JP2019522470A - 抗IgE抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
さらなる課題は、新規エピトープに対する抗体(オマリズマブと比較してIgE Cε2相互作用が増大した)、並びに/又は親和性が改良された、及び/若しくはIgE/FcεRI複合体を解離させる能力が改良された、オマリズマブの新規変異体に基づく抗体を同定することである。
発明の概要
一態様では、抗IgE抗体又は抗原結合剤は、特定の結合部位で、エピトープのCε3ドメインとCε2ドメイン部分とがヒトIgEの同じ鎖上にあるエピトープと接触する。
一態様では、FR−L3領域は、配列番号129を参照して、S60、S63、S76、S77、及び/又はQ79位(Kabat)の1つ又は2つ以上で、他の天然アミノ酸の1つに変異される。
例えば、FR−L3領域を、S63位(Kabat)で、他の天然アミノ酸の1つ、例えば、W又はY、特に、Yに変異させてもよい。
例えば、FR−L3領域を、S76位(Kabat)で、他の天然アミノ酸の1つ、特に、Nに変異させてもよい。
例えば、FR−L3領域を、S77位(Kabat)で、他の天然アミノ酸の1つ、例えば、R又はK、特に、Rに変異させてもよい。
例えば、FR−L1領域を、配列番号20を参照して、G16及び/又はR18(Kabat)で、他の天然アミノ酸の1つに変異させてもよい。
ある特定の態様では、抗IgE抗体又は抗原結合剤の変異したFR−L3領域のアミノ酸配列は、配列番号43〜49、60〜83、131又は138から選択される。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号31であるアミノ酸配列を有する、相補性決定領域CDR−L2をさらに含む軽鎖可変領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号14であるアミノ酸配列を有する、相補性決定領域CDR−H1をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号33であるアミノ酸配列を有する、相補性決定領域CDR−L3をさらに含む軽鎖可変領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号13であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−H1をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号17であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−H3をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号19であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−H4をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号34であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−L4をさらに含む軽鎖可変領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号35、配列番号132又は配列番号134又は配列番号141又は配列番号144又は配列番号145又は配列番号158又は配列番号159から選択されるアミノ酸配列を有する、軽鎖可変領域VLを有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号1であるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域VHを有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、カッパ定常領域である軽鎖定常領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、L154P(Kabat)変異を有する軽鎖定常領域を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、重鎖定常領域CH1をさらに含んでもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号5であるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域と重鎖定常領域VH−CH1を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、重鎖Fc領域、Fcをさらに含んでもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、ヒトIgG1又はヒトIgG4に由来するFcを有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号9であるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域、重鎖定常領域及び重鎖Fc領域、VH−CH1−Fcを有してもよい。
a.軽鎖可変領域が、配列番号32であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L3をさらに含み、FR−L3領域が、ヒトIgEに対する抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤の親和性(より低いKD)を改良するために、配列番号129を参照して、S67位(Kabat)で、他の天然アミノ酸の1つに変異される;及び/又は
b.軽鎖可変領域が、配列番号31であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L2をさらに含み、CDR−L2領域が、ヒトIgEに対する抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤の親和性(より低いKD)を改良するために、配列番号129を参照して、S52位(Kabat)で他の天然アミノ酸の1つに変異される、
上記抗IgE抗体又は抗原結合剤が提供される。
ある特定の態様では、抗IgE抗体又は抗原結合剤の変異したFR−L3領域のアミノ酸配列は、配列番号52〜59、84〜107、131又は138から選択される。
ある特定の態様では、抗IgE抗体又は抗原結合剤の変異したCDR−L2領域のアミノ酸配列は、配列番号50(特に)又は配列番号51から選択される。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号14であるアミノ酸配列を有する、相補性決定領域CDR−H1をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号33であるアミノ酸配列を有する、相補性決定領域CDR−L3をさらに含む軽鎖可変領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号13であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−H1をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号15であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−H2をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号19であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−H4をさらに含む重鎖可変領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号30であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−L2をさらに含む軽鎖可変領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号34であるアミノ酸配列を有する、フレームワーク領域FR−L4をさらに含む軽鎖可変領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、FR−L3領域が配列番号52であるアミノ酸配列を有すること以外は、連続するFR−L1、CDR−L1、FR−L2、CDR−L2、FR−L3、CDR−L3、及びFR−L4領域を含み、配列番号20であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域VLを有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号1であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域VHを有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、軽鎖定常領域をさらに含んでもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、カッパ定常領域である軽鎖定常領域を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、CDR−L2領域が配列番号50(特に)又は配列番号51から選択されるアミノ酸配列を有すること以外は、配列番号24であるアミノ酸配列を有する、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域VL−CLを有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、CDR−L2領域が配列番号50(特に)又は配列番号51から選択されるアミノ酸配列を有し、FR−L3領域が配列番号52、131又は138から選択されるアミノ酸配列を有すること以外は、配列番号24であるアミノ酸配列を有する、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域VL−CLを有してもよい。
a.重鎖可変領域が、配列番号14であるアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号16であるアミノ酸配列を有するCDR−H2及び配列番号18であるアミノ酸配列を有するCDR−H3を含み、軽鎖可変領域が、配列番号29であるアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号50であるアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号33であるアミノ酸配列を有するCDR−L3及び配列番号131若しくは138であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FW−L3を含む;又は
b.重鎖可変領域が、配列番号1であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号132若しくは139から選択されるアミノ酸配列を含む、
上記抗IgE抗体又は抗原結合剤を提供する。
本明細書に記載の全ての態様において、抗IgE抗体又は抗原結合剤は、重鎖定常領域CH1をさらに含んでもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号5であるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域と重鎖定常領域VH−CH1を有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、ヒトIgG1又はヒトIgG4に由来するFcを有してもよい。
抗IgE抗体又は抗原結合剤は、配列番号9であるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域、重鎖定常領域及び重鎖Fc領域VH−CH1−Fcを有してもよい。
本発明の全側面の抗IgE抗体又は抗原結合剤を、全長重鎖及び軽鎖、又はその断片を有する完全な抗体分子からなる群から選択することができる。
一態様では、抗IgE抗体は、ヒト血清アルブミンなどの、血清担体タンパク質に結合するscFvに、直接的に、又はリンカーを介して連結されるFab断片である。
a.重鎖可変領域が、配列番号14であるアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号16であるアミノ酸配列を有するCDR−H2及び配列番号18であるアミノ酸配列を有するCDR−H3を含み、軽鎖可変領域が、配列番号29であるアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号50であるアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号33であるアミノ酸配列を有するCDR−L3及び配列番号131若しくは138であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FW−L3を含む;又は
b.重鎖可変領域が、配列番号1であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号132若しくは139から選択されるアミノ酸配列を含む、
重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。
別の態様では、scFvは、配列番号149であるアミノ酸配列を有するリンカーを介してFab断片のCH1に連結される。
一態様では、重鎖可変領域及び重鎖定常領域、リンカー及びscFvは、任意に、配列番号160であるアミノ酸配列を有するシグナル配列を含む、配列番号147であるアミノ酸配列を有する。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤は、それに結合するエフェクター又はリポーター分子を有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤をヒト化することができる。
本発明の宿主細胞を培養すること、及び抗IgE抗体又は抗原結合剤を単離することを含む、本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤の製造のためのプロセスも提供される。
本発明の医薬組成物を、皮下投与前の再構成のために粉末として滅菌バイアル内に、又はその即時的な皮下投与のために滅菌注射筒内に担持させることができる。
本発明の医薬組成物は、75〜600mg、例えば、約又は正確に100又は150mgの総用量の抗IgE抗体又は抗原結合剤を含有してもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤、又は組成物は、薬剤としての使用のためのものであってもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤、又は組成物は、疾患の処置又は防止における使用のためのものであってもよい。
