JP2019533643A - Ｂｍｐシグナル伝達の阻害、その化合物、組成物および使用 - Google Patents

Abstract

BMPシグナル伝達阻害剤として有用な置換されたイミダゾ[1,2-a]ピリジン化合物が本明細書で提供される。さらに、本発明は、本発明の化合物に医薬組成物を提供する。本発明はまた、置換されたイミダゾ[1,2-a]ピリジン化合物の医学的用途も提供する。【選択図】図１

Description

関連出願
この出願は、2016年9月14日に出願された米国仮特許出願シリアル番号62/394584の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

背景
トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）のスーパーファミリーリガンドが関与するシグナル伝達は、細胞増殖、分化、およびアポトーシスを含む広範な細胞プロセスの中核をなす。TGF-βシグナル伝達は、タイプII受容体（セリン/スレオニンキナーゼ）へのTGF-βリガンドの結合を含み、それはタイプI受容体を動員し、リン酸化する、次いで、そのタイプI受容体は受容体調節SMAD（R-SMAD；例えば、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8またはSMAD9）をリン酸化し、それはSMDA4に結合し、次いで、そのSMAD複合体は、核に入りそこで転写調節に関与する。TGFスーパーファミリーのリガンドは、TGF-β/アクチビン/結節および骨形成タンパク質（BMP）によって特徴付けられる二つの主要な分派を含む。

骨形成タンパク質（BMP）リガンドによって媒介されるシグナルは、脊椎動物の生活を通して、多様な役割を果たす。胚形成の間、背腹軸は、リガンド、受容体、共受容体、および可溶性アンタゴニストの協調発現により形成されるBMPシグナル伝達勾配によって確立される。過剰なBMPシグナル伝達は、腹側化（背側構造を犠牲にした腹側構造の膨張）を引き起こすのに対して、減少したBMPシグナル伝達は、背側化（腹側構造を犠牲にした背側構造の膨張）を引き起こす。BMPは原腸形成、中胚葉誘導、器官形成、および軟骨内骨形成の重要な調節因子であり、多能性細胞の集団の運命を調節する。BMPシグナルはまた、生理機能および疾患において重要な役割を果たし、例えば、とりわけ原発性肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症、進行性骨化性線維形成異常症および若年性ポリポーシス症候群に関与する。

BMPシグナル伝達ファミリーは、TGF-βスーパーファミリーの多様なサブセットである。20以上の公知のBMPリガンドは、三つの異なるタイプII（BMPRII、ActRIIaおよびActRIIB）と少なくとも三つのタイプI（ALK2、ALK3およびALK6）受容体によって認識される。二量体リガンドは、構成的に活性なタイプII受容体のセリン/スレオニンキナーゼがタイプI受容体のセリン/スレオニンキナーゼをリン酸化するを可能にする、受容体ヘテロマーの構築を容易にする。活性化されたタイプI受容体は、BMP応答性（BR-）SMADエフェクター（SMAD 1、5および8）をリン酸化し、SMAD4、TGFシグナル伝達をまた容易にするco-SMADと複合体化して核移行を容易にする。さらに、BMPシグナルは、SMAD非依存的にMAPK p38のような細胞内エフェクターを活性化することができる。ノギン、コーディン、グレムリン、およびフォリスタチンのような可溶性BMPアンタゴニストは、リガンドの隔離によってBMPシグナル伝達を制限する。

ヘプシジン、ペプチドホルモンおよび全身の鉄バランスの中心的調節因子の発現を調節することにおけるBMPシグナルの役割も示唆されている。ヘプシジンは、結合して、脊椎動物における唯一の鉄イクスポーターのフェロポーチンの分解を促進する。フェロポーチン活性の損失は、腸細胞、マクロファージ、および肝細胞における細胞内貯蔵から血流への鉄の流通を妨げる。BMPシグナル伝達と鉄代謝の間のリンクは、治療のための潜在的なターゲットを表す。

リガンドおよび受容体のレベルでのBMPおよびTGF-βスーパーファミリーの多大な構造的多様性（現在、> 25個の異なるリガンド、BMPを認識する3つのタイプIと3つのタイプII受容体）、およびヘテロテトラマーでの受容体結合の方法を考えると、可溶性受容体、内因性阻害剤、または中和抗体を介してBMPシグナルを阻害するための伝統的なアプローチは、実用的でも効果的でもない。ノギンおよびフォリスタチンのような内因性阻害剤は、リガンドサブクラスに対する特異性が限られている。リガンドヘテロテトラマーは、特定のリガンドに対するかなり正確な特異性を示すのに対し、単一の受容体は、リガンドに対する親和性が限られている。中和抗体は、特定のリガンドまたは受容体に特異的であり、また、このシグナル伝達系の構造的多様性によって制限される。
したがって、BMPシグナル伝達経路に拮抗し、かつ治療または実験用途でこれらの経路を操作するために使用することができる薬剤に対して継続した要求がある。

本発明の概要
１つの観点において、本発明は、式Iの構造またはその薬学的に許容な塩を有する化合物に関する：

（式中、A、Y¹、Y²およびZは本明細書で定義される）。

もう１つの観点において、本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容な担体の医薬組成物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物または組成物を投与することを含む、疾患または状態を治療または予防する方法にも関する。特定の実施形態では、疾患は癌である。本発明はさらに、本発明の化合物または組成物と癌細胞を接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物または組成物と細胞を接触させることを含む、BMPシグナル伝達経路を調節する方法にも関する。
本発明はまた、前駆細胞を増殖させる、移植するまたは分化させるのに有効な量で、本発明の化合物または組成物と前駆細胞を接触させることを含む、前駆細胞を増殖させる、移植するまたは分化させる方法も提供する。

図1A〜1Dは、抽出イオンクロマトグラムを示す。図1Aは、ラット肝臓ミクロソームおよびNADPHありでの化合物17のクロマトグラムを示す。図1Bは、NADPHなしラット肝臓ミクロソームありでの化合物17のクロマトグラムを示す。図1Cは、NADPHおよびヒト肝臓ミクロソームありでの化合物17のクロマトグラムを示す。図1Dは、NADPHなしヒト肝臓ミクロソームありでの化合物17のクロマトグラムを示す。モニターされたイオンは、456.2+470.18+472.2+488.19+504.18+486.17+454.18+452.17+474.21+490.2+454.2+438.21+470.2+452.19+468.18+430.18+446.18+462.17+444.16+431.17+447.16+445.15+463.16+387.14+403.14+419.13+372.13+388.13+404.12+420.22+436.21+452.21+368.2+450.19を含む。

図2A〜2Dは、抽出紫外線クロマトグラムを示す。図2Aは、ラット肝臓ミクロソームおよびNADPHありでの化合物17のクロマトグラムを示す。図2Bは、NADPHなしラット肝臓ミクロソームありでの化合物17のクロマトグラムを示す。図2Cは、NADPHおよびヒト肝臓ミクロソームありでの化合物17のクロマトグラムを示す。図2Dは、NADPHなしヒト肝臓ミクロソームありでの化合物17のクロマトグラムを示す。モニターされた波長は362 nmである。

図3は、化合物17の提案される代謝産物の構造を示す。

図4は、5μMでの化合物17ニート標準の抽出イオンクロマトグラムを示す。モニターされたイオンは、456.2+430.18+458.18+387.14を含む。

図5は、プロファイルされたイオンチャネルに対する化合物17の効果を示す棒グラフである。各バーに付随する破線の水平線は、ビヒクル対照ウェル（0.3％DMSO）の平均効果を示す。化合物17は、10μMでアッセイされた。

図6は、化合物17単独およびBMP-6（10 ng/mlの）の存在下によるHAMP / HPRT1発現の阻害を示す棒グラフである。**** p <0.0001; *** P <0.001; ** p <0.01; * p <0.05; $$$$ p <0.0001; $$$ p <0.001; $$ p <0.01; $ p <0.05;

図7は、化合物20単独およびBMP-6（10ng / mlの）の存在下によるHAMP / HPRT1発現の阻害を示す棒グラフである。**** p <0.0001; *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05; $$$$ p <0.0001; $$$ p <0.001; $$ p <0.01; $ p <0.05;

図8は、化合物25単独およびBMP-6（10ng / mlの）の存在下によるHAMP / HPRT1発現の阻害を示す棒グラフである。**** p <0.0001; *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05; $$$$ p <0.0001; $$$ p <0.001; $$ p <0.01; $ p <0.05;

図9は、化合物48単独およびBMP-6（10ng / mlの）の存在下によるHAMP / HPRT1発現の阻害を示す棒グラフである。**** p <0.0001; *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05; $$$$ p <0.0001; $$$ p <0.001; $$ p <0.01; $ p <0.05;

図10A-10Dは、化合物17、20および48の存在下での肝臓における炎症マーカー（2h、6h、15hおよび24h）の発現（mRNA）を示す棒グラフである。図10Aは、CRP mRNAでの結果を示す。図10Bは、IL6 mRNAでの結果を示す。図10Cは、Saa3 mRNAでの結果を示す。図10Dは、Socs3 mRNAでの結果を示す。

