ES2967300T3 - Método para prevenir o tratar los trastornos del movimiento con la bacteria del ácido láctico - Google Patents
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Abstract
La invención encontró sorprendentemente que Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS 128 proporciona un efecto ventajoso en el tratamiento o prevención de trastornos de tics y trastornos de los ganglios basales. Por consiguiente, la invención proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno del movimiento en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de células de Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128, que está depositado con el número de acceso DSMZ DSM 28632. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para prevenir o tratar los trastornos del movimiento con la bacteria del ácido láctico
Campo de la invención
[0001] La invención se refiere aLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 para su uso en un método para prevenir o tratar un movimiento en el que los trastornos del movimiento son trastornos de tics y trastornos de los ganglios basales
Antecedentes de la invención
[0002] Los ganglios basales comprenden múltiples núcleos subcorticales, como el estriado, el pálido, la sustancia negra y el núcleo subtalámico, situados en la base del cerebro anterior de los vertebrados. Los núcleos de los ganglios basales están fuertemente interconectados con otras zonas del cerebro, como el córtex, el tálamo y el tronco encefálico. Muchos estudios han indicado que participa en diversas funciones cerebrales, como el control del movimiento motor voluntario, el aprendizaje procedimental, el comportamiento rutinario, el movimiento ocular, la cognición y la emoción. Numerosas y diversas afecciones neurológicas están asociadas con la disfunción de los ganglios basales en el control del comportamiento, incluidos trastornos hipercinéticos como el hemibalismo (movimiento incontrolado en un lado del cuerpo causado por daño al núcleo subtalámico), distonía (movimiento involuntario y enlentecimiento del movimiento intencional causado por factores metabólicos, anomalías vasculares y estructurales), adicción a psicoestimulantes y enfermedad de Huntington (principalmente daño del cuerpo estriado); trastornos hipercinéticos como la enfermedad de Párkinson (degeneración de las células productoras de dopamina en la sustancia negra pars compacta); y trastornos no motores como el síndrome de Tourette (trastornos de tics causados por una disfunción de los circuitos no motores), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC, incapacidad para controlar pensamientos o acciones)(Maya Bronfeld, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013) 1101-1119; Sean C. Godar, Journal of Neuroscience Methods 238 (2014) 54-69; J. F. Cheer, Neuropharmacology 38 (1999) 533-541; A. M. Ouagazzal, Neuropsychopharmacology (2001) Vol. 25, n.° 4, 565-575; Toshihide Kuroki, Brain Research 972 (2003) 216-221; y Junji Ichikawa, Brain Research 698 (1995) 204-208).
[0003] El estriado es responsable de seleccionar qué vía se utiliza. Recibe información del córtex que indica el movimiento requerido y la convierte en señales que activan la vía directa para las áreas del córtex motor que deben excitarse y la vía indirecta para las áreas que deben inhibirse. La investigación ha demostrado que la principal función de los ganglios basales es equilibrar la excitación y la inhibición. La cantidad de actividad en la corteza motora se ajusta utilizando dos vías distintas: la vía directa y la vía indirecta. Ambas vías discurren desde el córtex a través de los ganglios basales y de vuelta al córtex motor a través del tálamo, aunque sus efectos son opuestos. La vía directa hace que el tálamo envíe señales excitadoras a la corteza motora, aumentando así la actividad. Los músculos controlados por las partes de la corteza motora que reciben señales de la vía directa se vuelven más activos, lo que hace que los músculos se contraigan, reforzando así el movimiento deseado. La vía indirecta hace que el tálamo envíe señales inhibitorias a la corteza motora y suprima así la actividad. Los músculos controlados por áreas de la corteza motora que reciben señales inhibitorias se relajan, impidiendo la acción muscular que interferiría con el movimiento.
[0004] El síndrome de Gilles de la Tourette (STG), también llamado síndrome de Tourette (ST) o trastorno de Tourette, es un trastorno neurológico hereditario que aparece en la infancia y que a menudo coexiste con el TOC y el TDAH o se complica con ellos. Los pacientes con ST se caracterizan por la presencia de múltiples tics motores y al menos un tic fónico. Los tics son movimientos motores súbitos, repetitivos y no rítmicos (tics motores) o vocalizaciones (tics fónicos) que afectan a grupos musculares discretos. Aunque se desconocen las causas exactas del ST, muchos estudios indican que los tics son el resultado de una disfunción en el tálamo, los ganglios basales y la corteza frontal del cerebro que implica una actividad anormal de sustancias químicas cerebrales o neurotransmisores como la dopamina.
[0005] La enfermedad de Párkinson se produce cuando las células nerviosas, o neuronas, de una zona del cerebro que controla el movimiento se deterioran y/o mueren. Normalmente, estas neuronas producen una importante sustancia química cerebral conocida como dopamina, pero cuando las neuronas mueren o se deterioran, producen menos dopamina. Esta escasez de dopamina provoca los problemas de movimiento de las personas con Párkinson.
