CN115589775A - 减少行为异常的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种在个体中减少与神经发育障碍相关的行为异常的方法，包括向个体给药有效量的植物乳杆菌植物亚种PS128。本公开还提供一种用于在有此需要的个体中预防或治疗与神经发育障碍相关的行为异常的组合物。

Description

减少行为异常的方法
技术领域
本公开涉及减少个体行为异常的方法。具体而言，本公开涉及植物乳杆菌植物亚种PS128的用途，其用于改善患有神经发育障碍相关状况或疾病的个体的行为。
背景技术
异常行为和精神状况二者为患有神经发育障碍的个体的特征，例如受限、重复或刻板的行为、兴趣或活动、注意力缺陷、对立和反抗行为以及沟通和社交互动缺陷。这些神经发育障碍包括如泛自闭症障碍(autism spectrum disorder，ASD)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、对立性反抗障碍(oppositionaldefiant disorder，ODD)和妥瑞氏综合征(Tourette syndrome，TS)。
为了治疗此类神经发育障碍，美国FDA批准例如利培酮 (risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole)的抗精神病药，分别针对5至 16岁和6至17岁的患者治疗与自闭症相关的ADHD症状和易怒。然而，这些药物并无法有效治疗其他异常行为，因此FDA尚未批准这些药物用于与ASD核心症状相关的适应症，例如沟通和社交互动中的持续性缺陷，以及其伴随着的受限和重复模式的行为、兴趣和活动。虽然并非所有个体都对药物有应答，但有一些相关的副作用，例如食欲增加、嗜睡和激素变化，使药物显得不良和不适当。
除使用抗精神病药外，缓解ASD症状的主流干预措施还涉及社会心理策略，例如教育干预、言语治疗、行为干预、发育性治疗和育儿技能培训计划，其对于改善沟通和社交行为产生不同的影响。据报导，饮食和营养补品，例如生酮饮食、维生素、脂肪酸和无麸质，对各种ASD症状都有一定影响。然而，没有发现足够的证据能支持对ASD的疗效。
因此，仍然需要一种安全有效的方法来减少和改善与神经发育障碍有关的行为异常。减少神经发育障碍个体的行为异常非常重要，并且非常有益于减少干扰而更有效地进行治疗、培训和教育，因此个体可更佳地同化和适应，从而改善他们的生活品质。
发明内容
鉴于前述内容，本公开提供一种用于减少患有神经发育障碍的个体的一种或多种行为异常的方法，该方法包括给药包含有效量的植物乳杆菌植物亚种PS128的组合物。在一个实施方案中，PS128的有效量如下所示，但不限于此：至少1×109CFU(colony-formingunit)、至少1×1010CFU或至少1×1011CFU，包含2×109CFU、3×109CFU、4×109 CFU、5×109CFU、6×109CFU、7×109CFU、8×109CFU、9×109CFU、 2×1010CFU、3×1010CFU、4×1010CFU、5×1010CFU、6×1010CFU、7×1010 CFU、8×1010CFU、9×1010、2×1011CFU、3×1011CFU、4×1011CFU、 5×1011CFU、6×1011CFU、7×1011CFU、8×1011CFU、和9×1011CFU。
在本公开的一个实施方案中，个体为年龄在7至15岁之间且患有神经发育障碍的个体。在本公开的另一实施方案中，患有神经发育障碍的个体年龄在7至12岁之间。在另一实施方案中，患有神经发育障碍的个体年龄为7、8、9、10、11、12、13、14或15岁。又另一实施方案中，患有神经发育障碍的个体年龄为7、8、9、10、11和12岁。
在本公开的一个实施方案中，将组合物向个体给药至少1周、2周、 3周、4周、5周或6周。在另一实施方案中，将组合物向个体给药至少1 个月、2个月或3个月。
在本公开的一个实施方案中，神经发育障碍为焦虑、自闭症、泛自闭症障碍(ASD)、具有一些ASD症状的精神状况、妥瑞氏综合征、强迫症、注意缺陷多动障碍、对抗性反抗障碍、亚斯伯格综合征、儿童期崩解症或雷特氏综合征(Rett syndrome)。在本公开的另一实施方案中，神经发育障碍为自闭症或泛自闭症障碍(ASD)。