図11Aおよび11Bは、化合物17、20および48の存在下、2h、6h、15hおよび24hでの肝臓におけるmRNA発現を示す棒グラフである。図11Aは、Hamp mRNAでの結果を示す。図11Bは、Id1 mRNAでの結果を示す。

図12A〜12Cは、2h、6h、15hおよび24hでの化合物17、20および48を用いたBMP-Smadシグナル伝達アッセイのウェスタンブロットの画像である。図12Aは、化合物17での結果を示す。図12Bは、化合物20での結果を示す。図12Cは、化合物48での結果を示す。

図13は、化合物17、20および48を注射され、注射後2時間に屠殺されたTmprss6-/-マウスの肝臓におけるHAMP mRNA発現レベルを示す棒グラフである。

図14Aおよび14Bは、化合物20での処置の4週間後の鉄欠乏Tmprss6-/-マウスにおける改善を示す棒グラフである。

図15Aおよび15Bは、野生型マウスおよび偽溶液を注射されたTmprss6-/-マウスと比較した、7週間、1日2回、化合物20を注射されたTmprss6-/-マウスにおける血清鉄レベル（図15A）およびトランスフェリン飽和度を示す棒グラフである。

図16A-16Dは、野生型マウスおよび偽溶液での処置と比較した、7週間、化合物20で処置されたTmprss6-/-マウスにおける、ヘモグロビン（図16A）、ヘマトクリット（図16B）、平均赤血球容積（図16C）および平均赤血球ヘモグロビン（図16D）の改善を示す棒グラフである。

発明の詳細な説明
特定の観点において、本発明は、置換されたイミダゾ[1,2-a]ピリジン化合物およびその医薬組成物を提供する。特に、そのような置換された化合物は、BMP阻害剤として有用であり、したがって疾患または状態を治療または予防するために使用することができる。

I. 化合物
特定の実施形態において、本発明は、式(I)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容な塩に関する：

（式中、
Y¹およびY²は、それぞれ独立して、CR¹またはNであり；
R¹は、それぞれの存在に対して独立して、Hまたはアルキルであり；
Aは、任意に置換されたアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシまたはアミノであり；そして
Zは、任意に置換されたヘテロアリールである）。
式Iの特定の実施形態において、Y¹はNであり、Y²はCR¹である。式Iの他の実施形態において、Y¹およびY²はCR¹である。式Iのさらに他の実施形態において、Y¹およびY²はNである。そのような特定の実施形態において、R¹はHである。他のそのような実施形態において、R¹は低級アルキルのようなアルキルである。

式Iの特定の実施形態において、
Zは、

であり；
X¹、X²およびX³は、それぞれ独立して、CR²またはNであり、但し、X¹、X²およびX³の少なくとも１つはNであり；
X⁴は、CR³またはNであり；
X⁵は、CまたはNであり；
R²は、それぞれの存在に対して独立して、H、ハロまたはアルキルであり；そして
R³、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアルコキシである。

いくつかの実施形態において、X¹はNである。いくつかの実施形態において、X²はNである。いくつかの実施形態において、X³はNである。いくつかの実施形態において、X⁴はNである。いくつかの実施形態において、X⁵はNである。

式Iの特定の実施形態において、Zは、

である。

式Iの特定の実施形態において、Zは、

であり；
X⁶およびX⁷は、それぞれ独立して、CR⁵、SまたはOであり、但し、X⁶およびX⁷の１つはCR⁵であり；
各R⁵は、独立して、H、ハロ、シアノ、または任意に置換されたアルキル、アシル、カルボキシまたはカルボニルであり；そして
R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、任意に置換されたアルキルまたはアミドであるか；または
R⁷およびR⁸は、一緒になって任意に置換された6員のヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、X⁶はSである。他の実施形態において、X⁷はSである。さらに他の実施形態において、X⁷はOである。

式Iの特定の実施形態において、Zは、

である。

式Iの特定の実施形態において、Zは、

である。

式Iの特定の実施形態において、Aは、任意に置換されたアルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはヘテロシクルアルコキシである。
式Iの特定の実施形態において、Aは、

である。

式Iの特定の実施形態において、Aは、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノである。
式Iの特定の実施形態において、Aは、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリルである。

式Iの特定の実施形態において、
Aは、

であり、そして
R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³およびR¹⁴は、それぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリル、アルキルアミノアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか；または
R¹⁰およびR¹²は、一緒になって任意に置換された5員環を形成するか；または
R¹⁰およびR¹⁴は、一緒になって任意に置換された5員環を形成するか；または
R¹¹およびR¹²は、一緒になって任意に置換された4-、5-または6員環を形成する。いくつかの実施形態において、任意に置換された4-、5-または6員環は、ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子はNである。

式Iの特定の実施形態において、Aは、

である。

式Iの特定の実施形態において、
Aは、

であり；そして
R¹⁵およびR¹⁶は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノまたはアルキルであるか；または
R¹⁵およびR¹⁶は、一緒になって任意に置換された4-、5-または6員環を形成する。

式Iの特定の実施形態において、Aは、

である。

式Iの特定の実施形態において、Aは、

である。

式Iの特定の実施形態において、Aは、

であり、ここで、

X⁹は、CHR¹⁸、NR¹⁸またはOであり;
X¹⁰は、CHまたはNであり；
R¹⁸は、H、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、-C(O)-アルキルまたはスルホンであり；そして
R²¹、R¹⁷、R¹⁸およびR¹⁹はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノまたはアルキルであるか；または
R²¹およびR¹⁸は、一緒になって任意に置換された4-、5-または6員環を形成するか；または
R²¹およびR¹⁷は、一緒になってカルボニルを形成する）。
いくつかの実施形態において、X⁹はNである。いくつかの実施形態において、X¹⁰はNである。いくつかの実施形態において、X⁹はOであり、R¹⁸は存在しない。

式Iの特定の実施形態において、Aは、

である。

もう１つの観点において、本発明は、表１から選択される化合物またはその薬学的に許容な塩、例えば、次の構造を有する化合物：

に関する。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミ体であってもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つの鏡像異性体が富んでもよい。例えば、本発明の化合物は、30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％eeを超えるか、またはさらには95％以上のeeを有していてもよい。本発明の化合物は、複数の立体中心を有する。したがって、本発明の化合物は、1つ以上のジアステレオマーが富んでもよい。例えば、本発明の化合物は、30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％deを超えるか、またはさらには95％以上のdeを有していてもよい。

以下に詳細に説明するように、特定の実施形態において、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容な塩を用いて、疾患または状態を治療または予防する方法に関する。特定の実施形態において、治療用製剤は、式Iの化合物の１つの鏡像異性体が主に富んで提供され得る。鏡像異性体的に富んだ混合物は、例えば、一方の鏡像異性体の少なくとも60モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくはさらには99モルパーセントを含み得る。特定の実施形態において、一方の鏡像異性体に富んだ化合物は他の鏡像異性体を実質的に含まない、ここで、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物の混合物中に、他の鏡像異性体の量との比較で、問題の物質が、10％未満、または5％未満、または4％未満、または3％未満、または2％未満、または1％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が第一の鏡像異性体98グラムおよび第二の鏡像異性体2グラムを含む場合、それは、第一の鏡像異性体の98モル％および第二の鏡像異性体のわずか2％を含有すると言われるであろう。

特定の実施形態において、治療用製剤は、式Iの化合物の１つのジアステレオマーが主に富んで提供され得る。ジアステレオマーに富んだ混合物は、例えば、一つのジアステレオマーの少なくとも60モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、またはさらには99モルパーセントを含み得る。
特定の実施形態において、本発明は、式Iの任意の化合物の有効量、および1以上の薬学的に許容な賦形剤を含む、疾患または状態の治療において、ヒト患者での使用に適した医薬製剤を提供する。特定の実施形態において、医薬製剤は、本明細書に記載の状態または疾患の治療または予防における使用のためのものであってもよい。特定の実施形態において、医薬製剤は、ヒト患者での使用に適した十分に低い発熱物質活性を有する。

上記の構造のいずれかの化合物は、本明細書に開示される任意の疾患または状態の治療のための医薬の製造において使用することができる。
式Iの例示的化合物が表1に示される。表１の化合物は、遊離塩基と共役酸の両方を包含するものと理解される。例えば、表1中の化合物は、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸との複合体またはその塩として示されてもよいが、それらの対応する遊離塩基の形態でまたは他の酸との塩としての化合物は、同様に本発明の範囲内にある。化合物は、遊離塩基の形態、塩（例えば、塩酸塩）として、または両方の形態のいずれかで単離され得る。以下に示す化学構造において、標準的な化学略語が時々使用されている。

II. 医薬組成物
特定の実施形態において、本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容な担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を治療するために利用され得る。特定の実施形態において、個体はヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えば、ヒトに投与されるとき、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容な担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容な担体は当技術分野で周知であり、例えば、水のような水溶液または生理学的緩衝食塩水または他の溶媒またはグリコール、グリセロール、オリーブ油のような油のようなビヒクル、または注射可能な有機エステルを含む。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒト投与のため、特に侵襲性経路（例えば、上皮バリアを介して輸送または拡散を回避する、注射または移植などの経路）の投与のためであるとき、水溶液は、発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を達成するために、または1以上の細胞、組織または器官を選択的に標的とするために選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注射などの単位剤形であってもよい。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することができる。組成物はまた、点眼などの局所投与に適した溶液中に存在することができる。

