JP2019530642A5

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Publication number: JP2019530642A5
Application number: JP2019503285A
Authority: JP
Filing date: 2017-07-24
Publication date: 2020-08-27

Claims

２つの単量体を含むホモ二量体化合物であって、前記単量体の各々が：
少なくとも１つのＩｇＧ１Ｆｃドメイン単量体であって、前記Ｆｃドメインの２９９位に対応する点変異を含み、３４５位、４３０位または４４０位のうちの少なくとも１つに対応する１つ以上の点変異を更に含み、且つ二量体化される場合に、少なくとも１つのホモ二量体ＩｇＧ１Ｆｃドメインを形成する、少なくとも１つのＩｇＧ１Ｆｃドメイン単量体と、
少なくとも１つの多量体化ドメイン単量体であって、二量体化される場合に、多量体化ドメインを形成する少なくとも１つの多量体化ドメイン単量体と、を含み、前記多量体化ドメインが前記ホモ二量体化合物の多量体を形成する、ホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメインが、点変異Ｔ２９９Ａと、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、およびＳ４４０Ｙから選択される１つ以上の点変異とを含む、請求項１に記載のホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメインが２９９位に対応する点変異を含み、３４５位に対応する点変異を更に含む、請求項１に記載のホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメイン単量体が、点変異Ｔ２９９ＡおよびＥ３４５Ｒを含む、請求項３に記載のホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメイン単量体が２９９位に対応する点変異を含み、４３０位および４４０位に対応する点変異を更に含む、請求項１に記載のホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメイン単量体が、点変異Ｔ２９９Ａ、Ｅ４３０Ｇ、およびＳ４４０Ｙを含む、請求項５に記載のホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメイン単量体が２９９位に対応する点変異を含み、３４５位、４３０位および４４０位に対応する点変異を更に含む、請求項１に記載のホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメイン単量体が、点変異Ｔ２９９Ａ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、およびＳ４４０Ｙを含む、請求項７に記載のホモ二量体化合物。
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１のＥＥＭ多型またはＤＥＬ多型のいずれかを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物。
前記多量体化ドメインが、ＩｇＧ２ヒンジ、イソロイシンジッパー、およびＧＰＰドメインからなる群から選択され、且つ、前記ホモ二量体化合物を多量体化することができる、請求項１〜９のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物。
前記ホモ二量体化合物の前記多量体が、より高次の多量体であり、且つ、６個、１２個または１８個のホモ二量体化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物。
前記ホモ二量体化合物が：
（ａ）Ｔ２９９Ａ点変異と、３４５位、４３０位または４４０位のうちの１又は複数の位置にある少なくとも１つの追加の点変異とを含まない同一構造のホモ二量体化合物と比較して、改良された六量体形成；
（ｂ）Ｔ２９９Ａ点変異と、３４５位、４３０位または４４０位のうちの１又は複数の位置にある少なくとも１つの追加の点変異とを含まない同一構造のホモ二量体化合物と比較して、補体タンパク質への保持された結合；
（ｃ）Ｔ２９９Ａ点変異と、３４５位、４３０位または４４０位のうちの１又は複数の位置にある少なくとも１つの追加の点変異とを含まない同一構造のホモ二量体化合物と比較して、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、および／またはＣ１ｑへの保持または改良された結合；あるいは
（ｄ）低親和性Ｆｃγ受容体への保持または改良された結合、
を呈する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物。
前記補体タンパク質がＣ１ｑであり、任意に、前記ホモ二量体化合物が補体依存性細胞傷害を阻害する、請求項１２に記載のホモ二量体化合物。
前記ホモ二量体化合物が、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて、
リーダー配列と、
ＩｇＧ１ヒンジ、ＩｇＧ１ＣＨ２、およびＩｇＧ１ＣＨ３を含むＦｃドメインと、
ＩｇＧ２ヒンジドメインと
を含む、請求項１に記載のホモ二量体化合物。
前記ホモ二量体化合物が、配列番号３０〜３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載のホモ二量体化合物。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物の単量体をコードする組み換えポリヌクレオチド、または前記組み換えポリヌクレオチドをコードする発現ベクター。
請求項１６に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物を産生する方法であって、請求項１７に記載の宿主細胞を培養して前記ホモ二量体化合物の単量体を発現させること、そして、細胞培養培地から前記ホモ二量体化合物を精製すること、を含む、方法。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物を２つ以上含む、多量体化された化合物。
請求項１９に記載の多量体化された化合物を含む組成物であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のホモ二量体化合物を含む高分子量種多量体を含む、請求項１９に記載の多量体化された化合物を含む組成物。
前記高分子量多量体が、六量体バンド以上の多量体、十二量体バンド以上の多量体、または十八量体バンド以上の多量体を含む、請求項２０に記載の組成物。
補体媒介疾患、抗体媒介疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー、または血液障害を治療または予防するか、あるいは、そのような疾患または傷害に関連する疼痛を治療または予防する方法に使用するための、請求項１９に記載の多量体化された化合物、あるいは請求項２０又は２１に記載の組成物であって、前記方法が、必要とする対象に前記多量体化された化合物または組成物を投与することを含む、多量体化された化合物または組成物。
（ａ）
前記抗体媒介疾患が、グッドパスチャー病；固形臓器移植拒絶；同種移植片の抗体媒介拒絶；黄斑変性症；寒冷凝集素症；溶血性貧血；視神経脊髄炎；神経性筋強直症；辺縁系脳炎；モルヴァン症候群；重症筋無力症；ランバート・イートン筋無力症症候群；自律神経性ニューロパチー；アルツハイマー病；アテローム動脈硬化症；パーキンソン病；全身硬直症候群または過剰驚愕症；再発性自然流産；ヒューズ症候群；全身性エリテマトーデス；自己免疫性小脳性運動失調症；強皮症、シェーグレン症候群を含む結合組織病；多発性筋炎；リウマチ性関節炎；結節性多発性動脈炎；ＣＲＥＳＴ症候群；心内膜炎；橋本甲状腺炎；混合性結合組織病；チャネル病；小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体、特に、ＮＲ１、コンタクチン関連タンパク質２、ＡＭＰＡＲ、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、ＧｌｙＲアルファ１ａ、アセチルコリン受容体、ＶＧＣＣＰ／Ｑ型、ＶＧＫＣ、ＭｕＳＫ、ＧＡＢＡ（Ｂ）Ｒに対する抗体に関連する臨床病態；アクアポリン−４；および天疱瘡からなる群から選択されるか、
（ｂ）
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、視力低下または難聴であるか、
（ｃ）
前記補体媒介疾患が、重症筋無力症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、膜性腎症、視神経脊髄炎、同種移植片の抗体媒介拒絶、ループス腎炎、および膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）からなる群から選択されるか、あるいは
（ｄ）
前記血液障害が、鎌状赤血球症である、請求項２２に記載の使用のための多量体化された化合物または組成物。
前記方法が、前記化合物または組成物を、前記対象に対して、
静脈内に、皮下に、経口に、腹腔内に、眼内に、舌下に、頬側に、経皮に、真皮下埋め込みによって、または筋肉内に、投与することを含む、請求項２２または２３に記載の多量体化された化合物または組成物。