在本公开的一个实施方案中，一种或多种行为异常包括退缩行为、刻板行为、重复性行为、强迫行为、攻击行为、违反规则的行为、社交互动不足、沟通不足、注意力不足、适应能力和自我照顾不足、社交意识不足、社会情感不足、感觉和感知异常、建立关系和联系时出现的异常行为、异常的身体和物体使用行为、多动或冲动行为、对立或反抗行为、或焦虑行为。
在本公开的一个实施方案中，通过标准行为评估一种或多种行为异常。在本公开的另一实施方案中，标准行为评估包括中国台湾版自闭症行为检查表(Autism BehaviorChecklist-Taiwan version， ABC-T)、儿童行为检查表(Child Behavior Checklist，CBCL)、临床总体印象改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I)、临床总体印象严重度(Clinical Global Impression-Severity，CGI-S)、 Swanson、Nolan和Pelham(SNAP)-IV-中国台湾版(SNAP-IV)、社会反应量表(Social Responsiveness Scale，SRS)及其组合。
在本公开的一个实施方案中，减少一种或多种行为异常包括减少焦虑程度、减少异常的身体和物体使用行为、减少违反规则的行为、减少多动或冲动行为、减少对立或反抗行为、减少注意力不足或其组合。在本公开的另一实施方案中，减少一种或多种行为异常包括减少对立或反抗行为、减少焦虑程度、减少违反规则的行为、减少注意力不足、减少多动或冲动行为或其组合。在本公开的另一实施方案中，减少一种或多种行为异常导致心智年龄的改善。在另一实施方案中，减少一种或多种行为异常包括减少肌张力障碍(dystonia)。
在本公开的一个方面，提供一种用于在有此需要的个体中治疗神经发育障碍的方法，该方法包括给药包含有效量的植物乳杆菌植物亚种PS128的组合物，该植物乳杆菌植物亚种PS128作为用于减少一种或多种与神经发育障碍相关的行为异常的唯一的活性成分。在本公开的一个实施方案中，该组合物经口服向个体给药。在另一实施方案中，该方法进一步包括将抗精神病药与该组合物联合向个体给药。在另一实施方案中，抗精神病药选自利培酮(risperidone)、阿立哌唑 (aripiprazole)和盐酸阿托西汀(atomoxetinehydrochloride)。在另一实施方案中，抗精神病药和组合物以不同的时间间隔向个体给药。
在本公开的一个实施方案中，该方法进一步包括向个体施用额外疗法。在另一实施方案中，该额外疗法选自应用行为分析(applied behavior analysis，ABA)、基于发育、个体差异、关系的方法 (developmental,individual differences,relationship-basedapproach，DIR)、自闭症儿童和相关沟通障碍儿童的治疗与教育 (treatment andeducation of autistic and related communication-handicapped children，TEACCH)、图片兑换沟通系统 (picture exchange communication system，PECS)、感觉统合疗法、Floortime方法及其组合。
在本公开的一个实施方案中，该组合物为进一步包含药学上可接受载体的药物组合物。在本公开的另一实施方案中，药学上可接受的载体可以是生理上可接受的赋形剂或稀释剂。在本公开的另一实施方案中，生理上可接受的赋形剂或稀释剂的示例包括，但不限于，乳糖、淀粉、糊精、环糊精、羧甲基淀粉钠、羧化淀粉丙酸酯、微晶纤维素、羧甲基纤维素、麦芽糖糊精和硬脂酸镁。
具体实施方式
以下实施方案用于举例说明本公开。基于本公开的说明书，所属技术领域技术人员可以想到本公开的其他优点。本公开还可以如不同实施方案中所描述的那样实现或应用。对于不同的方面和应用，可以在不背离本公开的精神和范围下，修改和/或改变用于执行本公开的实施例。
