JP2019535697A5

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Publication number: JP2019535697A5
Application number: JP2019523843A
Authority: JP
Filing date: 2017-11-17
Publication date: 2020-12-17
Anticipated expiration: 2037-11-17

Description

本発明は、特定のシクロヘキセノン化合物（低用量、中程度の用量、または高用量の化合物１など）を供給することによって、ＡＤを抱えるマウスの疾病が著しく改善することを発見した。その改善は、例えば、減少した皮膚炎の外観、皮膚生理機能と湿潤効果の回復、炎症を起こした皮膚の表皮層と真皮層の厚さの減少、および好酸球とランゲルハンス細胞の浸潤現象の減少を含む。組織染色方法に基づいて、ＡＤ炎症を引き起こすＴＳＬＰと総ＩｇＥの量は、ＡＤ疾病を抱えるマウスに化合物１を与えることにより、用量依存的に減少した。脾臓細胞とリンパ節細胞を刺激することによる実験に基づいて、例示的な化合物はさらに、ＩＦＮ−γとＩＬ−１２の濃度を増加させ、および、ＩＬ−４とＴＮＦ−αの濃度を減少させるなど、特定のサイトカインを調節することができる。したがって、本明細書に記載されるたシクロヘキセノン化合物は、ＡＤを処置されている被験体に治療効果をもたらす（実施例１−４を参照）。

いくつかの実施形態において、ＡＤの減少する症状とは、減少した皮膚炎の外観、皮膚の生理機能の回復、皮膚の湿潤効果の回復、炎症を起こした皮膚の表皮層と真皮層の厚さの減少、好酸球とランゲルハンス細胞の浸潤現象の減少などである。いくつかの実施形態において、ＡＤの減少する症状とは、被験体のＴＳＬＰまたは総ＩｇＥの濃度の減少、被験体におけるＩＦＮ−γまたはＩＬ−１２の濃度の増加、あるいはＩＬ−４またはＴＮＦ−αの濃度の減少である。実施例２−３を参照。

Claims

被験体のアトピー性皮膚炎の症状の処置または減少に使用するための、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、あるいはプロドラッグを含む、医薬組成物であって、
式中、
ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ_５または硫黄であり、
Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３であり、
Ｒ_４は、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５員または６員のラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員または６員のラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、医薬組成物。
アトピー性皮膚炎の減少する症状とは、減少した皮膚炎の外観、皮膚生理機能の回復、湿潤効果の回復、炎症を起こした皮膚の表皮層と真皮層の厚さの減少、または、好酸球とランゲルハンス細胞の浸潤現象の減少である、請求項１に記載の医薬組成物。
アトピー性皮膚炎の減少する症状とは、被験体におけるＴＳＬＰまたは総ＩｇＥの濃度の減少、ＩＦＮ−γまたはＩＬ−１２の濃度の増加、あるいはＩＬ−４またはＴＮＦ−αの濃度の減少である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、あるいはプロドラッグは、経口で、非経口で、静脈内で、または注射により投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記シクロへキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、あるいはプロドラッグは、経口的に使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記シクロへキセノン化合物は、ベニクスノキタケから単離されるか、または、合成的にあるいは半合成的に調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _３Ｈ _８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _２Ｈ _５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ _３である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ _１、Ｒ _２、およびＲ _３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ _１は水素またはメチルである、請求項８に記載の医薬組成物。
Ｒ _２は水素またはメチルである、請求項８に記載の医薬組成物。
Ｒ _４は、ハロゲン、ＮＨ _２、ＮＨＣＨ _３、Ｎ（ＣＨ _３） _２、ＯＣＨ _３、ＯＣ _２Ｈ _５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ _３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _２Ｈ _５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ _３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ _２Ｈ _５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ _３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ _２Ｈ _５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ _２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ _３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ _２Ｈ _５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ _３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ _２Ｈ _５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ _３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ _２Ｈ _５、またはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ _２である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ _４は、Ｃ _２Ｈ _５Ｃ（ＣＨ _３） _２ＯＨ、Ｃ _２Ｈ _５Ｃ（ＣＨ _３） _２ＯＣＨ _３、ＣＨ _２ＣＯＯＨ、Ｃ _２Ｈ _５ＣＯＯＨ、ＣＨ _２ＯＨ、Ｃ _２Ｈ _５ＯＨ、ＣＨ _２Ｐｈ、Ｃ _２Ｈ _５Ｐｈ、ＣＨ _２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ _３）（ＣＨＯ）、ＣＨ _２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ _３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ _３）、５員または６員のラクトン、アリール、またはグルコシルであり、ここで、５員または６員のラクトン、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ _５Ｒ _６、ＯＲ _５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ _７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ _５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ _５Ｒ _６、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _８アルケニル、Ｃ _２ −Ｃ _８アルキニル、Ｃ _３ −Ｃ _８シクロアルキル、およびＣ _１ −Ｃ _８ハロアルキルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換される、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ _４は、ＮＲ _５Ｒ _６、ＯＲ _５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ _７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ _５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ _５Ｒ _６、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _８アルケニル、Ｃ _２ −Ｃ _８アルキニル、Ｃ _３ −Ｃ _８シクロアルキル、およびＣ _１ −Ｃ _８ハロアルキルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換される、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ _４はＣＨ _２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ _３） _２である、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記シクロヘキセノン化合物は
である、請求項１４に記載の医薬組成物。