CN109952293A - Bmp信号转导的抑制、化合物、组合物及其用途 - Google Patents

Bmp信号转导的抑制、化合物、组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供了用作BMP信号转导抑制剂的取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶。本发明还提供了本发明化合物的药物组合物。本发明还提供了取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶的医疗用途。

Description

BMP信号转导的抑制、化合物、组合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月14日提交的美国临时专利申请序列号62/394,584的优先权，其全部内容援引加入本文。
背景技术
涉及配体的转化生长因子β(TGF-β)超家族的信号转导对许多细胞过程(包括细胞生长、分化和细胞凋亡)是重要的。TGF-β信号转导涉及TGF-β配体与II型受体(丝氨酸/苏氨酸激酶)的结合，其募集I型受体并使其磷酸化。然后I型受体使受体调节的SMAD(R-SMAD；例如，SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8或SMAD9)磷酸化，该SMAD与SMAD4结合，然后SMAD复合物进入细胞核，在细胞核中，其在转录调节中发挥作用。配体的TGF超家族包括两个主要分支，其特征在于TGF-β/激活素/结节和骨形态发生蛋白(BMP)。
由骨形态发生蛋白(BMP)配体介导的信号在脊椎动物的整个生命过程中发挥着多种作用。在胚胎发生过程中，通过配体、受体、共受体和可溶性拮抗剂的协同表达形成的BMP信号转导梯度建立背腹轴。过度的BMP信号转导导致腹侧化(ventralization)，其为以背侧结构为代价的腹侧扩张，而减弱的BMP信号转导导致背部化(dorsalization)，其为以腹侧结构为代价的背侧扩张。BMP是原肠胚形成、中胚层诱导、器官发生和软骨成骨形成的关键调节剂，并调节多能细胞群的命运。BMP信号在生理学和疾病中也起着关键作用，并且在例如原发性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张综合征、进行性骨化性纤维发育不全和幼年性息肉病综合征等中都有涉及。
BMP信号转导家族是TGF-β超家族的多样化子集。超过二十种已知的BMP配体被三种不同的II型(BMPRII、ActRIIa和ActRIIb)受体和至少三种I型(ALK2、ALK3和ALK6)受体识别。二聚体配体促进受体异聚体的组装，使组成性激活II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶组装到磷酸化I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶。活化的I型受体使BMP反应性(BR-)SMAD效应子(SMAD1、5和8)磷酸化以促进与SMAD4复合物中的核转位，SMAD4也是促进TGF信号转导的共SMAD。另外，BMP信号可以SMAD非依赖性方式激活细胞内效应物，例如MAPK p38。可溶性BMP拮抗剂(如头蛋白、脊索发生素(chordin)、gremlin和卵泡抑素)通过配体隔离限制BMP信号转导。
还提出了BMP信号在调节铁调素(hepcidin，一种肽激素和全身铁平衡的中枢调节剂)的表达中的作用。铁调素结合并促进膜铁转运蛋白(ferroportin)的降解，膜铁转运蛋白为脊椎动物中唯一的铁输出蛋白。膜铁转运蛋白活性的丧失阻止铁从肠上皮细胞、巨噬细胞和肝细胞中的细胞内储存活动至血流中。BMP信号转导与铁代谢之间的联系代表了潜在的治疗靶。
鉴于BMP和TGF-β超家族在配体(目前超过25种不同的配体)和受体(识别BMP的三种I型和三种II型受体)水平上的巨大结构多样性以及受体结合的异四聚体方式，通过可溶性受体、内源性抑制剂或中和抗体来抑制BMP信号的传统方法是不实际的且无效的。内源性抑制剂(如头蛋白和卵泡抑素)对配体亚类具有有限的特异性。单受体对配体的亲和力有限，而配体异四聚体对特定配体表现出相当精确的特异性。中和抗体对特定配体或受体具有特异性，并且还受到该信号转导系统的结构多样性的限制。
因此，一直需要拮抗BMP信号转导途径并且可用于在治疗或实验应用中控制这些途径的药剂。
发明概述
在一方面，本发明涉及具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中A、Y1、Y2和Z如本文所定义。
另一方面，本发明涉及式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给药本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述疾病为癌症。本发明还涉及抑制癌细胞增殖的方法，其包括使癌细胞与本发明的化合物或组合物接触。
本发明还涉及调节BMP信号转导途径的方法，其包括使细胞与本发明的化合物或组合物接触。
本发明还提供了增殖、移植或分化祖细胞的方法，其包括使所述细胞与有效增殖、移植或分化所述祖细胞的量的本发明的化合物或组合物接触。
附图说明
图1A-1D显示了提取离子色谱图。图1A显示了在大鼠肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图1B显示了在大鼠肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。图1C显示了在人肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图1D显示了在人肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。监测离子包括：456.2+470.18+472.2+488.19+504.18+486.17+454.18+452.17+474.21+490.2+454.2+438.21+470.2+452.19+468.18+430.18+446.18+462.17+444.16+431.17+447.16+445.15+463.16+387.14+403.14+419.13+372.13+388.13+404.12+420.22+436.21+452.21+368.2+450.19。
图2A-2D显示了提取紫外色谱图。图2A显示了在大鼠肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图2B显示了在大鼠肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。图2C显示了在人肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图2D显示了在人肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。监测波长为362nm。
图3显示了化合物17的预计代谢物结构。
图4显示了化合物17纯标准品在5μM下的提取离子色谱图。监测离子包括456.2+430.18+458.18+387.14。
图5为显示了化合物17对检测离子通道(profiled ion channel)的影响的柱状图。与每个柱相关的水平虚线表示媒介物对照孔(0.3％DMSO)的平均效果。在10μM下测定化合物17。
图6为显示单独的化合物17和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物17对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****p<0.0001；***p<0.001；**p<0.01；*P<0.05；$$$$p<0.0001；$$$p<0.001；$$p<0.01；$P<0.05。
图7为显示单独的化合物20和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物20对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****p<0.0001；***p<0.001；**p<0.01；*P<0.05；$$$$p<0.0001；$$$p<0.001；$$p<0.01；$P<0.05。
图8为显示单独的化合物25和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物25对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****p<0.0001；***p<0.001；**p<0.01；*P<0.05；$$$$p<0.0001；$$$p<0.001；$$p<0.01；$P<0.05。
图9为显示单独的化合物48和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物48对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****p<0.0001；***p<0.001；**p<0.01；*P<0.05；$$$$p<0.0001；$$$p<0.001；$$p<0.01；$P<0.05。
图10A-10D为显示在化合物17、20和48存在下肝脏中炎性标记物(在2h、6h、15h和24h)的表达(mRNA)的柱状图。图10A显示了Crp mRNA的结果。图10B显示了IL6 mRNA的结果。图10C显示了Saa3 mRNA的结果。图10D显示了Socs3 mRNA的结果。
图11A和11B为显示在化合物17、20和48存在下在2h、6h、15h和24h肝脏中mRNA表达的柱状图。图11A显示了Hamp mRNA的结果。图11B显示了Id1 mRNA的结果。
图12A-12C是在2h、6h、15h和24h用化合物17、20和48进行BMP-Smad信号转导测定的蛋白质印迹图像。图12A显示了化合物17的结果。图12B显示了化合物20的结果。图12C显示了化合物48的结果。
图13为显示注射化合物17、20、48并在注射2小时处死的Tmprss6-/-小鼠肝脏中HAMP mRNA表达水平的柱状图。
图14A和14B为显示用化合物20处理4周后的铁缺乏Tmprss6-/-小鼠的改善情况的柱状图。
图15A和15B为显示与野生型小鼠和注射模拟溶液的Tmprss6-/-小鼠相比，每天两次注射化合物20并持续7周的Tmprss6-/-小鼠的血清铁水平(图15A)和转铁蛋白饱和度的柱状图。
图16A-16D为显示与野生型小鼠和用模拟溶液处理相比，用化合物20处理7周的Tmprss6-/-小鼠中血红蛋白(图16A)、血细胞比容(图16B)、平均红细胞容积(图16C)和平均红细胞血红蛋白(图16D)的改善情况的柱状图。
发明详述
在某些方面，本发明提供了取代的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其药物组合物。特别地，此类取代的化合物可用作BMP抑制剂，并因此可用于治疗或预防疾病或病症。
I.化合物
在某些实施方案中，本发明涉及具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Y1和Y2各自独立地为CR1或N；
R1每次出现时独立地为H或烷基；
A为任选取代的烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷氧基或氨基；且
Z为任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Y1为N且Y2为CR1。在式I的其他实施方案中，Y1和Y2为CR1。在式I的其他实施方案中，Y1和Y2为N。在某些此类实施方案中，R1为H。在其他此类实施方案中，R1为烷基，例如低级烷基。
在式I的某些实施方案中，
Z为
X1、X2和X3各自独立地为CR2或N，条件是X1、X2和X3中至少一个为N；
X4为CR3或N；
X5为C或N；
R2每次出现时独立地为H、卤素或烷基；且
R3、R4和R5各自独立地为H、卤素、羟基、氰基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，X1为N。在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，X3为N。在一些实施方案中，X4为N。在一些实施方案中，X5为N。
在式I的某些实施方案中，Z为
在式I的某些实施方案中，
Z为
X6和X7各自独立地为CR5、S或O，条件是X6和X7中的一个为CR5；
每个R5独立地为H、卤素、氰基、或任选取代的烷基、酰基、羧基或羰基；且