本文使用的所有术语，包括描述性或技术性术语，应被解释为具有对于所属技术领域技术人员显而易见的含义。然而，根据所属技术领域技术人员的意图、案例先例或新技术的出现，此类术语可以具有不同的含义。另外，申请人可以任意选择一些术语，并且在此情况下，将在本公开的实施方式中详细描述所选择术语的含义。因此，必须基于术语的含义以及整个说明书中的描述来定义本文使用的术语。
此外，当部分“包括”或“包含”部件或步骤时，除非有相反的具体描述，否则该部分可以进一步包括其他部件或其他步骤，而不排除其他部件或步骤。
还应注意的是，如在本说明书中所使用的单数形式“一种”、“一个”和“该”除非明显地且明确地限于一个指示物，否则包括多个指示物。除非上下文另外明确指出，否则术语“或”与术语“和/或”可互换使用。
短语“有效量”是指导致减少、抑制或预防个体的行为障碍、异常或症状所需的活性成分的量。如所属技术领域技术人员所认知的，有效量将根据给药途径、赋形剂的使用以及与其他治疗方法共同使用的可能性而有变化。
如本文所使用，术语“个体”包括可能发生神经发育障碍的单个生物体，包括但不限于动物，尤其是脊椎动物，例如哺乳动物，特别是人类。
如本文所使用，术语“状况”、“病症”、“症状”或“行为异常”是指患有精神疾病的个体所表现的症状，所述精神疾病例如，但不限于，焦虑、自闭症、泛自闭症障碍、雷特氏综合征、妥瑞氏综合征、强迫症、注意缺陷多动障碍、对立性反抗障碍、亚斯伯格综合征或儿童崩解性障碍。
术语“需要此治疗的个体”是指表现出或患有一种或多种上述行为障碍或症状的人。具有适当资格的人员能够使用标准行为测试规程或指南来识别需要治疗的此类个体。相同的行为测试规程或指南也可用于确定个人的疾病或症状是否有所改善，或确定将PS128给药至需要此治疗的个体的最有效剂量。
如本文所使用，术语“行为表现的改善”是指在某种程度上防止或降低个体所表现的一种或多种上述行为障碍、症状或异常的严重性或频率。此改善由接受治疗的个体自己或由另一个人观察。
使用不同的实施例来说明本公开。以下实施例不应被视为对本公开内容范围的限制。
实施例
本公开检测植物乳杆菌植物亚种PS128用于治疗神经发育障碍的作用。
在中国台湾进行一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，其中招募 80名个体。符合条件的个体使用治疗代码，按照益生菌组(PS128)和安慰剂组这两种分配方式的分层块状随机分组，以1：1的比例随机分配到此研究的两个臂中。随机分组由与参加者无接触的研究助理进行。
研究团队的任何成员、医师或参加者无法取得此分配顺序。这项研究的主要结果是中国台湾版自闭症行为检查表(ABC-T)问卷、社会反应量表(SRS)得分和儿童行为检查表(CBCL)问卷的变化，次要结果是对中文版 Swanson、Nolan和Pelham-IV(SNAP-IV)评估和临床总体印象改善(CGI-I) 的改善情况。在参加该试验的过程中，训练有素的测试人员根据自闭症诊断访谈修订版(Autism Diagnostic Interview-Revised，ADI-R)，进一步确认所有个体的ASD诊断。
参加者
根据纳入和排除标准筛选研究参加者。入选标准为根据《精神疾病诊断和统计手册》第5版(DSM-V)标准诊断为ASD的7至15岁男孩。要求主要照顾者提供中国台湾省政府提供的身心障碍证明，此研究的研究人员检查ICD-9(国际疾病分类，第九修订版)代码为299.00。考虑到男孩中ASD的患病率是女孩的四倍，因此本研究仅招募患有ASD的男孩。排除标准包括在招募开始前两周食用指定的抗生素和酸奶或益生菌产品。除抗生素外，允许参加者继续他们的日常药物、治疗和疗法，且参加者被要求在研究期间不要食用酸奶或益生菌产品。在研究开始前，已从所有受试者以及受试者的父母或照顾者获得书面知情同意。
PS128和安慰剂产品
本研究中使用的植物乳杆菌PS128为经分离的菌株，以登录号 DSM28632寄存于DSMZ。提供参加者的PS128为包含乳白色粉末的胶囊形式。益生菌胶囊重425±25mg，每个胶囊含3×1010CFU的PS128，并以微晶纤维素为载体，而安慰剂胶囊仅含微晶纤维素。所有胶囊的味道和外观均相同，并在冷藏温度(4至8℃)下保存。
