1 siRNAを連続的に皮下投与すると、マウスの骨で発現されたアンドロゲン受容体を阻害する(図12の左側のパネル)。この阻害は腫瘍の骨転移を自然発生的に発症したマウス数の減少と、骨におけるヒトmRNA(HRPT)の発現レベルで評価される腫瘍の寸法の縮小とを伴う
このことからsiRNAの連続全身投与により、骨に発症した癌の転移への送達が可能になり、骨の中のsiRNAの標的遺伝子の発現の阻害が可能になり、また転移の移植及び/又は発症の限定が可能になる。
5.マウス及びラットの前立腺におけるアンドロゲン受容体の発現阻害
生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化されたsiAR-1 siRNAを送達する浸透圧ポンプはマウスの場合には1か月間かけて、又はラットの場合には2週間かけて皮下に移植された。0.2mg/kg以上の用量をマウス(図13)に、又は0.1mg/kg以上の用量をラット(図14)に投与すると、これらの動物の前立腺でアンドロゲン受容体のタンパク質発現が効果的に阻害される。
6.サルの組織中のsiRNAの分布
熟成雄のマウスに浸透圧ポンプを使用して5mg/kg/日の用量にて生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化されて、siAR-1を4週間かけて連続的な皮下注射を実施した。動物は犠牲にされ、siAR-1は異なる器官で定量された。
結果は図15に示す。siAR-1 siRNAは分析された多くの器官において効果的な全身分布が認められた。
7.サルのPSA産生の阻害
前立腺特異抗原又はPSAは前立腺癌が不存在であっても成熟雄のサルの血清中に検出される。
5mg/kg/日の用量にて4週間かけたsiAR-1 siRNAの連続的な皮下投与は動物血清中のPSA発現の減少に繋がり、分析に使用されたELISA試験の検出限界を下回る(図16)。結果としてサルにおける連続的な皮下投与は多くの器官に全身的にsiRNAを分布させることができ、遺伝子発現に対して阻害効果を与える。
治療対対照動物においてTSP1発現が大きく減少する。TSP1は血管の形成(血管形成)を阻害するタンパク質である。処理動物の場合には、隣接部分に検出された血管の密度の増加はCD31抗原の免疫標識により観察された。
結果としてsiRNAの連続的な脳内投与は効率的に、器官に発症した腫瘍中のsiRNA標的遺伝子の発現を阻害でき、その場所に期待された生物学的作用を引き起こす。
1. siRNAはpHが5に調整された水溶液中のZnCl2の存在下で分解する。pH6のクエン酸緩衝液はsiRNAを保存する。
異なる条件下における、このsiRNAの処方後にsiTSP1-1 siRNAの分解は測定された。siTSP1-1 siRNAの完全性は以下の処理が済んだsiRNA溶液の300ngに等しい量のアクリルアミドゲルの析出で検証された:
− siTSP1-1及びヘキサレリンの混合物(1:1、重量:重量); 酸化siTSP1-1及びLDLの混合物(1:1又は1:10、水中での重量:重量);37℃で4時間かけたインキュベーション。
− 酸化siTSP1-1及びLDLの混合物(1:1又は1:10、水中での重量:重量);37℃で4時間かけたインキュベーション。
− 0.164 mMの ZnCl2の水溶液中のsiTSP1-1を室温で1時間かけたインキュベーション
− 1mMのZnCl2の水溶液中のsiTSP1-1を37℃で10分間、1時間、又は6時間かけたインキュベーション。
ZnCl2の水溶液中でインキュベートされる時にはsiRNAは分解することが図18で認められた。この分解は6倍までのZnCl2を含むpH6でのクエン酸緩衝液中では起こらない。酸化LDL又はヘキサレリンを用いて水中で混合された時にはsiRNAの分解は観察されない。
このことから酸化pHの緩衝液の存在はカチオン存在下でsiRNAの完全性を維持できる。
2. ZnCl2を含む水溶液中のsiRNAの処方は血清中の濃度及び組織中の分布を低下させる。
siTSP1-1 siRNAは154mMのNaCl か0.165mMのZnCl2を含む水溶液かのいずれかで製剤化され、0.12mg/kgの用量にてマウスの皮下に投与された。同じ用量と方法にて、しかし生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化されてsiRNAが投与された時の結果と比較すると、siRNAがカチオンを含む水溶液で製剤化された時には血清及び組織中で測定されたsiRNA濃度は低下する(図19)。
1.クエン酸緩衝液中で、さらには異なるカチオンを含むクエン酸緩衝液中で製剤化された時には、全身投与のsiRNAの血清及び組織濃度は増加する。
異なる溶液で製剤化されたsiAR-1 siRNAは0.12mg/kg/日の用量にてマウスの皮下に投与された。マウスの異なる群における血清又は器官で測定されたsiAR-1の濃度は注射から20分後に測定され、154mMのNaCl(表示はNaCl)を含む水溶液中で希釈されたsiRNAを投与された動物からなる対照群と比較された。
生理食塩水(154mMのNaCl)中での処方と比較してpH6での10mMのクエン酸緩衝液中でのsiAR-1 siRNAの処方は、血清中のsiRNA濃度を増加させる(図20A)。pH6での10mMのクエン酸緩衝液がZnCl2、MgCl2、又はこれらの塩の組合せで補充される時にはこの濃度は血清及び組織中でさらに増加する(図20B)。
2.組織及び腫瘍血清において、カチオンを含むクエン酸緩衝液中での処方時に全身投与及び連続的なsiRNAの濃度は増加する。
siAR-1、siTSP1-1、siLucの3つのsiRNAの混合物は3日間かけてマウス乳房腫瘍のマウスの皮下に移植された浸透圧ポンプを使用して皮下投与された。各siRNAは2mg/kg/日の用量にて投与された。混合物は154mMのNaCl溶液中か、又は10mMのMgCl2を含むpH6での10mMのクエン酸緩衝液中かで製剤化された。3日後に血清、腫瘍、異なる器官などにおける各siRNA濃度は測定され、またsiRNAがクエン酸塩-MgCl2緩衝液中で製剤化された時の測定値は、同じ組織にて生理食塩水(154mMのNaCl)処方siRNAの投与で測定値と比較された。図21A及び21Bに記録された結果はクエン酸塩-MgCl2緩衝液中のsiRNAの処方が、生理食塩水の処方と比較して組織中の全身への分布よりも250倍以上増加したことを示す。