R7和R8各自独立地为H、卤素、氰基、任选取代的烷基、或酰胺；或
R7和R8结合形成任选取代的六元杂芳环。
在一些实施方案中，X6为S。在其他实施方案中，X7为S。在其他实施方案中，X7为O。
在式I的某些实施方案中，Z为
在式I的某些实施方案中，Z为
在式I的某些实施方案中，A为任选取代的烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷氧基。
在式I的某些实施方案中，A为
在式I的某些实施方案中，A为氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基氨基或杂环烷基氨基。
在式I的某些实施方案中，A为任选取代的含氮杂环基。
在式I的某些实施方案中，
A为且
R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的杂环基、烷基氨基烷基或杂环烷基；或
R10和R12结合形成任选取代的五元环；或
R10和R14结合形成任选取代的五元环；或
R11和R12结合形成任选取代的四元、五元或六元环。在一些实施方案中，任选取代的四元、五元或六元环包含杂原子。在一些实施方案中，所述杂原子为N。
在式I的某些实施方案中，A为
在式I的某些实施方案中，
A为且
R15和R16各自独立地为H、卤素、氰基或烷基；或
R15和R16结合形成任选取代的四元、五元或六元环。
在式I的某些实施方案中，A为
在式I的某些实施方案中，A为
在式I的某些实施方案中，A为其中
X9为CHR18、NR18或O；
X10为CH或N；
R18为H、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)-烷基或砜；且
R21、R17、R18和R19各自独立地为H、卤素、氰基或烷基；或
R21和R18结合形成任选取代的四元、五元或六元环；或
R21和R17结合形成羰基。
在一些实施方案中，X9为N。在一些实施方案中，X10为N。在一些实施方案中，X9为O且R18不存在。
在式I的某些实施方案中，A为
另一方面，本发明涉及选自表1的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有以下结构的化合物：
在某些实施方案中，本发明的化合物可为外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可富含一种对映体。例如，本发明的化合物可具有大于30％的ee、大于40％的ee、大于50％的ee、大于60％的ee、大于70％的ee、大于80％的ee、大于90％的ee、或甚至95％或更大的ee。本发明的化合物具有一个以上的立体中心。因此，本发明的化合物可富含一种或多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％的de、大于40％的de、大于50％的de、大于60％的de、大于70％的de、大于80％的de、大于90％的de、或甚至95％或更大的de。
在某些实施方案中，如下文将详细描述的，本发明涉及用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防疾病或病症的方法。在某些实施方案中，可富集治疗制剂以主要提供式I化合物的一种对映体。对映异构体富集的混合物可包含例如至少60摩尔％(或更优选至少75、90、95或甚至99摩尔％)的一种对映体。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另一种对映体，其中基本上不含意味着与(例如，在组合物或化合物混合物中的)其他对映体的量相比，所述物质所占比例少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克第一对映体和2克第二对映体，则可以说其含有98摩尔％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
在某些实施方案中，可富集治疗制剂以主要提供式I化合物的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可包含例如至少60摩尔％，或更优选至少75、90、95或甚至99摩尔％的一种非对映异构体。
在某些实施方案中，本发明提供适用于人类患者用于治疗疾病或病症的药物制剂，其包含有效量的任意式I化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病症或疾病。在某些实施方案中，所述药物制剂具有足够低的热原活性以适合用于人类患者。
任何上述结构的化合物可用于制备用于治疗本文公开的任何疾病或病症的药物。
示例性的式I化合物描述于表1中。表1的化合物应理解为包括游离碱和共轭酸。例如，表1中的化合物可描述为与三氟乙酸或盐酸的复合物或盐，但是相应的游离碱形式的化合物或与其它酸形成的盐同样在本发明的范围内。化合物可以游离碱形式、盐(例如盐酸盐)或这两种形式分离。在如下所示的化学结构中，有时使用标准化学缩写。
表1 示例性的式I化合物
II.药物组合物
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明的组合物和方法可用于治疗有此需要的个体。在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当给药至动物(例如人)时，所述组合物或化合物优选以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域公知的，包括例如水溶液(例如水或生理缓冲盐水或者其他溶剂或媒介物，例如乙二醇、甘油、油(例如橄榄油)或可注射的有机酯。在优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人类给药时，特别是用于侵入性给药途径(即，通过上皮屏障转运或扩散的途径，例如注射或植入)时，所述水溶液是无热原的，或基本上无热原的。例如，可以选择赋形剂来实现药物的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以为剂量单位形式，例如片剂、胶囊(包括分散型胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)剂、颗粒剂、供复原的冻干物(lyophile)、散剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。该组合物还可以存在于透皮递送系统(例如皮肤贴剂)中。该组合物还可以存在于适于局部给药的溶液剂(例如滴眼剂)中。
药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的物质，其用于例如稳定、增加化合物(例如本发明化合物)的溶解度或增加其吸收。此类生理学上可接受的物质包括例如碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的物质)的选择取决于例如组合物的给药途径。该制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。该药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，例如本发明的化合物可以掺入其中。例如，包括磷脂或其他脂质的脂质体为无毒、生理学上可接受且可代谢的载体，其制备和给药相对简单。
本文所用的术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而而无过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的利益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
药物组合物(制剂)可通过多种给药途径中的任意一种给药至个体，所述给药途径包括例如口服(例如，作为水溶液或非水溶液或悬浮液中的浸液(drench)、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)剂、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、供施用于舌头的糊剂)；通过口腔黏膜(例如，舌下)吸收；经肛门、直肠或阴道(例如，作为子宫托(pessary)、乳膏剂或泡沫剂)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，例如，作为无菌溶液剂或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如作为贴在皮肤上的贴剂)；以及局部给药(例如，作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂，或作为滴眼剂)。也可配制所述化合物以供吸入。在某些实施方案中，可将化合物简单地溶解或悬浮于无菌水中。适宜的给药途径及适于其的组合物的细节可以在例如美国专利第6,110,973、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896号以及其中引用的专利中找到。
这些制剂可方便地以单位剂量的形式提供，并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量会取决于所治疗的宿主、特定的给药方式而变化。可以与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量通常为产生疗效的化合物的量。通常，在百分之百中，该量为活性成分的约1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明的化合物)与载体和任选存在的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或固体载体细粉或两者均匀且紧密地结合，然后视需要使产物成形，以制备制剂。
适于口服给药的本发明制剂可为胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)剂、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(lozeng)(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)、冻干物、散剂、颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆剂、或锭剂(pastille)(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或漱口剂等形式，每种均含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂给药。
为了制备用于口服给药的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂(dragee)、散剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下成分中的任意一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)缓溶剂(solution retardingagent)，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性和未改性的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)等赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。
可通过(任选地与一种或多种辅助成分)压制或模制来制备片剂。压制片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可采用适当的机器将粉末状的化合物混合物用惰性液体稀释剂湿化后经模制加工来制备。
可任选地将药物组合物的片剂和其它固体剂型(例如糖衣丸剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)剂、丸剂和颗粒剂)刻痕或用包衣和外壳(例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其它包衣)制备。它们也可配制成使其中的活性成分缓释或控释，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线，也可使用其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可通过例如细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可以在使用前立即溶解在无菌水或某些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可为仅在或优先在胃肠道的某一部分(任选以延迟的方式)释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适，活性成分也可以为与一种或多种上述赋形剂混合的微胶囊形式。