评估
临床总体印象严重度(CGI-S)和临床总体印象改善(CGI-I)表格由医学专业人员分别在基线(第0周)和干预完成后(第4周)填写。父母或照顾者完成ABC-T、CBCL、SRS和SNAP-IV问卷的后续评分。这项研究包括两次访视，其中基线访视涉及招募、研究开始前的随机分组以及使用问卷调查的评估，而第二次访视(第4周)涉及对受试者病史的回顾和不良事件报告。
ABC-T是一种47项问卷，用于评估智力和发育障碍儿童的行为问题，该问卷从《教育计划的自闭症筛查工具的自闭症行为检查表(第三版)》经修改而成。该经过验证的工具分为五个子量表，包括与下列事项有关的问题：感官(感觉和知觉；8项)、关联(关系和联系；11 项)、身体和物体的使用(身体活动和严格使用物体；12项)、语言(沟通和互动；8项)以及社交和自助(适应性和自我照顾；8项)。在评估过程中，ABC-T项目的每个问题被评定为“是”(1，有症状)或“否” (0，无症状)。
SRS是经过验证的65项评估工具，旨在评估社交沟通和互动以及受限制的利益和重复行为。该些评估分为社会意识、社交沟通、社会情感和自闭症仪式行为。
CBCL是一种包含113个项目的问卷，用于评估八种基于经验的综合征量表，包括攻击行为、焦虑、注意力问题、违反规则的行为、抱怨身体不适、社会问题、思想问题和退缩问题。
CGI-S和CGI-I问卷各包含以七点量表测量的项目，这些项目分别由临床医生评估以确定症状的严重程度和改善情况。
SNAP-IV用于评估6至15岁儿童的ADHD和ODD，这对于解释干预措施对临床研究患者的影响很有用。中国台湾版SNAP-IV由26个项目组成，反应注意缺陷多动障碍(ADHD)的DSM-IV症状(18个项目)和对立和反抗问题(8个项目)。
数据分析
使用GraphPad Prism(版本7；GraphPad Software，美国加利福尼亚州圣地亚哥)分析数据。
进行双尾t检验，以比较人口统计学(参数检验)、临床特征(ADI-R 得分、CGI-S和CGI-I)以及基线和第4周时PS128组和安慰剂组之间的结局测量得分。
对于按年龄分层的探索式分析，将受试者分为7至12岁和13至15岁的年龄组，以应用独立t检验比较PS128组和安慰剂组之间问卷的差异 (第4周得分和基线得分)，再将基线得分和第4周得分通过配对t检验进行组内分析。P<0.05的双尾显著性程度被认为具有统计学意义。
结果
总共招募80名受试者并随机分配治疗：39位受试者分配给PS128， 41位受试者分配给安慰剂。经验丰富的研究人员通过ADI-R评估确认受试者诊断有ASD。在年龄介于7至15岁之间的80位合格受试者中，有3位和6位受试者分别退出PS128组和安慰剂组，因此在研究期结束时有71 位受试者(PS128，n＝36；安慰剂，n＝35)。此研究中无不良事件报告，没有受试者或他们的父母在参与过程中报告有任何胃肠道不耐受或过敏反应。
如下表1所示，PS128和安慰剂组的年龄、身高、体重和临床特征等人口统计学数据相似(p>0.05)。两组受试者均符合自闭症标准，其得分均超过四个领域的阈值，即双向社交互动、语言和沟通(言语和非言语)、刻板的重复性行为或兴趣，以及发病年龄，两者得分相似(P> 0.05)。PS128组和安慰剂组的CGI-S评分在基线时也相似(P＝0.26)。
表1.基线时受试者的人口统计学和临床特征
Figure RE-GDA0003990768310000081
自闭症诊断访谈修订版(ADI-R)分数
Figure RE-GDA0003990768310000082
结果以平均值(标准差)表示。
CGI-I、ABC-T、SRS、CBCL和SNAP-IV的评估结果显示在下表2中。结果表明，两组的CGI-I评分均等同于“最低改善”(PS128和安慰剂组分别为3.64和3.66；P＝0.94)。在基线和第4周，PS128组和安慰剂组在ABC-T、SRS、CBCL和SNAP-IV的总分和分量表得分上没有差异。
表2.PS128治疗4周后CGI-I、ABC-T、SRS、CBCL和SNAP-IV的评估结果
Figure RE-GDA0003990768310000091