薬学的に許容な担体は、例えば、安定化させるため、溶解度を増加させるため、または本発明の化合物のような化合物の吸収を高めるために作用する生理学的に許容な剤を含むことができる。そのような生理学的に許容な剤は、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストランのような炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンのような抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定化剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に許容な剤を含む薬学的に許容な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。製剤または医薬組成物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己マイクロエマルジョン化薬物送達システムであり得る。医薬組成物（製剤）はまた、例えば、本発明の化合物をその中に組み込むことができる、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製および投与が比較的簡単である、非毒性の生理学的に許容でかつ代謝可能な担体である。

「薬学的に許容な」の用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または妥当な利益／リスク比に比例した他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した健全な医学的判断の範囲内にある、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために本明細書中で使用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容な担体」の用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と共存できかつ患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容な担体として働くことができる材料のいくつかの例は、（1）糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（2）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（3）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（4）粉末トラガカント；（5）麦芽；（6）ゼラチン；（7）タルク；（8）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐薬ワックスなど；（9）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など；（10）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（11）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（12）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（13）寒天；（14）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（15）アルギン酸；（16）発熱物質を含まない水：（17）等張食塩水；（18）リンゲル液；（19）エチルアルコール；（20）リン酸緩衝溶液；および（21）医薬製剤において使用される他の非毒性の共存可能な物質を含む。

医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液の状態の飲薬、錠剤、カプセル剤（例えば、スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためペースト）；口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（例えば、滅菌溶液または懸濁液として筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されパッチとして）；および局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーまたは点眼として）を含む。化合物はまた、吸入用として製剤化もできる。特定の実施形態において、化合物は、滅菌水に単純に溶解されるか、または懸濁され得る。投与の適切な経路および投与に適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、5,731,000号、5,541,231号、5,427,798号、5,358,970号および4,172,896号、ならびにそこに引用された特許に見出すことができる。

製剤は、好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、100パーセントの中から、この量は、約1パーセント〜約99％、好ましくは約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲であろう。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物のような活性な化合物を、担体および任意に1種以上の補助成分と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に組み合わせ、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが活性成分として本発明の化合物の所定量を含有する、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けの基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用して）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油型または油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用して）として、および／またはうがい薬などとしての形態であってもよい。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与され得る。

経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような1以上の薬学的に許容な担体、および/または以下のいずれか：（1）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸；（2）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア；（3）保湿剤、例えば、グリセロール；（4）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；（5）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（6）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（7）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（8）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（9）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；（10）錯化剤、例えば、修飾および非修飾シクロデキストリン；および（11）着色剤と混合される。カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填材として使用することもできる。

錠剤は、任意に1つの以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。

錠剤、および医薬組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸剤および顆粒剤は、任意にコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングを用いて得られるかまたは調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するようにも製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過、または滅菌水または使用直前に他の滅菌注射用媒体中に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、胃腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、活性成分だけまたは優先的に放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。適切な場合、活性成分はまた、1種以上の上記賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形態でもあり得る。

経口投与のための有用な液体剤形は、薬学的に許容なエマルジョン、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。

不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁化剤を含んでもよい。

直腸、膣、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されることができ、それは、一つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリシレートを含む一つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る、そして、それは室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
口への投与のための医薬組成物の製剤は、うがい薬、または口腔スプレー、または口腔軟膏として提供され得る。
あるいはまたはさらに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内装置を介して送達するために製剤化され得る。このような装置による送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達のために特に有用であり得る。
膣内投与に適した製剤はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含む。

局所または経皮投与用の剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容な担体と、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような賦形剤を含み得る。
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含むことができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および例えばブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素のような通常の噴射剤を含有することができる。

経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体中に活性化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために使用することができる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。

眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内であると意図される。例示的な眼科用製剤は、米国公開第2005/0080056号、2005/0059744号、2005/0031697号および2005/004074号ならびに米国特許第6,583,124号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。所望であれば、液体の眼科用製剤は、涙液、房水または硝子体液のものと同様の性質を有するか、またはそのような液体と相溶性である。投与の好ましい経路は、局所投与（例えば、点眼のような局所投与またはインプラントを介しての投与）である。

本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」の用語は、腸内および局所投与以外、通常は注射による投与様式を意味し、限定なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。非経口投与に適した医薬組成物は、1つの以上の薬学的に許容な滅菌等張の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせた1つ以上の活性化合物を含み、それは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図するレシピエントの血液と等張な製剤にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。

本発明の医薬組成物に使用できる適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射用有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントも含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされ得る。

いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質の材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その結果、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは、同様に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。

注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。

本発明の方法において使用するための、活性化合物は、それ自体または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、活性成分の0.1〜99.5％（より好ましくは、0.5〜90％）を含む医薬組成物として与えられ得る。
導入の方法はまた、再装薬性（rechargeable）または生分解性デバイスによって提供されてもよい。タンパク質性生物薬剤を含む薬剤の制御送達のため、近年、様々な徐放性ポリマーデバイスが開発されインビボでテストされている。生分解性および非分解性の両方のポリマーを含む、（ヒドロゲルを含む）様々な生体適合性ポリマーが、特定の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラントを形成するために使用され得る。

医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対して毒性なしに、特定の患者、組成物および投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変更され得る。

選択される用量レベルは、使用される特定の化合物もしく化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはそのアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排泄の速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および以前の病歴を含む種々の要因、および医療分野で周知の同様の因子に依存するであろう。

当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。一般的には、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢および病歴に応じて変化することを理解されたい。有効量に影響を与える他の要因は、次のものに限定されないが、患者の状態の重篤度、治療される障害、化合物の安定性、および所望であれば、本発明の化合物と一緒に投与される別のタイプの治療剤を含み得る。大きな総投与量は、薬剤の複数回投与によって送達することができる。有効性および用量を決定するための方法は当業者によく知られている（Isselbacherら (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13版, 1814-1882、参照により本明細書に組み込まれる）。

一般に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量であろう。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存するであろう。
所望の場合、活性化合物の有効な１日用量は、任意に、単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、六つまたはそれ以上のサブ用量として投与され得る。本発明の特定の実施形態において、活性化合物は、１日２または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されるであろう。
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの他の哺乳動物を含む、必要とする任意の動物、および一般的には家禽およびペットである。

本発明は、本発明の組成物および方法において、本発明の化合物の薬学的に許容な塩の使用を含む。本明細書で使用する「薬学的に許容な塩」の用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびその他の酸を含む無機または有機酸から誘導される塩を含む。薬学的に許容な塩の形態は、塩を含む分子の比が１：１ではない形態を含むことができる。例えば、塩は、式Iまたは式IIの化合物の分子当たり２つの塩酸分子のような、塩基の分子当たり複数の無機または有機酸分子を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸の分子当たり式Iまたは式IIの化合物の2分子のような、塩基の分子当たり1未満の無機または有機酸分子を含んでもよい。
さらなる実施形態において、本発明の意図される塩は、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の意図される塩は、つぎのものに限定されないが、L-アルギニン、ベネンタミン(benenthamine)、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リチウム、L-リジン、マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩を含む。特定の実施形態において、本発明の意図される塩は、Na、Ca、K、Mg、亜鉛またはその他の金属塩を含むが、これらに限定されない。

薬学的に許容な酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとのような様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化、調製または結晶化の溶媒に固有の、またはそのような溶媒に付随の溶媒からであり得る。

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。

薬学的に許容な抗酸化剤の例は、（1）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（2）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど；および（3）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。

III．化合物および組成物の使用
特定の観点において、本発明は、例えば、治療上有効な量または式Iの化合物を含む組成物で、対象に式Iの化合物を投与することを含む、疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患は癌である。いくつかの実施形態において、その癌は、結腸直腸癌、若年性ポリポーシス症候群、散発性結腸直腸癌、白血病、急性骨髄性白血病、急性巨核芽球性白血病（AMKL）、非ダウン症候群のAMKL、ダウン症候群のAMKL、慢性骨髄性白血病、肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、膵臓癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、上皮性卵巣癌、骨肉腫、前立腺癌、骨癌、腎細胞癌、乳癌、黒色腫、または頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）である。

いくつかの実施形態において、癌は、中枢神経系の癌である。いくつかの実施形態において、その癌は、神経膠腫、アストロサイト神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫（DIPG）、高グレードの神経膠腫（HGG）、胚細胞腫瘍、多形膠芽腫（GBM）、乏突起膠腫、下垂体腫瘍、または上衣腫である。

特定の実施形態において、癌は固形腫瘍である。対象は、一般に、癌性腫瘍を有すると診断された者、または以前に癌性腫瘍の治療を受けた（例えば、腫瘍が以前に手術によって除去された）者である。癌性腫瘍は、原発腫瘍および/または二次（例えば、転移性）腫瘍であってもよい。