可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、供复原的冻干物、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂诸如水或其它溶剂，环糊精及其衍生物，增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬剂可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可以栓剂形式提供，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种适宜的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此会在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于给药至口腔的药物组合物的制剂可以漱口水、口腔喷雾剂或口服软膏剂的形式提供。
可选地或另外地，可以配制组合物用于经由导管、支架、线或其他腔内装置递送。通过此类装置递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠尤其有用。
适用于阴道给药的制剂还包括含有本领域已知的适当载体的子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除活性化合物外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有使本发明的化合物控制递送至身体的附加优点。此类剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。也可使用吸收促进剂增加所述化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制此类通量的速率。
眼科制剂如眼用软膏剂、散剂、溶液剂等也包括在本发明的范围内。示例性眼科制剂描述于美国公开第2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074号及美国专利第6,583,124号，其内容援引加入本文。如果需要，液体眼科制剂具有与泪液、眼房水或玻璃体液相似的性质或与此类液体相容。优选的给药途径为局部性给药(localadministration)(例如，局部给药(topical administration)，例如滴眼剂，或通过植入物给药)。
本文所用的短语“肠胃外给药(parenteral administration或administeredparenterally)”是指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射给药，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下(subcutaneous)、表皮下(subcuticular)、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
适于肠胃外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液、或无菌粉末(其可在使用前复原成无菌可注射溶液或分散液)的组合，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的适宜的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其适宜的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可含有辅剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸酯(phenol sorbic acid)等)，可确保对微生物作用的预防。还可能需要在组合物中包含等渗剂(例如糖、氯化钠等)。此外，可通过包含延迟吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的效应，希望减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。进而，药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。
通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成目标化合物的微囊化基质，制成可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性质，药物的释放速度是可以控制的。其它可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。还可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
为了用于本发明的方法，活性化合物本身可给药，或作为药物组合物而给药，所述药物组合物含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)的活性成分和药学上可接受的载体。
引入方法也可由可充电或可生物降解的装置提供。近年来，开发了多种缓释聚合物装置并在体内进行了测试，用于控制药物(包括蛋白质类生物药)的递送。包括可生物降解和不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，以便在特定靶位持续释放化合物。
可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物和给药方式的所需治疗反应且对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平取决于多种因素，包括特定化合物或所用化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所用特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康状况和既往病史，以及医学领域中众所周知的其他因素。
具有本领域常规技能的医生或兽医可以容易地确定和开出治疗有效量的所需药物组合物。例如，医生或兽医可以以低于所需剂量的水平开始所述药物组合物或化合物的剂量，以达到所需的疗效，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。“治疗有效量”是指足以产生所需疗效的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效量会根据个体的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于患者病情的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性、以及(如果需要)与本发明的化合物一同给药的另一类治疗剂。通过多次给药药剂可以递送较大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等.(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed.,1814-1882，其援引加入本文)。
通常，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量会是有效产生疗效的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常取决于上述因素。
如果需要，所述活性化合物的有效日剂量可作为一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量，在一天中以适当的间隔分开给药，任选地，以单位剂型给药。在本发明的某些实施方案中，所述活性化合物可每天给药两次或三次。在优选的实施方案中，所述活性化合物每天给药一次。
接受该治疗的患者是任何有此需要的动物，包括灵长类动物，特别是人类；以及其他哺乳动物，如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和宠物。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明组合物和方法中的用途。本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。药学上可接受的盐形式可包括其中包含盐的分子的比例不是1:1的形式。例如，该盐可包含对每分子碱来说超过一个无机酸或有机酸分子，例如对每分子式I或式II化合物来说两个盐酸分子。作为另一个实例，该盐可包含对每分子碱来说少于一个无机酸或有机酸分子，例如对每分子酒石酸来说两个分子的式I或式II化合物。
在另外的实施方案中，本发明包括的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明包括的盐包括但不限于L-精氨酸盐、benenthamine盐、苄星青霉素盐、甜菜碱盐、氢氧化钙盐、胆碱盐、地阿诺盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、2-(二乙氨基)乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、海巴明(hydrabamine)盐、1H-咪唑盐、锂盐、L-赖氨酸盐、镁盐、4-(2-羟乙基)吗啉盐、哌嗪盐、钾盐、1-(2-羟乙基)吡咯烷盐、钠盐、三乙醇胺盐、氨丁三醇盐及锌盐。在某些实施方案中，本发明包括的盐包括但不限于Na盐、Ca盐、K盐、Mg盐、Zn盐或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可作为各种溶剂合物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等形成的溶剂合物。也可制备这些溶剂合物的混合物。此类溶剂合物的来源可以来自于结晶溶剂，也可以是制备或结晶溶剂中固有的溶剂，或可以是此类溶剂之外的溶剂。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、释放剂(release agent)、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
III.化合物和组合物的用途
在某些方面，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，其包括向个体给药例如治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
在一些实施方案中，所述疾病为癌症。在一些实施方案中，所述癌症为结直肠癌、幼年性息肉病综合征、散发性结直肠癌、白血病、急性髓样白血病、急性巨核母细胞白血病(AMKL)、非唐氏综合征AMKL、唐氏综合征AMKL、慢性髓性白血病、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、卵巢癌、浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌、骨肉瘤、前列腺癌、骨癌、肾细胞癌、乳腺癌、黑素瘤、或头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
在一些实施方案中，所述癌症为中枢神经系统的癌症。在一些实施方案中，所述癌症为神经胶质瘤、星形细胞神经胶质瘤、弥漫性内生性脑桥神经胶质瘤(DIPG)、高级别胶质瘤(high grade glioma，HGG)、胚细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、少突神经胶质瘤、垂体瘤或室管膜瘤。
在某些实施方案中，所述癌症为实体瘤。个体通常为被诊断为患有癌性肿瘤的个体或者之前已经经过癌性肿瘤治疗的个体(例如，之前已通过手术除去肿瘤的个体)。该癌性肿瘤可为原发性肿瘤和/或继发性(例如转移性)肿瘤。
在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物，例如人。