Figure RE-GDA0003990768310000101
Figure RE-GDA0003990768310000111
结果以平均值(标准差)表示。
ABC-T：中国台湾版自闭症行为检查表；
CBCL：儿童行为检查表；
CGI-I：临床总体印象改善；
SNAP-IV：Swanson、Nolan和Pelham(SNAP)-IV-中国台湾版；
SRS：社会反应量表。
然而，当通过年龄分析将评估结果进一步分层(小学为7至12岁；初中为13至15岁)时，PS128组有明显改善，如下表3所示。
在7至12岁的小学生中，安慰剂组的社会意识得分在基线时(P＝ 0.02)和第4周时均低于PS128组(P＝0.04)。通过比较随时间的变化 (第4周得分和基线得分)，与安慰剂组相比，PS128组显示出SNAP-IV 的对立/反抗(P＝0.03)和总得分(P＝0.02)有所改善。
表3. 7至12岁受试者的年龄分层结果分析
Figure RE-GDA0003990768310000121
Figure RE-GDA0003990768310000131
Figure RE-GDA0003990768310000141
结果以平均值(标准差)表示。*P<0.05。
ABC-T：中国台湾版自闭症行为检查表；
CBCL：儿童行为检查表；
CGI-I：临床总体印象改善；
CGI-S：临床总体印象严重度；
SNAP-IV：Swanson、Nolan和Pelham(SNAP)-IV-中国台湾版；
SRS：社会反应量表。
在不同年龄段的PS128治疗组和安慰剂组中进行进一步的探索式分析(见表4)。
在7至15岁(7～15)的年龄组中，服用PS128四周表现出身体和物体使用的改善倾向(P＝0.04)、SRS总得分些许降低(P＝0.04)、减少焦虑(P ＝0.02)和违反规则的行为(P＝0.02)、减少多动和冲动(P＝0.04)、减少对立和反抗(ODD；P＝0.045，于表4所示为0.05，因保留到小数点后两位)，并降低SNAP-IV总分(P＝0.018，由于四舍五入到小数点后在表4中显示为0.02)。
在7至12岁(7～12)的年龄组中，服用PS128四周显示出CBCL焦虑 (P＝0.01)、CBCL违反规则行为(P＝0.01)、SNAP-IV-注意力不集中(P＝ 0.03)、SNAP-IV多动/冲动(P＝0.02)、SNAP-IV对立/反抗(P＝0.02)和 SNAP-IV总分(P＝0.004)进一步降低。在7至12岁(7～12)的年龄组中，相较于7至15岁(7～15)的年龄组，行为异常的减少更为明显且p值较小。
表4.按年龄组分层的探索式分析，用于比较基线与治疗第4周之间的差异
Figure RE-GDA0003990768310000151
Figure RE-GDA0003990768310000161
数据以P值表示。
N.C.：差等于0，p值不可计算。*P<0.05。
ABC-T：中国台湾版自闭症行为检查表；
CBCL：儿童行为检查表；
SNAP-IV：Swanson、Nolan和Pelham(SNAP)-IV-中国台湾版；
SRS：社会反应量表。
事实上，在基线和治疗4周后完成所有评估的PS128治疗组的31名受试者中，其中14名受试者表现出焦虑减轻，以CBCL的焦虑得分降低表示，最大得分自12降低到4。在通过CBCL评分评估的其他综合征中，有15名受试者表现出退缩问题减少，10名受试者减少抱怨身体不适， 14名受试者的社交问题得分下降，12名受试者的思想问题得分下降，11名受试者的注意力问题较少，17名受试者的违反规则行为较少，以及11名受试者的攻击行为较少。总共显示出14名受试者的CBCL总得分降低，得分降低幅度最大为57(从113降低到56)。
指出智力和发育障碍儿童行为问题的ABC-T总分在31名受试者中也有14名受试者下降。在ABC-T测量的五个子量表中，有8名受试者显示与感觉和知觉有关的问题有所减少；9名受试者的关联问题减少例如建立关系和联系；14名受试者表现出异常的身体和物体使用行为减少，例如严格使用物体；10名受试者的沟通和互动能力得到改善；12名受试者的适应能力和自我照顾能力得到改善。