特定の実施形態において、対象は哺乳動物、例えば、ヒトである。
いくつかの実施形態において、疾患は、貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血（IRIDA）、鉄欠乏性貧血、慢性疾患の貧血、異所性骨化、非遺伝性骨化性筋炎、外傷性骨化性筋炎、限局性骨化性筋炎、進行性骨化性線維異形成症（FOP）、炎症、病的な骨機能、異所性または不適応な骨形成、皮膚病、高血圧、心室肥大、アテローム性動脈硬化症、脊髄損傷および神経障害、心臓病、心臓損傷、肝臓損傷、または肝疾患を含む。

特定の実施形態において、本発明は、癌性細胞を式Iの化合物の有効量と接触させることを含む、癌性細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
本発明はまた、癌細胞を式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物と接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
本発明はまた、前駆細胞を増殖させる、移植する、または分化させるのに有効な量で、式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物をその細胞と接触させることを含む、前駆細胞を増殖させる、移植する、または分化させるための方法を提供する。
本発明はまた、式Iの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞内のBMPシグナル伝達経路を調節する方法を提供する。そのような方法は、インビボまたはインビトロで行うことができる。

IV．定義
「アシル」の用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)-、好ましくはアルキルC(O)-で表される基を意味する。
「アシルアミノ」の用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、式ヒドロカルビルC(O)NH-によって表すことができる。
「アシルオキシ」の用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)O-、好ましくはアルキルC(O)O-で表される基を意味する。

「アルコキシ」の用語は、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、-OCF₃、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどを含む。
「シクロアルキルオキシ」の用語は、それに結合した酸素を有するシクロアルキル基を意味する。

「アルコキシアルキル」の用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式アルキル-O-アルキルによって表すことができる。
「アルキルアミノアルキル」の用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。

本明細書中で使用される「アルケニル」の用語は、少なくとも一つの二重結合を含有する脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、その後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は、１個以上の二重結合に含まれるか含まれない１個以上の炭素上で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が妨げられる場合を除いて、以下に説明するように、アルキル基について意図されるすべてのものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が意図される。

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖状または分枝鎖状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状または分枝状のアルキル基は、特に定義されない限り、１〜約20個、好ましくは１〜約10個の炭素原子を有する。直鎖状および分枝鎖状アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルを含む。C₁〜C₆直鎖状または分枝鎖状のアルキル基はまた「低級アルキル」基とも呼ばれる。

さらに、本明細書、実施例および特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」（または「低級アルキル」）の用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、その後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基は、特に断りがない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。適切な場合には、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基の置換または非置換の形態、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、-CF₃、-CNなどを含む。例示的な置換アルキルは以下に記載される。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF₃、-CNなどで置換することができる。

アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシのような化学部分と併せて使用される場合、「C_x-y」の用語は、鎖中にx〜y個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「C_x-yアルキル」の用語は、鎖中にx〜y個の炭素を含む直鎖状アルキルおよび分枝鎖状アルキル基を含み、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルなどのようなハロアルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を意味する。C₀アルキルは、その基が末端の位置にある場合は水素を、内部であれば結合を示す。「C_2-yアルケニル」および「C_2-yアルキニル」の用語は、上記アルキルと長さおよび可能な置換において類似の置換もしくは非置換の不飽和脂肪族基を意味するが、それは、それぞれ少なくとも一つの二重または三重結合を含む。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」の用語は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される「アルキルチオ」の用語は、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルS-によって表され得る。

本明細書中で使用される「アルキニル」の用語は、少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、その後者は、アルキニル基の１以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基は、１以上の三重結合に含まれるか含まれない１個以上の炭素で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が妨げられる場合を除いて、上述のように、アルキル基について意図されるすべてのものを含む。例えば、1つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が意図される。

本明細書中で使用される「アミド」の用語は、次の基：

（ここで、
各R¹⁰は独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR¹⁰は、それらが結合しているN原子と一緒になって環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成する）
を意味する。

「アミン」および「アミノ」の用語は、当該技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方ならびにそれらの塩、例えば、

（ここで、各R¹⁰は独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR¹⁰は、それらが結合するN原子と一緒になって環構造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する）
を意味する。

本明細書で使用される「アミノアルキル」の用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「アラルキル」の用語は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。

本明細書で使用される「アリール」の用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は5〜7員環、より好ましくは6員環である。「アリール」の用語はまた、2個以上の炭素が、環の少なくとも1つが芳香族であり、例えば、他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルであり得る2個の隣接する環に共通である2個以上の環状の環を有する多環式環系も含む。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。

「カルバメート」の用語は、当該技術分野で認識されており、次の基：

（ここで、R⁹およびR¹⁰は独立して、水素またはアルキル基のようなヒドロカルビル基を表すか、またはR⁹およびR¹⁰は、介在する原子と一緒になって環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成する）
を意味する。

本明細書で使用される「炭素環」および「炭素環式」の用語は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和の環を意味する。炭素環の用語は、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和されているシクロアルカン、および少なくとも一つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、5〜7員の単環式および8〜12員の二環式の環を含む。二環式の炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択され得る。炭素環は、1個、2個または3個以上の原子が2つのリングの間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」の用語は、各環が他の環と2個の隣接する原子を共有する二環式炭素環を意味する。縮合した炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合することができる。原子価が許す限り、飽和、不飽和および芳香族の二環式環のあらゆる組合せが、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,5-シクロオクタジエン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクテ-3-エン、ナフタレンおよびアダマンタンを含む。例示的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インデンおよびビシクロ[4.1.0]ヘプテ-3-エンを含む。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の一つ以上の位置で置換されてもよい。

「シクロアルキル」基は、完全に飽和である環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式および二環式の環を含む。特に明記しない限り、典型的には、単環式シクロアルキル基は、3から約10個の炭素原子、より典型的には3〜8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択されてもよい。シクロアルキルは、1個、2個または3個以上の原子が2つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」の用語は、それぞれの環が他の環と2個の隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第二の環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択されてもよい。「シクロアルケニル」基は、1個以上の二重結合を含む環状炭化水素である。

本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」の用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
「カーボネート」の用語は当該技術分野で認識されており、-OCO₂-R¹⁰基（ここで、R¹⁰はヒドロカルビル基を表す）を意味する。
本明細書で使用される「カルボキシ」の用語は、式-CO₂Hで表される基を意味する。
本明細書で使用される「エステル」の用語は、-C(O)OR¹⁰基（ここで、R¹⁰はヒドロカルビル基を表す）を意味する。

本明細書中で使用される「エーテル」の用語は、もう１つのヒドロカルビル基に酸素を介して結合したヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル-O-であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれであってもよい。エーテルの例としては、次のものに限定されないが、複素環-O-複素環およびアリール-O-複素環を含む。エーテルは、一般式アルキル-O-アルキルによって表すことができる「アルコキシアルキル」基を含む。

本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」の用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用される用語「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」の用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」の用語は、複数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を意味し、ここで、2個のヘテロ原子は隣接しない。
本明細書で使用される「ヘテロアルキルアミノ」の用語は、ヘテロアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。

「ヘテロアリール」および「ヘタリール」の用語は、置換もしくは無置換の芳香族単環構造、好ましくは5〜7員環、より好ましくは5〜6員環構造を含み、その環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」の用語はまた、二つ以上の炭素が2個の隣接する環に共通である、2個以上の環式の環を有する多環式の環系を含み、ここで、環の少なくとも一つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、プリンおよびピリミジンなどを含む。

本明細書で使用される「ヘテロ原子」の用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」の用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは3〜10員環、より好ましくは3〜7員環の構造を意味し、その環構造は、少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「複素環式」の用語はまた、2個の以上の炭素が2個の隣接する環に共通である2個の以上の環式の環を有する多環式の環系を含み、ここで、環の少なくとも一つは複素環式であり、例えば、他の環式の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。ヘテロシクリル基はまた、オキソ基で置換されることもできる。例えば、「ヘテロシクリル」は、ピロリジン及びピロリジノンの両方を包含する。

本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」の用語は、複素環基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキルアミノ」の用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。

本明細書で使用される「ヒドロカルビル」の用語は、=Oまたは=S置換基を有さない炭素原子を介して結合している基を意味し、典型的には少なくとも一つの炭素-水素結合と主として炭素主鎖を有するが、ヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。したがって、メチル、エトキシエチル、2-ピリジルおよびトリフルオロメチルのような基は、本願の目的のためのヒドロカルビルと見なされるが、（結合炭素上に=O置換基を有する）アセチルおよび（炭素でなく、酸素を介して結合している）エトキシのような置換基はそれとは見なされない。ヒドロカルビル基は、次のものに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組合せを含む。
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」の用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。

アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシのような化学部分と併せて使用される場合、「低級」の用語は、その置換基中に10個以下、好ましくは6個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、10個以下、好ましくは6個以下の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。特定の実施形態において、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それらが単独、またはヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数えるとき、アリール基内の原子はカウントされない）の記述ような他の置換基との組合せで表示されようとも、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。

本明細書で使用される「オキソ」の用語は、カルボニル基を意味する。オキソ置換基が、オキソ置換されたシクロアルキル基（例えば、3-オキソ-シクロブチル）のように、他の飽和基に生じる場合、その置換基は依然として飽和基であることが意図される。基が「オキソ」基で置換されていると呼ばれるとき、これは、カルボニル部分（すなわち、-C(=O)-）がメチレン単位（すなわち、-CH₂-）と置き換わることを意味し得る。