[0006] Las bacterias lácticas (BAL) son un grupo de bacterias Gram-positivas generalmente utilizadas en la producción de alimentos fermentados. Los beneficios de las BAL en aplicaciones dietéticas y clínicas han sido ampliamente estudiados. Sin embargo, la eficacia de las BAL varía según la cepa. Numerosos estudios han demostrado que los métodos de producción y fabricación y el soporte alimentario pueden influir en las propiedades de las cepas probióticas y repercutir en los resultados de los estudios de intervención clínica. Estudios recientes han revelado que la microbiota intestinal se comunica con el sistema nervioso central (SNC) a través de distintas vías (neural, inmunitaria y endocrina) y han introducido la idea del eje intestino-cerebro (EIC). Ciertas cepas de BAL, también llamadas "psicobióticos", influyen en la función cerebral y mejoran los cambios de comportamiento a través de la GBA.Se ha demostrado que el Lactobacillus helveticusROO52 reduce los comportamientos de ansiedad en roedores(Ohland CL, Kish L, Bell H, Thiesen A, Hotte N, Pankiv E, Madsen KL (2013) Effects of Lactobacillus helveticus on murine behavior are dependent on diet and genotype and correlate with alterations in the gut microbiome.Psychoneuroendocrinology 38:1738 -1747).El Lactobacillus rhamnosusJB-1 puede reducir la corticosterona inducida por el estrés y el comportamiento relacionado con la ansiedad y la depresión, así como laexpresión central del receptor GABA en un ratón a través del nervio vago (Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF (2011) La ingestión de una cepa de Lactobacillus regula el comportamiento emocional y la expresión del receptor central GABA en un ratón a través del nervio vago.Proc Natl Acad Sci USA 108:16050 -16055).ElLactobacillus brevisSBC8803 muerto por calor aumenta tanto la actividad del nervio vagal gástrico eferente como la actividad del nervio vagal intestinal aferente en ratas.El Lactobacillus reuteripodría afectar a la percepción del dolor a través de un canal iónico en los nervios sensoriales entéricos(Horii Y, Nakakita Y, Misonou Y, Nakamura T, Nagai K (2015) El receptor de serotonina media los cambios en la neurotransmisión autónoma y el tránsito gastrointestinal inducidos por Lactobacillus brevis SBC8803 muerto por calor.Benef Microbes. 6(6):817-22).
[0007]Se ha demostrado que el Bifidobacterium in f antis35624 reduce las concentraciones plasmáticas de corticosterona y el dolor visceral en un modelo de rata(McKernan DP, Fitzgerald P, Dinan TG, Cryan JF. (2010) El probiótico Bifidobacterium infantis 35624 muestra efectos antinociceptivos viscerales en la rata.Neurogastroenterol Motil.22(9):1029-35, e268). El Bifidobacteriumlongum1714 reduce los comportamientos relacionados con el estrés, la ansiedad y la depresión, mientras queBifidobacterium breve1205 reduce los comportamientos de ansiedad general e induce la pérdida de peso(Savignac HM, Kiely B, Dinan TG, Cryan JF. (2014) Las bifidobacterias ejercen efectos específicos de la cepa sobre el comportamiento y la fisiología relacionados con el estrés en ratones BALB/c. Neurogastroenterol Motil. Nov;26(11):1615-27. doi: 10.1111/nmo.12427).La depresión puede deberse a la falta del neurotransmisor serotonina en el cerebro. La otra causa de la depresión es la falta de dopamina en el cerebro. Sin embargo, en la enfermedad de Párkinson las células nerviosas o neuronas se deterioran y/o mueren y en la ET se produce una disfunción dopaminérgica, como el exceso de dopamina o la supersensibilidad de los receptores postsinápticos de dopamina. Obviamente, la causa y el mecanismo de la depresión son diferentes de los de la ST y la enfermedad de Párkinson, por lo que el tratamiento, la prevención y/o la inhibición de la ST y la enfermedad de Parkinson no pueden derivarse de los de la depresión.
[0008] Como se ha mostrado anteriormente, diferentes cepas deBifidobacteriumpresentan diversas funciones y efectos beneficiosos en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos, por lo que es necesario explorar nuevas funciones de la cepa deBifidobacterium.
Resumen de la invención
[0009] La invención identifica queel Lactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 (en lo sucesivo denominado PS128) muestra un efecto en el tratamiento o la prevención de un trastorno del movimiento. La invención proporcionaLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128, que está depositado bajo DSMZ Accession No. DSM 28632, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del movimiento en un sujeto, en el que el trastorno del movimiento es un trastorno de los ganglios basales o un trastorno de tics. En algunas realizaciones, el preparado es un medicamento, un alimento saludable o un alimento.
[0010] La invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto.
[0011] En una realización, PS128 tiene la secuencia 16S rDNA como se establece en SEQ ID NO:3. En una realización, la PS128 puede utilizarse en forma de bacterias enteras que pueden estar vivas o muertas. En una realización, el PS128 se prepara como una composición o mezcla.
[0012] El trastorno del movimiento es un trastorno de los ganglios basales, y el trastorno de tics.
Breve descripción de los dibujos
[0013] FIG.1 muestra la fotografía de electroforesis que muestra los perfiles ERIC-PCR de las cepas deLactobacillus plantarum,en la que M representa la escalera de ADN; ATCC 14917T representaLactobacillus plantarum subsp. plantarum,y BCRC 17638T representaLactobacillus plantarum subsp. argentoratensis.
[0014] FIG. 2 A-C muestran los resultados de (A: prueba del poste, B: prueba del rayo estrecho, y C: prueba del rotarod después de la inyección intraperitoneal de MPTP. (nS6, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
[0015] FIG. 3 A-B muestran las imágenes de tinción de inmunofluorescencia de células TH positivas en el área de la sustancia negra (FIG. 3A) y cuantificación (FIG. 3B).
[0016] FIG. 4 muestra los números de BMC contados inmediatamente después del segundo tratamiento durante un período de 35 minutos.
[0017] FIG. 5 A-D muestra el nivel total de DA (A), DOPAC (B) y HVA (C) en el córtex prefrontal de rata y el ratio de recambio del neurotransmisor (DOPAC+HVA/DA (D)).
[0018] FIG. 6 A-C muestra el nivel de expresión de DAT estriatal de la rata (A), el nivel de fosforilación de DARPP (B) y el nivel de fosforilación de ERK (C).
[0019] FIG. 7 A-C muestra el nivel de expresión de DAT cortical prefrontal de la rata (A), el nivel de fosforilación de DARPP (B) y el nivel de fosforilación de ERK (C).
Descripción detallada de la invención
[0020] La invención descubrió sorprendentemente que elLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 proporciona un efecto ventajoso en el tratamiento o la prevención de trastornos del movimiento, en los que los trastornos del movimiento son trastornos de tics o trastornos de los ganglios basales.
