JP2019521157A - 乳酸菌による運動障害の予防および治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ラクトバチルス・ヘルベティカスROO52は、齧歯動物における不安様行動を抑制することがわかっている(Ohland CL, Kish L, Bell H, Thiesen A, Hotte N, Pankiv E, Madsen KL(2013年)マウスの行動へのラクトバチルス・ヘルベティカスの効果は、食餌および遺伝子型に依存し、腸内微生物叢の変化と相関する。サイコニューロンドクリノロジー38:1738〜1747)。ラクトバチルス・ラムノサスJB−1は、迷走神経を介して、マウスにおけるストレスによるコルチコステロンの上昇、不安およびうつ病関連行動、および、GABA受容体の発現を抑制し得る(Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF(2011年)乳酸菌株の経口摂取は、迷走神経を介して、マウスにおける情動行動、および、GABA受容体の発現を制御する。米国科学アカデミー紀要108:16050〜16055)。加熱殺菌したラクトバチルス・ブレビスSBC8803は、ラットにおける遠心性胃迷走神経活動、および、遠心性腸迷走神経活動のいずれをも高める。ラクトバチルス・ロイテリは、腸の知覚神経におけるイオンチャネルを標的とすることにより疼痛知覚に影響を与える可能性がある(Horii Y, Nakakita Y, Misonou Y, Nakamura T, Nagai K(2015年)セロトニン受容体は、加熱殺菌したラクトバチルス・ブレビスSBC8803によって誘導される自律神経伝達、および、胃腸通過における変化の仲介を果たす。Benef Microbes6(6):817〜22)。
ラクトバチルス・プランタルム亜種プランタルムPS128(以下PS128と称する)を台湾の伝統的なカラシナの発酵食品フーツァィから単離し、特殊な人工培地で培養した。PS128の16S rDNA遺伝子(配列番号3)を、PCR増幅した16S rDNAの約1000個のヌクレオチドを直接配列決定することで分析した。配列番号1および2のプライマーを用いた。以下の表1に示す条件の下で、ゲノムDNA抽出、16S rDNAのPCRによる増幅、PCR産物の精製、および、精製したPCR産物の配列決定を行った。
高い配列相同性を有する亜種の細菌をさらに識別するためにERIC−PCR法を実施した。表3に示す条件の下で、ラクトバチルス・プランタルム株のERIC−PCR分析が実施された。PS128から抽出したDNAと、2つのラクトバチルス・プランタルム株とをテンプレートとして用いた。得られた増幅産物を電気泳動にかけ、図1に示すようにパターンを比較した。配列番号4および5のプライマーを用いた。
ERIC1R:(5’−ATGTAAGCTCCTGGGGATTCAC−3’)(配列番号4)
ERIC2F:(5’−AAGTAAGTGACTGGGGTGAGCG−3’)(配列番号5)
本発明に用いられるPS128の糖利用をAPI 50 CHLキット(Biomerieux、フランス)で調べ、その結果を表4に示した。発酵試験は、PS128がラクトバチルス・プランタルム亜種プランタルムと類似した生化学的性質を有することを示している。
PS128を培地(10%の脱脂乳、1%のイースト粉末、0.1%のツイーン80、および、2%のグルコース)に接種し、37℃で18時間培養し、遠心分離により収穫した。PS128を、保護剤(1%の脱脂乳、2%の砂糖、2%のオリゴフルクトース、3%のマルトデキストリン、および、2%のグリセリン)、および、受容菌と共に凍結乾燥させ、粉末グラム当たり5×109コロニー形成単位の最終濃度に調整した。PS128粉末を−20℃で保存し、動物の治療に使用する前に、食塩水中で1010コロニー形成単位/mLになるよう溶解した。
(1)動物および飼育
6〜8週齢のオスのC57BL/6Jマウス(20〜22g)を国立実験動物センター(台北、台湾)から購入した。マウスを一定の温度および湿度で12時間の明暗サイクルで飼育し、餌および水へのアクセスは自由とした。すべての動物実験手順は、国立陽明大学の動物管理委員会によってチェックされ、承認されている。
マウスにPS128(1日当たり109コロニー形成単位/ml)、または、生理食塩水(1日当たり0.2mL)を経口投与した。24日目〜28日目から、1日当たり300mg/kgのMPTPをマウスに腹腔内注射した。28日目に最後のMPTP処置をした後に、ポールテスト、ナロービームテスト、および、ロータロッドテストを行った。L−DOPA(レボドパ)群には、24日目〜28日目から、100mg/kgのL−DOPA+25mg/kgのベンセラシドを経口投与し、かつ、1日当たり300mg/kgのMPTPを腹腔内投与してポジティブコントロールとして示した。さらなる分析のために、すべての行動試験の後にマウスを殺して脳組織、盲腸の部分、および、血液を採取した。