用語「ポリシクリル」、「多環」および「多環式」の用語は、2個の以上の原子が2個の隣接する環に共通である2つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリル）を意味し、例えば、その環は「縮合環」である。多環の環の各々は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、多環の各環は、その環内に3〜10個、好ましくは5〜7個の原子を含有する。
「シリル」の用語は、それに結合した3つのヒドロカルビル部分を有するケイ素部分を意味する。

「置換された」の用語は、主鎖の1個以上の炭素上の水素と置き換わった置換基を有する部分を意味する。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従うことを暗黙の条件とすること、およびその置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすことが理解されるであろう。本明細書で使用される「置換された」の用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広い観点において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、一つ以上で同一または異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物のあらゆる許容される置換基を有していてもよい。置換基は、本明細書に記載されるあらゆる置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分含むことができる。適切な場合には、置換基自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。「非置換」として具体的に記載されない限り、本明細書の化学的部分への言及は置換された変異体を含むことを理解されたい。例えば、「アリール」基または部分への言及は、暗黙的に置換および非置換の変異体の両方を含む。

「スルフェート」の用語は、当該技術分野で認識されており、-OSO₃H基またはその薬学的に許容な塩を意味する。

「スルホンアミド」の用語は、当該技術分野で認識されており、一般式：

（式中、R⁹およびR¹⁰は、独立して、水素またはアルキルのようなヒドロカルビルを表すか、またはR⁹およびR¹⁰は、介在する原子と一緒になって環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成する）
で表される基を意味する。

「スルホキシド」の用語は、当該技術分野で認識されており、-S(O)-R¹⁰基（ここで、R¹⁰はヒドロカルビルを表す）を意味する。
「スルホネート」の用語は、当該技術分野で認識されており、SO₃H基、またはその薬学的に許容な塩を意味する。。

「スルホン」の用語は、当該技術分野で認識されており、-S(O)₂-R¹⁰基（ここで、R¹⁰はヒドロカルビルを表す）を意味する。
本明細書で使用される「チオアルキル」の用語は、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「チオエステル」の用語は、-C(O)SR¹⁰または-SC(O)R¹⁰基（ここで、R¹⁰はヒドロカルビルを表す）を意味する。
本明細書で使用される「チオエーテル」の用語は、酸素が硫黄で置換されたエーテルに相当する。

「尿素」の用語は、当該技術分野で認識されており、一般式：

（式中、R⁹およびR¹⁰は、独立して、水素またはアルキルのようなヒドロカルビルを表すか、またはR⁹のいずれかの存在がR¹⁰および介在する原子と一緒になって環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成する）
によって表すことができる。

「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合したとき、その官能基の反応をマスクするか、減少させるかまたは妨げる原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の過程の間で所望のときに選択的に除去され得る。保護基の例は、GreeneおよびWuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, 1999, John Wiley & Sons, NYおよびHarrisonら, Compendium of Synthetic Organic Methods, 1-8巻, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY に見出すことができる。代表的な窒素保護基は、次のものに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、tert-ブトキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「TES」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）などを含む。代表的なヒドロキシル保護基は、次のものに限定されないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されているいずれかのもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、TMSまたはTIPS基）、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体のようなグリコールエーテルおよびアリルエーテルを含む。

本明細書で使用されるとき、障害または状態を「防止する」治療薬は、統計サンプルにおいて、未処理の対照サンプルと比較して処理したサンプルにおける障害または状態の発生を減少させるか、または未処理の対照サンプルと比較して障害または状態の１つ以上の症状の発症を遅延させるもしくは重症度を減少させる化合物を意味する。

「治療する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置の用語は、当該分野で認識されており、１以上の本対象の組成物の宿主への投与を含む。もしそれが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、その治療は予防的である（すなわち、それが望ましくない状態に進展することに対して宿主を保護する）のに対して、もしそれが望ましくない状態の症状の後に投与される場合、その治療は治療的である（すなわち、その既存の望ましくない状態または副作用を減少するか、改善するか、または安定化することが意図される）。

「プロドラッグ」の用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤（例えば、式Iの化合物）に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、生理的条件下で加水分解され、所望の分子を示す1つ以上の選択された部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態において、上記の製剤中の式Iの化合物のいくつかまたは全ては、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる、例えば、ここで、親化合物中のヒドロキシルはエステルまたはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして提示される。

有用な生物学的活性を有する式Iの化合物またはその薬学的に許容な塩の例が表1上に列挙される。これらの化合物の調製は、公知の技術および方法を用いて、有機合成の当業者によって実現することができる。

実施例１：化学合成
本発明の化合物を調製する方法で使用される一般的な手順は、以下に記載され、国際出願番号PCT/US2013/032588号に記載されたものと類似しており、その全体（特にそこに開示された化合物を調製する方法に関する部分）が参照として組み込まれる。

式Iの特定の化合物の特性データが表２に要約される。

実施例２：生物学的アッセイ
表3〜5は、本発明の実施形態を特定し、評価するために使用されたアッセイの結果を要約する。

実施例３ − 式1の化合物の変異原性
化合物17は、変異原性を評価するために、Ames試験で評価された。その物質は、ネズミチフス菌の２つのHis-栄養要求性株：TA98およびTA100のヒスチジン遺伝子座で変異の復帰を誘導することができる活性について、3000、300、30および3μg／プレートで試験された。その菌株のヒスチジン（His+）原栄養性への復帰突然変異が、ヒスチジンが欠乏している最少培地での成長として検出される。このアッセイでは、復帰変異の誘導（正の変異原性）は、ビヒクル対照群の自然復帰に比べ、化合物処理群の復帰頻度の3倍の増加によって示される。コロニー数≦ビヒクル対照の50％が細胞毒性を意味した。その結果が表6に要約される。

１．試験物質および投薬パターン
試験物質、化合物17を、DMSOに溶解し、トップ寒天培地に添加する前に10倍段階で連続希釈した。試験物質の最終濃度は3000、300、30および3μg／プレートであった。その製剤が表7に要約される。

２．細菌
表8に要約されるように、２つのネズミチフス菌株（TA98およびTA100）は、Dr. Bruce N. Ames, University of California, Berkeley, USAから入手した。

３．化学物質
2-アミノアントラセン（2-アントラミン）（Sigma、米国）、アロクロール1254誘導雄性スプラーグドーリーラット肝臓S9（Molecular Tox.、カタログ番号11-01L.2、米国）、β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP、Sigma、米国）、D-ビオチン（Sigma、米国）、ジメチルスルホキシド（Merck、ドイツ）、グルコース-6-リン酸（Merck、ドイツ）、グルコース（Merck、ドイツ）、L-ヒスチジン塩酸（Sigma、米国）、塩化マグネシウム（和光、日本）、4-ニトロ-o-フェニレンジアミン（Sigma、米国）、二塩基性リン酸カリウム（和光、日本）、塩化カリウム（和光、日本）、アジ化ナトリウム（Sigma、米国）、リン酸二水素ナトリウム（和光、日本）および塩化ナトリウム（和光、日本）。

４．培地
バクト寒天（DIFCO、米国）、ボトム寒天（1.5％バクト寒天、2％グルコースおよび2％vogel-bonner塩を含む）、栄養ブロス（Oxoid、英国）およびトップ寒天（0.6％バクト寒天および0.05 mMヒスチジン／0.05 mMビオチンが補充された0.5％NaCl）。

５．機器
生物学的安全キャビネット（NuAire、米国）、軌道振盪インキュベーター（Firstek Scientific、台湾）、ペトリ皿（Gelman、米国）、pHメーター（Sun Tex、台湾）、ピペットマン（Rainin、米国）および超低温冷凍庫（NuAire、米国）。

６．アッセイ＃[671200−671300]エイムス試験、サルモネラ変異原性
ネズミチフス菌の２つのヒスチジン栄養要求性変異株（TA98及びTA100）を用いた。試験株は、凍結作業ストックから得て、室温で解凍した。0.2 mLのアリコートを25mLの栄養ブロス培地に接種し、次いで16〜18時間、振盪（120 rpm）しながら35〜37℃でインキュベートした。30,000、3,000、300および30μg／mLで4つのストック濃度を得るために、試験物質を10倍希釈でDMSOに溶解した。ラット肝臓ミクロソーム酵素ホモジネート（S9）混合物を、8 mMのMgCl₂、33 mMのKCl、4 mMのNADP、5 mMのグルコース-6-リン酸、100 mMのNaH₂PO₄（pH7.4）および4％（v / v）のアロクロール1254-誘導雄性ラット肝臓ミクロソーム酵素ホモジネート（S9）を含有して調製した。試験物質ストック溶液の0.1mLのアリコートを、0.1mLの株培養物および0.5 mLのラット肝臓酵素ホモジネート（S9）混合物または0.5 mLのPBSと混合し、次いでその混合物を振盪（120 rpm）しながら35〜37℃で20分間インキュベートした。溶融した上層寒天（0.05 mMヒスチジンと0.05ミリモルのビオチンを含有する2 mL）を加え、次いで3000、300、30及び3μg／プレートの最終試験濃度を得るために、その混合物を最小グルコース寒天プレート（ペトリプレート当たり30 mLのボトム寒天）の表面上に注いだ。プレートを37℃で72時間インキュベートし、次いで、His+の復帰突然変異コロニーの数を数えた。ビヒクル対照と比較して、復帰突然変異コロニーにおいて3倍の増加（≧3×）をもたらす処理が変異原性と見なされた。コロニー数≦ビヒクル対照の50％に減らす処理は細胞毒性と見なされた。アッセイは3回実施した。個々のプレートのカウントの結果を表9および10に要約する。