在一些实施方案中，所述疾病为贫血、铁难治性缺铁性贫血(iron-refractoryiron-deficient anemia，IRIDA)、缺铁性贫血、慢性病贫血、异位性骨化、非遗传性骨化性肌炎、创伤性骨化性肌炎、局限性骨化性肌炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、炎症、病理性骨功能、异位或适应不良性骨形成、皮肤病、高血压、心室肥大、动脉粥样硬化、脊髓损伤和神经病、心脏病、心脏损伤、肝损伤或肝脏疾病。
在某些实施方案中，本发明提供抑制癌性细胞(cancerous cell)增殖的方法，其包括使癌性细胞与有效量的式I化合物接触。
本发明还提供抑制癌细胞(cancer cell)增殖的方法，其包含使癌细胞与式I化合物或包含式I化合物的组合物接触。
本发明还提供了增殖(propagating)、移植(engrafting)或分化祖细胞的方法，其包括使所述细胞与有效增殖、移植或分化所述祖细胞的量的式I化合物或包含式I化合物的组合物接触。
本发明还提供了调节细胞中BMP信号转导途径的方法，其包括使细胞与式I化合物接触。此类方法可在体内或体外进行。
IV.定义
术语“酰基”是本领域公知的，且其指由通式烃基C(O)-(优选烷基C(O)-)表示的基团。
术语“酰氨基”是本领域公知的，且其指被酰基取代的氨基，并且可由例如式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公知的，且其指由通式烃基C(O)O-(优选烷基C(O)O-)表示的基团。
术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的烷基(优选低级烷基)。代表性的烷氧基包括甲氧基、-OCF3、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷氧基”是指其上连有氧的环烷基。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，并且可由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基氨基烷基”是指被烷基氨基取代的烷基。
本文所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且意图包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指具有取代基的烯基基团，所述取代基替代烯基的一个或多个碳上的氢。此类取代基可在一个或多个碳上出现，所述碳包括或不包括在一个或多个双键中。此外，此类取代基包括以下讨论的所有用于烷基的取代基，除非稳定性令人望而却步。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基来取代烯基。
“烷基”或“烷烃”为完全饱和的直链或支链非芳烃。通常，除非另有定义，直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也称为“低级烷基”。
此外，在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基替代烃骨架的一个或多个碳上的氢。如果没有另外说明，这些取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(如羧基，烷氧基羰基，甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或者芳族或杂芳族基团。本领域技术人员会理解，如果合适，在烃链上取代的基团本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯基和次膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯基)和甲硅烷基，以及醚基、烷硫基、羰基(包括酮基、醛基、羧酸酯基和酯基)、-CF3、-CN等。示例性的取代烷基如下所述。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
当与化学基团(例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，术语“Cx-y”意指包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。在基团位于末端位置时，C0烷基表示氢，如果是基团位于内部，则C0烷基表示键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂族基团，其在长度以及可能的取代方面与上述烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键。
本文所用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
本文所用的术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可由通式烷基S-表示。
本文所用术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指具有取代基的炔基基团，所述取代基替代炔基的一个或多个碳上的氢。这些取代基可在一个或多个碳上出现，所述碳包括或不包括在一个或多个三键中。此外，此类取代基包括以下讨论的所有用于烷基的取代基，除非稳定性令人望而却步。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基来取代炔基。
本文所用术语“酰胺”是指如下基团
其中每个R10独立地代表氢或烃基，或两个R10与其所连接的N原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，并且是指未取代的和取代的胺及其盐，例如可以由以下表示的基团，
其中每个R10独立地代表氢或烃基，或两个R10与其所连接的N原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
本文所用术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
本文所用术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
本文所用术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中所述环的每个原子为碳。优选地，该环为五元至七元环，更优选为六元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环为芳族的，例如，其他环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯基”是本领域公知的，并且是指如下基团：
其中R9和R10独立地代表氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10与中间的原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
本文所用的术语“碳环(carbocycle)”和“碳环的(carbocyclic)”是指饱和或不饱和的环，其中所述环的每个原子为碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括环烷烃环和环烯烃环，所述环烷烃环中所有碳原子均为饱和的，所述环烯烃环含有至少一个双键。“碳环”包括五元至七元单环和八元至十二元双环。双环碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环及芳环。碳环包括双环分子，其中在两个环之间共用1个、2个或3个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共用两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环及芳环。在一个示例性实施方案中，芳环(例如苯基)可与饱和环或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任意组合包括在碳环的定义中(在化合价允许的情况下)。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够带有氢原子的任何一个或多个位置被取代。
“环烷基”为完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和双环。通常，除非另外定义，单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常具有3至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环及芳环。环烷基包括双环分子，其中在两个环之间共用1个、2个或3个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中每个环与另一个环共用两个相邻原子。稠合双环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环及芳环。“环烯基”为含有一个或多个双键的环状烃。
本文所用的术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯基”是本领域公知的，并且是指-OCO2-R10基团，其中R10代表烃基。
本文所用术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
本文所用术语“酯”是指基团-C(O)OR10，其中R10代表烃基。
本文所用术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可为烃基-O-。醚可为对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-O-烷基表示。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指卤素并且包括氯、氟、溴和碘。
本文所用术语“杂芳烷基(hetaralkyl或heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
本文所用术语“杂烷基”是指饱和或不饱和的碳原子链和至少一个杂原子，其中没有两个杂原子是相邻的。
本文所用术语“杂烷基氨基”是指被杂烷基取代的氨基。
术语“杂芳基(heteroaryl或hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选五元至七元环，更优选五元至六元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语杂芳基(heteroaryl或hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环为杂芳族的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并噁唑、吡嗪、哒嗪、嘌呤和嘧啶等。
本文所用术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。
术语“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocycle)”和“杂环的(heterocyclic)”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选三元至十元环，更优选三元至七元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环为杂环的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。杂环基也可被氧代基团取代。例如，“杂环基”包括吡咯烷和吡咯烷酮。
本文所用术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基。
本文所用术语“杂环烷基氨基”是指被杂环烷基取代的氨基。
本文所用术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳链，但可任选地包括杂原子。因此，对于本申请的目的，诸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等基团被认为是烃基，但诸如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧连接，而不是碳连接)的取代基则不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基、及其组合。