本発明の抗IgE抗体又は抗原結合剤、又は組成物は、ヒトIgEとFcεRIとの複合体の解離及び抗IgE抗体又は抗原結合剤によるヒトIgEの結合による障害の処置又は防止における使用のためのものであってもよい。
a.試験抗体又は抗原結合剤と、ヒトFcεRIに結合したヒトIgEを含む試料とを接触させるステップ;
b.ヒトFcεRIからのヒトIgEの解離に関する試験抗体又は抗原結合剤の解離定数を測定するステップ;
c.ステップb)で測定された解離定数と、ヒトFcεRIからのヒトIgEの解離に関するオマリズマブ又はその断片の解離定数とを比較するステップ;
d.抗体又は抗原結合剤がオマリズマブ又はその断片よりも速くFcεRIからIgEを解離させる場合、前記抗体又は抗原結合剤を選択するステップ
を含む。
a.試験抗体又は抗原結合剤と、ヒトFcεRIに結合したヒトIgEを含む試料とを接触させるステップ;
b.ヒトFcεRIに由来するヒトIgEに対する試験抗体又は抗原結合剤の結合親和性を測定するステップ;
c.ステップb)で測定された結合親和性と、FcεRIに対するヒトIgEの結合親和性とを比較するステップ;
d.抗体又は抗原結合剤が、FcεRIに対するIgEよりも、IgEに対する高い結合親和性を有する場合、前記抗体又は抗原結合剤を選択するステップ
を含む。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域と、
i.配列番号109;若しくは
ii.配列番号113;若しくは
iii.配列番号121;若しくは
iv.配列番号132;若しくは
v.配列番号139
を含む軽鎖可変領域と;又は
b.配列番号5と、
i.S77及びS79がQで置き換えられた、配列番号24;
ii.配列番号117;若しくは
iii.配列番号125;若しくは
iv.配列番号136;若しくは
v.配列番号143
とを含む、特異的抗体又は抗原結合剤に関する。
別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業界における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似する、又は等価である方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を本明細書に記載する。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、材料、方法、及び例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
本発明をより容易に理解することができるように、選択された用語を以下に定義する。
本明細書で使用される用語「減弱」、「減弱させる」などは、血清IgEレベルの上昇により引き起こされる症状又は状態の重症度の低下又は減少を指す。
本明細書で使用される用語「koff」は、当業界で公知のように抗体/抗原複合体からの抗体の解離に関する解離速度定数を指すことが意図される。
本明細書で使用される用語「kd」又は「kD」は、当業界で公知のように特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を指すことが意図される。
本発明の一側面では、ヒト化抗IgEモノクローナル抗体及び抗原結合剤が本明細書で提供される。ヒト化抗体は、重鎖及び/又は軽鎖が、アクセプター抗体(例えば、ヒト抗体)の重鎖及び/又は軽鎖可変領域フレームワーク中に移植されたドナー抗体(例えば、マウス又はウサギモノクローナル抗体などの非ヒト抗体)に由来する1つ又は2つ以上のCDR(必要に応じて、1つ又は2つ以上の改変されたCDRを包含する)を含有する抗体である。概説については、Vaughan et al,Nature Biotechnology,16,535〜539,1998を参照されたい。
CDR又は特異性決定残基を移植する場合、マウス、ウサギ、霊長類及びヒトフレームワーク領域を包含する、CDRが誘導されるドナー抗体のクラス/型を考慮した任意の好適なアクセプター可変領域フレームワーク配列を使用することができる。
Riechmann et al.,は、CDRのみの導入(Kabat(Kabat et al.(上掲)及びWu et. al.,J.Exp.Med.,132,211〜250,1970)により定義されたもの)では、CDR移植産物において満足のいく抗原結合活性を提供するには十分ではないことを見出した。いくつかのフレームワーク残基が、ドナーフレームワーク領域のものに対応するように、それらを変化させる必要があることが見出された。どのフレームワーク残基を変化させる必要があるかを選択するための提唱された基準は、本明細書に組み込まれる国際特許出願WO90/07861に記載されている。
(1)抗原に直接的に非共有結合する、
(2)CDR領域に隣接する、
(3)そうでなければ、CDR領域と相互作用する(例えば、コンピュータモデリングによって決定された場合にCDR領域の約3〜6オングストローム以内にある)、又は
(4)VL−VH境界面に関与する
ことが合理的に予測される場合、ドナー抗体に由来する等価なフレームワークアミノ酸によって置換するべきである。
フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
リシン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに、
システイン及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)
が挙げられる。
抗原結合剤として、単鎖抗体(すなわち、完全長重鎖及び軽鎖);Fab、改変Fab、Fab’、改変Fab’、F(ab’)2、Fv、Fab−Fv、Fab−dsFv、例えば、WO2001090190に記載された単一ドメイン抗体(例えば、VH又はVL又はVHH)、scFv、二価、三価又は四価抗体、Bis−scFv、ダイアボディ、トリボディ、トリアボディ、テトラボディ及び上記のいずれかのエピトープ−抗原結合剤(例えば、Holliger and Hudson,2005,Nature Biotech.23(9):1126〜1136;Adair and Lawson,2005,Drug Design Reviews−Online 2(3),209〜217を参照されたい)が挙げられる。これらの抗体断片を作出し、製造するための方法は、当業界で周知である(例えば、Verma et al.,1998,Journal of Immunological Methods,216,165〜181を参照されたい)。Fab−Fv形式は、WO2009/040562に初めて開示され、そのジスルフィド安定化バージョンであるFab−dsFvは、WO2010/035012に初めて開示された。本発明における使用のための他の抗体断片としては、国際特許出願WO2005/003169、WO2005/003170、及びWO2005/003171に記載されたFab及びFab’断片が挙げられる。多価抗体は、多特異性、例えば、二特異性を含んでもよいか、又は単一特異性であってもよい(例えば、WO92/22583及びWO05/113605を参照されたい)。後者の1つのそのような例は、WO92/22583に記載されたTri−Fab(又はTFM)である。
抗体結合ドメインは、一般的には、3個は重鎖に由来し、3個は軽鎖に由来する6個のCDRを含むであろう。一態様では、CDRは、フレームワーク中にあり、一緒になって可変領域を形成する。かくして、一態様では、抗原結合剤は、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含むIgEに特異的な結合ドメインを包含する。
本発明の抗体断片としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、ダイアボディ、scFAb、dFv、単一ドメイン軽鎖抗体、dsFv、CDRを含むペプチドなどが挙げられる。
IgEと特異的に反応する本発明のヒト化CDR移植抗体を、プロテアーゼであるパパインで処理することによって、本発明のFabを取得することができる。また、抗体のFabをコードするDNAを、原核生物のための発現ベクター又は真核生物のための発現ベクター中に挿入すること、及びそのベクターを、原核生物又は真核生物に導入して、Fabを発現させることによって、Fabを産生することもできる。
Fab’は、F(ab’)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって得られる、約50,000の分子量及び抗原結合活性を有する抗体断片である。
scFvは、1個の鎖のVHと1個の鎖のVLとが、12個以上の残基の適切なペプチドリンカー(P)を使用して連結され、抗原結合活性を有する、VH−P−VL又はVL−P−VHポリペプチドである。
任意の好適なアルブミン結合scFvを、本発明の抗体融合タンパク質中に組み込むことができる。好適なアルブミン結合ドメインは、当業界で以前に記載されている。
ダイアボディは、同じか、又は異なる抗原結合特異性を有するscFv’がダイマーを形成し、同じ抗原に対する二価抗原結合活性又は異なる抗原に対する2つの特異的抗原結合活性を有する抗体断片である。
dsFvは、VH及びVLのそれぞれの1個のアミノ酸残基が、システイン残基間のジスルフィド結合によってシステイン残基で置換されたポリペプチドを結合させることによって得られる。システイン残基で置換されるアミノ酸残基を、Reiter et al.(Protein Engineering,7,697(1994))によって示された方法による抗体の三次元構造評価に基づいて選択することができる。
CDRを含むペプチドは、H鎖及びL鎖CDRの少なくとも1つの領域を包含させることによって構成される。複数のCDRを、直接的に、又は適切なペプチドリンカーを介して結合させることができる。
本発明の抗体は、放射性同位体、タンパク質、薬剤などが本発明の抗体に化学的又は遺伝的にコンジュゲートされた抗体誘導体を包含する。
放射性同位体としては、131I、125Iなどが挙げられ、それを、例えば、クロラミンT法によって抗体にコンジュゲートすることができる。
必要に応じて、本発明における使用のための抗体又は抗原結合剤を、1つ又は2つ以上のエフェクター分子にコンジュゲートさせることができる。エフェクター分子は、本発明の抗体に結合させることができる単一の部分を形成するために連結された単一のエフェクター分子又は2つ以上のそのような分子を含んでもよいことが理解されるであろう。エフェクター分子に連結された抗体断片を取得することが望ましい場合、抗体断片が直接的に、又はカップリング剤を介してエフェクター分子に連結される標準的な化学的手順又は組換えDNA手順によって、これを調製することができる。そのようなエフェクター分子を抗体にコンジュゲートさせるための技術は、当業界で周知である(Hellstrom et al.,Controlled Drug Delivery,2nd Ed.,Robinson et al.,eds.,1987,pp.623〜53;Thorpe et al.,1982,Immunol.Rev.,62:119〜58及びDubowchik et al.,1999,Pharmacology and Therapeutics,83,67〜123を参照されたい)。特定の化学的手順としては、例えば、WO93/06231、WO92/22583、WO89/00195、WO89/01476及びWO03/031581に記載のものが挙げられる。或いは、エフェクター分子がタンパク質又はポリペプチドである場合、連結を、組換えDNA手順を使用して、例えば、WO86/01533及びEP0392745に記載のように達成することができる。
一態様では、IgE又は抗ヒトIgE抗体とは無関係であるエフェクター分子により提供される半減期が有利である。
上記の合成ポリマー上に存在してもよい特定の任意の置換基としては、1つ又は2つ以上のヒドロキシ、メチル又はメトキシ基が挙げられる。
特定の天然ポリマーとしては、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲン又はその誘導体が挙げられる。
一態様では、ポリマーは、ヒト血清アルブミン又はその断片などの、アルブミン又はその断片である。一態様では、ポリマーはPEG分子である。
を供給するNOFが挙げられる。すなわち、それぞれのPEGは、約20,000Daである。
は、Dr Reddy,NOF及びJenkemから入手可能である。
一態様では、本開示は、1つ又は2つ以上のPEGポリマー、例えば、40kDaのポリマー又は複数のポリマーなどの1つ又は2つのポリマーを含むFab’PEG分子を提供する。
一態様では、PEG分子、デンプン分子又はアルブミン分子などのポリマーにコンジュゲートされたFab’が提供される。
一態様では、PEG分子、デンプン分子又はアルブミン分子などのポリマーにコンジュゲートされたscFvが提供される。
一態様では、抗体又は断片は、例えば、半減期を増加させるために、デンプン分子にコンジュゲートされる。米国特許第8,017,739号に記載された、デンプンをタンパク質にコンジュゲートする方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はまた、本発明の抗体分子の重鎖及び/又は軽鎖(単数又は複数)をコードする単離されたDNA配列も提供する。好適には、DNA配列は、本発明の抗体分子の重鎖又は軽鎖をコードする。本発明のDNA配列は、例えば、化学的プロセッシング、cDNA、ゲノムDNA又はその任意の組合せにより産生された合成DNAを含んでもよい。
アクセプターフレームワーク配列をコードするDNAは、当業者には広く入手可能であり、その既知のアミノ酸配列に基づいて容易に合成することができる。
分子生物学の標準的な技術を使用して、本発明の抗体分子をコードするDNA配列を調製することができる。所望のDNA配列を、オリゴヌクレオチド合成技術を使用して、完全に、又は部分的に合成することができる。必要に応じて、部位特異的変異誘発及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を使用してもよい。
また、本発明の抗体をコードする1つ又は2つ以上のDNA配列を含む1つ又は2つ以上のクローニング又は発現ベクターを含む宿主細胞も提供される。本発明の抗体分子をコードするDNA配列の発現のために、任意の好適な宿主細胞/ベクター系を使用することができる。細菌、例えば、大腸菌、及び他の微生物系を使用するか、又は真核生物、例えば、哺乳動物の宿主細胞発現系を使用することもできる。好適な哺乳動物宿主細胞としては、CHO、ミエローマ又はハイブリドーマ細胞が挙げられる。
CHOは、オマリズマブの産生のための標準的な宿主であることを考慮すれば、これが本発明の完全長Abにとって好ましい(本発明の抗体を考慮する一態様では、オマリズマブの標準的なグリコシル化パターン)[WO2013/181577も参照されたい]。
本発明はまた、本発明の抗体分子をコードするDNAからのタンパク質の発現をもたらすのに好適な条件下で本発明のベクターを含有する宿主細胞を培養すること、及び抗体分子を単離することを含む、本発明による抗体分子の産生のためのプロセスも提供する。
抗体分子は、重鎖又は軽鎖ポリペプチドのみを含んでもよく、その場合、重鎖又は軽鎖ポリペプチドコード配列のみを、宿主細胞をトランスフェクトするために使用することが必要である。重鎖と軽鎖の両方を含む生成物の産生のためには、軽鎖ポリペプチドをコードする第1のベクターと、重鎖ポリペプチドをコードする第2のベクターとの2つのベクターを細胞系にトランスフェクトすることができる。或いは、軽鎖及び重鎖ポリペプチドをコードする配列を包含する単一のベクターを使用してもよい。