注：有意な変異原性活性（≧コントロールの3X）は（^*）として表す；S9（+）：S9存在。復帰突然変異株／プレートの数は、個々のプレートについて示された。各処理の三回のプレートの平均±SD値を計算し、個々のプレートのカウントの後に示した。

注：有意な変異原性活性（≧コントロールの3X）は（^*）として表す；DMSO：ジメチルスルホキシド；S9（-）：S9非存在；4-NPD：4-ニトロ-o-フェニレンジアミン；
-- ：アッセイなし。復帰突然変異株／プレートの数は、個々のプレートについて示された。各処理の三回のプレートの平均±SD値を計算し、個々のプレートのカウントの後に示した。

参考文献
1. Mortelmans K, Zeiger E. The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay. Mutat Res. 2000 Nov 20; 455(1-2):29-60.
2. Maron, D. M. and Ames, B. N. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test.Mutat. Res. 113: 173-215, 1983.
3. Levin, D. E., Yamasaki, E. and Ames, B. N. A new Salmonella tester strain, TA97, for the detection of frameshift mutagens. A run of cytosines as a mutational hot-spot. Mutat. Res. 94: 315-330, 1982.
4. Venitt S., Crofton-Sleigh C. and Forster R. Bacterial mutation assays using reverse mutation. In Mutagenecity testing: a practical approach. Oxford: IRL Press, 1984: 45-98.
5. James M. Parry and Elizabeth M. Parry (eds.), Genetic Toxicology: principles and methods, Methods in molecular biology, vol. 817. New York: Humana Press, c2012.

実施例４ − ラットにおける経口投与後の化合物の組織分布
化合物17、20および25の組織分布を、雄性SDラットの血漿および脳で評価した。化合物を5％ MC中の10％ Tween80を含むビヒクル中に10 mg/kgの用量で送達した。その結果を表11に要約する。

実施例５ − ラットおよびヒト肝ミクロソームにおける化合物17のインビトロ代謝
60分間、10μMのインキュベーション後のラットおよびヒトの肝ミクロソームにおける化合物17の代謝産物を暫定的に同定するために、予備的アッセイを実施した。その結果を表12に要約する。

簡単に言えば、酸化は化合物17のピペラジン環上に集中しているように思われる。MSおよびUVピーク強度に基づいて、代謝産物Bが、（NADPH有り）ラット肝臓ミクロソームインキュベーションにおいて観察された主要な成分であった。親ならびに代謝物AおよびBが、ヒトにおいて観察された主要な成分であった。代謝物Cは、ヒトでは観察されなかった。代謝物AおよびBは、NADPHなしのラットおよびヒトインキュベーションにおいて観察されたが、それらはマイナーであった。

いくつかの不純物が化合物17のニート（neat）標準品で観察された。化合物17のニート標準品の抽出イオンクロマトグラムが図4に示される。NADPH有りおよび無しの試料間で不純物に対するMSのピーク強度の明らかな増加がなかったので、代謝産物プロファイリングのための抽出イオンクロマトグラムを生成するために不純物質量は使用されなった。m/z 458に対する不純物が、ラットおよびヒトの両方に対するUVクロマトグラムで観察された。

使用機器 − UPLCシステム：Waters Acquity System (SN’s: D12USM306G, G12CPO360N, D12BUR530M, E12CMP754G) 質量分析計：Waters Synapt G2-S (SN UEB102)。

UPLC条件 − 移動相A：10mMの重炭酸アンモニウム；移動相B：アセトニトリル; 勾配（分／％B）：0/5、0.5/5、8/45、9/95、10.25/95、10.5/5、12/ストップ；HPLCカラム：Waters Acquity BEH C18、2.1×100 mm、1.7μmの粒子サイズ カラム温度：60℃ 流量（mL／分）：0.5
注入量（μL）：5
ダイバート(Divert)：0.8分

質量分析条件 − イオン化：ポジティブESI
キャピラリー：1.0 kV
サンプルコーン：30 V
ソース温度：120℃ MS/MS衝突エネルギー：25 V
脱溶媒温度：500℃ 取得TOF MS範囲：100〜1000 Da

サンプル調製 − 化合物17： 1mg / mlの最終のインキュベートされるタンパク質濃度を与えるように、100 mMのリン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.4）に凍結保存肝ミクロソームを添加することによりミクロソームインキュベーション物を調製した。化合物17のストック溶液（DMSO中10 mM）をリン酸緩衝液中で0.2 mMに希釈し、次いで10μMの最終インキュベーション濃度を提供するために、ミクロソームに加えた。それぞれの種において陽性対照としてベラパミルを使用した。試験品および陽性対照を37℃で60分間、NADPH（2 mMの最終濃度）有りおよび無しでインキュベートし、その後、アセトニトリルを用いて1：1で反応をクエンチした。試料をボルテックスし、タンパク質を除去するために5,000 rpmで15分間遠心分離した。上清を取り出し分析した。

ベラパミル対照を試料と一緒に分析した。ミクロソームインキュベーション物の受け入れは、各種についてのベラパミル対照試料におけるフェーズI代謝物の定性形成に基づく。
LC-MS/UV生データファイルとディスカバリー生体内変換の概要レポートは、Q Squared Solutionsで電子的にアーカイブされる。
ラットの肝ミクロソーム：Gentest、ロット4220006（210匹の雄性ドナー）
ヒト肝ミクロソーム：Xenotech、ロット1410230（100人の男性と100人の女性ドナー）

実施例６ − 式Iの化合物に対する心臓のプロファイル
本発明の特定の化合物の潜在的な心臓リスクへの洞察を得るために、プロファイルされた(profiled)イオンチャネルに対する化合物17の効果をアッセイした。その結果が図5および下記の表13に示される。各細胞株について測定されたパラメータを、以下のデータ分析セクションに記載する。各バーに付随する破線の水平線は、ビヒクル対照ウェル（0.3％DMSO）の平均効果を示す。二つのパラメータを測定したこれらのチャネルに対して、図5に示されるデータおよびDMSOコントロールラインは第二パラメータからのデータを表す。

材料および方法
化合物17をDMSO中の10 mMストック溶液として調製し、さらに10μMの最終アッセイ濃度を300xに希釈した。全ての300x DMSOストック溶液をマスタープレートおよび各300x溶液のウェルあたり2μlが入ったアッセイプレートに移した。全てのアッセイプレートをアッセイの日まで−80℃で保存した。
アッセイの日に、適切なアッセイプレートを室温で解凍し、遠心分離し、外部溶液の198μlを添加し、十分に混合した。これが1：100希釈を提供した。IonWorks中、細胞への添加でさらなる1：3希釈が起こり、合計で1：300希釈を与えた。
各アッセイプレートにおいて、少なくとも8つのウェルがビヒクル対照（0.3％DMSO）のために、そして試験細胞株に特異的な各陽性対照のために少なくとも8つのウェルが確保された。陽性対照は、最大のブロック濃度およびおよそのIC₅₀濃度で試験された。陽性対照化合物を、表14に概説する。

カリウム電流（例えばhERG、Kv1.5、Kv4.3/KChIP2、KCNQ1/minK、Kir2.1）を記録するための溶液は次の通りであった：外部記録溶液（グルコン酸Na 130mM、NaCl 20mM、KCl 4mM、MgCl₂ 1mM、CaCl₂1.8mM、HEPES 10mM、グルコース 5mM、pH 7.3（10M NaOHで滴定））および内部記録溶液（グルコン酸K 100mM、KCl 40mM、MgCl₂1mM、HEPES 10mM、EGTA 1mM、pH 7.3（10M NaOHで滴定））。

HCN4電流を記録するための溶液は次の通りであった：外部記録溶液（グルコン酸Na 104mM、NaCl 10mM、KCl 30mM、MgCl₂ 1mM、CaCl₂1.8mM、HEPES 10mM、グルコース 5mM、pH 7.3（10M NaOHで滴定））および内部記録溶液（グルコン酸K 130mM、NaCl 10mM、MgCl₂1mM、HEPES 10mM、EGTA 1mM、pH 7.3（10M KOHで滴定））。

Nav1.5電流を記録するための溶液は次の通りであった：外部記録溶液（NaCl 137mM、KCl 4mM、MgCl₂1mM、CaCl₂ 1.8 mM、HEPES 10mM、グルコース 5mM、pH 7.3（10M NaOHで滴定））および内部記録溶液（CsF 90mM、CsCl 45mM、HEPES 10mM、EGTA 1mM、pH 7.3（1M CsOHで滴定））。