在社交沟通和互动、受限制的兴趣和重复行为的评估中，31名受试者中的14名受试者的SRS总得分下降，最大降幅为25(从139下降到 114)。在SRS评估的社交沟通和互动的四个面向中，有16名受试者表现出更好的社交沟通；16名受试者表现出减少的自闭症仪式行为；12名受试者的社会意识增强；15名受试者的社会情感得到改善。
使用SNAP-IV评估注意缺陷、多动或冲动以及对立或反抗行为，在 31名受试者中发现18名受试者的总得分降低。其中17名受试者的注意力不足问题得到改善；14名受试者表现出较少的多动或冲动；还有14 名受试者的对立和反抗行为较少。
事实上，接受PS128治疗4周的31名受试者中，只有一名受试者没有表现出任何改善或减少的异常行为。即，在接受PS128治疗4周的31 名受试者中，有30名受试者通过CBCL、ABC-T、SRS或SNAP-IV评估表现出一种或多种状况的改善或与神经发育障碍相关的异常行为的减少。
共有4名受试者(受试者ID：1017，7岁；受试者ID：1028，7岁；受试者ID：1069，8岁；受试者ID：1076，7岁)显示接受PS128治疗4 周后的CBCL、ABC-T、SRS和SNAP-IV评估的所有总分都降低。意即所有四个评估均表明这4名受试者中与神经发育障碍相关的异常行为有所减少。
举例而言，受试者ID：1064(12岁)显示，由CBCL评估的与焦虑行为相关的评分从21分大幅下降至14分，对无价值或自卑的感觉更少，并且更少感觉忧虑、焦虑、恐惧、和罪恶感；服用PS128治疗4周后，提及自杀的频率降低，自我意识和尴尬的程度降低。此外，受试者的攻击行为也大为改善，CBCL的攻击行为分数自26降低到8。受试者争吵和嘲弄的次数更少，没有威胁、打架和经常攻击他人、更少破坏属于自己或他人东西的情况、更少要求关注、更少尖叫。发现受试者的情绪更稳定、更少发脾气、更少情绪或感觉的突然变化、更少多疑、顽固或易怒。
此外，受试者ID：1064也被认为大大改善社交沟通，显示出较少的自闭症仪式行为，例如刻板行为或兴趣。例如，受试者表现出更少的不寻常的玩玩具方式或其他奇怪的重复行为，例如拍手或摇动，更少重复谈论或思考同一件事，更少愚蠢或奇怪的行为，更少异常音调或不适当的笑声，更好地与同伴建立关系并适当地一起玩耍，且更在乎与他人“步调不一致”。还发现该对象显示出更大的兴趣范围，并且对声音、纹理或气味不那么敏感，且较少被其他人嘲笑古怪或怪异。
再举一例，受试者ID：1017显示出一些改善，例如受试者享受更多乐趣，更少抱怨孤独感，更少哭泣，更少要求关注，行为不端后感到内疚而不是妒忌，更少对某些动物、情况或在学校以外的地方感到恐惧，更少害怕或紧张，更少害怕的动作或抽搐，更受其他孩子喜欢，更少便秘，更少恐惧或焦虑，更少暴饮暴食，更少未知医学原因的身体不适，例如头痛，更少人身攻击，更少偏好与年长的孩子在一起，白天和/或晚上的睡眠时间不比大多数孩子多，更少顽固、闷闷不乐或易怒的情绪，更少情绪或情感的突然变化，更少退缩的情绪，且与他人互动更多。
在另一个评估中，受试者ID：1017还显示出对社交/环境刺激的更多关注，听觉更好，更少对听力下降的怀疑，更少对日常/环境变化的强烈反应，对其他人的面部表情和/或感觉更有反应，对诸如瘀伤、割伤和注射等痛苦刺激的反应更多，更少通过咬、打、踢等伤害他人，更少一遍又一遍的短语重复，更多模仿其他孩子玩耍，更少挥舞、旋转和击打物品，更少一遍又一遍的重复声音或单词，更少显出对人“无视”，更少破坏性。
在第三个评估中，受试者ID：1017在压力下表现出较少的“自动驾驶(auto-pilot)模式”，例如显示出看起来古怪的僵硬或僵化的行为模式；当其他人试图占他/她便宜时，他更有能力识别；更少看起来奇怪或离奇的行为，更了解较大的儿童或成年人谈话的含义，更少避免眼神交流或更少异常眼神交流，更容易改变他/她的日常习惯，更在意与他人“不同步”或不是处于“相同频率”，较少被其他孩子认为奇怪或怪异，在发生很多事情的情况下不那么烦恼，与成年人产生“关联”的难度更少，对情绪变化的反应更恰当，更少自一种活动到另一种活动的漫无目的徘徊，更少不适当或愚蠢的笑声，对于直接回答问题并最终围绕主题进行交谈的障碍更少，更少以如机器人之类的声音或异常声音与人说话、或好像他/她在演讲，更少情感上的距离、并表现出更多他/她的情感，更少以不寻常的方式与他人接触，以及在社交场合中的紧张感更少。