本文所用术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
当与化学基团(例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，术语“低级”意指包括取代基中具有10个或更少(优选6个或更少)非氢原子的基团。“低级烷基”例如是指含有10个或更少(优选6个或更少)碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现还是与其它取代基组合出现，例如在羟烷基和芳烷基中(在此类情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基内的原子)。
本文所用术语“氧代(oxo)”是指羰基。当氧代取代基出现在在其他方面饱和的基团(例如氧代取代的环烷基(例如3-氧代-环丁基))上时，该经取代的基团仍然为饱和基团。当某一基团被称为被“氧代”基团取代时，这可以意味着羰基部分(即-C(＝O)-)替代亚甲基单元(即-CH2-)。
术语“多环基(polycyclyl)”、“多环(polycycle)”和“多环的(polycyclic)”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子对于两个相邻的环是共用的，例如，该环为“稠合环”。该多环的每个环可以为取代的或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个(优选5至7个)原子。
术语“甲硅烷基”是指其上连接有三个烃基部分的硅基团。
术语“取代的”是指具有取代基的部分，其取代骨架的一个或多个碳上的氢。应当理解，“取代”或“被......取代”包括隐含的条件，即此类取代符合取代原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地进行转化，例如通过重排、环化、消除等进行转化。本文所用术语“取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以为一个或多个，以及相同或不同。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任意允许的取代基，其满足杂原子的化合价。取代基可包括本文所述的任意取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族或杂芳族基团。本领域技术人员会理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未取代的”，否则本文对化学基团的引用应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变体。
术语“硫酸酯基”是本领域公知的，并且是指-OSO3H基团或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰氨基”是本领域公知的，并且是指由以下通式代表的基团，
其中R9和R10独立地代表氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10与中间的原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公知的，并且是指-S(O)-R10基团，其中R10代表烃基。
术语“磺酸酯”是本领域公知的，并且是指-SO3H基团或其药学上可接受的盐。
术语“砜基”是本领域公知的，并且是指-S(O)2-R10基团，其中R10代表烃基。
本文所用术语“硫代烷基”是指被硫醇基取代的烷基。
本文所用术语“硫酯基”是指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10代表烃基。
本文所用术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫取代。
术语“尿素”是本领域公知的，并且可由如下通式表示，
其中R9和R10独立地代表氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10与中间的原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
“保护基”是指当与分子中的反应性官能团连接时，掩蔽、降低或防止官能团的反应性的原子团。通常，可在合成过程中根据需要选择性地除去保护基。保护基的实例可以在“Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第三版，1999，John Wiley&Sons，NY”和“Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷，1971-1996，John Wiley&Sons，NY”中找到。代表性的氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于将羟基酰化(酯化)或烷基化的那些基团，例如苄基和三苯甲基醚、以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚(例如乙二醇和丙二醇衍生物)和烯丙基醚。
如本文所用，“预防”病症或病症的治疗剂是指在统计样品中相对于未治疗的对照样品减少治疗样品中疾病或病症发生，或相对于未治疗的对照样品延迟疾病或病症的一种或多种症状的发作或降低其严重性的化合物。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公知的，并且包括向宿主给药一种或多种主题组合物。如果在临床表现出不希望的病症(例如，宿主动物的疾病或其他不希望的状态)之前给药，那么该治疗是预防性的(即，其保护宿主防止其出现不希望的病症)，而如果在表现出不希望的病症后给药，则该治疗是治疗性的(即，其旨在减少、改善或稳定其现有的不希望的病症或其副作用)。
术语“前药”旨在包括在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂(例如，式I化合物)的化合物。制备前药的常规方法为包括一个或多个选定的基团，其在生理条件下水解而释放出所需分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性而转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，上述制剂中的一些或所有式I化合物可以用相应的适宜的前药代替，例如，其中母体化合物中的羟基以酯形式存在或母体化合物中存在的碳酸酯或羧酸以酯形式存在。
实施例
具有有用生物活性的式I化合物或其药学上可接受的盐的实例列于上表1中。这些化合物的制备可以经有机合成领域的技术人员使用已知技术和方法来实现。
实施例1：化学合成
制备本发明化合物的方法中使用的一般操作描述如下，并且其与国际申请第PCT/US2013/032588号中描述的那些操作类似，该申请整体援引加入，特别是关于制备其中公开的化合物的方法。
某些式I化合物的表征数据总结于表2中。
表2：示例性的式I化合物的表征数据
实施例2：生物学测定
表3-5总结了用于鉴定和评估本发明实施方案的测定结果。
表3：所选化合物的生物测定数据
表4：所选化合物的体外DMPK数据。
表5：所选化合物的体内PK数据。
实施例3-式1化合物的诱变潜力
在Ames试验中评估化合物17的诱变潜力。以3000、300、30和3μg/平板的浓度，测试该物质诱导两种鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的His营养缺陷型菌株(TA98和TA100)的组氨酸基因座的回复突变的可能活性。该菌株对组氨酸(His+)原养型的回复突变被检测为在组氨酸缺乏的基本培养基上生长。在该试验中，与媒介物对照组的自发回复突变相比，化合物处理组的回复突变频率增加了3倍，其表明出现回复突变诱导(阳性诱变性)。菌落计数≤媒介物对照的50％表明细胞毒性。结果总结于表6中。
表6：诱变潜力的总结
-：无显著致突变性或细胞毒性
+：显著的致突变性或细胞毒性
1.受试物和给药模式
将受试物(化合物17)溶解于DMSO中，并按十倍步骤顺序稀释，然后加入顶层琼脂培养基。受试物的最终浓度为3000、300、30和3μg/板。配方总结于表7中。
表7：受试化合物的配方
2.生物
两种鼠伤寒沙门氏菌菌株(TA98和TA100)获自美国加利福尼亚大学伯克利分校的Bruce N.Ames博士，如表8所示。
表8：鼠伤寒沙门氏菌菌株
菌株 属 基因型 回复突变
TA 98 鼠伤寒沙门氏菌 hisD3052 rfa ΔuvrB-gal pKM101 移码
TA100 鼠伤寒沙门氏菌 hisG46 rfa ΔuvrB-gal pKM101 碱基置换
3.化学品
2-氨基蒽(2-anthramine，Sigma，USA)，Aroclor 1254诱导的雄性Sprague Dawley大鼠肝脏S9(Molecular Tox.，Cat 11-01L.2，USA)，β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP，Sigma，USA)，D-生物素(Sigma，USA)，二甲基亚砜(Merck，德国)，葡萄糖-6-磷酸(Merck，德国)，葡萄糖(Merck，德国)，L-组氨酸HCl(Sigma，USA)，氯化镁(Wako，日本)，4-硝基邻苯二胺(Sigma，USA)，磷酸氢二钾(Wako，日本)，氯化钾(Wako，日本)，叠氮化钠(Sigma，USA)，磷酸二氢钠(Wako，日本)以及氯化钠(Wako，日本)。
4.培养基
细菌琼脂(Bacto agar)(DIFCO，USA)，底层琼脂(Bottom agar)(含有1.5％细菌琼脂、2％葡萄糖和2％vogel-bonner盐)，营养肉汤(Oxoid，英国)和顶层琼脂(Top agar)(0.6％细菌琼脂琼脂和0.5％NaCl，补充0.05mM组氨酸/0.05mM生物素)。
5.设备
生物安全柜(NuAire，USA)，Orbital振荡培养箱(Firstek Scientific，台湾)，培养皿(Gelman，USA)，pH计(SunTex，台湾)，自动移液器(Rainin，USA)和超低温冷冻机(NuAire，USA)。
6.检测#[671200-671300]Ames(沙门氏菌致突变性)试验
使用鼠伤寒沙门氏菌的两种组氨酸营养缺陷型突变体(TA98和TA100)。自冷冻工作原料中获得测试菌株并在室温下解冻。将0.2mL等分试样接种至25mL营养肉汤培养基中，然后在35-37℃下振荡(120rpm)培养16-18小时。将受试物溶解于DMSO中，稀释10倍，得到4种浓度(30000、3000、300和30μg/mL)的原液。制备大鼠肝微粒体酶匀浆(S9)混合物，其含有8mM MgCl2、33mM KCl、4mM NADP、5mM葡萄糖-6-磷酸、100mM NaH2PO4(pH 7.4)和4％(v/v)Aroclor 1254-诱导的雄性大鼠肝微粒体酶匀浆(S9)。将0.1mL等份的受试物原液与0.1mL菌株培养物和0.5mL大鼠肝酶匀浆(S9)混合物或0.5mL PBS混合，然后将该混合物在35-37℃下振荡(120rpm)培养20分钟。加入熔化的顶层琼脂(2mL，其含有0.05mM组氨酸和0.05mM生物素)，然后将该混合物倾倒至基本葡萄糖琼脂平板(每个培养皿30mL底层琼脂)的表面上，以获得3000、300、30和3μg/板的最终测试浓度。将平板在37℃下培养72小时，然后计数His+回复突变菌落数。与媒介物对照相比，处理组的回复突变菌落增加了三倍(≥3×)，其被认为是致突变的。将菌落计数降低至媒介物对照的≤50％的处理被认为是细胞毒性的。测定一式三份进行。各个平板计数结果总结于表9和10中。
表9：Ames(沙门氏菌致突变性)试验检测(各平板计数)的结果
注：显著的诱变活性(≥对照的3倍)表示为(*)；S9(+)：存在S9。显示每个单独板的回复突变体/板的数量。计算每个处理的一式三份平板的平均值±SD值，并显示于各个平板计数后面。
表10：Ames(沙门氏菌致突变性)试验(各平板计数)的结果
注：显著的诱变活性(≥对照的3倍)表示为(*)；DMSO：二甲基亚砜；S9(-)：无S9；4-NPD：4-硝基邻苯二胺；--：未检测。显示每个单独板的回复突变体/板的数量。计算每个处理的一式三份平板的平均值±SD值，并显示于各个平板计数后面。
参考文献
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2.Maron,D.M.和Ames,B.N.Revised methods for the Salmonellamutagenicity test.Mutat.Res.113:173-215,1983.