Cav 1.2電流を記録するための溶液は次の通りであった：外部記録溶液（グルコン酸Na 130mM、NaCl 20mM、KCl 5mM、MgCl₂ 2mM、BaCl₂10mM、HEPES 10mM、グルコース 5mM、pH 7.3（10M NaOHで滴定））および内部記録溶液（グルコン酸K 100mM、CsCl 40mM、MgCl₂0.2mM、HEPES 10mM、EGTA 1mM、pH 7.3（1M CsOHで滴定）、スクロースで調整したオスモル濃度）。
細胞内部への電気的アクセスを得るために、アムホテリシンBを、内部記録溶液中200μg/mlの最終濃度で使用した。

実験プロトコール＆データ分析
Nav1.5実験プロトコール − 合計26個のパルスの間、-120mVの保持電位から-20mVへの150ms間（50msのパルス間の間隔）のステッピングによってヒトNav1.5電流を繰り返し誘発した。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコールを適用し（Pre）、化合物を加え、600秒間インキュベートし、そして最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

Nav1.5データ分析 − 測定されたパラメータは、-20mVへのステッピングで誘発された第1および第26のパルスからの最大内向き電流であった。すべてのデータは、シールの質（seal quality）、シール低下（seal drop）および電流振幅についてフィルターにかけられた。ピーク電流振幅（Peak）を化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、Post化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによりブロックの量を評価した。これらの手順を、第1および第26パルスに対して実施した。

Kv4.3/KChIP2実験プロトコール − ヒトKv4.3/KChIP2電流を、パルス間1000msの間隔を使用して-80mVの保持電位から0mVまでの一連の4つの500msのパルスにより誘発した。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコールを適用し（Pre）、化合物を加え、600秒間インキュベートし、そして最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

Kv4.3/KChIP2データ分析 − 測定されたパラメータは、0mVへの第4電圧ステップの開始後50msの時点での外向き電流の振幅であった。すべてのデータは、シールの質、シール低下および電流振幅についてフィルターにかけられた。第4パルスの電流振幅を、化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、Post化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによりブロックの量を評価した。

Cav1.2実験プロトコール − ヒトCav1.2電流を、-100mVの保持電位から-10mVまでの2つのパルスによって誘発した。-10mVでの最初のパルスの持続時間は500msであり、第2のパルスは100msである。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコールを適用し（Pre）、化合物を加え、292秒間インキュベートし、そして最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

Cav1.2データ分析 − 測定されたパラメータは、-100mVの保持電位から-10mVへのステッピングで誘発された第1番目および第2番目のパルスに対する最大内向き電流であった。すべてのデータは、シールの質、シール低下および電流振幅についてフィルターにかけられた。ピーク電流振幅（Peak）を、化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、Post化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによりブロックの量を評価した。これらの手順を、第1および第2のパルスに対して実施した。

Kv1.5の実験プロトコール − ヒトKv1.5電流を、-80mVに戻る前の4秒間、-80mVの保持電位から0mVの電位まで単一パルスによって誘発した。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコーを適用し（Pre）、化合物を加え、600秒間インキュベートし、最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

Kv1.5データ分析 − 測定されたパラメータは、電圧パルスの開始時（Peak）および-80mVから0mVまでの電圧ステップの終了時（End）に誘発された外向き電流の最大振幅であった。すべてのデータは、シールの質、シール低下および電流振幅についてフィルターにかけられた。電流振幅（Peak ＆ End）を、化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、そしてPost化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによりブロックの量を評価した。これらの手順を、0mVまでの単一脱分極パルスのpeakとendに対して実施した。

KCNQ1/minK実験プロトコール − ヒトKCNQ1/minK電流を、-80mVに戻る前の4秒間、-80mVの保持電位から+60mVまで配信される単一パルスによって誘発した。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコーを適用し（Pre）、化合物を加え、600秒間インキュベートし、最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

KCNQ1/minKデータ分析 − 測定されたパラメータは、-80mVの保持電位から+60mVまでのステッピングで誘発された最大外向き電流であった。すべてのデータは、シールの質、シール低下および電流振幅についてフィルターにかけられた。単一パルスの最大電流振幅を化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、そしてPost化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによってブロックの量を評価した。

hERG実験プロトコール − hERG電流を、電圧がhERGチャネルを不活性化するための-80mVの保持電位から2秒間、+40mVまで最初にステップされる3つのパルスのプロトコールによって誘発した。次いで、電圧を2秒間、-50mVまでステップバックし、1秒間保持電位に戻る前にテール電流を誘発した。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコーを適用し（Pre）、化合物を加え、300秒間インキュベートし、最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

hERGデータ分析 − 測定されたパラメータは、+40mVへのステップの後の-50mVへのステップバックでの第3のパルステール電流の振幅であった。すべてのデータは、シールの質、シール低下および電流振幅についてフィルターにかけられた。第3のパルステール電流の最大電流振幅を化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、そしてPost化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによってブロックの量を評価した。

HCN4実験プロトコール − ヒトHCN4電流を、-30mVに戻る前の4秒間、-30mVの保持電位から-110mVの電位の単一パルスによって誘発した。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコーを適用し（Pre）、化合物を加え、600秒間インキュベートし、最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

HCN4データ分析 − 測定されたパラメータは、-30mVの保持電位から-110mVへのステッピングで誘発された最大内向き電流であった。すべてのデータは、シールの質、シール低下および電流振幅についてフィルターにかけられた。単一の過分極パルスの最大電流振幅を化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、そしてPost化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによってブロックの量を評価した。

Kir2.1実験プロトコール − ヒトKir2.1電流を、パルス間の200msの間隔を使用して-20mVの保持電位から-120mVまで一連の10個の500msのパルスにより誘発した。IonWorks Qyattro上で電圧プロトコーを適用し（Pre）、化合物を加え、600秒間インキュベートし、最後に電圧プロトコールを適用した（Post）。

Kir2.1データ分析 − 測定されたパラメータは、第1のパルスに対する-120mVまでのステッピングで誘発された瞬時内向き電流の振幅および第10の過分極パルスの終了時での最大内向き電流であった。すべてのデータは、シールの質、シール低下および電流振幅についてフィルターにかけられた。ピーク電流振幅（P1_最初＆P10_最後）を化合物の添加前（Pre）および後に（Post）計算し、そしてPost化合物電流振幅をPre化合物電流振幅で割ることによってブロックの量を評価した。これらの手順を、1番目と10番目のパルスに対して実施した。

実施例7 − 追加の薬物代謝および薬物動態試験
追加の薬物代謝および薬物動態学試験研究からのデータを以下の表に要約する。簡単に言えば、表15および16は、CYP阻害が中程度であることを示唆するチトクロームp450阻害データを要約する。さらに、表現型検査は多数のCYPが代謝に関与していることを示している。表17および18は、ミクロソームおよび肝細胞における代謝安定性のデータを要約する。表19および20は、本発明の化合物がラットにおいて低〜中程度のクリアランス（CL＜20 ml/分/kg）、t_1/2＞5時間および良好な生物学的利用能（F＞25％）を有することを示す、ラットでのインビボIV/POクロスオーバーデータを要約する。表21〜23は、ラットでの経口（PO）投与された化合物のインビボでの用量漸増研究を要約する。表24および25は、血漿：脳レベルの研究とMDR1-MDCK透過率データを要約する。

実施例８ − ヘプシジン発現のインビトロモデルにおける化合物の有効性
ヘプシジン発現のインビトロモデルにおいて、化合物17、20、25および48の有効性が示された。手短に言えば、化合物17、20、25および48は対照と比較してヘプシジン発現を減少した（図6、図7、図8および図9参照）。

実施例９ − IRIDA動物モデルにおける化合物の効力
IRIDA動物モデルにおいて、化合物の有効性が示された。最初に、典型的な用量および時間点を野生型マウスで測定した。簡単に言えば、肝臓mRNAおよびタンパク質を抽出した。ヘプシジンとId1のmRNA発現をリアルタイムPCRで測定し、Smad 1-5-8リン酸化をウェスタンブロット分析によりアッセイした。図10A〜10Dは、肝臓における種々の炎症性マーカーのRT-PCRのデータを示す。図11Aおよび11Bは、HampのmRNAおよびId1のmRNA発現に関するRT-PCRのデータを示す。図12A〜12Cは、ウェスタンブロット分析の結果を示す。

上記で得られたデータから、Tmprss6-/- マウスにおいて、ヘプシジン発現およびSMADシグナル伝達の減少が実証された。図13は、Tmprss6-/- マウスに化合物17、20または48を注射した2時間後の肝臓ヘプシジンmRNAの発現レベルを示す。その処理は、Tmprss6-/- マウスの体重または全体的な健康状態に影響を及ぼさなかった。特に、化合物20の毎日の注射は、鉄欠乏の改善を示唆するTmprss6-/- マウスの脱毛症を改善した。

さらなる研究は、鉄欠乏が処理の4または7週間後に改善するかどうかをアッセイした。処理の4週間後の結果を、図14Aおよび14Bに要約する。7週間の研究のために、Tmprss6-/- マウスを100μl中の20mg/kgの用量で2回のIP注射（午前8時と午後5時30分）により、化合物20で処理した。偽処理マウスは、100μlの（2-ヒドロキシプロピル）-Bシクロデキストリン溶液を1日当たり2回のIP注射を同様に受けた。マウスは最後の注射の6時間後に屠殺された。各グループについて、N = 5。その処理は、マウスの体重またはマウスの一般的な全体の健康状態に影響を及ぼさなかった。特に、7週間、一日二回注射された化合物20は、鉄欠乏の改善を示唆するTmprss6-/- マウスの脱毛症を改善した。