一態様では、不純物がカラム上に保持され、抗体が溶出されるような非結合様式で陰イオン交換クロマトグラフィーを実施するステップを含む、抗体(特に、本発明による抗体又は断片)を精製するためのプロセスが提供される。
一態様では、精製は、プロテインAカラム上での親和性捕捉、次いで、滴定を使用する。一態様では、精製は、プロテインGカラム上での親和性捕捉、次いで、HPLC滴定を使用する。一態様では、精製は、IgEカラム上での親和性捕捉、次いで、滴定を使用する。
一態様では、精製は、アルブミン融合物又はコンジュゲート分子の精製のためにシバクロンブルー又は類似のものを使用する。
かくして、クロマトグラフィーステップ又は複数のステップは、必要に応じて、1つ又は2つ以上の洗浄ステップを包含してもよい。
また、精製プロセスは、透析濾過ステップ又はHPLC濾過ステップなどの、1つ又は2つ以上の濾過ステップを含んでもよい。
上記で使用された、から精製されたとは、91、92、93、94、95、96、97、98、99%w/w又はそれより純粋などの、少なくとも90%の純度を指すことが意図される。
内毒素を実質的に含まないとは、一般的には、抗体生成物1mgあたり1EU又は生成物1mgあたり1EU未満、例えば0.5若しくは0.1EUなどの内毒素含量を指すことが意図される。
宿主細胞タンパク質又はDNAを実質的に含まないとは、一般的には、抗体生成物1mgあたり400μg又は必要に応じて、1mgあたり100μgなど400μg未満若しくはそれ未満、特に、1mgあたり20μg未満などの宿主細胞タンパク質及び/若しくはDNA含量を指すことが意図される。
本発明の抗体は病状の処置及び/又は予防において有用であるため、本発明は、1つ又は2つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と共に、本発明の抗体又は抗原結合剤を含む医薬又は診断組成物も提供する。したがって、薬剤の製造のための本発明の抗体又は抗原結合剤の使用が提供される。組成物は、通常、薬学的に許容される担体を包含する滅菌された医薬組成物の一部として通常は供給されるであろう。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。
抗体又は抗原結合剤は、医薬若しくは診断組成物中の唯一の活性成分であってもよく、又は他の抗体成分若しくは非抗体成分、例えば、ステロイド若しくは他の薬物分子、特に、半減期がIgE結合とは無関係である薬物分子を包含する他の活性分子を伴ってもよい。
本開示による抗体又は抗原結合剤の治療用量は、in vivoで明白な毒性効果を示さない。
有利には、in vivoでのIgE活性のレベルを、本開示による抗体又は結合剤の連続用量の投与によって適切に低下したレベルに維持することができる。
組成物を患者に個別に投与するか、又は他の薬剤、薬物又はホルモンと組み合わせて(例えば、同時に、連続的に、又は別々に)投与することができる。
薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩及び硫酸塩などの鉱酸塩、又は酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩及び安息香酸塩などの有機酸の塩を使用することができる。
一度製剤化されたら、本発明の組成物を、対象に直接投与することができる。処置される対象は、動物であってもよい。しかしながら、組成物はヒト対象への投与に適合するのが好ましい。
薬学的に許容される担体の完全な考察は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,N.J.1991)で入手可能である。
本発明の一側面では、抗体又は抗原結合剤は、遊離の、及びFcεRIに結合したヒトIgEに結合する。本発明の抗体(又は抗原結合剤)がFcεRIに結合したヒトIgEに結合する場合、それはIgEのコンフォメーションを安定化する。そのような安定化されたコンフォメーションでは、IgEは、本発明の抗体又は抗原結合剤の非存在下よりも弱い、FcεRI又はオマリズマブ(又はその断片)に対する結合親和性を有し、FcεRIに結合したヒトIgEは、FcεRIから解離する。好ましくは、IgEは、FcεRIからの解離時に、本明細書に記載の抗体又は抗原結合剤に結合したままである。本明細書の以後(例えば、例1及び図2)に示されるように、本発明の抗体又は抗原結合剤は、オマリズマブに結合した場合にIgEが有するコンフォメーションとは異なるコンフォメーションでIgEに結合する。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域と、
i.配列番号109;若しくは
ii.配列番号113;若しくは
iii.配列番号121;若しくは
iv.配列番号132;若しくは
v.配列番号139
を含む軽鎖可変領域と;又は
b.配列番号5と、
i.S77及びS79がQで置き換えられた、配列番号24;
ii.配列番号117;若しくは
iii.配列番号125;若しくは
iv.配列番号136;若しくは
v.配列番号143
とを含む抗体又は抗原結合剤などの、本明細書に記載のものである。
本発明の抗体中のさらなるメチオニン残基を、抗体がIgE−Fc:sFcRIα複合体の解離を促進する能力に影響することなく酸化することができる。ここで、本発明を、添付の図面に例示される態様を参照して、例によってさらに説明する。
(例1)
IgE−Fcに結合した治療的抗IgE抗体オマリズマブの変異体の構造はその作用機構を示す
要約
免疫グロブリンE並びに受容体FcεRI及びCD23とのその相互作用は、アレルギー疾患において中心的な役割を果たしている。臨床的に認可された治療抗体であるオマリズマブは、肥満細胞及び好塩基球の活性化を防止する、IgEとFcεRIとの相互作用を阻害し、CD23へのIgE結合を遮断する。本発明者らは、オマリズマブ由来FabとIgE−Fcとの2:1の複合体の結晶構造を解明し、1つのFabがそれぞれのCε3ドメインに結合した(しかし、Fabのうちの1つのみがCε2ドメインに結合した)。遊離IgE−Fcは溶液中で主として鋭く湾曲するが、複合体中では、それは部分的に湾曲するに過ぎず、FcεRIとの相互作用を不可能にする;CD23結合は、それぞれのCε3ドメイン上の結合部位の重複のため立体的に阻害される。溶液状態の相互作用分析は、両方の受容体相互作用の阻害に関するオルトステリック及びアロステリックな基礎を証明し、構造と一緒に、オマリズマブ(特に、記載されたオマリズマブ変異体)が、IgEの内在する力学及びアロステリック能力を利用して、FcεRIからの受容体に結合したIgEの解離を促進することができる方法を示す。
免疫グロブリンE(IgE)抗体は、アレルギー疾患において重要な役割を果たし、そのFabアームを介してアレルゲンに結合し、Fc領域のための受容体に結合することによってそのエフェクター機能を発現する1。2つの主要なIgE受容体は、それぞれ、高親和性及び低親和性受容体と一般的に呼ばれる、FcεRI及びCD23/FcεRIIである。肥満細胞及び好塩基球上で、IgEは、そのような細胞が予め結合したIgEで感作され、IgE/FcεRI複合体を架橋し、即時反応を惹起するためにアレルゲンの存在のみを必要とする程度に固く(約10−10M−1のKD)、FcεRIに結合する。CD23は、ホモトリマーであり、かくして、それぞれのIgE結合性C型レクチン様「頭部」ドメインの本質的に低い親和性(約10−7M−1のKD)を、免疫複合体中の凝集したIgEに結合する場合、IgEに対するFcεRIのものとほぼ一致するアビディティ効果によって増強することができる2。B細胞上に発現されるCD23は、IgEの調節に関与し、気道及び腸上皮細胞上での発現は、IgE/アレルゲン複合体のトランスサイトーシスを媒介する1、2。FcεRI及びCD23は両方とも、一定範囲の抗原提示細胞上でも発現される。かくして、IgE−受容体相互作用は、アレルギー応答の複数の側面に関与し、IgEは治療的介入のための長年の標的である3。
大きな努力にも拘わらず、オマリズマブFabと複合体を形成したIgE−Fcに関する結晶化試験は、Fab断片のみの選択的結晶化をもたらした。他者は、この複合体を結晶化することに同様に失敗したと報告している23。したがって、本発明者らは、オマリズマブFab結晶構造において観察された好ましい結晶接触を破壊する目的で、2つはVLドメインフレームワーク領域中にあり(Ser81Arg、Gln83Arg)、1つはCκドメイン中にある(Leu158Pro)(配列番号125、PDB番号付け)(図1)、3点変異を有する、オマリズマブに由来するFabである新規抗体を設計した(結果は他の場所に報告される)。本発明者らは、このオマリズマブ由来Fabを「オマリズマブFab3」と呼ぶ。
本発明者らは、IgE−Fcと、オマリズマブFab3との複合体の結晶構造を、3.7Åの解像度で決定した(図2A)。2つのオマリズマブFab3分子(Fab1及びFab2)が、それぞれのFabが1つのCε3ドメインと係合する、非対称性の部分的に湾曲したIgE−Fc分子に結合する(図2B&C)。Fab1はIgE−Fc鎖BのCε3ドメインと係合するが、Fab2はIgE−Fc鎖AのCε3ドメインと係合する。複合体におけるIgE−Fcの部分的に湾曲したコンフォメーションのため、Fab2の軽鎖はまた、IgE−Fc鎖Bに由来するCε2ドメインとの小さい相互作用を形成する(この相互作用に関する詳細についてはこの例の後部を参照されたい)。
それぞれのオマリズマブFab3分子は、Cε3ドメインの露出した面の一方の端部と係合する(C、C’、F及びG鎖、並びにFcεRI受容体結合FGループの基部)。オマリズマブFab3の重鎖と軽鎖の両方が関与し、前者は約715Å2の界面面積に約60%寄与する(図2&3)。
重鎖配列:配列番号5;軽鎖配列:配列番号125
CDRH1:Ser(31/31/31)、Gly(32/32/31a)、Tyr(33/33/32)
CDRH2:Thy(54/53/53)
CDRH3:Ser(100/96/96)、His(101/97/97)、Tyr(102/98/98)、Phe(103/99/99)、Trp(106/101B/101B)
CDRL1:Asp(30/27C/30)、Tyr(31/27D/30A)、Asp(32/28/30B)、Gly(33/29/30C)、Asp(34/30/30D)、Tyr(36/32/32)
CDRL2:Tyr(53/49/49)、Ser(56/52/52)、Tyr(57/53/53)、Ser(60/56/56)
CDRL1及びCDRH3は相互作用に関与するほとんどの残基を有し、したがって、オマリズマブがIgE−Fcに対してどのように結合し、自身を適応させるかを特徴付ける。CDRL3はIgE−Fcへの結合には関与しない。
オマリズマブFab3のCε3ドメイン上の結合部位及び最近記載されたDARPin E2_7920は重なり合い(図4)、それぞれ、約715Å2及び約753Å2の類似するサイズを有する。2つの境界面間で共有されるCε3ドメイン残基は、Ser375−Gly379、Gln417、Arg419、Arg427及びMet430を包含し、オマリズマブFab3は受容体結合Cε3FGループとより緊密な接触を形成するが、DARPin E2_79境界面はCε3−4ドメインリンカーを包含するように反対方向に伸長する。
IgE−Fcは、溶液中では主として湾曲しており5、6、9、25、26、27、28、遊離IgE−Fcの結晶構造は、(Cε2)2ドメイン対がCε3及びCε4ドメイン上で折り返され(図5A&B)、一方の鎖(鎖B)のCε2ドメインが他方(鎖A)のCε4ドメインと接触する、大きく湾曲した(62°)、非対称のコンフォメーションを示した7、8。IgE−Fcは、FcεRIα係合時にさらにより大きく湾曲するようになり(54°)8、9、関連するコンフォメーション変化は、鎖BのCε3ドメインから遠い、固い単位として、(Cε2)2ドメイン対と共に、鎖AのCε3ドメインの回転を含む8。
IgE−Fc及びFcε3−4サブ断片の結晶構造において、Cε3ドメインは、その2つの主要な受容体であるFcεRI及びCD238、11、12、14へのIgEの結合のアロステリックな調節と関連する特性である、一定範囲の異なる方向を採用する7、8、10、11、13、14、16、24、29。Fcε3−4領域について観察される様々なコンフォメーションを記載するために、Cε3ドメイン間の距離と、Cε4ドメインに関するその位置との両方が使用されてきた29(これらの測定値に関する完全な記載はこの例の後部に提供される)。オマリズマブFab3/IgE−Fc複合体において、Cε3ドメインは、IgE−Fc又はFcε3−4を含有する任意の他の結晶構造におけるよりも、互いに、また、Cε4ドメインから離れたところに位置し、かくして、これまでのところ観察された最も開いたコンフォメーションを採用する(図5);このコンフォメーションは、FcεRIに結合したIgE−Fcに関するコンフォメーションよりも有意に開いている(図7)。
オマリズマブは、IgE−FcとFcεRIとの相互作用を阻害するだけでなく、IgE−FcとCD23との相互作用も阻害する30。後者と一致して、オマリズマブFab3/IgE−Fc及びCD23/Fcε3−4複合体の比較11により、Fcε3−4上のCD23係合の両方の部位でのオマリズマブFab3とCD23との衝突が示される。さらに、Cε3ドメイン残基Arg376、Ser378及びLys380は、オマリズマブFab3とCD23結合の両方に関与する11、31。
本発明者らは、表面上にオマリズマブFab3を直接固定し、IgE−Fcに結合させること、又はSPRセンサー表面上でオマリズマブFab3をHisタグ付きの捕捉されたIgE−Fcに結合させることにより、2つの異なる方法でIgE−Fc/オマリズマブFab3相互作用を特徴付けた。C末端Hisタグ付きIgE−Fc構築物を、抗Hisタグ抗体(GE Healthcare)を使用して捕捉し、オマリズマブFab3、インタクトなオマリズマブ及びオマリズマブFabの結合特性を比較した。驚くべきことではないが、競合結合実験において、3つ全ての分子が、同じ結合部位について競合し、広く類似する結合親和性を示した(データは示さない)。オマリズマブFab3構築物は、オマリズマブFab3及びインタクトなオマリズマブと比較してわずかに高い親和性を示す(図8A〜C)。結晶構造と一致して、2個のオマリズマブFab3分子が、IgE−Fcに結合する:結合は、明らかに二相性であり、低いリガンド濃度では高い親和性(約1nM)相互作用が観察されより高い濃度では第2の(より弱い)結合部位(約30nM)が観察される(図9A)。
本発明者らは次に、オマリズマブFab3がIgE−FcとFcεRIαとの相互作用に影響する能力を調査した。溶液競合結合実験において、増大する濃度のオマリズマブFab3は、IgE−FcのFcεRIαへの結合を阻害した(図8D)。機構的には、オマリズマブFab3は、利用可能な結合部位の数(Bmax)と、IgE−Fc/FcεRIα相互作用の見かけのKDとの両方に影響する;これは混合阻害機構の特徴である33。Bmax値の減少は、アロステリックな阻害プロセスを示し、相互作用の見かけの親和性の低下は、共有の結合部位に関する直接的な競合と最も一般的に関連する(すなわち、オルトステリックな阻害)が、いくつかのアロステリック阻害剤についても見ることができる。結晶構造中に観察される結合部位を考慮すると、オマリズマブFab3は、オルトステリック機構とアロステリック機構の両方を使用して、FcεRIへのIgE−Fc結合を阻害する可能性が高い。