ポールテストとは、マウスの運動障害を評価するのに有効な方法である。図2Aにポールテストの結果を示す。垂直に立てた面の粗いポール(直径1cm、高さ50cm)の先端に上を向かせたマウスを置き、床まで降りる時間を最大120秒までとして記録した。マウスが途中まで降りて落下してしまっても、床にたどり着くまで、行動を採点した。マウスが下を向くことができず、ポールから落ちてしまった場合は、最も重症であると判断して移動運動活性時間(TLA)を120秒(デフォルト値)とした。
ナロービームテストは、マウスの運動協調性および平衡感覚を評価するのに有効な方法である。図2Bにナロービームテストの結果を示す。ビーム装置は、2本のポール上のテーブル面から50cm上に幅0.8cmの平面を有する50cmの梁からなる。
終点としての梁の一端に暗箱を配置する。ケージ内の餌を暗箱に置き、マウスを終点に惹きつける。訓練日に、環境に馴染ませるためにマウスを5分間、暗箱に入れた。その後、それぞれのマウスは梁を5cm横断することを3回、続いて15cm、さらに30cm、50cm横断するという梁の訓練を行った。試験当日、各マウスにビームテストを3回実施し、横断時間を記録した。
ロータロッドテストは、齧歯動物の運動協調性を評価するために広く用いられている。
図2Cにロータロッドテストの結果を示す。ドラム、自動タイマ、および、落下センサを備えたロータロッドマシンを使用した。MPTPを注射する前に、マウスはロータロッドテスト前の訓練(180秒間の回転数30rpm)を3日間受けた。試験当日、各マウスにロータロッドテスト(180秒間の回転数30rpm)を3回連続(各テスト間隔は1分)で実施し、残り時間を記録した。
マウスをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)で麻酔し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で経心臓潅流した後、4%パラホルムアルデヒドのPBSで固定した。直ちに脳を取り出し、同固定液に入れ、4℃の30%ショ糖液に移し、その後、クリオスタットで40μmに切断した。
TH(チロシンヒドロキシラーゼ)陽性細胞の数を、多波長スコアリングアプリケーションを用い、MetaMorph(登録商標)ソフトウエアによって、ブレグマから−2.92〜−3.8mmの位置で1つおきの切片で決定した。図3Aは、黒質領域におけるTH陽性細胞の免疫蛍光染色写真を示し、図3Bはそれを生理食塩水のコントロールに対する%として数量化したものを示している。
(1)動物および飼育
6〜8週齢のオスのウィスターラット(220〜330g)をバイオラスコ台湾社(台北、台湾)から購入した。ラットを一定の温度および湿度で12時間の明暗サイクルで飼育し、餌および水へのアクセスは自由とした。すべての動物実験手順は、国立陽明大学の動物管理委員会によってチェックされ、承認されている。
マウスにPS128(1日当たり1010コロニー形成単位/mL)、または、生理食塩水(1日当たり1mL)を15日間経口投与した。5−HT2A/C受容体拮抗薬である2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(DOI)を2回分投与することによってチックのような行動が現れ、背筋収縮(BMC)の頻度が大幅に増した。14日目に、ラットに、一次処置としてDOI(200μg/kg)を静脈内注射し、15日目に、二次処置としてDOI(1mg/kg)を腹腔内注射した。35分間の二次処置の直後に背筋収縮数を数えた。ハロペリドール(Hal)群には、ドーパミン拮抗薬であるハロペリドール(1日当たり1mg/kg)を15日間投与し、ポジティブコントロールとして示した。図4では、はっきりした力強い収縮が首の後ろから尾にかけて背中を走ったときのみ数えたものを示している。さらなる分析のために、背筋収縮回数の記録後にマウスを殺して脳組織、盲腸の部分、および、血液を採取した。
HPLC−ECDシステムは、マイクロポンプ(CMA−100、CMA、スウェーデン、ストックホルム)、オンラインインジェクタ―(CMA−160)、マイクロテックLCポンプ(マイクロテックサイエンティフック、米国カリフォルニア州サニーベール)、BAS−4C電子化学検出器(バイオアナリティカルシステムズ、米国インディアナ州ウエストラファイエット)、および、逆相カラム(キネテクスC18、2.6um、100×2.1mm ID;フェノメネクス、米国)を備える。室温(25℃)において、Ag/AgCl基準電極に対し、ガラス状炭素作用電極の電位を+650mVに設定した。0.1MのNaH2PO4、8%のメタノール、0.74mMの1−オクタンスルホン酸ナトリウム(ナトリウム塩)、0.03mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、および、2mMの塩化カリウムを含む移動相をリン酸(H3PO4)によりpH3.74に調整した。前頭前皮質および線状体を超音波処理によって溶解し、12,000×gの遠心分離に10分かけ、その上澄を0.22mmのポリフッ化ビニリデン膜(4mmのシリンジフィルター;Millex−GV、ミリポア、米国)で分析前にろ過した。希釈したろ過液(20μL)をクロマトグラフシステムに0.2mL/分の流量で注入した。サンプル内のドーパミン(DA)、ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)、ホモバニリン酸(HVA)、セロトニン(5−HT)、および、5−ヒドロキシインドール酢酸(5−HIAA)の濃度を、1〜100ng/mLの標準物質(シグマアルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイス)を用いて補間した。