屠殺後、血清鉄およびトランスフェリン飽和度を測定した。鉄欠乏が改善されているかどうか、鉄レベルがWTマウスと同じレベルに達しているかどうかを評価するため、その結果をWT C57BL6マウスからのデータと比較した。7週間の処理後の血清鉄とトランスフェリンの結果を図15Aおよび15Bに要約する。さらに、図16A〜16Dは、化合物20がIRDAモデルにおける貧血を改善することを示すデータを含む。
まとめると、データは、化合物20での処理が、血清鉄欠乏を修正し、貧血を改善し、そして炎症の誘導を示さないことを示唆している。さらに、ヘマトキシリン染色分析において全体的な異常が観察されなかったので、処理はマウスに対して毒性がない。

参照による組み込み
本明細書で言及するすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのように本明細書にその全体が参照として組み込まれる。矛盾する場合、本明細書のあらゆる定義を含む本出願が支配する。

等価物
本発明の特定の実施形態が議論されてきたが、上記の明細書は例示であって制限的なものではない。本発明の多くのバリエーションは、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲の完全な等価物の範囲と共に特許請求の範囲を参照し、かつそのような変形と共に明細書を参照することによって決定されるべきである。

Claims (47)

1. 次の式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Y¹およびY²は、それぞれ独立して、CR¹またはNであり；
   R¹は、それぞれの存在に対して独立して、Hまたはアルキルであり；
   Aは、任意に置換された、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシまたはアミノであり；そして
   Zは、任意に置換されたヘテロアリールである）
   の構造を有する化合物またはその薬学的に許容な塩。
2. Y¹がNであり、Y²がCR¹である、請求項1に記載の化合物。
3. Y¹およびY²がCR¹である、請求項1に記載の化合物。
4. 1つのR¹がHであり、その他のR¹がアルキルである、請求項3に記載の化合物。
5. Y¹およびY²がNである、請求項1に記載の化合物。
6. R¹がHである、請求項1〜4のいずれか１つに記載の化合物。
7. R¹がアルキル、好ましくは低級アルキルである、請求項1〜4のいずれか１つに記載の化合物。
8. Zが、
   

   

   （ここで、
   X¹、X²およびX³は、それぞれ独立して、CR²またはNであり、但し、X¹、X²およびX³の少なくとも１つはNであり；
   X⁴は、CR³またはNであり；
   X⁵は、CまたはNであり；
   R²は、それぞれの存在に対して独立して、H、ハロまたはアルキルであり；そして
   R³、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアルコキシである）
   である、請求項1〜7のいずれか１つに記載の化合物。
9. X¹がNである、請求項8に記載の化合物。
10. X²がNである、請求項8または9に記載の化合物。
11. X³がNである、請求項8〜10のいずれか１つに記載の化合物。
12. X⁴がNである、請求項8〜10のいずれか１つに記載の化合物。
13. Zが、
    

    

    

    である、請求項8に記載の化合物。
14. Zが、
    

    

    であり；
    X⁶およびX⁷は、それぞれ独立して、CR⁵、SまたはOであり、但し、X⁶およびX⁷の１つはCR⁵であり;
    それぞれのR⁵は、独立して、H、ハロ、シアノ、もしくは任意に置換された、アルキル、アシル、カルボキシまたはカルボニルであり；そして
    R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、任意に置換されたアルキルまたはアミドであるか；または
    R⁷およびR⁸は一緒になって、任意に置換された6員ヘテロアリール環を形成する
    請求項1〜7のいずれか１つに記載の化合物。
15. X⁶がSである、請求項14に記載の化合物。
16. X⁷がSである、請求項14に記載の化合物。
17. X⁷がOである、請求項14に記載の化合物。.
18. Zが、
    

    

    である、請求項14に記載の化合物。
19. Zが、
    

    

    である、請求項1に記載の化合物。
20. Aが、任意に置換されたアルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはヘテロシクルアルコキシである、請求項1〜19のいずれか１つに記載の化合物。
21. Aが、
    

    

    である、請求項20に記載の化合物。
22. Aが、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクアルキルアミノである、請求項1〜19のいずれか１つに記載の化合物。
23. Aが任意に置換された窒素含有ヘテロシクリルである、請求項1〜19のいずれか１つに記載の化合物。
24. Aが、
    

    

    であり、そして、
    R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³およびR¹⁴が、それぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、または任意に置換された、ヘテロシクリル、アルキルアミノアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか；または
    R¹⁰およびR¹²が一緒になって、任意に置換された5員環を形成するか；または
    R¹⁰およびR¹⁴が一緒になって、任意に置換された5員環を形成するか；または
    R¹¹およびR¹²が一緒になって、任意に置換された4-、5-または6員環を形成する
    請求項1〜19および23のいずれか１つに記載の化合物。
25. 任意に置換された4-、5-または6員環がヘテロ原子を含む、請求項24に記載の化合物。
26. ヘテロ原子がNである、請求項25に記載の化合物。
27. Aが、
    

    

    である、請求項24〜26のいずれか１つに記載の化合物。
28. Aが、
    

    

    であり、そして
    R¹⁵およびR¹⁶が、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノまたはアルキルであるか、または
    R¹⁵およびR¹⁶が一緒になって、任意に置換された4-、5-または6員環を形成する
    請求項1〜19のいずれか１つに記載の化合物。
29. Aが、
    

    

    である、請求項28に記載の化合物。
30. Aが、
    

    

    である、請求項1〜19のいずれか１つに記載の化合物。
31. Aが、
    

    

    であり；
    X⁹が、CHR¹⁸、NR¹⁸またはOであり；
    X¹⁰が、CHまたはNであり；
    R¹⁸が、H、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、-C(O)-アルキルまたはスルホンであり；そして
    R²¹、R¹⁷、R¹⁸およびR¹⁹が、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノまたはアルキルであるか；または
    R²¹およびR¹⁸が一緒になって、任意に置換された4-、5-または6員環を形成するか；または
    R²¹およびR¹⁷が一緒になって、カルボニルを形成する
    請求項1〜19のいずれか１つに記載の化合物。
32. X⁹がNである、請求項31に記載の化合物。
33. X¹⁰がNである、請求項31または32に記載の化合物。
34. X⁹がOであり、R¹⁸が存在しない、請求項31または33に記載の化合物。
35. Aが、
    

    

    

    である、請求項31に記載の化合物。
36. 表１から選択される化合物またはその薬学的に許容な塩。
37. 前記化合物が、次の構造：
    

    

    を有する、請求項36に記載の化合物。
38. 請求項1〜37のいずれか１つに記載の化合物と薬学的に許容な担体とを含む医薬組成物。
39. 請求項1〜37のいずれか１つに記載の化合物または請求項38に記載の組成物を対象に投与することを含む、疾患または状態を治療または予防する方法。
40. 前記疾患が癌である、請求項39に記載の方法。
41. 前記癌が、結腸直腸癌、若年性ポリポーシス症候群、散発性結腸直腸癌、白血病、急性骨髄性白血病、急性巨核芽球性白血病（AMKL）、非ダウン症候群のAMKL、ダウン症候群のAMKL、慢性骨髄性白血病、肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、膵臓癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、上皮性卵巣癌、骨肉腫、前立腺癌、骨癌、腎細胞癌、乳癌、黒色腫、または頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）である、請求項40に記載の方法。
42. 前記癌が中枢神経系の癌である、請求項40に記載の方法。
43. 前記癌が、神経膠腫、アストロサイト神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫（DIPG）、高グレードの神経膠腫（HGG）、胚細胞腫瘍、多形膠芽腫（GBM）、乏突起膠腫、下垂体腫瘍、または上衣腫である、請求項41に記載の方法。
44. 前記疾患が、貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血（IRIDA）、鉄欠乏性貧血、慢性疾患の貧血、異所性骨化、非遺伝性骨化性筋炎、外傷性骨化性筋炎、限局性骨化性筋炎、進行性骨化性線維異形成症（FOP）、炎症、病的な骨機能、異所性または不適応な骨形成、皮膚病、高血圧、心室肥大、アテローム性動脈硬化症、脊髄損傷および神経障害、心臓病、心臓損傷、肝臓損傷、または肝疾患である、請求項39に記載の方法。
45. 請求項1〜37のいずれか１つに記載の化合物または請求項38に記載の組成物と細胞を接触させることを含む、BMPシグナル伝達経路を調節する方法。
46. 請求項1〜37のいずれか１つに記載の化合物または請求項38に記載の組成物と癌細胞を接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法。
47. 前駆細胞を増殖させる、移植するまたは分化させるのに有効な量で、請求項1〜37のいずれか１つに記載の化合物または請求項38に記載の組成物と前駆細胞を接触させることを含む、前駆細胞を増殖させる、移植するまたは分化させる方法。

Images