Kim et al.20は、DARPin E2_79が、IgE−FcεRIの予め形成された複合体の分解を促進することができると報告した。この観察をフォローアップするために、Eggel et al.21は、オマリズマブもFcεRIからのIgEの解離を促進することができることを後に示した。これらの観察と同様、本発明者らは、オマリズマブFab3がIgE−Fc/FcεRIα複合体に結合した場合、それがFcεRIαからのIgE−Fcの解離を促進すること(図9D)、及びオマリズマブFab3が、オマリズマブFab3よりも効率的に、また、インタクトなオマリズマブよりもはるかにより効率的にこれを行うことを見出した(図10E)。1つのFabはIgE−Fc/FcεRIα複合体と係合するが、FcεRIαからのIgE−Fcの解離を促進しない。驚くべきことに、解離の促進は、第2の結合部位(すなわち、低親和性部位)の占有後にのみ起こると考えられる。(オマリズマブFab3)2/IgE−Fc/FcεRIα四分子複合体は、IgE−Fc/FcεRIα解離のためのエネルギー障壁を顕著に減少させ、この、そうでなければ非常に安定な複合体の急速な解離をもたらすような方法でIgE−Fcのエネルギーランドスケープを変化させなければならない。
オマリズマブFab3/IgE−Fc複合体において、1つのCε2ドメインは、2つの変異した残基(Ser81Arg及びGln83Arg)と約260Å2の小さい相互作用(オマリズマブFab3とCε3ドメインとの間の約715Å2の平均相互作用面積と比較して)を形成する。Pro158とIgE−Fcとの間には接触はない。
結晶構造における4Å以内の抗体と抗原との接触は、典型的には、エピトープ/パラトープ境界面を示す。
オマリズマブFab3重鎖及び軽鎖CDRの4Å以内のIgE−Fc残基は、以下のエピトープを規定する:
T373、W374、S375、R376、A377、S378、G379、P381、Q417、C418、R419、P426、R427、A428(鎖A上)。
D278、T281(鎖B上−Cε2ドメイン)[例5に記載される分子力学シミュレーション中に示されるように、抗体のR18、S64、S80及びR81、さらに、R83と接触する]まで伸長させる。
結晶構造における5Å以内の抗体と抗原との接触はまた、抗体/抗原境界面を規定する際に有用である。
オマリズマブFab3重鎖及び軽鎖CDRの5Å以内のさらなるIgE−Fc残基は、K380、M430(鎖A上)である。
Cε4ドメインに関するCε3ドメインの位置を分析するための1つの方法において、一方の鎖に由来するCε3ドメインに由来するAsn394 Cα原子と、他方の鎖のCε4ドメインに由来するLys497 Cα原子との原子間距離が、Cε3ドメインの「開口性」を記述するために使用されている29。Val336 Cα間の原子間距離は、「揺れ」、又はCε3ドメインが互いにどれぐらい近いかを記述するために使用されている29。
本発明者らは、治療用抗IgE抗体オマリズマブに由来するIgE−FcとFab断片との複合体の、3.7Åの解像度での構造を報告する;本発明者らは、抗原結合部位に対して遠位のフレームワーク領域中に3点変異を含有する、このFab断片を、オマリズマブFab3と呼ぶ。この構造は、1つが2つのCε3ドメインのそれぞれに結合した(しかし、ただ1つのFabがCε2ドメインに結合した)、IgE−Fcと複合体を形成した2つもオマリズマブFab3分子を示し、FcεRIとCD23の両方へのIgEの結合を阻害するオマリズマブの能力に関する説明を提供する。IgE−Fcはまた、遊離IgE−Fcと比較してわずかな脱湾曲化を示した、FRETで標識されたIgE−Fcを使用する本発明者らの初期の試験と一致して、オマリズマブFab3複合体中で部分的に湾曲したコンフォメーションを採用することも見出される9。
クローニング、タンパク質発現及び精製。オマリズマブヒトIgG1Fab及びオマリズマブFab3を、16に記載のようにクローニングし、発現させ、精製した。IgE−Fcを、以前に記載35のように生成した。IgE−Fcは、配列番号108に記載のものであった(Dorrington & Bennich(1978)Immunol.Rev.41:3〜25に記載のV224−K547であるが、グリコシル化パターンを単純化するためにIgE−Fcに挿入された以下の変異:N265Q & N371Qを有する)。オマリズマブを、Novartis Europharm Limitedから購入した。2:1のオマリズマブFab3/IgE−Fc複合体を、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製し、25mM Tris−HClpH7.5、20mM NaCl及び0.05%(w/v)NaN3中に溶出させ、23mg/mLに濃縮した。
Biacoreによる固定されたsFcεRIαに由来するIgE−Fcの解離促進の測定
Biacore技術は、標識化を必要とすることなく生体分子間の相互作用を測定するものである。リガンドと呼ばれる、一方の相互作用物質は、センサー表面に直接固定されるか、又はそれに捕捉されるが、分析物と呼ばれる、他方は捕捉された表面上、溶液中で流動する。センサーは、分析物がリガンドに結合する時及び分析物がリガンドから解離する時のセンサー表面での質量の変化を検出する。これらのものは、結合及び解離プロセスの両方に対応する。解離促進アッセイでは、sFcεRIαはリガンドであり、センサー表面に固定される。IgE−Fcは分析物であり、sFcεRIαによって捕捉される。sFcεRIαからのIgE−Fcの解離は、センサー表面上を流動するバッファー又はセンサー表面上を流動するIgE結合パートナーの溶液を用いてモニタリングされる。この方法の詳細は、以下の通りである:
センサーチップ:CM5。カタログ番号BR100399。
BIAnormalising溶液:70%(w/w)グリセロール。BIAmaintenance Kitの一部。カタログ番号BR100651。BIAmaintenance Kitを4℃で保存した。
sFcεRIαを、pH5.5、0.1M酢酸ナトリウム中で1mg/mlに希釈した。次いで、4μlの過ヨウ素酸ナトリウム(50mM、1/50希釈)を、200μlの1mg/mlのsFcεRIα溶液に添加した。混合物を氷上に20min静置した。固定化の前に、sFcεRIαの溶液を、10mM酢酸ナトリウム(GE Healthcare、カタログ番号BR100669)、pH=4.0で7μg/mlに希釈した。
リガンド:sFcεRIαは、ヒト高親和性IgE受容体のアルファ鎖の細胞外部分である。CHO細胞中で組換えタンパク質として発現させ、精製した。
・オマリズマブFab1:S81R、Q83R[Kabatの番号付けによるS77R、Q79R](S77及びS79がQで置き換えられた配列番号24としての可変領域軽鎖+カッパ定常領域:配列番号5としての可変領域重鎖+CH1定常領域)
・オマリズマブFab2:L158P[Kabatの番号付けによるL154P](配列番号113としての可変領域軽鎖+カッパ定常領域;配列番号5としての可変領域重鎖+CH1定常領域)
・オマリズマブFab3:S81R、Q83R、L158P[Kabatの番号付けによるS77R、Q79R、L154P](配列番号121としての可変領域軽鎖;配列番号5としての可変領域重鎖+CH1定常領域)。
まとめると、これらのデータは、変異形態のオマリズマブFabが、固定形態の高親和性IgE受容体FcεRIからのIgEの解離を促進することができることを示している。これを可能にする軽鎖中の変異としては、必ずしも限定されるものではないが、配列番号24を参照したS64M、S81R、Q83R及びL158Pが挙げられ、配列番号39が得られる。
フローサイトメトリーによるFcεRIからのIgE−Fcの解離の促進の測定
機器:FACSCanto II フローサイトメーター(Becton Dickinson)。
・オマリズマブFab1:S81R、Q83R[Kabatの番号付けによるS77R、Q79R](S77及びS79がQで置き換えられた配列番号24としての可変領域軽鎖+カッパ定常領域:配列番号5としての可変領域重鎖+CH1定常領域)
・オマリズマブFab2:L158P[Kabatの番号付けによるL154P](配列番号113としての可変領域軽鎖+カッパ定常領域;配列番号5としての可変領域重鎖+CH1定常領域)
・オマリズマブFab3:S81R、Q83R、L158P[Kabatの番号付けによるS77R、Q79R、L154P](配列番号121としての可変領域軽鎖+カッパ定常領域;配列番号5としての可変領域重鎖+CH1定常領域)。
まとめると、これらのデータは、変異型のオマリズマブFabが、細胞表面上に発現される、高親和性IgE受容体FcεRIからのIgEの解離を促進することができることを示す。これを可能にする軽鎖中の変異としては、必ずしも限定されるものではないが、S81R、Q83R及びL158Pが挙げられる。
オマリズマブFab3が72時間のPCAモデルにおいて治療的に投与された場合、野生型オマリズマブFabより優れた効能を有することの証明
7.5μLの6.68mg/mLストックを1992.5μLのPBSに添加することにより、25μg/mLのヒト抗DNP−IgEの溶液を調製した。この溶液の20μL注射液は、500ng用量のIgEを与える。動物(hIgER Tgマウス)の脇腹の毛を剃った後、0日目の2pmにそれぞれの脇腹にi.d.注射した。20μLのPBSを、陰性対照として各動物の左脇腹に注射した。抗NDP−IgE(20μL)を、右脇腹に注射した。合計40匹のマウスに注射した。野生型オマリズマブFab又はオマリズマブFab3(S81R、Q83R、L158P変異[Kabatの番号付けによるS77R、Q79R、L154P]を有する)による処置を、IgEの18時間後(8am)に開始した。2群のマウス(n=8匹/群)は、野生型オマリズマブFab又はオマリズマブFab3のいずれかの100mg/kg s.c.を受けた。さらなる群の8匹のマウスは、PBS s.c.を受けた。マウスに、10時間後(6pm)に上記のように再度投与した。また、この時点、IgEの28時間後で、さらに2群(n=8匹/群)に、100mg/kg scの野生型オマリズマブFab又はオマリズマブFab3を投与した。全ての群に、8am、6pm及び再度、実験の最終日の8amに再投与した。i.d投与の72時間後(2pm)に、全ての動物に、100μLの1mg/mL DNP−HSA、100IU/mlのヘパリン中で作られた2.5%w/vのエバンスブルーをi.v.注射した。1時間後、動物を、スケジュール1の方法によって殺傷した。i.d注射部位の周囲の脇腹から皮膚を除去し、パンチ生検を取った。皮膚試料を、700μLのホルムアミド中に入れ、55℃で一晩消化した。消化後、100μLx2の液体を各試料から取り出し、96ウェルのELISAプレート中に入れた。次いで、620nmで吸光度を測定した。
これらのデータは、高親和性IgE受容体FcεRIからのIgEの解離を促進することができる変異型のオマリズマブFabが、野生型オマリズマブFabと比較した場合、統計的に有意な様式で受動的皮膚アナフィラキシーを軽減することもできる(反応部位からのエバンスブルー色素の漏出の阻害により示される)ことを示す。これを可能にする軽鎖中の変異としては、必ずしも限定されるものではないが、配列番号24を参照してS81R、Q83R及びL158Pが挙げられ、配列番号39をもたらす。
IgE Fcと複合体を形成したオマリズマブFab3の分子力学的シミュレーション
方法:
IgE Fc領域と複合体を形成したオマリズマブFab3の結晶構造(例1を参照)を、分子操作環境(MOE)2014.0901(1)中で、Amber 14(2)を使用する分子力学(MD)シミュレーションの前に、いくつかの残基中の失われる側鎖及びCε2とCε3ドメイン間の失われるループを完成させることによって調製した。複合体構造を、水素添加し、ボックスのいずかの端部からタンパク質原子まで10Å伸びたトランケートされた8面体ボックス中の0.15M NaCl塩溶質を使用するTIP3P明確水モデルを使用して溶媒和させた。システムを、Amber ff12B及びオリゴ糖GLYCAM_06j−1(3)力場を使用して設定し、クーロン力及びファンデルワールス相互作用及びグリッドベース近隣リストのために設定された10.0Åのカットオフで50,000ステップについて共役勾配法により最小化した。その後、システムを、一定容量、125psで0〜300Kに徐々に加熱した後、全ての溶質の重原子上での拘束と共にNPTアンサンブル中、2.25nsで平衡化させた(調和力拘束は5.0である)。静電学については、本発明者らは、デフォルトのフーリエ空間及び許容性設定を用いてクーロン力相互作用について8.0Åのカットオフを有する四次PMEを使用した。温度を、1.0psの時間定数を用いてそれぞれタンパク質及び溶媒に適用される弱いカップリングアルゴリズムを用いて制御し、圧力を、1.0psの時間定数及び4.46x10−5bar−1の圧縮率を用いる全システムに適用される等方性Berensonバロスタットを用いて制御した。最後に、いかなる制限もない1000nsの生成シミュレーションを、平衡化のために同じパラメータを使用して行った。GPUインフラストラクチャ上で4fsの時間ステップを可能にするために、タンパク質及び糖の水素質量を、ParmEd(4)を使用して3.024ダルトンに再分配したが、それらが結合する原子の質量を、総質量を未変化のままにするために必要とされる量で調整した。抗体軽鎖中のR81及びR83を、それぞれ、野生型セリン及びアスパラギンに実際に変異させることにより、IgE Fc領域と複合体を形成した野生型オマリズマブFabの構造を、IgE Fcとのオマリズマブ変異体3の結晶複合体構造からモデル化した。MDシミュレーションを、変異体3に関するものと同じ設定プロトコールを使用して行った。
オマリズマブFab3の軽鎖中のS81R及びQ83R変異がIgEとの相互作用にどのように影響するかを試験するために、1マイクロ秒の分子力学的シミュレーションを、それぞれ、IgE Fc構造と複合体を形成したオマリズマブFab及びオマリズマブFab3について実施した。軌道スナップショットをクラスター化し、上2つの多いクラスター中心構造を分析したところ、両クラスターにおいて、変異体3中の2個のアルギニン変異が、それぞれ、隣接するIgE Cε2ドメイン中の残基D278及びS280と強い水素結合ネットワークを形成することを明確に示している。軌道の視覚的検査は、R81−S280及びR83−D278の対合相互作用が、シミュレーション中に非常に保存されており、安定であり、したがって、結晶構造中の開示されたより近いCε3ドメインに対する湾曲していないCε2コンフォメーションは、抗体架橋によって凍結されることを確認する。興味深いことに、二重のアルギニン変異はオマリズマブFab3の結晶構造中のCε2 D278及びS280に空間的に隣接するが、MDシミュレーションにおいて示唆されたように直接的な水素結合は存在しない。オマリズマブFabについては、予想通り、変異体3中に認められるような水素結合ネットワークは、上2つのクラスター中心構造中では失われている。視覚的な軌道検査により、Cε2ドメインは抗体軽鎖フレームワークにあまり係留されないようになり、かくして、より近いCε3ドメインに対するその相対位置は、オマリズマブFab3のそれよりも可変性であることが示される。これに加えて、同じ複合体中のオマリズマブFab3とIgE−Fcとの境界面を、オマリズマブFab3中の軽鎖位置S56、S64及びS71(配列番号113を参照する)を変異させて、IgE−Fcに対するオマリズマブの親和性を増加させ、かくして、上記に詳述されたS81R及びQ38R変異について見られると予測される効果を増強すると予測する、IOTA分析(IOTAはタンパク質境界面又は結合部位での所与の接触原子型の確率を決定するための統計的な潜在的手段である)にかけた。