3.Levin,D.E.,Yamasaki,E.和Ames,B.N.A new Salmonella tester strain,TA97,for the detection of frameshift mutagens.A run of cytosines as amutational hot-spot.Mutat.Res.94:315-330,1982.
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Bacterial mutation assays using reverse mutation.In Mutagenecitytesting:a practical approach.牛津：IRL出版社，1984:45-98.
5.James M.Parry和Elizabeth M.Parry(编辑)，Genetic Toxicology:principles和methods,Methods in molecular biology，第817卷.纽约：Humana Press，c2012.
实施例4-在大鼠中口服给药后化合物的组织分布
在雄性SD大鼠的血浆和脑中评估化合物17、20和25的组织分布。在含有10％吐温80的5％MC的媒介物中以10mg/kg的剂量递送化合物。结果总结于表11中。
表11：PO给药后血浆/脑水平的评估
实施例5-化合物17在大鼠和人肝微粒体中的体外代谢
将化合物17在大鼠和人肝微粒体中以10μM孵育60分钟，进行初步检测，以初步鉴别化合物17的代谢物。结果总结于表12中。
表12：化合物17的代谢物
简而言之，氧化似乎集中于化合物17的哌嗪环上。基于MS和UV峰强度，代谢物B是在大鼠肝微粒体孵育(具有NADPH)中观察到的主要成分。母体化合物及代谢物A和B是人体中观察到的主要成分。在人体中未观察到代谢物C。在无NADPH的大鼠和人类孵育中观察到代谢物A和B，但其量较少。
在化合物17的纯标准品中观察到几种杂质。化合物17的纯标准品的提取离子色谱图显示于图4中。由于有和无NADPH的样品之间的杂质的MS峰强度无明显增加，因此未使用杂质团产生提取离子色谱图进行代谢物分析。在大鼠和人的UV色谱图中观察到m/z 458的杂质。
仪器-UPLC系统：Waters Acquity系统(SN’s：D12USM306G、G12CPO360N、D12BUR530M、E12CMP754G)质谱仪：Waters Synapt G2-S(SN UEB102)。
UPLC条件-流动相A：10mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；梯度(分钟/％B)：0/5，0.5/5，8/45，9/95，10.25/95，10.5/5，12/停止；HPLC柱：Waters Acquity BEH C18，2.1×100mm，1.7μm粒径。柱温：60℃流速(mL/min)：0.5
进样量(μL)：5
转移：0.8分钟
质谱条件-电离：正ESI
毛细管：1.0kV
取样锥：30V
源温度：120℃
MS/MS碰撞能量：25V
去溶剂化温度：500℃
获得的TOF MS范围：100至1000Da
样品制备-化合物17：将冷冻保存的肝微粒体加入100mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中，制备微粒体培养物，得到最终孵育的蛋白质浓度为1mg/mL。将化合物17的原液(10mM在DMSO中)在磷酸盐缓冲液中稀释至0.2mM，然后加入至微粒体中以提供10μM的最终孵育浓度。维拉帕米(Verapamil)在每个种类中用作阳性对照。将受试物与阳性对照在有和无NADPH(2mM终浓度)下在37℃孵育60分钟，之后用乙腈以1:1终止反应。将样品涡旋并以5000rpm离心15分钟以除去蛋白质。按原样分析上清液。
对维拉帕米对照物和样品进行分析。对每个种类基于维拉帕米对照样品中I期代谢物的定性形成接受微粒体孵育。
LC-MS/UV原始数据文件和Discovery Biotransformation Summary Reports在QSquared Solutions以电子方式存档。
大鼠肝微粒体：Gentest，lot 4220006(210名雄性捐赠者)
人肝微粒体：Xenotech，lot 1410230(100名男性和100名女性捐赠者)
实施例6-式I化合物的心脏检测(cardiac profile)
为了深入了解本发明某些化合物的潜在心脏风险，对化合物17对异形离子通道的影响进行了分析。结果显示于如下图5和表13中。在如下的数据分析部分中描述了针对每个细胞系测量的参数。与每个柱相关的水平虚线表示媒介物对照孔(0.3％DMSO)的平均效果。对于测量两个参数的那些通道，图5中所示的数据和DMSO对照线表示来自第二参数的数据。
表13-心脏检测仪(Cardiac Profiler)面板
材料和方法
将化合物17制备为DMSO中的10mM原液，并进一步稀释至300x，最终测定浓度为10μM。将所有300x DMSO原液转移至主板并转移至测定板中，其中每孔放置2μl每种300x溶液。将所有测定板储存在-80℃直至测定当天。
在测定当天，将合适的测定板在室温下解冻，离心，并加入198μl外部溶液并充分混合。其提供了1:100的稀释度。在加入IonWorks中的细胞后进一步进行1:3稀释，总稀释度为1:300。
在每个测定板上，保留至少8个孔用于媒介物对照(0.3％DMSO)，并且对于测试的细胞系特异性的每个阳性对照至少8个孔。在最大阻断和近似IC50浓度下测试阳性对照。阳性对照化合物列于表14中。
表14：用于心脏检测的对照
离子通道 阳性对照&浓度
Nav1.5 100μM和5mM利多卡因
Kv4.3/KChIP2 50μM和333μM维拉帕米
Cav1.2 300μM和10mM 4-AP
Kv1.5 300μM和10mM 4-AP
KCNQ1/minK 10μM和100μM色原醇293B
hERG 0.1μM和1μM西沙必利
HCN4 50μM和3mM氯化铯
Kir2.1 20μM和500μM钡
用于记录钾电流(例如，hERG、Kv1.5、Kv4.3/KChIP2、KCNQ1/minK、Kir2.1)的溶液如下：外部记录溶液(葡萄糖酸钠130mM，NaCl 20mM，KCl 4mM，MgCl2 1mM，CaCl2 1.8mM，HEPES 10mM，葡萄糖5mM，pH 7.3(用10M NaOH滴定))和内部记录溶液(葡萄糖酸钾100mM，KCl 40mM，MgCl2 1mM，HEPES 10mM，EGTA 1mM，pH 7.3(用10M NaOH滴定))。
用于记录HCN4电流的溶液如下：外部记录溶液(葡萄糖酸钠104mM，NaCl 10mM，KCl30mM，MgCl2 1mM，CaCl2 1.8mM，HEPES 10mM，葡萄糖5mM，pH 7.3(用10M NaOH滴定))和内部记录溶液(葡萄糖酸钾130mM，KCl 10mM，MgCl2 1mM，HEPES 10mM，EGTA 1mM，pH 7.3(用10MNaOH滴定))。
用于记录Nav1.5电流的溶液如下：外部记录溶液(NaCl 137mM，KCl 4mM，MgCl21mM，CaCl2 1.8mM，HEPES 10mM，葡萄糖5mM，pH 7.3(用10M NaOH滴定))和内部记录溶液(CsF 90mM，CsCl 45mM，HEPES 10mM，EGTA 1mM，pH 7.3(用1M CsOH滴定))。
用于记录Cav 1.2电流的溶液如下：外部记录溶液(葡萄糖酸钠130mM，NaCl 20mM，KCl 5mM，MgCl2 2mM，BaCl2 10mM，HEPES 10mM，葡萄糖5mM，pH 7.3(用10M NaOH滴定))和内部记录溶液(葡萄糖酸钾100mM，CsCl 40mM，MgCl2 0.2mM，HEPES 10mM，EGTA 1mM，pH 7.3(用1M CsOH滴定)，用蔗糖调节同渗重摩)。
两性霉素B用于在内部记录溶液中以200μg/ml的终浓度获得对细胞内部的电接入。
实验方案&数据分析
Nav1.5实验方案-通过从-120mV的保持电位步进到-20mV持续150ms(50ms脉冲间隔)(总共26个脉冲)重复诱发人Nav1.5电流。应用电压方案(Pre)，加入化合物，孵育600秒，并在IonWorks Quattro上最后一次施加电压方案(Post)。
Nav1.5数据分析-测量参数为从第1至第26脉冲步进至-20mV时引起的最大内向电流。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在添加化合物之前(Pre)和之后(Post)计算峰值电流幅值(Peak)，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评估模块(block)的量。这些操作是针对第1和第26脉冲实施的。