[0021] Los términos no definidos específicamente en el presente documento deben entenderse según el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la divulgación y el contexto. Sin embargo, tal y como se utilizan en la especificación, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica de acuerdo con las siguientes convenciones.
[0022] Un grupo de elementos unidos con la conjunción "y" no debe entenderse como que todos y cada uno de esos elementos deben estar presentes en la agrupación, sino que debe entenderse como "y/o" a menos que se indique expresamente lo contrario. Del mismo modo, un grupo de elementos vinculados con la conjunción "o" no debe entenderse como si exigiera la exclusividad mutua entre ese grupo, sino que debe entenderse también como "y/o", a menos que se indique expresamente lo contrario. Además, aunque los artículos, elementos o componentes de la invención puedan describirse o reivindicarse en singular, el plural se contempla dentro del alcance de la misma a menos que se indique explícitamente la limitación al singular.
[0023] En el presente documento, los términos "un", "una" y "el/la" se entenderán tanto en singular como en plural, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Así, "un", "una" y "el/la" (y sus variaciones gramaticales cuando proceda) se refieren a uno o varios.
[0024] En el presente documento, el término "trastorno" se utiliza indistintamente con "enfermedad" o "afección".
[0025] El término "tratamiento" se entiende en el sentido de disminuir o reducir al menos un signo, síntoma, indicación o efecto de una enfermedad o afección específica. Tal como se utiliza en el presente documento, por "prevención" se entiende limitar, reducir la velocidad o el grado de aparición, o inhibir el desarrollo de al menos un signo o síntoma de una enfermedad o afección.
[0026] El término "probiótico" se reconoce en el estado de la técnica como un microorganismo que, cuando se administra en cantidades adecuadas, confiere un beneficio para la salud del huésped. Un microorganismo probiótico debe cumplir varios requisitos relacionados con la ausencia de toxicidad, la viabilidad, la adhesión y los efectos beneficiosos. Estas características probióticas dependen de la cepa, incluso entre bacterias de la misma especie.
[0027] El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (ya sea un ser humano o un animal no humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable. Cada portador, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación. Los soportes, excipientes, etc. adecuados pueden encontrarse en los textos farmacéuticos habituales.
[0028] El término "portador comestible" se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto. Cada soporte también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
[0029] El término "cantidad eficaz", tal como se utiliza aquí, es la cantidad de unidades formadoras de colonias (ufc) para cada cepa en la composición que es lo suficientemente alta como para modificar significativamente la condición a tratar de una manera positiva, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (en una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del ámbito del buen juicio médico.
[0030] La invención proporciona unLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128, que está depositado bajo el número de acceso DSMZ DSM 28632, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del movimiento en un sujeto, en el que el trastorno del movimiento es un trastorno del ganglio basal o un trastorno de tics. En algunas realizaciones, el preparado es un medicamento, un alimento saludable o un alimento.
[0031] En una realización,Lactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 tiene la secuencia de ADNr 16S según se establece en SEQ ID NO:3.
[0032] En una realización, PS128 puede utilizarse en forma de bacterias enteras que pueden estar vivas o muertas. Preferiblemente, las células bacterianas están presentes como células vivas y viables. En una realización, PS128 pueden ser células parciales de bacterias o una mezcla celular de células viables y células muertas parciales o enteras.
[0033] En una realización, el PS128 se prepara como una composición o mezcla.
[0034] El trastorno del movimiento es un trastorno de los ganglios basales y un trastorno de tics.
[0035] En una realización, los trastornos de los ganglios basales se refieren a un grupo de disfunciones físicas que se producen cuando el grupo de núcleos del cerebro conocido como ganglios basales no suprime adecuadamente los movimientos no deseados o no prepara adecuadamente los circuitos de las neuronas motoras superiores para iniciar la función motora. El aumento de la producción de los ganglios basales inhibe las neuronas de proyección talamocorticales. La correcta activación o desactivación de estas neuronas es un componente integral para un movimiento adecuado. Si algo provoca demasiada salida de los ganglios basales, las neuronas de proyección talamocorticales se inhiben demasiado y no se puede iniciar el movimiento voluntario. Estos trastornos se conocen como trastornos hipocinéticos. Sin embargo, un trastorno que provoque una producción anormalmente baja de los ganglios basales conduce a una falta relativa de inhibición de las neuronas de proyección talamocorticales. Esta situación provoca una incapacidad para suprimir los movimientos no deseados. Estos trastornos se conocen como trastornos hipercinéticos. En algunas realizaciones, el trastorno de los ganglios basales incluye, entre otros, el hemibalismo (movimiento incontrolado en un lado del cuerpo causado por daños en el núcleo subtalámico), la distonía (movimiento involuntario y ralentización del movimiento intencionado causados por anomalías metabólicas, vasculares y estructurales), la adicción a psicoestimulantes, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Párkinson (degeneración de las células productoras de dopamina en la sustancia negra pars compacta), el síndrome de Tourette (trastornos de tics causados por la disfunción de los bucles no motores) y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC, incapacidad para controlar los pensamientos o las acciones).
[0036] En una realización, el síntoma motor es la enfermedad de Párkinson, el déficit motor inducido por MPTP, la lentitud y dificultad de movimiento o el trastorno motor crónico.
[0037] En una realización, el trastorno de tic es el síndrome de Tourette, el trastorno vinculado al tic inducido por DOI, el trastorno motor crónico o el trastorno de tic vocal.
[0038] En una realización, PS128 muestra una protección del sistema dopaminérgico en el SNC del huésped. En otra realización, PS128 rescata la degeneración de las células dopaminérgicas inducida por MPTP y aumenta el nivel de expresión de tirosina hidroxilasa (TH).