まとめると、MDシミュレーションは、S81R及びQ38R変異が、Cε2中の隣接するD278及びS280との直接的な静電相互作用及び水素結合相互作用による抗体へのIgE Cε2ドメインの局在化を容易にし、Cε2の湾曲していないコンフォメーションを閉じ込めることによってIgE可塑性Fcに影響するという仮説を提唱する。これは、S64M変異及びS56(D、E、Q、又はRに変化)及びS71(D、E又はMに変化)が類似する効果を有すると予測する統計的方法と組合わされる。
BiacoreによるIgE−Fcに対する抗IgE Fabの親和性の測定
Biacore技術は、標識化を必要とすることなく生体分子間の相互作用を測定するものである。リガンドと呼ばれる、一方の相互作用因子は、センサー表面上に直接固定されるか、又はそれに捕捉されるが、分析物と呼ばれる他方は、捕捉された表面上を溶液中で流動する。センサーは、分析物がリガンドに結合する時及び分析物がリガンドから解離する時にセンサー表面での質量の変化を検出する。これらは、結合プロセス及び解離プロセスの両方に対応する。動的アッセイでは、抗IgE Fabはリガンドであり、センサー表面に捕捉される。IgE−Fcは分析物であり、抗IgE Fabによって捕捉される。捕捉された抗IgE FabからのIgE−Fcの結合及び解離は、センサー表面を流動するIgE−Fc(結合相)又はセンサー表面を流動するバッファー(解離相)を用いてモニタリングされる。この方法の詳細は、以下の通りである:
機器:Biacore 3000、GE Healthcare AB、Uppsala、Sweden
センサーチップ:CM5。カタログ番号BR100399。
BIAnormalising溶液:70%(w/w)グリセロール。BIAmaintenanceキットの一部。カタログ番号BR100651。BIAmaintenanceキットは、4℃で保存した。
これらのデータは、変異型のオマリズマブFabがIgE−Fcに対するオマリズマブFabの親和性を増加させることができることを示している。親和性の改善に関する変異の最良の組合せは、S56Dと組み合わせたS71Mである。この親和性の増加は、原理的には、FabのIgE−Fcからの解離速度の低下によって引き起こされる。非変異型オマリズマブFabと比較した抗体とIgE−Fc Cε2との相互作用の改善を考慮すると、オマリズマブFab1(S81R、Q83R変異[Kabatの番号付けによるS77R、Q79R]を有する)及びFab3(S81R、Q83R、L158P変異[Kabatの番号付けによるS77R、Q79R、L154P]を有する、配列番号125を参照)の親和性も改善される。
Biacoreによる固定されたsFcεRIαからのIgE−Fcの解離の促進の測定
sFcεRIαからのIgE−Fcの解離の際の抗IgE Fabの効果を、例2に概略された方法(アッセイ方法2)を使用して測定した。全ての抗IgE Fabを、HEK−29s Fab中で発現させ、標準的な方法により精製し、モル吸光係数計算値を使用して280nmでの吸光度により定量した。このアッセイでは、IgE−Fcの濃度は2nMであり、解離時間は200秒であった。固定されたsFcεRIαからのIgE−Fcの解離の量を、初期結合量の関数として算出し、解離速度を、固定されたsFcεRIαからのIgE−Fcの喪失の量として算出し、経過時間の関数として初期結合量について標準化した。
これらのデータは、変異型のオマリズマブFabが、固定された形態の高親和性IgE受容体FcεRIからのIgEの解離を促進することができることを示している。これを可能にする軽鎖(配列番号20)中の変異としては、必ずしも限定されるものではないが、S56、S64、S67、S71、S80、S81、Q83&L158位(Kabatの番号付けによる、それぞれ、S52、S60、S63、S67、S76、S77、Q79&L154位)での変異が挙げられる。
変異型オマリズマブFabの強制的酸化)
抗IgE Fab試料を、強制的酸化レジメンにかけて、IgE−Fcに対するFabの親和性及びIgE−Fc:sFcεRIα複合体の解離を促進する能力に対する、軽鎖可変領域中のメチオニンの酸化の効果を確認した。変異型オマリズマブFabを、室温で最大14日間、0.1%及び1%(v/v)過酸化水素と共にインキュベートした。インキュベーション後、試料をPBS pH7.4にバッファー交換し戻し、吸光係数計算値を使用して280nmでの吸光度により濃度を決定した。軽鎖可変領域メチオニンの酸化量を決定するための質量分析を、変性条件下での材料の還元及びアルキル化、次いで、トリプシン消化(37℃で180分間の50μg/mLのトリプシン、次いで、TFAによるクエンチ)、次いで、Thermo Orbitrap Q Exactive Plus質量分析計を使用するLC−MSによる分析により実施した。酸化したメチオニンのパーセンテージを、合成時にメチオニン酸化がないという前提と比較して算出し、4℃で保持した参照材料と比較する。
これらのデータは、重要な軽鎖メチオニン(M64及びM71)が本質的に完全に酸化された変異型オマリズマブFabを生成することができることを示している。これらのデータに基づいて、1日目、3日目及び7日目の試料に由来する材料をプールし、これを使用して、IgE−Fcに対する変異型オマリズマブFabの親和性に対するメチオニン酸化の影響及びIgE−Fc:sFcεRIα複合体の解離を促進する能力を決定した。
FRETによるsFcεRIαからのIgE−Fcの解離の促進の測定)
sFcεRIαからのIgE−Fcの解離の際の抗IgE Fabの効果を、均一FRETアッセイにおいて測定した。全ての抗IgE Fabを、HEK−293細胞中で発現させ、標準的な方法により精製し、モル吸光法計算値を使用して280nmでの吸光度により定量した。FRETアッセイは、ドナーとしてTb標識されたIgE−Fcを使用し、アクセプターとしてAlexa488標識されたsFcεRIαを使用した。両試薬を混合し、1nMの最終アッセイ濃度で、室温で60分間平衡化させた。抗IgE Fabを、500nMの最終アッセイ濃度で混合物に添加し、800分間にわたって20分毎に蛍光を読み取った(330nmで励起、495及び520nmで放出)。蛍光放出を、時間の関数としてプロットし、sFcεRIαからのIgE−Fcの解離速度を、複合体の半減期として算出した。これらのデータを、表10及び表11に報告する。
これらのデータは、変異型のオマリズマブが、野生型配列よりも速い速度でsFcεRIαからIgE−Fcを解離させることができることを示している。特に、これを可能にする軽鎖中の変異(配列番号20を参照する)としては、必ずしも限定されるものではないが、S64及びS67位での変異が挙げられる。さらに、メチオニン(M64及びM71、配列番号20)の酸化は、IgE−Fc:sFcεRIα複合体の解離を促進するFabの能力に対する有意な効果がない。
配列番号3〜4:<223>シグナル配列を含むV領域
配列番号5〜6:<223>V領域+ガンマ1CH1定常領域
配列番号7〜8:<223>シグナル配列を含む、V領域+ガンマ1CH1定常領域
配列番号9〜10:<223>V領域+ガンマ1完全長定常領域
配列番号11〜12:<223>シグナル配列を含む、V領域+ガンマ1完全長定常領域
配列番号20〜21:<223>V領域軽鎖
配列番号22〜23:<223>シグナル配列を含むV領域軽鎖
配列番号24:<223>V領域軽鎖+カッパ定常領域
配列番号25:<223>V領域+カッパ定常領域
配列番号26〜27:<223>シグナル配列を含む、V領域+カッパ定常領域
配列番号35〜36:<223>S60M_S77R_Q79R_V領域
配列番号37〜38:<223>シグナル配列を含むS60M_S77R_Q79R_V領域
配列番号39〜41:<223>S60M_S77R_Q79R_V領域+L154Pを包含するカッパ定常領域
配列番号42:<223>シグナル配列を含む、S60M_S77R_Q79R_V領域+L154Pを包含するカッパ定常領域
配列番号108:<223>野生型ヒトIgE−Fc(Dorrington & Bennich (1978)による番号V224−K547を有するCE2−CE4ドメイン)
配列番号109:<223>S77R_Q79R_V領域(Fab1)
配列番号110:<223>77R_Q79R_V領域(Fab1)
配列番号111〜112:<223>シグナル配列を含むS77R_Q79R_V領域(Fab1)
配列番号113〜114:<223>Fab2_V領域
配列番号115〜116:<223>シグナル配列を含むFab2_V領域
配列番号117〜118:<223>Fab2_V領域+L154Pを包含するカッパ定常領域
配列番号119〜120:<223>シグナル配列を含む、Fab2_V領域+L154Pを包含するカッパ定常領域
配列番号121〜122:<223>Fab3_S77R_Q79R_V領域
配列番号123〜124:<223>シグナル配列を含む、Fab3_S77R_Q79R_V領域
配列番号125〜126:<223>Fab3_S77R_Q79R_V領域+L154Pを包含するカッパ定常領域
配列番号127〜128:<223>シグナル配列を含む、Fab3_S77R_Q79R_V領域+L154Pを包含するカッパ定常領域
配列番号129〜130:<223>オマリズマブ_V領域
配列番号132〜133:<223>S60M_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域
配列番号134〜135:<223>シグナル配列を含む、S60M_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域
配列番号136〜137:<223>S60M_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域+カッパ定常領域
配列番号139〜140:<223>S60R_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域
配列番号141〜142:<223>シグナル配列を含む、S60R_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域
配列番号143〜144:<223>S60R_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域+カッパ定常領域
配列番号145:<223>S60K_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域
配列番号146:<223>S60Q_S52D_S67M_S77R_Q79R_V領域
配列番号147〜148:<223>シグナル配列を含む、V領域+ガンマ1CH1定常領域+リンカー+CA645 gL4gH5 scFv
配列番号149:<223>CH1とCA645 gL4gH5 scFvとの間のリンカー
配列番号151:<223>CA645 gH5と、scFv内のCA645 gL4との間のリンカー
配列番号158:<223>S60M_S52D_S67M_S77R_Q79R_S63W_S76N_V領域
配列番号159:<223>S60M_S52D_S67M_S77R_Q79R_S63Y_S76N_V領域
配列番号160:<223>シグナル配列
Claims (152)
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤であって、配列番号108の参照において、ヒトIgEのCε3ドメインの残基T373、W374、S375、R376、A377、S378、G379、P381、Q417、C418、R419、T421、P426、R427、A428、ならびにCε2ドメインの残基D278及びT281を含むエピトープと接触する、抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEのCε3ドメインの残基K380をさらに含むエピトープと接触する、請求項1に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEのCε3ドメインの残基M430をさらに含むエピトープと接触する、請求項1又は2に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEのCε2ドメインの残基D276をさらに含むエピトープと接触する、請求項1から3に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEのCε2ドメインの残基V277をさらに含むエピトープと接触する、請求項1から4に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEのCε2ドメインの残基L279をさらに含むエピトープと接触する、請求項1から5に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEのCε2ドメインの残基S280をさらに含むエピトープと接触する、請求項1から6に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEのCε2ドメインの残基A282(及び/又はT298)をさらに含むエピトープと接触する、請求項1から7に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- Cε3ドメインとCε2ドメインとがヒトIgEの異なる鎖上にある、請求項1から8に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- エピトープに特異的である、請求項1から9に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤であって、任意に請求項1から10に記載のものであり、
配列番号18であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−H3を含む重鎖可変領域と配列番号29であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L1を含む軽鎖可変領域とを含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号32から選択されるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L3をさらに含み、1、2、3、4、5、6、7個以上のアミノ酸置換を有して前記抗IgE抗体又は抗原結合剤とヒトIgEのCε2ドメインとの相互作用が強化されている、