Kv4.3/KChIP2实验方案-从-80mV的保持电位通过一系列四个500ms脉冲至0mV(1000ms脉冲间隔)，诱发人Kv4.3/KChIP2电流。应用电压方案(Pre)，加入化合物，孵育600秒，并在IonWorks Quattro上最后一次施加电压方案(Post)。
Kv4.3/KChIP2数据分析-测量参数为在第四电压步进至0mV开始之后50ms的时间点的外向电流的幅值。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在加入化合物之前(Pre)和之后(Post)计算第四脉冲的电流幅值，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评估block的量。
Cav1.2实验方案-通过从-100mV的保持电位至-10mV的两个脉冲，诱发人Cav1.2电流。-10mV的第一脉冲的持续时间为500ms，且第二脉冲的持续时间为100ms。施加电压方案(Pre)，加入化合物，孵育292秒，并在IonWorks Quattro上最后一次施加电压方案(Post)。
Cav1.2数据分析-测量参数为第一和第二脉冲的-100mV的保持电位步进至-10mV时引起的最大内向电流。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在添加化合物之前(Pre)和之后(Post)计算峰值电流幅值(Peak)，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评block的量。这些操作是针对第1和第2脉冲实施的。
Kv1.5实验方案-通过在返回至-80mV之前，从-80mV的保持电位至0mV的电位的持续4秒的单脉冲，诱发人Kv1.5电流。应用电压方案(Pre)，加入化合物，孵育600秒，并在IonWorks Quattro上最后一次施加电压方案(Post)。
Kv1.5数据分析-测量参数为在电压脉冲(Peak)开始时和电压从-80mV步进至0mV(End)结束时引起的外向电流的最大幅值。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在添加化合物之前(Pre)和之后(Post)计算电流幅值(Peak&End)，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评估block的量。这些操作对于单去极化脉冲至0mV的峰值和终点实施。
KCNQ1/minK实验方案-通过在恢复到-80mV之前，从-80mV至+60mV的保持电位发出4秒钟的单脉冲，诱发人KCNQ1/minK电流。应用电压方案(Pre)，加入化合物，孵育600秒，并在IonWorks Quattro上最后一次施加电压方案(Post)。
KCNQ1/minK数据分析-测量参数为从保持电位-80mV步进至+60mV时引起的最大外向电流。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在化合物添加(Pre)之前和之后(Post)计算单脉冲的最大电流幅值，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评估block的量。
hERG实验方案-通过三脉冲方案诱发hERG电流，其中电压首先从保持电位-80mV步进至+40mV两秒钟以使hERG通道失活。然后将电压步进回至-50mV，持续两秒，以在返回保持电位1秒之前产生尾电流。应用电压方案(Pre)，加入化合物，孵育300秒，并在IonWorksQuattro上最后一次施加电压方案(Post)。
hERG数据分析-测量参数为在步进至+40mV后步进回至-50mV时的第3脉冲尾电流的幅值。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在化合物添加之前(Pre)和之后(Post)计算第三脉冲尾电流的最大电流幅值，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评估block的量。
HCN4实验方案-通过在返回至-30mV之前，从-30mV的保持电位至-110mV的电位的持续4秒的单脉冲，诱发人HCN4电流。应用电压方案(Pre)，加入化合物，孵育600秒，并在IonWorks Quattro上最后一次施加电压方案(Post)。
HCN4数据分析-测量参数为从保持电位-30mV步进至-110mV时引起的最大内向电流。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在化合物添加之前(Pre)和之后(Post)计算单超极化脉冲的最大电流幅值，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评估block的量。
Kir2.1实验方案-从-20mV的保持电位通过一系列10个500ms脉冲至-120mV(200ms的脉冲间隔)，诱发人Kir2.1电流。应用电压方案(Pre)，加入化合物，孵育600秒，并在IonWorks Quattro上最后一次施加电压方案(Post)。
Kir2.1数据分析-测量参数为第一脉冲步进至-120mV时引起的瞬时内向电流的幅值以及第10次超极化脉冲结束时的最大内向电流。对所有数据进行了滤波，获得密封质量、密封压降和电流幅值。在化合物添加之前(Pre)和之后(Post)计算峰值电流幅度(P1初始和P10终点)，并且通过将Post-化合物电流幅值除以Pre-化合物电流幅值来评估block的量。这些操作是针对第1和第10脉冲实施的。
实施例7-其他的药物代谢和药代动力学研究。
来自其他药物代谢和药代动力学研究的数据总结于下表中。简而言之，表15和16总结了细胞色素p450抑制数据，其表明CYP抑制为中度(moderate)的。此外，表型显示多个CYP参与代谢。表17和18总结了微粒体和肝细胞中的代谢稳定性数据。表19和20总结了大鼠体内IV/PO交叉数据，表明本发明的化合物在大鼠中具有低至中等的清除率(CL<20ml/min/kg)，t1/2>5h，并具有良好的生物利用度(F>25％)。表21-23总结了大鼠口服(PO)给药化合物的体内剂量递增研究。表24和25总结了血浆:脑水平研究和MDR1-MDCK渗透性数据。
表15：CYP抑制数据
表16：同工酶在某些式I化合物代谢中的贡献百分比
化合物17 化合物20 化合物25
3A4 67 64 58
2D6 -1 3 1
2C9 21 16 20
2C19 4 4 6
1A2 7 13 15
表17：代谢稳定性-微粒体
表18-代谢稳定性-肝细胞
表19-体内-离散IV PK(0.5mg/kg)交叉-大鼠
表20-体内-离散口服PK(3mg/kg)交叉-大鼠
表21-体内剂量递增-大鼠(口服)-化合物17
表22-体内剂量递增-大鼠(口服)-化合物20
表23-体内剂量递增-大鼠(口服)-化合物25
表24-血浆脑水平研究数据
表25：MDR1-MDCK渗透率数据
实施例8-化合物在铁调素表达的体外模型中的功效
化合物17、20、25和48的功效显示于铁调素表达的体外模型中。简而言之，与对照相比，化合物17、20、25和48降低了铁调素的表达(参见图6、7、8和9)。
实施例9-化合物在IRIDA动物模型中的功效
化合物的功效显示于IRIDA动物模型中。最初，在野生型小鼠中测定示例性剂量和时间点。简言之，提取肝脏mRNA和蛋白质。通过实时PCR测量铁调素和Id1 mRNA表达，并通过蛋白质印迹分析测定Smad 1-5-8磷酸化。图10A-10D描绘了肝脏中各种炎症标志物的RT-PCR数据。图11A和11B描绘了Hamp mRNA和Id1 mRNA表达的RT-PCR数据。图12A-12C描绘了蛋白质印迹分析的结果。
根据如上获得的数据，证明了Tmprss6-/-小鼠中铁调素表达和SMAD信号转导的减少。图13显示了用化合物17、20或48注射Tmprss6-/-小鼠2小时后肝脏铁调素mRNA表达水平。该处理不影响Tmprss6-/-小鼠的体重或全身健康。值得注意的是，每日注射化合物20改善了Tmprss6-/-小鼠的脱毛，其表明缺铁得到改善。
进一步研究分析了处理4或7周后缺铁是否有所改善。处理4周后的结果总结于图14A和14B中。对于7周的研究，用化合物20通过以20mg/kg的剂量在100μl中进行两次IP注射(上午8点和下午5点30分)处理Tmprss6-/-小鼠。模拟处理的小鼠类似地每日接受100μl的(2-羟丙基)-B-环糊精溶液的IP注射。最后一次注射后6小时处死小鼠。对于每组，n＝5。该处理不影响小鼠的体重或其整体全身健康。值得注意的是，每日注射化合物20两次，持续7周，改善了Tmprss6-/-小鼠的脱毛，其表明缺铁得到改善。
处死后，测量血清铁和转铁蛋白饱和度。将结果与来自WT C57BL6小鼠的数据进行对比，以评估缺铁是否得到改善以及铁水平是否达到与WT小鼠相同的水平。处理7周后的血清铁和转铁蛋白结果总结于图15A和15B中。另外，图16A-16D包括证明化合物20改善IRIDA模型中的贫血症的数据。