マウスは生理食塩水(154mMのNaCl)か、ヘキサレリンを含むpH6での10mMのクエン酸緩衝液(siRNA1:ヘキサレリン、1:0.2、重量:重量)か、酸化LDLを含むpH6での10mMのクエン酸緩衝液(siRNA:酸化LDL、1:1、重量:重量)かのいずれかで製剤化された0.12mg/kgの用量にてsiAR-1の皮下注射を受けた。siAR-1濃度は測定され、またsiRNAが同じ組織にて生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化された時の測定濃度に関連している。血清に観察された結果は図22Aに示し、前立腺癌及び脾臓の結果は図22Bに示す。これらはヘキサレリン又は酸化LDLが血清又は組織においてsiRNA濃度を増加させることを示す。
別の試験では浸透圧ポンプが22RV1腫瘍のマウスに移植され、ポンプは生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化された2mg/kg/日の用量のsiAR-1、又は2mg/kg/日の用量のsiAR-1、及びpH6での10mMのクエン酸緩衝液中で製剤化された0.2mg/kg/日の用量の酸化LDLを連続的に3日間かけて送達する。後者の場合には特に操作することなくsiRNAと酸化LDLはクエン酸塩中で簡単に混合される。血清、組織又は腫瘍で測定された酸化LDLを含むクエン酸緩衝液で製剤化されたsiAR-1濃度は、siRNAが生理食塩水(154mMのNaCl)中で製剤化された時の同じ組織にて測定された値に関連する。酸化LDLの存在が血清、組織、腫瘍におけるsiAR-1濃度を増加させることが図23に見られる。
Claims (17)
- コード又は非コードのmRNAとハイブリダイズする少なくとも1つのsiRNAを含み、該ハイブリダイゼーションは、該mRNAの分解を誘導し又はその翻訳、発現若しくは該mRNAがコードする病的状態に関与するタンパク質の発現を阻害する、病的状態の予防及び/又は治療に使用され、連続全身投与用に製剤化された組成物。
- 連続全身投与用に製剤化され、少なくとも1つのsiRNAは酸性pHの緩衝液中、特にクエン酸緩衝液又はヒスチジン緩衝液中にある、請求項1に記載の用途のための組成物。
- 少なくとも1つのsiRNAは、無機又は有機塩、特に、カチオンがポリアミン、特にスペルミン、スペルミジン若しくはプトレッシンから選択される塩、又は、特に、カチオンが金属カチオンから選択される塩、特に、亜鉛、コバルト、銅、マンガン、カルシウム、マグネシウム若しくは鉄の塩、特にマンガン、亜鉛、マグネシウムの単独若しくは2つ若しくは3つの組合せから選択される塩が添加された酸性pHの緩衝液中にある、請求項2に記載の用途のための組成物。
- アドレス指定剤を含み又は含まず、好ましくは、siRNAに共有結合しないアドレス指定剤を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- アドレス指定剤はCD36受容体リガンドであり、好ましくはCD36受容体リガンドは酸化LDL、ヘキサレリン、長鎖脂肪酸又はそれらの2つ若しくは3つの組合せであり、酸化LDLは次の重量比:1のsiRNAに対して0.01〜10、好ましくは0.1〜1の酸化LDLであり、ヘキサレリンは次の重量比:1のsiRNAに対して0.01〜10、好ましくは0.1〜1のヘキサレリンである、請求項4に記載の用途のための組成物。
- 少なくとも1つのsiRNAはベクター化剤を含む溶液中にある、請求項1〜5のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- siRNAはベクター化剤を含まない溶液中にある、請求項1〜5のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物の全身連続投与手段を提供し、全身連続投与手段が特に浸透圧ポンプ、シリンジポンプ、エラストマーポンプ、蠕動ポンプ、「インテリジェント」ポンプ、「パッチ」ポンプ、又は高分子マトリックス若しくはヒトロゲル、又は全身に分布させるようにsiRNAを低速で連続的に放出する他の生分解性化合物である、装置。
- 病的状態がアンドロゲン受容体をコードするmRNA、トロンボスポンジン-1(TSP1)、FoxP3転写因子又は血管内皮増殖因子A(VEGF)の発現に関連している、請求項1〜7のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- 少なくとも1つのsiRNAが次のsiRNA:配列番号1〜52のsiAR-1、siAR-1b、siAR-2、siAR-2b、siAR-3、siAR-3b、siAR-4、siAR4b、siAR-5、siAR-5b、siVEGF-1、siVEGF-1b、siTSP1-1、siTSP1-1b、siTSP1-2、siTSP1-2b、siTSP1-3、siTSP1-3b、siTSP1-4、siTSP1-4b、siTSP1-5、siTSP1-5b、siFoxP3-1、siFoxP3-1b、siFoxP3-2、siFoxP3-2bの1つである、請求項1〜7及び9のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- siRNAが次のsiRNA:配列番号45〜52のsiFoxP3-1、siFoxP3-1b、siFoxP3-2又はsiFoxP3-2bの1つであり、医薬的に許容され得るキャリアとの組合せで、FoxP3転写因子の発現に関連する病的状態、特に前立腺癌用の医薬として用いるため、又は該病的状態の予防及び/若しくは治療に用いるための請求項1〜7、9及び10のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- siRNAが配列番号1及び2のsiAR-1であり、医薬的に許容され得るキャリアとの組合せで、アンドロゲン受容体の発現に関連する病的状態用の医薬として用いるため、又は該病的状態の予防及び/又は治療に用いるための請求項1〜7、9及び10のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