抗IgE抗体又は抗原結合剤。 - FR−L3領域が、配列番号129を参照して、S60、S63、S76、S77、及び/又はQ79位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項11に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S60位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項11又は12に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S60位(Kabat)において、M、R、K、N、Q又はTに変異される、請求項11から13に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S60位(Kabat)において、Mに変異される、請求項11から14に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S63位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項11から15に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S63位(Kabat)において、W又はYに変異される、請求項11から16に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S63位(Kabat)において、Yに変異される、請求項11から17に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S76位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項11から18に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S76位(Kabat)において、Nに変異される、請求項11から19に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S77位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項11から20に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S77位(Kabat)において、R又はKに変異される、請求項11から21に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S77位(Kabat)において、Rに変異される、請求項11から22に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S79位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項11から23に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S79位(Kabat)において、R又はKに変異される、請求項11から24に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、Q79位(Kabat)において、Rに変異される、請求項11から25に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 変異したFR−L3領域のアミノ酸配列が、配列番号43〜49、60〜83、131又は138から選択される、請求項11から26に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、ヒトIgEに対するその親和性(より低いKD)を改善するためにS67位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つにさらに変異される、請求項11から26に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域が、S67位(Kabat)において、M、E又はDに変異される、請求項28に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 変異したFR−L3領域のアミノ酸配列が、配列番号53〜59、84〜107、131又は138から選択される、請求項29に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 配列番号18であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−H3を含む重鎖可変領域と配列番号29であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L1を含む軽鎖可変領域とを含み、任意に請求項1から30に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤であって、軽鎖可変領域が、抗IgE抗体又は抗原結合剤と、ヒトIgEのCε2ドメインとの相互作用を強化するための1、2、3、4、5、6、7個以上のアミノ酸置換を有する配列番号28であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L1をさらに含む、上記抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L1領域が、配列番号20を参照して、G16及び/又はR18位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項31に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域が、配列番号31であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L2をさらに含む、請求項11から32に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- CDR−L2領域が、ヒトIgEに対するその親和性(より低いKD)を改善するために、配列番号129を参照して、S52位(Kabat)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、請求項33に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- CDR−L2領域が、S52位(Kabat)において、E、D、Q又はRに変異される、請求項34に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- CDR−L2領域が、S52位(Kabat)において、D(好ましくは)又はEに変異される、請求項35に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 変異したCDR−L2領域のアミノ酸配列が、配列番号50又は配列番号51から選択される、請求項34から36に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号14であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−H1をさらに含む、請求項11から37に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号16であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−H2をさらに含む、請求項11から38に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域が、配列番号33であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L3をさらに含む、請求項11から39に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号13であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H1をさらに含む、請求項11から40に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号15であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H2をさらに含む、請求項11から41に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号17であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H3をさらに含む、請求項11から42に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号19であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H4をさらに含む、請求項11から43に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域が、配列番号30であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L2をさらに含む、請求項11から44に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域が、配列番号34であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L4をさらに含む、請求項11から45に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域VLが、任意に、配列番号160であるアミノ酸配列を有するシグナル配列を含む、配列番号35、配列番号132、又は配列番号134、又は配列番号139又は配列番号141、又は配列番号145〜146、又は配列番号158〜159から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項11から46に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域VHが、配列番号1であるアミノ酸配列を有する、請求項11から47に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖定常領域をさらに含む、請求項11から48に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖定常領域がカッパ定常領域である、請求項49に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖定常領域がL154P変異(Kabat)を有する、請求項49又は50に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域VL−CLが、任意に、配列番号160であるアミノ酸配列を有するシグナル配列を含む、配列番号39、又は配列番号41、又は配列番号117、又は配列番号119、又は配列番号125、又は配列番号127又は配列番号136、又は配列番号143から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項49から51に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖定常領域CH1をさらに含む、請求項11から52に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域及び重鎖定常領域VH−CH1が、配列番号5であるアミノ酸配列を有する、請求項53に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖Fc領域、Fcをさらに含む、請求項11から54に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FcがヒトIgG1又はヒトIgG4に由来する、請求項55に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域、重鎖定常領域及び重鎖Fc領域、VH−CH1−Fcが、配列番号9であるアミノ酸配列を有する、請求項55又は56に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 配列番号18であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−H3を含む重鎖可変領域と、配列番号29であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L1を含む軽鎖可変領域とを含む抗IgE抗体又は抗原結合剤であって、
a.軽鎖可変領域が、配列番号32であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L3をさらに含み、FR−L3領域が、ヒトIgEに対する抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤の親和性(より低いKD)を改善するために、S67位(Kabat、配列番号129を参照して)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される;及び/又は
b.軽鎖可変領域が、配列番号31であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L2をさらに含み、CDR−L2領域が、ヒトIgEに対する抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤の親和性(より低いKD)を改善するために、S52位(Kabat、配列番号129を参照して)において、他の天然アミノ酸の1つに変異される、