[0039] En una realización, el PS128 muestra una modulación de la neurotransmisión de dopamina en los ganglios basales. En otra realización, la dopamina cortical prefrontal inducida por el DOI aumenta, mientras que la administración de PS128 modula esta tendencia y aumenta significativamente el nivel total de metabolitos de dopamina y el ratio de recambio de dopamina en el córtex prefrontal. Preferentemente, el neurotransmisor se selecciona del grupo formado por la dopamina (DA), el ácido dihidroxifenilacético (DC) y el ácido homovanílico (HVA).
[0040] En otra realización, el PS128 aumenta el nivel de expresión del transportador de dopamina en el córtex prefrontal y el cuerpo estriado. Además, tras la administración de PS 128, las activaciones de la señalización descendente de la dopamina (quinasas reguladas por señales extracelulares, ERK; fosfoproteína regulada por dopamina y AMPc, DARPP) aumentaron en el estriado y el córtex prefrontal de rata, mientras que la señalización descendente de la dopamina se atenuó significativamente durante el tratamiento con DOI.
[0041] En otra realización, el PS128 muestra la capacidad como estabilizador de la señalización dopaminérgica (DSS) que podría mejorar los trastornos motores y mostrar efectos neuroprotectores para el SNC del huésped. El PS128 podría modular la transmisión DA y regula tanto el funcionamiento hiperactivo como el hipoactivo en función del tono dopaminérgico predominante.
[0042] Las células de P128 pueden prepararse como una composición o mezcla en cualquier forma adecuada para la administración, en particular la administración oral. Esto incluye, por ejemplo, sólidos, semisólidos, líquidos y polvos.
[0043] La cantidad de células PS128 para la administración es de al menos 106 unidades formadoras de colonias (ufc) por día, de las cepas de PS128 mencionadas anteriormente: al menos 107 ufc por día, 108 ufc por día o 109 ufc por día, de las cepas de PS128 mencionadas anteriormente.
[0044] Preferentemente, la cantidad de células PS128 para administración oscila entre 106 a 1014, 107 a 1014, 108 a 1014, 109 a 1014, 1010 a 1014, 1011 a 1014, 1012 a 1014, 1012 a 1014, 1013 a 1014, 106 a 1013, 106 a 1012, 106 a 1011, 106 a 1010, 106 a 109, 106 a 108, 106 a 107, 107 a 1013, 107 a 1012, 107 a 1011, 107 a 1010, 107 a 1012, 107 a I011, 107 a 1010, 107 a 109, 107 a 108, 108 a 1013, 108 a 1012, 108 a 1O11, 108 a 1010, 108 a 109, 109 a 1013, 109 a 1012, 109 a 1011, o 109 a 1010 ufc por día.
[0045] Ejemplos de la composición o mezcla PS128 son las composiciones o mezclas nutricionales, incluidos los productos alimenticios y, en particular, los productos lácteos.
[0046] La composición o mezcla puede ser, por ejemplo, una cápsula, comprimido, bebida, polvo o producto lácteo. Opcionalmente, pueden estar presentes otras cepas de BAL. Preferiblemente, la presente composición o mezcla nutricional es un alimento infantil, una fórmula láctea para lactantes o una fórmula de continuación para lactantes. Preferiblemente, la presente composición o mezcla es un nutracéutico o un producto farmacéutico, un producto alimenticio, un alimento saludable, un suplemento nutricional o un alimento médico.
[0047] Las composiciones o mezclas nutricionales de la invención también incluyen complementos alimenticios y alimentos funcionales. Un "complemento alimenticio" designa un producto elaborado a partir de compuestos habitualmente utilizados en los alimentos, pero que se presenta en forma de comprimidos, polvo, cápsulas, poción o cualquier otra forma habitualmente no asociada a los alimentos, y que tiene efectos beneficiosos para la salud. Un "alimento funcional" es un alimento que también tiene efectos beneficiosos para la salud. En particular, los complementos alimenticios y los alimentos funcionales pueden tener un efecto fisiológico -protector o curativo- contra una enfermedad, por ejemplo contra una enfermedad crónica.
[0048] Si la composición o mezcla según la invención es un suplemento dietético, puede administrarse como tal, puede mezclarse con un líquido bebible adecuado, como agua, yogur, leche o zumo de frutas, o puede mezclarse con alimentos sólidos o líquidos. En este contexto, el suplemento dietético puede presentarse en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas, gránulos, polvos, suspensiones, sobres, pastillas, caramelos, barritas, jarabes y formas de administración correspondientes, normalmente en forma de dosis unitaria. Preferiblemente, el suplemento dietético que comprende la composición o mezcla de la invención se administra en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas o polvos, fabricados en procesos convencionales de preparación de suplementos dietéticos.
[0049] La presente invención se describe con mayor detalle mediante los ejemplos que se presentan a continuación, que van precedidos de una breve descripción de las figuras. No obstante, huelga decir que estos ejemplos se dan a modo de ilustración del objeto de la invención y no constituyen en modo alguno una limitación del mismo. Los porcentajes se expresan en peso, salvo indicación contraria.
Ejemplos
Ejemplo 1 Aislam iento y tip ificación genética deLactobacillus PlantarumSubsp.PlantarumPS128
[0050]Lactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 (en lo sucesivo, PS128) se aisló a partir de fu-tsai, productos tradicionales de mostaza fermentada de Taiwán, y se cultivó en un medio de cultivo artificial específico. gen 16S rRNA de PS128 (ID SEQ N°. 3) se analizó mediante secuenciación directa de unos 1000 nucleótidos de ADNr 16S amplificado por PCR en el que los cebadores representados por SEQ ID NO: 1 y N° ID SEQ: 2. La extracción del ADN genómico, la amplificación del ADNr 16S mediada por PCR, la purificación del producto de PCR y la secuenciación del producto de PCR purificado se llevaron a cabo en las condiciones indicadas en la Tabla 1.