在第四个评估中，受试者ID：1017显示更少弄丢活动所必要的东西的频率，更少因外来刺激而分散注意力，日常活动中更少健忘，更少双手或双脚蠕动在座位烦躁不安，安静地玩耍或从事休闲活动的障碍更少，更少过多的谈话，更少急躁行为，例如在问题完成前脱口而出，更少发脾气，更少与成年人吵架，更少因他或她的错误或失当行为而责怪他人，更少因他人敏感或烦恼，更少生气、怨恨和恶意。
再举一例，受试者ID：1028更有能力使他/她摆脱某些想法的困扰，更少混乱，更少哭泣，更少白日梦或更少沉浸在自己的世界，更少自我伤害，更少破坏属于他/她家人或其他人的事物，能吃得更好，与其他孩子相处更融洽，在行为不端后更有内疚，更少受到伤害的频率，更少发生事故的可能，更受到其他孩子的喜爱，更少恐惧或焦虑，更少暴饮暴食，更规律和正常的睡眠，更少尿床，更少玩弄自己的性处，更少重复某些行为，更少拒绝说话，更少尖叫，更少言语问题，更少固执、闷闷不乐或易怒，更少情绪或感觉的突然变化，更少发脾气，更少吮吸拇指，更活跃，更少不高兴、悲伤或沮丧，更活跃，更少异常大声和更少故意破坏。
在另一个评估中，“受试者ID：1028”显示出听见他人的改善，更少对他人咬、打和踢的伤害，对他人的面部表情和感觉的反应更强，更少大发脾气或更少轻微发脾气的频率，更少一遍又一遍的重复发声或讲话，更少破坏性。
在第三个评估中，受试者ID：1028能更理解大一点的孩子或成年人的谈话、并理解其含义，更少依赖成年人，在与同伴的互动中更不尴尬，在体育活动中具有更好的协调性，面部表情表达方式更符合他/ 她的说话，更少被其他孩子视为奇怪或怪异，更少表现出社交尴尬，更善于交友，更少被其他孩子视为奇怪或怪异，更少社交尴尬，更能与同伴和成年人产生“关联”，对事件的成因和结果能更了解，更少显露过度严肃的面部表情，更少显露愚蠢或不适当的笑容，更能够直接回答问题、且更少最终围绕主题进行交谈，更加有弹性和容易改变主意，更少凝视或注视。
在第四个评估中，发现受试者ID：1028更能组织任务和活动，更能完成需要持续努力的任务，更能够安静地玩耍或从事休闲活动，更少显露“一刻不停”或“像引擎驱动的行为”，更少发脾气，更少因他人敏感或烦恼，更少生气和怨恨，以及更少恶意或斗气。
再举一例，受试者ID：1033表现出一些改善，包括在厕所外排便次数更少，更少自夸或吹牛，更少依赖成年人或更少依赖人，更少对自身的故意伤害，更少在家中和学校不服从，与其他孩子的相处更好，更少破坏在家、学校或其他地方的规矩，更少对某些动物、环境或学校以外的地方恐惧，更少表现害怕、高度紧绷或紧张，更少恐惧或焦虑，更少出现未知医疗原因的身体不适，例如皮疹或其他皮肤问题，更少玩弄自己的性处，更能完成学校功课，更少拒绝说话，更少一再重复某些行为，更少离家出走，更少尖叫，更少秘密，更少奇怪行为，更少生气，更少对性的思考，更少异常大声说话，更少白天尿裤子，更少抱怨和更少退缩。
在另一个评估中，受试者ID：1033显露更少对日常/环境变化的强烈反应，更少刺戳和投掷的行为，更能遵循关于介词的简单命令，更少大发脾气和/或更少轻度发脾气的频率，更能模仿其他在玩耍的孩子，更少显出对人“无视”，更少操纵且更少占有无生命事物，更少参与复杂的“仪式”，例如将物体排成一排。
在第三个评估中，受试者ID：1033显露更少看起来很奇怪或离奇的行为，更能与他人交流自己的感觉，在体育活动中有更好的协调性，在参加小组活动中更活跃，在他人悲伤时更愿意为其提供安慰，更少避免与同伴或成年人开始社交互动，个人卫生更好，更少从一项活动到另一项活动的漫无目的徘徊，更能够理解事件与其他年龄孩子之间的关系，更少过度严肃的面部表情，更注意他/她说话太大声或发出太多噪音，更少以像机器人一样或异常音调与人说话、或者好像他/她在演讲，更少对待人像对待物体一样，更少给出不寻常或不合逻辑的做事理由，更少以不寻常的方式碰触他人。