上記抗IgE抗体又は抗原結合剤。 - FR−L3領域がS67位においてM、E又はDに変異される、請求項58に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FR−L3領域がS67位(Kabat)においてMに変異される、請求項59に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 変異したFR−L3領域のアミノ酸配列が、配列番号52〜59、84〜107、131又は138から選択される、請求項60に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- CDR−L2領域が、S52位(Kabat)においてE、D、Q又はRに変異される、請求項58から61に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- CDR−L2領域が、S52位(Kabat)においてD又はEに変異される、請求項62に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- CDR−L2領域が、S52位(Kabat)においてDに変異される、請求項63に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 変異したCDR−L2領域のアミノ酸配列が、配列番号50(好ましくは)又は配列番号51から選択される、請求項63又は64に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号14であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−H1をさらに含む、請求項58から65に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号16であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−H2をさらに含む、請求項58から66に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域が、配列番号33であるアミノ酸配列を有する相補性決定領域CDR−L3をさらに含む、請求項58から67に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号13であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H1をさらに含む、請求項58から68に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号15であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H2をさらに含む、請求項58から69に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号17であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H3をさらに含む、請求項58から70に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域が、配列番号19であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−H4をさらに含む、請求項58から71に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域が、配列番号30であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L2をさらに含む、請求項58から72に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域が、配列番号34であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FR−L4をさらに含む、請求項58から73に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域VLが、連続的なFR−L1、CDR−L1、FR−L2、CDR−L2、FR−L3、CDR−L3及びFR−L4領域を含み、配列番号20であるアミノ酸配列を有し、ただし前記CDR−L2領域は配列番号50又は配列番号51から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項58から74に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域VLが、連続的なFR−L1、CDR−L1、FR−L2、CDR−L2、FR−L3、CDR−L3及びFR−L4領域を含み、配列番号20であるアミノ酸配列を有し、ただし前記FR−L3領域は配列番号52であるアミノ酸配列を有する、請求項58から74に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域VLが、連続的なFR−L1、CDR−L1、FR−L2、CDR−L2、FR−L3、CDR−L3及びFR−L4領域を含み、配列番号20であるアミノ酸配列を有し、ただし前記CDR−L2領域は配列番号50又は配列番号51から選択されるアミノ酸配列を有し、前記FR−L3領域は配列番号52、131又は138から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項58から74に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域VHが、配列番号1であるアミノ酸配列を有する、請求項58から77に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖定常領域をさらに含む、請求項58から78に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖定常領域がカッパ定常領域である、請求項79に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域VL−CLが、配列番号24であるアミノ酸配列を有し、ただし前記CDR−L2領域が配列番号50又は配列番号51から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項79又は80に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域VL−CLが、配列番号24であるアミノ酸配列を有し、ただし前記FR−L3領域が配列番号52であるアミノ酸配列を有する、請求項79又は80に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域VL−CLが、配列番号24であるアミノ酸配列を有し、ただし前記CDR−L2領域は配列番号50又は配列番号51から選択されるアミノ酸配列を有し、前記FR−L3領域は配列番号52、131又は138から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項79又は80に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 以下を含む、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む抗IgE抗体又は抗原結合剤であって、
a.前記重鎖可変領域は、配列番号14であるアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号16であるアミノ酸配列を有するCDR−H2及び配列番号18であるアミノ酸配列を有するCDR−H3を含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号29であるアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号50であるアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号33であるアミノ酸配列を有するCDR−L3及び配列番号131若しくは138であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FW−L3を含むか;又は
b.前記重鎖可変領域は、配列番号1であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号132若しくは139から選択されるアミノ酸配列。 - 軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域VL−CLが、任意に、配列番号160であるアミノ酸配列を有するシグナル配列を含む配列番号137又は145から選択されるアミノ酸配列を有する、軽鎖定常領域をさらに含む、請求項84に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖定常領域CH1をさらに含む、請求項58から85に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域及び重鎖定常領域VH−CH1が、配列番号5であるアミノ酸配列を有する、請求項86に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖Fc領域、Fcをさらに含む、請求項58から87に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- FcがヒトIgG1又はヒトIgG4に由来する、請求項88に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 重鎖可変領域、重鎖定常領域及び重鎖Fc領域VH−CH1−Fcが、配列番号9であるアミノ酸配列を有する、請求88又は89に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 完全長重鎖及び軽鎖を有する完全な抗体分子、又はその断片からなる群から選択される、請求項1から90に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- Fab断片、改変されたFab’断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、Fv、scFv、scab、ダイアボディ、二特異的抗体、トリアボディ、FabFv、Fab−Fv−Fv、トリボディ、又は(Fab−Fv)2−Fcからなる群から選択される、請求項1から91に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒト血清アルブミンなどの、血清担体タンパク質に結合するscFvに直接的に、又はリンカーを介して結合されるFab断片である、請求項92に記載の抗IgE抗体。
- scFvが重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、好ましくは配列番号151を有するリンカーを介して連結され、
前記重鎖可変領域は、配列番号152であるアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号153であるアミノ酸配列を有するCDR−H2及び配列番号154であるアミノ酸配列を有するCDR−H3を含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号155であるアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号156であるアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号157であるアミノ酸配列を有するCDR−L3を含む、
請求項93に記載の抗IgE抗体。 - scFvが、配列番号150であるアミノ酸配列を有する、請求項93又は94に記載の抗IgE抗体。
- Fab断片が重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、以下を含む請求項93又は94に記載の抗IgE抗体:
a.前記重鎖可変領域は、配列番号14であるアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号16であるアミノ酸配列を有するCDR−H2及び配列番号18であるアミノ酸配列を有するCDR−H3を含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号29であるアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号50であるアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号33であるアミノ酸配列を有するCDR−L3及び配列番号131若しくは138であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域FW−L3を含むか;又は
b.前記重鎖可変領域は、配列番号1であるアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号132若しくは139から選択されるアミノ酸配列を含む。 - Fab断片が重鎖定常領域と軽鎖定常領域とをさらに含み、重鎖可変領域及び重鎖定常領域VL−CH1が、配列番号5であるアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域VL−CLが、配列番号136又は143から選択されるアミノ酸配列を有し、任意に、配列番号160であるアミノ酸配列を有するシグナル配列を含む、請求項96に記載の抗IgE抗体。
- scFvが、配列番号149であるアミノ酸配列を有するリンカーを介してFab断片のCH1に連結される、請求項93又は97に記載の抗IgE抗体。
- 重鎖可変領域及び重鎖定常領域、リンカー及びscFvが、任意に、配列番号160であるアミノ酸配列を有するシグナル配列を含む配列番号147であるアミノ酸配列を有する、請求項93又は98に記載の抗IgE抗体。
- エフェクター又はリポーター分子がそれに結合した、請求項1から99に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、グリコシル化される、及び/又はデンプン、アルブミン、及びポリエチレングリコール(PEG)から選択されるポリマーにコンジュゲートされる、請求項1から100に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ポリマーが5〜50kDaの範囲の分子量を有するPEGである、請求項101に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- ヒト化される、請求項1から102に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤。
- 請求項1から103に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤の重鎖及び/又は軽鎖(単数又は複数)をコードする単離されたDNA配列。
- 請求項104に記載の1つ又は2つ以上のDNA配列を含むクローニング又は発現ベクター。
- 配列番号36、配列番号38、配列番号40、又は配列番号42、又は配列番号133、又は配列番号135、又は配列番号137、又は配列番号140、又は配列番号142、又は配列番号144から選択される1つ又は2つ以上のDNA配列を含むクローニング又は発現ベクター。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12又は配列番号148から選択される1つ又は2つ以上のDNA配列をさらに含む、請求項106に記載のクローニング又は発現ベクター。
- 請求項105から107に記載の1つ又は2つ以上のクローニング又は発現ベクターを含む宿主細胞。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12又は配列番号148から選択される1つ又は2つ以上のDNA配列を含む1つ又は2つ以上のクローニング又は発現ベクターをさらに含む、請求項108に記載の宿主細胞。
- 請求項108又は109に記載の宿主細胞を培養すること、及び抗IgE抗体又は抗原結合剤を単離することを含む、請求項1から94に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤の製造のための方法。