[0051] La secuencia resultante se introdujo en el software de alineación proporcionado en línea por el National Center for Biotechnology Information (NCBI) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/), se alineó manualmente y se comparó con secuencias representativas del ADNr 16S de organismos pertenecientes al grupo Firmicutes.Para comparar, también se obtuvieron secuencias de ADNr 16S de la base de datos proporcionada en línea por el NCBI. Como resultado de este análisis, el siguiente ¡Error! Fuente de referencia no encontrada. 2 enumera los organismos cuyas secuencias de ADNr 16S muestran los valores de similitud más elevados en comparación con la secuencia de ADNr 16S deLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128.
Cuadro 1. Composición de la solución de reacción PCR (25 pl por tubo PCR)
8F: (5'-AGAGTTTGATCMTGGCTC AG-3') (N° ID SEQ: 1)
15R : (5'-AAGGAGGTGATCCAACCGCA-3') (N° ID SEQ: 2)
[0052] Condición PCR: 98 °C 2,5 min.; 15 ciclos (98 °C 15 seg.; 50 °C 30 seg.; 72 °C 20 seg.); 72 °C 5 min.; 4 °C,~
Tabla 2 Comparación entre secuencias de ADNr 16S
Cepa (número de acceso GenBank) similitud de la secuencia del gen 16S rRNA con PS128 (%)
Lactobacillus plantarumsubsp.plantarumST-III (NC_014554.1) 99,8 %
Lactobacillus plantarumsubsp.plantarumP-8 (NC_021224.2) 99.7 %
Lactobacillus plantarum16 (NC_021514.1) 99.7 %
Lactobacillus brevisATCC 367 (NC_008497.1) 93.8 %
Lactobacillus rhamnosusATCC 8530 (NC_017491.1) 92.4 %
Lactobacillus reuteriDSM 20016 (NC_009513.1) 90.5 %
Lactobacillus gasseriATCC 33323 (NC_008530.1) 90,0 %
[0053] La secuencia parcial de ADNr 16S de PS128 muestra la mayor similitud conLactobacillus plantarumsubsp.plantarum.Por consiguiente, PS128 representa una cepa deLactobacillus plantarumsubsp.plantarum,pero también representa una nueva especie dentro del géneroLactobacillus.
[0054] ElLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 fue depositado en virtud del Tratado de Budapest en el Instituto Leibniz DSMZ-Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (Inhoffenstr. 7 B, D-38124 Braunschweig, Alemania) el 31 de marzo de 2014 y ha recibido el número de acceso DSMZ DSM 28632 de la Autoridad Internacional de Depósito. Este material biológico se sometió a pruebas de viabilidad y las superó.
[0055] Secuencia de ADNr 16S deLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 (SEQ ID NO: 3)
CTCAGGACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAATACATGCAAGTCGAACGAACTCTG GTATT GATT GGTGCTTGCATGATTT ACATTTGAGT GAGT GGCGAACTGGTGAGTT AACACGT GGGAAACCT GCCCAGAAGCGGGGGAT AACCTGGAAACAGATGCTAAT ACCGCATAACAACTTGGACCGCATGGTCCGAGYTTGAAAGATGGCTTCGGCTATCAC TTTTGGATGGTCCCGGCGGCGTATTAGCTAGATGGTGGGGTAACGGCTCACCATGGCA ATGATACGTAGCCGACGAGGGTAATGGCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCC CAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCCACAATGGACGAAAGTCTGAT GGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAAACTCTGTTGTTAAA GAAGAACATATCTGAGAGTAACTGTTCAGGTATTGACGGTATTTAACCAGAAAGCC ACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGG ATTTATTGGGCGGTAAAGCGGCAGGCGGTTTTTTAAGTCTGATGTGAAAGCCTTC
GGCT CAACCGAAGAAGTGCATCGGAAACT GGGAAACTT GAGT GCAGAAGGACA
GTGGAACTCCAT GTGT AGCGGT GAAAT GCGTAGAT ATGGAAGAACCAGTGGC GAAGGCGGCT GT CT GT AACT GACGCTGAGGCTCGAAAGTAT GGGTAGCAAA CAGGATT AGAT ACCCTGGTAGTCCAT ACCGTAAACGATGAATGCT AAGTTTGGAG GGTTTCCGCCCTTCAGTCAGTGCTGCAGCAGCTAACGCATTAAGCATTCCGCCTGGGGAGAGTACGGCCGCAA GGCT GAAACTCAAAGGAATT GACGGGGGCCCGCCACAAGCGGT GGAGCA TGTGGTTTAATTCGAAGCTACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATACTATGCAA ATCTAAGATTAGACGTTCCCTTCGGGGACATGGATACAGGTGGTGCATGGTTGTC GTCAGCTCGTGTGTGTGTGTGTTTAAGTCCCGCAACGAGCCAACCCTTATTA TCAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTGGTGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAG GAAGGT GGATGACGTCAAAT CAT GCCCCTT ATGACCTGGGCT ACACGTGC TACAATGGATGGTACAACGAGTTGCGAACTCGCGAGAGTAAGCTAATCTTAAAG CCATTCTCAGTTCGGATTGTAGGCTCAACTCGCCTACATGAAGTCGGAATCGCGTAG TAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGACCGCCCGTCACCATGAGAGTTTGTAACC CAAAGTCGGTGGTGGTAACCTTTTAGGAACCA GCCGCCTAAGGTGTG
Ejemplo 2 identificación de nuevas cepas bacterianas deLactobacillus PlantarumSubsp.PlantarumPS128 mediante perfiles ERIC-PCR
[0056] Se llevó a cabo la ERIC-PCR para distinguir mejor las subespecies de bacterias con alta similitud de secuencia. El perfil ERIC-PCR de las cepas deLactobacillus plantarumse llevó a cabo en las condiciones indicadas en la Tabla 3. Se utilizaron como plantillas ADN extraído de PS128 y de dos cepas deLactobacillus plantarum.Los productos de amplificación obtenidos se electroforizaron y los patrones se compararon como se muestra en la FIG. 1, en el que se usaron los cebadores representados por N° ID<s>EQ: 4 y N° ID SEQ: 5.