总的来说，该数据表明用化合物20治疗可以纠正血清铁缺乏，改善贫血，并且未显示炎症诱导。此外，处理对小鼠无毒，因为在苏木素染色分析中未观察到明显异常。
参考引用
本文提及的所有出版物和专利均整体援引加入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体和单独地指出援引加入。在发生冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等同实施方案
虽然已经讨论了本发明的特定实施方案，但是上述说明书是说明性的而非限制性的。本领域技术人员通过阅读说明书和所附权利要求可显而易见地对本发明进行多种改变。本发明的全部范围应当由权利要求以及等同实施方案的全部范围和说明书以及这些改变来决定。

Claims (47)

1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Y1和Y2各自独立地为CR1或N；
R1每次出现时独立地为H或烷基；
A为任选取代的烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷氧基或氨基；且
Z为任选取代的杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其中Y1为N，且Y2为CR1。
3.权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2为CR1。
4.权利要求3所述的化合物，其中一个R1为H，且另一个R1为烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2为N。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为H。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为烷基，优选为低级烷基。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中
Z为
X1、X2和X3各自独立地为CR2或N，条件是X1、X2和X3中至少一个为N；
X4为CR3或N；
X5为C或N；
R2每次出现时独立地为H、卤素或烷基；并且
R3、R4和R5各自独立地为H、卤素、羟基、氰基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基。
9.权利要求8所述的化合物，其中X1为N。
10.权利要求8或9所述的化合物，其中X2为N。
11.权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中X3为N。
12.权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中X4为N。
13.权利要求8所述的化合物，其中Z为
14.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中
Z为
X6和X7各自独立地为CR5、S或O，条件是X6和X7中的一个为CR5；
每个R5独立地为H、卤素、氰基、或任选取代的烷基、酰基、羧基或羰基；以及
R7和R8各自独立地为H、卤素、氰基、任选取代的烷基、或酰胺；或
R7和R8结合形成任选取代的六元杂芳环。
15.权利要求14所述的化合物，其中X6为S。
16.权利要求14所述的化合物，其中X7为S。
17.权利要求14所述的化合物，其中X7为O。
18.权利要求14所述的化合物，其中Z为
19.权利要求1所述的化合物，其中Z为
20.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷氧基。
21.权利要求21所述的化合物，其中A为
22.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A为氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基氨基或杂环烷基氨基。
23.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的含氮杂环基。
24.权利要求1-19和23中任一项所述的化合物，其中
A为且
R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的杂环基、烷基氨基烷基或杂环烷基；或
R10和R12结合形成任选取代的五元环；或
R10和R14结合形成任选取代的五元环；或
R11和R12结合形成任选取代的四元、五元或六元环。
25.权利要求24所述的化合物，其中所述任选取代的四元、五元或六元环包含杂原子。
26.权利要求25所述的化合物，其中所述杂原子为N。
27.权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中A为
28.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中
A为；且
R15和R16各自独立地为H、卤素、氰基或烷基；或
R15和R16结合形成任选取代的四元、五元或六元环。
29.权利要求28所述的化合物，其中A为
30.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A为
31.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中
A为
X9为CHR18、NR18或O；
X10为CH或N；
R18为H、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)-烷基或砜；且
R21、R17、R18和R19各自独立地为H、卤素、氰基或烷基；或
R21和R18结合形成任选取代的四元、五元或六元环；或
R21和R17结合形成羰基。
32.权利要求31所述的化合物，其中X9为N。
33.权利要求31或32所述的化合物，其中X10为N。
34.权利要求31或32所述的化合物，其中X9为O且R18不存在。
35.权利要求31所述的化合物，其中A为
36.选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
37.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
38.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
39.治疗或预防疾病或病症的方法，其包括向个体给药权利要求1-37中任一项所述的化合物或权利要求38所述的组合物。
40.权利要求39所述的方法，其中所述疾病为癌症。
41.权利要求40所述的方法，其中所述癌症为结直肠癌、幼年性息肉病综合征、散发性结直肠癌、白血病、急性髓样白血病、急性巨核母细胞白血病(AMKL)、非唐氏综合征AMKL、唐氏综合征AMKL、慢性髓性白血病、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、卵巢癌、浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌、骨肉瘤、前列腺癌、骨癌、肾细胞癌、乳腺癌、黑素瘤、或头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
42.权利要求40所述的方法，其中所述癌症为中枢神经系统的癌症。
43.权利要求41所述的方法，其中所述癌症为神经胶质瘤、星形细胞神经胶质瘤、弥漫性内生性脑桥神经胶质瘤(DIPG)、高级别胶质瘤(HGG)、胚细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、少突神经胶质瘤、垂体瘤或室管膜瘤。
44.权利要求39所述的方法，其中所述疾病为贫血、铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)、缺铁性贫血、慢性病贫血、异位性骨化、非遗传性骨化性肌炎、创伤性骨化性肌炎、局限性骨化性肌炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、炎症、病理性骨功能、异位或适应不良性骨形成、皮肤病、高血压、心室肥大、动脉粥样硬化、脊髓损伤和神经病、心脏病、心脏损伤、肝损伤或肝脏疾病。
45.调节BMP信号转导途径的方法，其包括使细胞与权利要求1-37中任一项所述的化合物或权利要求38所述的组合物接触。
46.抑制癌细胞增殖的方法，其包括使癌细胞与权利要求1-37中任一项所述的化合物或权利要求38所述的组合物接触。
47.增殖、移植或分化祖细胞的方法，其包括使所述细胞与有效增殖、移植或分化所述祖细胞的量的权利要求1-37中任一项所述的化合物或权利要求38所述的组合物接触。
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