- 1つ又は2つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に、請求項1から103に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤を含む医薬組成物。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、希釈剤1mLあたり50〜200mg、好ましくは、150mgの用量で存在する、請求項111に記載の医薬組成物。
- 賦形剤がL−アルギニンを含む、請求項111又は112に記載の医薬組成物。
- 賦形剤がL−ヒスチジンを含む、請求項111から113に記載の医薬組成物。
- 賦形剤がポリソルベート20を含む、請求項111から114に記載の医薬組成物。
- 希釈剤が水である、請求項111から115に記載の医薬組成物。
- 組成物がその皮下投与のための滅菌注射筒内に担持される、請求項111から116に記載の医薬組成物。
- 組成物が75〜600mgの抗IgE抗体又は抗原結合剤の総用量を含有する、請求項111から117に記載の医薬組成物。
- 抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤と一緒に、又は抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤との別々の同時投与のために他の活性成分をさらに含む、請求項111から118に記載の医薬組成物。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、アレルギーに基づく特異的免疫療法と別々に同時投与される、請求項119に記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項102から111に記載の組成物。
- 疾患の処置又は防止における使用のための請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項102から111に記載の組成物。
- ヒトIgEとFcεRIとの複合体と関連する障害の処置又は防止における使用のための請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項102から111に記載の組成物。
- ヒトIgEとFcεRIとの複合体の解離及び抗IgE抗体又は抗原結合剤によるヒトIgEの結合による障害の処置又は防止における使用のための請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項102から111に記載の組成物。
- 請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の使用のための組成物であって、以下のうちの1つ又は2つ以上の処置又は防止における使用のためのもの:
アレルギー;アレルギー性喘息;重症喘息;中等度の喘息;慢性自発性蕁麻疹;慢性特発性蕁麻疹;通年性アレルギー性鼻炎;季節性アレルギー性鼻炎;急性喘息増悪;急性気管支痙攣;喘息重積状態;高IgE症候群;アレルギー性気管支肺アスペルギルス症;アナフィラキシー反応の防止;食物アレルギー;アトピー性皮膚炎;アレルギー性鼻炎;蜂毒過敏症;特発性アナフィラキシー;ピーナッツアレルギー;ラテックスアレルギー;炎症性皮膚疾患;蕁麻疹(日光、寒冷誘導性、局所熱誘導性、及び/若しくは遅発性圧誘導性);皮膚肥満細胞症;全身性肥満細胞症;好酸球関連胃腸障害;水疱性類天疱瘡;間質性膀胱炎;鼻ポリープ;特発性血管性浮腫;又は非アレルギー性喘息。 - ヒト対象における疾患の処置又は防止のための方法であって、対象に、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- ヒトIgEとFcεRIとの複合体と関連する障害の処置又は防止のための請求項126に記載の方法。
- 処置又は防止が、ヒトIgEとFcεRIとの複合体の解離及び抗IgE抗体又は抗原結合剤によるヒトIgEの結合を介するものである、請求項126又は127に記載の方法。
- 請求項126から128に記載の方法であって、以下のうちのうちの1つ又は2つ以上の処置又は防止のためのもの:
アレルギー;アレルギー性喘息;重症喘息;中等度の喘息;慢性自発性蕁麻疹;慢性特発性蕁麻疹;通年性アレルギー性鼻炎;季節性アレルギー性鼻炎;急性喘息増悪;急性気管支痙攣;喘息重積状態;高IgE症候群;アレルギー性気管支肺アスペルギルス症;アナフィラキシー反応の防止;食物アレルギー;アトピー性皮膚炎;アレルギー性鼻炎;蜂毒過敏症;特発性アナフィラキシー;ピーナッツアレルギー;ラテックスアレルギー;炎症性皮膚疾患;蕁麻疹(日光、寒冷誘導性、局所熱誘導性、及び/若しくは遅発性圧誘導性);皮膚肥満細胞症;全身性肥満細胞症;好酸球関連胃腸障害;水疱性類天疱瘡;間質性膀胱炎;鼻ポリープ;特発性血管性浮腫;又は非アレルギー性喘息。 - 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、7、3、1、0.66、0.5又は0.3μM未満の濃度(又はピーク血清濃度)でFcεRIからヒトIgEを解離させることができる、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の組成物、又は請求項121から125に記載の使用のための抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は組成物、又は請求項126から129に記載の方法。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、オマリズマブ(又はその代わりに、オマリズマブFab)よりも低い濃度(又はピーク血清濃度)でFcεRIからヒトIgEを解離させることができる、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の組成物、又は請求項121から125に記載の使用のための抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は組成物、又は請求項126から129に記載の方法。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、オマリズマブ(又はその代わりに、オマリズマブFab)よりも高い、FcεRIからのヒトIgEの解離率(%)が可能な、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の組成物、又は請求項121から125に記載の使用のための抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は組成物、又は請求項126から129に記載の方法。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、オマリズマブ(又はその代わりに、オマリズマブFab)についてよりも高い、FcεRIからのヒトIgEの見かけの解離速度に効果的であることが可能な、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の組成物、又は請求項121から125に記載の使用のための抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は組成物、又は請求項126から129に記載の方法。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、オマリズマブ(又はその代わりに、オマリズマブFab)のものよりも少なくとも10%低い、ヒトIgEに対する改善された親和性(KD)(例えば、IgE−Fcを使用する)を有する、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の組成物、又は請求項121から125に記載の使用のための抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は組成物、又は請求項126から129に記載の方法。
- 抗IgE抗体又は抗原結合剤が、オマリズマブ又はオマリズマブFabではない、請求項1から103に記載の抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は請求項111から120に記載の組成物、又は請求項121から125に記載の使用のための抗IgE抗体、若しくは抗原結合剤、又は組成物、又は請求項126から129に記載の方法。
- 遊離のヒトIgE及びFcεRIに結合したヒトIgEに結合する、抗体又は抗原結合剤であって、抗体又は抗原結合剤が、FcεRIに結合したヒトIgEに結合し、IgEのコンフォメーションを変化させ、前記コンフォメーションにあるFcεRIに結合したヒトIgEが、抗体又は抗原結合剤の非存在下におけるよりも弱いFcεRIに対する結合親和性を有し、FcεRIに結合したヒトIgEがFcεRIから解離する、上記抗体又は抗原結合剤。
- コンフォメーションにあるFcεRIに結合したヒトIgEが、抗体又は抗原結合剤に対するよりも低い、オマリズマブ又はその断片に対する結合親和性を有する、請求項136に記載の抗体又は抗原結合剤。
- 請求項1から103、130から135のいずれかに記載の抗体である、請求項136又は137に記載の抗体又は抗原結合剤。
- 薬剤としての使用のための、請求項136から138に記載の抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEとFcεRIとの複合体と関連する障害の処置又は防止における使用のための請求項136から138に記載の抗体又は抗原結合剤。
- ヒトIgEとFcεRIとの複合体の解離及び抗体又は抗原結合剤によるヒトIgEの結合を介する障害の処置又は防止における使用のための、請求項136から138に記載の抗体又は抗原結合剤。
- 請求項136から138に記載の使用のための抗体又は抗原結合剤であって、以下のうちのうちの1つ又は2つ以上の処置又は防止のためのもの:
アレルギー;アレルギー性喘息;重症喘息;中等度の喘息;慢性自発性蕁麻疹;慢性特発性蕁麻疹;通年性アレルギー性鼻炎;季節性アレルギー性鼻炎;急性喘息増悪;急性気管支痙攣;喘息重積状態;高IgE症候群;アレルギー性気管支肺アスペルギルス症;アナフィラキシー反応の防止;食物アレルギー;アトピー性皮膚炎;アレルギー性鼻炎;蜂毒過敏症;特発性アナフィラキシー;ピーナッツアレルギー;ラテックスアレルギー;炎症性皮膚疾患;蕁麻疹(日光、寒冷誘導性、局所熱誘導性、及び/若しくは遅発性圧誘導性);皮膚肥満細胞症;全身性肥満細胞症;好酸球関連胃腸障害;水疱性類天疱瘡;間質性膀胱炎;鼻ポリープ;特発性血管性浮腫;又は非アレルギー性喘息。 - ヒト対象における疾患の処置又は防止のための方法であって、対象に、有効量の請求項136から138に記載の抗体又は抗原結合剤を投与することを含む、上記方法。
- ヒトIgEとFcεRIとの複合体と関連する障害の処置又は防止のための、請求項143に記載の方法。
- 処置又は防止が、ヒトIgEとFcεRIとの複合体の解離及び抗体又は抗原結合剤によるヒトIgEの結合を介するものである、請求項143又は144に記載の方法。
- 請求項143から145に記載の方法であって、以下のうちの1つ又は2つ以上の処置又は防止のためのもの:
アレルギー;アレルギー性喘息;重症喘息;中等度の喘息;慢性自発性蕁麻疹;慢性特発性蕁麻疹;通年性アレルギー性鼻炎;季節性アレルギー性鼻炎;急性喘息増悪;急性気管支痙攣;喘息重積状態;高IgE症候群;アレルギー性気管支肺アスペルギルス症;アナフィラキシー反応の防止;食物アレルギー;アトピー性皮膚炎;アレルギー性鼻炎;蜂毒過敏症;特発性アナフィラキシー;ピーナッツアレルギー;ラテックスアレルギー;炎症性皮膚疾患;蕁麻疹(日光、寒冷誘導性、局所熱誘導性、及び/若しくは遅発性圧誘導性);皮膚肥満細胞症;全身性肥満細胞症;好酸球関連胃腸障害;水疱性類天疱瘡;間質性膀胱炎;鼻ポリープ;特発性血管性浮腫;又は非アレルギー性喘息。 - 請求項1から103又は130から138に記載の抗体又は抗原結合剤を選択するための方法であって、
a.試験抗体又は抗原結合剤と、ヒトFcεRIに結合したヒトIgEを含む試料とを接触させるステップ;
b.ヒトFcεRIからのヒトIgEの解離に関する、試験抗体又は抗原結合剤の解離定数を測定するステップ;
c.ステップb)で測定された解離定数と、ヒトFcεRIからのヒトIgEの解離に関するオマリズマブ又はその断片の解離定数とを比較するステップ;
d.前記抗体又は抗原結合剤が、オマリズマブ又はその断片よりも速く、FcεRIからIgEを解離させる場合、前記抗体又は抗原結合剤を選択するステップ
を含む、上記方法。 - 請求項1から103又は130から138に記載の抗体又は抗原結合剤を選択するための方法であって、以下を含むもの:
a.試験抗体又は抗原結合剤と、ヒトFcεRIに結合したヒトIgEを含む試料とを接触させるステップ;
b.ヒトFcεRIからのヒトIgEに関する、試験抗体又は抗原結合剤の結合親和性を測定するステップ;
c.ステップb)で測定された結合親和性と、ヒトFcεRIに対するヒトIgEの結合親和性とを比較するステップ;
d.前記抗体又は抗原結合剤が、FcεRIに対するIgEよりも高い、IgEに対する結合親和性を有する場合、前記抗体又は抗原結合剤を選択するステップ。 - 請求項147又は148に記載の方法であって以下を含むもの:
選択された抗体又は抗原結合剤が、IgEに対して、FcεRIに結合させたまま、安定化されたコンフォメーションにあるIgEに以下のコンフォメーションを取らせる:
a.オマリズマブ若しくはその断片の存在下でFcεRIに結合したIgEよりも速くFcεRIから解離する;及び/又は
b.FcεRIに対するよりも高い、抗体又は抗原結合剤に対する結合親和性を有する。 - 以下を含む、抗IgE抗体又は抗原結合剤:
a.配列番号1を含む重鎖可変領域と、
i.配列番号109;若しくは
ii.配列番号113;若しくは
iii.配列番号121;若しくは
iv.配列番号132;若しくは
v.配列番号139
を含む軽鎖可変領域;又は
b.配列番号5と、
i.S77及びS79がQで置き換えられた、配列番号24;
ii.配列番号117;若しくは
iii.配列番号125;若しくは
iv.配列番号136;若しくは
v.配列番号143。 - 抗体又は抗原結合剤が、以下を含むエピトープに対して、接触するか又は接触し、特異的であり、前記エピトープは以下を含む、請求項150に記載の抗IgE抗体又は抗原結合剤:
配列番号108を参照して、ヒトIgEのCε3ドメインの残基T373、W374、S375、R376、A377、S378、G379、P381、Q417、C418、R419、T421、P426、R427、A428並びにCε2ドメインの残基D278及びT281。 - 第1のポリペプチドに結合する抗体又は抗原結合剤であって、該第1のポリペプチドは第2のポリペプチド(受容体など)への結合によりその生理学的応答を惹起し、
該抗体又は抗原結合剤は、遊離及び結合した前記第1のポリペプチドの両方に結合して第1のポリペプチドのコンフォメーションを安定化することができ、該第1のポリペプチドは安定化されたコンフォメーションにおいて第2のポリペプチドに対する結合親和性が該抗体又は抗原結合剤の存在下において該抗体又は抗原結合剤の非存在下におけるより低く、
該抗体又は抗原結合剤は、第1のポリペプチドの第2のポリペプチドからのより迅速な解離を誘発する、上記抗体又は抗原結合剤。
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