ERIC1R: (5'-ATGTAAGCTCCTGGGGATTCAC -3') (N° ID SEQ: 4)
ERIC2F: (5'-AAGTAAGTGACTGGGGTGAGCG -3') (N° ID SEQ: 5)
Tabla 3. Composición de la solución de reacción PCR (25 pl por tubo PCR)
[0057] Condiciones PCR: 94 °C, 5 min.; 35 ciclos (94 °C, 30 seg.; 45 °C, 1 min.; 65 °C, 6 min.); 65 °C, 6 min.; 4 °C, ~
[0058] Como se muestra en la FIG. 1, el carril M representa la escalera de ADN (250-10000 pb); ATCC 14917T representaLactobacillus plantarumsubsp.plantarum-,y BCRC 17638T representaLactobacillus plantarumsubsp.argentoratensis.
[0059] Como indican las flechas blancas, las bandas de PS128 son únicas en posición entre las de ATCC 14917T o BCRC 17638T y, por tanto, el resultado de la FIG. 1 muestra que, aunque PS128 y ATCC 14917T pertenecen aLactobacillus plantarumsubsp.plantarum,siguen siendo cepas bacterianas diferentes. Por consiguiente, PS128 representa una nueva cepa deLactobacillus plantarumsubsp.plantarum.
Ejemplo 3 Índice de perfil analítico (API)
[0060] La utilización del azúcar para la PS128 utilizada en la presente invención se investigó utilizando el kit API 50 CHL (bioMerieux, Francia), y los resultados se muestran en la Tabla 4. La prueba de fermentación indica que PS128 alberga una propiedad bioquímica similar aLactobacillus plantarumsubsp.plantarum.
Tabla 4: Resultados de la fermentación Testa
Ejemplo 4 Preparación de PS128 para el tratamiento de animales
[0061] El PS128 se inoculó en un medio de cultivo (10 % de leche desnatada, 1 % de levadura en polvo, 0,1 % de tween 80 y 2 % de glucosa), se cultivó a 37 °C durante 18 horas y se recogió por centrifugación. El PS128 se incrustó y liofilizó con agentes protectores (leche desnatada 1 %, azúcar 2 %, oligofructosa 2 %, maltodextrina 3 % y glicerol 2 %) y recipientes hasta alcanzar una concentración final de 5x109 unidades de formación de colonias (UFC) por gramo de polvo. El polvo de PS128 se almacenó a -20 °C y se disolvió en 1010 UFC/mL en solución salina antes del tratamiento de los animales.
Ejemplo 5 Mejora de los déficits motores inducidos por MPTP y protección del sistema dopaminérgico en el cerebro de ratones medianteLactobacillus plantarum subsp. plantarumPS128
[0062] (1) Animales y alojamiento
[0063] Se adquirieron ratones machos C57BL/6J de seis a ocho semanas de edad (20 a 22 g) en el National Labtoratory Animal Center (Taipei, Taiwán). Los ratones se alojaron a temperatura y humedad constantes, con ciclos de luz-oscuridad de 12 horas, y tuvieron libre acceso a comida y agua. Todos los procedimientos experimentales con animales fueron revisados y aprobados por el Comité de Gestión de Animales de la Universidad Nacional Yang-Ming.
[0064] (2) Procedimiento del experimento
[0065] Los ratones fueron administrados por vía oral con PS128 (109 UFC/mL al día) o solución salina (0,2 mL al día) respectivamente durante 28 días. Los ratones fueron sometidos a una inyección intraperitoneal de MPTP (300 mg/kg) al día desde el día 24 hasta el día 28. La prueba de la pértiga, la prueba de la viga estrecha y la prueba del rotarod se demostraron después del último tratamiento con MPTP a los 28 días. El grupo L-DOPA se administró por vía oral con 100 mg/kg de L-DOPA 25 mg/kg de benserazida e inyección intraperitoneal de MPTP (300 mg/kg) al día desde el día 24 al 28 y se demostró como control positivo. Para los análisis posteriores, los ratones fueron sacrificados para extraer tejido cerebral, componente cecal y sangre después de todas las pruebas de comportamiento.
[0066] (3) Prueba en poste
[0067] La prueba de la pértiga es un método útil para evaluar el trastorno del movimiento del ratón. En referencia a la FIG. 2A, se colocaba al ratón con la cabeza hacia arriba en la parte superior de un poste vertical de superficie rugosa (diámetro 1 cm; altura 50 cm) y se registraba el tiempo hasta que descendía al suelo con una duración máxima de 120 s. Incluso si el ratón descendía parte del camino y se caía el resto, se puntuaba el comportamiento hasta que llegaba al suelo. Cuando el ratón no era capaz de girar hacia abajo y, en cambio, se dejaba caer del poste, el tiempo de actividad de locomoción (Tla) se tomaba como 120 s (valor por defecto) debido a la gravedad máxima.
[0068] (4) Prueba de haz estrecho
[0069] La prueba de la viga estrecha es un método útil para evaluar la coordinación motora y el equilibrio del ratón. En referencia a la FIG. 2B, el aparato de vigas consta de vigas de 50 cm con una superficie plana de 0,8 cm de anchura que descansan a 50 cm por encima del tablero de la mesa sobre dos postes. Se coloca una caja negra en el extremo de la viga como punto de llegada. Se colocan piensos de las jaulas domésticas en la caja negra para atraer al ratón hasta el punto de llegada. Los días de entrenamiento, el ratón se colocaba en la caja negra en 5 minutos para familiarizarse con el entorno. A continuación, cada ratón cruzó el haz de 5 cm 3 veces, seguido de un entrenamiento con haces de 15 cm, 30 cm y 50 cm. El día de la prueba, a cada ratón se le hizo la prueba del haz 3 veces y se registró el tiempo de cruce.