の予防及び/又は治療に使用する、前項のいずれか1項に記載の使用の組成物。 - 少なくとも1つのsiRNAが化学修飾されていない又は化学修飾されている、請求項1〜7及び9〜12のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- siRNAが少なくとも1つの抗血管新生剤若しくは抗腫瘍剤若しくは免疫治療剤又はこれら異なるクラスの薬剤の組合せと共に用いられる、請求項1〜7及び9〜13のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- 全身投与が皮下、腹腔内、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、皮内、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、経口、クモ膜下腔内、脊髄内、硬膜外、呼吸、皮膚、経皮、経粘膜からなる群より選択される、請求項1〜7及び9〜14のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- 治療有効用量、特に0.005mg/kg/日〜30mg/kg/日、特に0.01mg/kg/日〜10mg/kg/日、より詳しくは0.01 mg/kg/日〜2 mg/kg/日の用量での投与用に製剤化された請求項1〜7及び9〜15のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
- 病的状態は原発性腫瘍、移転性腫瘍、又は抑制又は免疫抑制細胞の存在に関連した病的状態であり、加えて肛門、盲腸、口、気管支及び/又は上気道、胆管、鼻腔及び副鼻、脳、心臓、頸部、結腸、子宮体、胃、肝臓、唾液腺、喉、舌、唇、鼻咽頭、食道、骨、卵巣、膵臓、副甲状腺、陰茎、胸膜、肺、前立腺、直腸、腎臓、胸部、副腎、精巣、頭及び首、胸腺、甲状腺、尿道、膣、胆嚢、膀胱、外陰部の癌であり、また消化器癌、リンパ腫、黒色腫又は非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、肉腫、白血病、中皮腫、胆管がん、骨肉腫、グリア芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、又は褐色細胞腫であり、これ以外の器官で生じた原発性腫瘍のいずれかの転移であり、特に前立腺癌である、請求項1〜7及び9〜16のいずれか1項に記載の用途のための組成物。
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Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102321426B1 (ko) * | 2017-02-21 | 2021-11-05 | 올릭스 주식회사 | 남성형 탈모 표적 유전자의 발현을 억제하는 비대칭 siRNA |
CA3112809A1 (en) * | 2018-09-26 | 2020-04-02 | AUM LifeTech, Inc. | 2' fana modified foxp3 antisense oligonucleotides and methods of use thereof |
TW202028222A (zh) * | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
WO2022225737A1 (en) * | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Purdue Research Foundation | Immunofunctional carrier, methods of uses, and composition matters as an antitumor immunotherapy |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050265927A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Yale University | Intranasal delivery of nucleic acid molecules |
US20100143359A1 (en) * | 2006-11-27 | 2010-06-10 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Expression of foxp3 by cancer cells |
JP2010534195A (ja) * | 2007-06-27 | 2010-11-04 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | アルテミン及び関連するリガンドについてのポリペプチド及びポリヌクレオチド、並びにその使用方法 |
JP2011509258A (ja) * | 2008-01-02 | 2011-03-24 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイション | 核酸の送達のための改善された組成物および方法 |
JP2013500709A (ja) * | 2009-07-31 | 2013-01-10 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク | 細胞の遊走を阻害するオリゴヌクレオチド |