DOIによるドーパミンシグナル伝達経路の異常に対するPS128の効果をウエスタンブロット法でラットの前頭前皮質および線状体における総タンパク質量を調べることにより確認した。抽出物を10%のポリアクリルアミドゲル上で分別し、ポリフッ化ビニリデン膜(ロシュ)に電気泳動により移動させ、ブロッキング緩衝液および5%の脱脂乳を含むTBSTで1時間ブロックし、一次抗体(抗DAT 1:500;抗pDARPP32 1:500;抗pERK 1:1000;DARPP32 1:1000;ERK 1:1000;サンタクルスバイオテクノロジー)と共に、ブロッキング緩衝液中、4℃で一晩インキュベートした。TBSTで2回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体と共にブロッキング緩衝液中でインキュベートした。抗体−タンパク質複合体をイモビロン(Immobilon(登録商標))ウェスタン化学発光HRP基質(ミリポア)によって視覚化し、ルミノ・イメージ・アナライザ(富士フイルムホールディングス株式会社)によって検出した。図6は、ラットの線条体におけるDATの発現量(図6A)、ラットの線条体におけるDARPPのリン酸化レベル(図6B)、ラットの線条体におけるERKのリン酸化レベル(図6C)のコントロールに対する倍率変化を示す。図7は、ラットの前頭前皮質におけるDATの発現量(図7A)、ラットの前頭前皮質におけるDARPPのリン酸化レベル(図7B)、ラットの前頭前皮質におけるERKのリン酸化レベル(図7C)のコントロールに対する倍率変化を示す。
Claims (18)
- 被検体の運動障害を治療または予防する方法であって、DSMZ受託番号DSM28632で寄託されたラクトバチルス・プランタルム亜種プランタルムPS128の有効量の細胞を被検体に投与することを含む、方法。
- 前記ラクトバチルス・プランタルム亜種プランタルムPS128は、配列番号3に記載の16S rDNA配列を有する、請求項1に記載の方法。
- 投与される前記PS128の前記細胞の量は、少なくとも1日当たり106コロニー形成単位である、請求項1に記載の方法。
- 前記PS128は、細菌全体の形態で用いることができる、請求項1に記載の方法。
- 前記PS128の細菌は、生存していているかまたは生存していない、請求項1に記載の方法。
- 前記PS128は、細菌の部分的な細胞、または、生存細胞と一部または全体が死んでいる細胞との細胞混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記PS128は、組成物または混合物として調製される、請求項1に記載の方法。
- 投与される前記PS128の細胞の量は、1日当たり106〜1014コロニー形成単位である、請求項7に記載の方法。
- 前記組成物または混合物は、栄養または医薬組成物または混合物である、請求項7に記載の方法。
- 前記組成物または混合物は、医薬品、食品、健康食品、栄養剤、または、病人向けの特別食である、請求項7に記載の方法。
- 前記組成物または混合物は、カプセル、錠剤、ドリンク、粉末、または、乳製品として調製される、請求項7に記載の方法。
- 前記PS128は、経口投与用である、請求項1に記載の方法。
- 前記運動障害は、大脳基底核疾患、本態性振戦、レビー小体疾患、運動低下疾患、さまざまな種類の末梢神経障害、ジストニア、無動症を含む運動低下症、運動異常、または、チック障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記大脳基底核疾患は、片側バリスムス、ジストニア、精神刺激薬中毒、ハンチントン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、または、強迫性障害である、請求項13に記載の方法。
- 前記チック障害は、トゥレット症候群、DOIによるチック関連障害、慢性運動障害、または、発声チック障害である、請求項13に記載の方法。
- 前記PS128は、大脳基底核における神経伝達物質であるドーパミンを調整する、請求項1に記載の方法。
- 前記神経伝達物質は、ドーパミン(DA)、ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)、および、ホモバニリン酸(HVA)からなるグループから選ばれる、請求項16に記載の方法。
- 前記PS128は、前頭前皮質におけるドーパミンの代謝回転率を高める、請求項1に記載の方法。
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