[0070] (5) Prueba Rotarod
[0071] La prueba del rotarod se utiliza ampliamente para evaluar la coordinación motora de los roedores. En referencia a la FIG. 2C, se utilizó una máquina rotarod con tambores, temporizadores automáticos y sensores de caída. Los ratones fueron sometidos a un entrenamiento pre-rotarodal (velocidad de rotación de 30 rpm durante 180 segundos) durante 3 días antes de la inyección de MPTP. El día de la prueba, se demostró a cada ratón la prueba de rotarod (velocidad de rotación de 30 rpm durante 180 segundos) 3 veces contiguas (1 min de intervalo entre cada prueba) y se registró el tiempo restante.
[0072] (6) Cuantificación de células dopaminérgicas tirosina hidroxilasa positivas mediante Inmunohistoquímica
[0073] Los ratones fueron anestesiados con pentobarbital sódico (50 mg/kg) y perfundidos transcardialmente con solución salina tamponada con fosfato (PBS) seguida de paraformaldehído al 4 % en PBS. Los cerebros se extrajeron inmediatamente, se colocaron en el mismo fijador durante toda la noche y, a continuación, se transfirieron a una solución de sacarosa al 30 % a 4 °C antes de seccionarlos a 40 pm en un criostato.
[0074] Las secciones se lavaron 3 veces con tampón de lavado (0,1 % de Triton X100 y 0,01 % de azida sódica en PBS) y después se incubaron en tampón de bloqueo durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente. Tras el procedimiento de bloqueo, las secciones se incubaron con el anticuerpo primario (anti-tirosina hidroxilasa, 1:300, Millipore) y Hoechst 33258 (1:2000, LIFE TECHNOLOGIES) en PBST (0,3 % Triton X100, 0,01 % BSA, 0,01 % azida sódica y 3 % de suero de burro en PBS) durante una noche a 4 °C. Tras tres lavados en tampón de lavado con agitación, las secciones se incubaron con el anticuerpo secundario (FITC-conjugado Donkey antimouse IgG(H+L), 1:300, Millipore). Tras tres lavados en tampón de lavado con agitación, las secciones se incubaron con el anticuerpo secundario (Affinipure Donkey antimouse IgG(H+L) conjugado con FITC, 1:300, Jackson ImmunoResearch) y Hoechst en PBST durante 2 horas con agitación a temperatura ambiente. A continuación, se lavaron las secciones en tampón de lavado tres veces y se sellaron montando el cubreobjetos con medio de montaje.
[0075] Las secciones inmunotinjadas se visualizaron mediante microscopía confocal leiss zsm700. El número de células TH positivas se determinó en secciones alternas de Bregma -2,92 a -3,8 mm con el software MetaMorph utilizando la aplicación Multi Wavelength Cell Scoring. En referencia a la FIG. 3A-B, las imágenes de tinción de inmunofluorescencia de células TH positivas en el área de la sustancia negra (FIG. 3A) y cuantificación (FIG. 3B) en porcentaje del grupo de control con solución salina.
Ejemplo 6 Mejora de la contracción del músculo dorsal inducida por DOI y de la vía de señalización anormal de la dopamina en el cerebro de rata medianteLactobacillus plantarum subsp. plantarumPS128
[0076] (1) Animales y alojamiento
[0077] Se adquirieron ratas macho Wistar de seis a ocho semanas de edad (220 a 330 g) a BioLASCO Taiwan Co., Ltd (Taipei, Taiwán). Las ratas se alojaron a temperatura y humedad constantes, con ciclos de luz-oscuridad de 12 horas, y tuvieron libre acceso a comida y agua. Todos los procedimientos experimentales con animales fueron revisados y aprobados por el Comité de Gestión de Animales de la Universidad Nacional Yang-Ming.
[0078] (2) Procedimiento del experimento y recuento del número de contracciones musculares de la espalda (BMC)
[0079] A las ratas se les administró por vía oral PS128 (1010 UFC/mL al día) o solución salina (ImL al día), respectivamente, durante 15 días. El comportamiento similar a los tics se estableció mediante dos dosis del agonista del receptor 5-HT2A/C- 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI), que produce frecuencias robustas de contracción del músculo de la espalda (BMC). Las ratas fueron sometidas a una inyección intravenosa de DOI (200 pg/kg) como tratamiento primario el día 14 y a una inyección intraperitoneal de DOI (1 mg/kg) como tratamiento secundario el día 15. El número de BMC se contó inmediatamente después del segundo tratamiento durante un período de 35 minutos. El grupo de haloperidol (Hal) fue administrado con el antagonista dopaminérgico haloperidol (1 mg/kg al día) respectivamente durante 15 días y bajo la misma demostración como control positivo. En referencia a la FIG. 4, las BMC se contaron sólo si se presentaba una contracción clara y potente que barriera desde la nuca a lo largo del dorso hasta la cola (Fone et al., 1989). Para su posterior análisis, las ratas fueron sacrificadas para extraer tejido cerebral, componente cecal y sangre tras el registro de BMC.
[0080] (3) Cuantificación de las monoaminas y sus metabolitos mediante técnicas de alto rendimiento cromatografía líquida - detección electroquímica (HPLC-ECD)
[0081] El sistema HPLC-ECD estaba compuesto por una microbomba (CMA-100, CMA, Estocolmo, Suecia), un inyector en línea (CMA-160), una bomba LC Microtech (Microtech Scientific, Sunnyvale, CA, EE. UU.), un detector electroquímico BAS-4C (Bioanalytical Systems, Inc., West Lafeyette, IN, EE. UU.) y una columna de fase inversa (Kinetex Cl8, 2,6 um, 100 x 2,1 mm D.I.; Phenomenex, EE.UU.). El potencial del electrodo de trabajo de carbono vítreo se fijó en 650 mV con respecto a un electrodo de referencia Ag/AgC1 a temperatura ambiente (25 °C). La fase móvil que contenía 0,1 M NaH2PO4, 8 % de metanol, 0,74 mM de ácido 1-octanesulfónico (sal sódica), 0,03 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y 2 mM de KC1 se ajustó a pH 3,74 con H<3>PO<4>. El córtex prefrontal y el estriado se lisaron por sonicación y se centrifugaron a 12000xg durante 10 min, y los sobrenadantes resultantes se filtraron a través de una membrana de difluoruro de polivinilideno de 0,22 mm (filtro de jeringa de 4 mm; Millex-GV, Millipore, EE.UU.) antes del análisis. Los filtrados diluidos (20pL) se inyectaron en el sistema cromatográfico a un caudal de 0,2 mL/min. Las concentraciones de dopamina (DA), ácido dihidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovanílico (HVA), serotonina (5-HT) y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en las muestras se interpolaron utilizando patrones (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.) de 1 a 100 ng/mL.