WO2016027699A1 (ja) * | 2014-08-18 | 2016-02-25 | 日油株式会社 | 核酸送達のためのカチオン性脂質 |
JP2016506240A (ja) * | 2012-12-05 | 2016-03-03 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | PCSK9iRNA組成物及びその使用方法 |
WO2016103042A1 (en) * | 2014-12-25 | 2016-06-30 | Guangzhou Ribobio Co., Ltd. | Compositions and methods for inhibiting expression of adamts-5 and adam17 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040220128A1 (en) * | 1995-10-26 | 2004-11-04 | Sirna Therapeutics, Inc. | Nucleic acid based modulation of female reproductive diseases and conditions |
US20050148530A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-07-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
AU2003206865B2 (en) * | 2002-02-08 | 2007-10-04 | D. Collen Research Foundation Vzw | A novel target to inhibit angiogenesis |
WO2005019422A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Silencing of tgf-beta receptor type ii expression by sirna |
US8093369B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-01-10 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. | Compositions for silencing the expression of VDAC1 and uses thereof |
EP2592146A3 (en) * | 2011-11-14 | 2013-07-24 | Silenseed Ltd | Methods and compositions for treating prostate cancer |
EP3241903A4 (en) * | 2014-12-29 | 2018-07-04 | Bonac Corporation | Composition containing nucleic acid molecule stably |
-
2016
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050265927A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Yale University | Intranasal delivery of nucleic acid molecules |
US20100143359A1 (en) * | 2006-11-27 | 2010-06-10 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Expression of foxp3 by cancer cells |
JP2010534195A (ja) * | 2007-06-27 | 2010-11-04 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | アルテミン及び関連するリガンドについてのポリペプチド及びポリヌクレオチド、並びにその使用方法 |
JP2011509258A (ja) * | 2008-01-02 | 2011-03-24 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイション | 核酸の送達のための改善された組成物および方法 |
JP2013500709A (ja) * | 2009-07-31 | 2013-01-10 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク | 細胞の遊走を阻害するオリゴヌクレオチド |
JP2016506240A (ja) * | 2012-12-05 | 2016-03-03 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | PCSK9iRNA組成物及びその使用方法 |
WO2016027699A1 (ja) * | 2014-08-18 | 2016-02-25 | 日油株式会社 | 核酸送達のためのカチオン性脂質 |
WO2016103042A1 (en) * | 2014-12-25 | 2016-06-30 | Guangzhou Ribobio Co., Ltd. | Compositions and methods for inhibiting expression of adamts-5 and adam17 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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PLOS ONE (2007) VOL.2, ISSUE 10, E1006, JPN6021026326, ISSN: 0004716257 * |
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