[0082] En referencia a la FIG. 5A-D, la DA total (FIG. 5A), DOPAC (FIG. 5B) y HVA (FIG. 5C) en el córtex prefrontal de la rata en ng por g de peso húmedo del tejido y el ratio de recambio del neurotransmisor (DOPAC+HVA/DA, FIG.5D) en porcentaje del nivel total de DA cortical prefrontal. En FIG. 5A, la segunda barra de PS128 se refiere a la administración de PS 128 solamente (grupo de control de sólo bacterias), que muestra que no hay influencia significativa en el nivel total de DA; la cuarta barra se refiere a la administración de haloperidol (Hal); y la última barra de PS128 se refiere a la administración de PS128 a los ratones que recibieron DOI. La tercera y la quinta barra muestran que el DOI aumenta significativamente la cantidad de DA en el córtex prefrontal, mientras que la administración de PS128 modula esta tendencia. FIG. 5B-5D muestran que la tasa metabólica DA aumenta en los ratones inducidos por DOI que reciben PS128, por lo que PS128 es capaz de modular el aumento anormal de la transmisión de la señal DA en el cerebro.
[0083] (4) Western blotting
[0084] Para confirmar el efecto de PS128 en la vía de señalización dopaminérgica anormal inducida por DOI mediante western blotting, proteínas totales en corteza prefrontal y estriado de rata. Las extracciones se fraccionaron en geles de poliacrilamida al 10 % y luego se transfirieron a membranas de difluoruro de polivinilideno (Roche Ltd.) electroforéticamente, seguidas de bloqueo durante 1 hora con tampón de bloqueo, TBST conteniendo 5 % de leche desnatada, e incubadas con el anticuerpo primario (antiDAT 1:500; anti-pDARPP32 1:500; anti-pERK 1:1000; DARPP32 1:1000; ERK 1:1000; Santa Cruz Biotechnology, inc.) en tampón de bloqueo durante la noche a 4 °C. Tras dos lavados con TBST, la membrana se incubó con anticuerpo secundario construido con peroxidasa de rábano picante en tampón de bloqueo. El complejo anticuerpo-proteína se visualizó con Immobilon™ Western Chemiluminescent HRP Substrate (Millipore inc.) y se detectó con Luminescent Image Analyzer (FUJIFILM Holdings Corporation). En referencia a la FIG. 6A-C, el nivel de expresión DAT estriatal de la rata (FIG. 6A), el nivel de fosforilación de DARPP (FIG. 6B) y el nivel de fosforilación de ERK (FIG. 6C) se mostró en cambio de pliegues con respecto al grupo de control. En referencia a la FIG. 7A-C, el nivel de expresión DAT cortical prefrontal de la rata (FIG.
7A), el nivel de fosforilación de DARPP (FIG. 7B) y el nivel de fosforilación de ERK (FIG. 7C) se mostró en cambio de pliegues con respecto al grupo de control.
Claims (14)
1.<Un Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para su uso en un método para tratar o prevenir un>trastorno del movimiento, en el que el trastorno del movimiento es un trastorno de los ganglios basales o un trastorno de tics en un sujeto, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz de células de unLactobacillus plantarumsubsp.plantarumPS128 y en el que el PS128 está depositado bajo el N° de Acceso DSMZ DSM 28632.
2.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, que tiene la secuencia de>ADNr 16S según se establece en SEQ ID NO:3.
3.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad de>células PS 128 para administración es de al menos 106 ufc por día.
4.<The Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para el uso de la reivindicación 1, en el que PS128 se>puede usar en forma de bacterias enteras, preferiblemente la bacteria PS128 entera está viva o muerta, más preferiblemente, la PS128 es células parciales de bacterias o una mezcla de células de células viables y muertas parciales o enteras. células.
5.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que PS128 se>prepara como una composición o mezcla, preferiblemente, la composición o mezcla es una composición o mezcla nutricional o farmacéutica.
6.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad de>células PS128 para administración es de 106 a 1014 ufc por día.
7.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 5, en el que la composición>o mezcla es un producto farmacéutico, un producto alimenticio, un producto alimenticio saludable, un suplemento nutricional o un alimento médico.
8.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 5, en el que la composición>o mezcla se prepara como cápsula, comprimido, bebida, polvo o producto lácteo.
9.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que PS128 es para>administración oral.
10.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno de>los ganglios basales es hemibalismo, distonía, adicción a psicoestimulantes y enfermedad de Huntington, enfermedad de Párkinson, síndrome de Tourette o trastorno obsesivo-compulsivo.
11.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno de>tic es el síndrome de Tourette, el trastorno de tic inducido por DOI, el trastorno motor crónico o el trastorno de tic vocal.
12.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que PS128 muestra>una modulación de la neurotransmisión de dopamina en los ganglios basales.
13.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 12, en el que el>neurotransmisor se selecciona del grupo que consiste en dopamina (DA), ácido dihidroxifenilacético (DC) y ácido homovanílico (HVA).
14.<El Lactobacillus plantarum subsp. plantarum PS128 para uso de la reivindicación 1, en el que PS128 aumenta>la tasa de recambio de dopamina en la corteza prefrontal.
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