在第四个评估中，受试者ID：1033更能遵循指示并完成功课、家务或职责，更少避免参加需要持续努力的任务，更少弄丢活动所必需的东西，日常活动中更少健忘，更少自行离开座位，更少在不适当的情况下过度奔跑或攀爬，对于安静地玩耍或从事休闲活动的障碍更少，更少排队等待的障碍，更少干扰或打扰别人，更少因他或她的错误或失当行为责备他人，更少生气和怨恨且更少恶意或报仇。
再举一个例子，“受试者ID：1069”显露出许多面向的改善，包括能够更加专注和长时间关注，更容易使他/她的思想摆脱某些想法；更少困惑，与其他孩子相处得更好，更少对某些动物、环境或学校以外的地方恐惧，更少对他/她可能会想或做坏事的恐惧，更少认为他/她必须完美，更少其他人抓住他/她的感觉，更少无价值或自卑的感觉，更少被嘲笑，比起与他人在一起时更不喜欢一个人，更少说谎或作弊，更少害怕、高度紧绷或紧张，更受其他孩子的喜欢，更少恐惧或焦虑，更少内疚，更少在公共场所玩弄自己的性处，更少玩弄自己的性处，更少尖叫，更少忸怩或尴尬，更少害羞或胆怯，更少呆滞的目光，更少收藏他/她不需要的很多东西，更少奇怪的想法，更少过度说话，更少戏弄，更少异常响亮地说话，更少抱怨，更少退缩以及更多参与他人。
在另一个评估中，受试者ID：1069更能够听别人说话，更注意周围环境，对“新”人有更多的视觉反应，更少参与复杂的“仪式”，例如将物体排成一排。
在第三个评估中，受试者ID：1069在社交场合中的表现比单独时少，更少“自动驾驶模式”，诸如在压力下表现看起来很奇怪的僵硬或僵化行为模式，对与人相处更感兴趣，更少看起来奇怪或怪异的行为，更少依赖成年人，更好的自信心，在对话中试图获取想法的挫折感更少，更少的异常感官兴趣，更好的个人卫生，更少的社交尴尬，更少回避那些想在情感上与他/她亲近的人，与成年人的“关联”更好，更多想象力，更擅长假装而不失去与现实的联系，更容易与照顾者分开，更好的幽默感和更能理解笑话，更能了解他/她何时太靠近某人或正在侵犯某人的空间，更少给出做事的不寻常或不合逻辑的理由，更少以不寻常的方式与他人接触，在社交场合中更少紧张、凝视或望向虚空。
在第四个评估中，受试者ID：1069更能在任务或游戏活动中保持注意力，在直接与他人交谈时更能倾听他人，更少回避执行需要持续心智劳动的任务，更少受外在刺激的干扰，日常活动中更少健忘，更少双手或双脚蠕动在座位烦躁不安，更少不适当的过度奔跑或攀爬，更能够安静地玩耍或参加休闲活动，在问题完成之前避免脱口而出，更能排队等待，更少对他人的干扰或侵扰，例如进行对话/游戏，并更少故意恼人的行为。
再举一例，受试者ID：1076显露出许多方面的改善，包括更能坐着不动，更少躁动，更少多动，能吃得更好，更少认为他/她必须完美，更少其他人抓住他/她的感觉，更少无价值或自卑的感觉，更少被嘲笑，更少与招惹麻烦的人在一起，更少噩梦，更少恐惧或焦虑，更能完成学校功课，不偏好和大孩子在一起，更少顽固、闷闷不乐或烦躁，更少情绪或感觉的突然变化，更少生闷气，更少说梦话或梦游，更少过度说话，更少发脾气或大发脾气，更少不开心、悲伤或沮丧，更少抱怨和烦恼。在另一个评估中，受试者ID：1076显露出对日常/环境变化的强烈反应更少，更少大发脾气和/或更少轻度发脾气的频率，更能等待满足被需要的时间，对周围环境和危险情况的了解更多，更少参与复杂的“仪式”，例如把物体排成一排，以及更少破坏性。在第三个评估中，受试者ID：1076显露更少看起来奇怪或怪异的行为，更能够理解较大儿童或成年人谈话的含义，更能够将自己的感受传达给他人，与同伴互动时更少尴尬，更能模仿他人的行为，更少被其他孩子视为陌生或怪异，一旦他/她开始思考就更能轻易全神贯注，更少回避那些想在情感上与他/她亲近的人，能够将更多的注意力集中在他人在看或听的地方，更少显露过度严肃的面部表情，更能直接回答问题而不是最终围绕主题进行讨论，更少被嘲笑，更少僵化，更容易改变主意，更少给出不寻常或不合逻辑的做事理由，以及在社交场合更不紧张。
在另一个评估中，受试者ID：1076直接与他人交谈时更能倾听，更少回避从事需要持续心智劳动的任务，更少受到外来刺激的干扰，在日常活动中更少健忘，更少双手或双脚蠕动在座位烦躁不安，更少不适当的过度奔跑或攀爬，更少显露“一刻不停”或“像引擎驱动的行为”，更少过多的谈话，更少在问题完成之前脱口而出，更能排队等待，更少对他人的干扰或侵扰，更少发脾气，更少与成年人的争吵，更少主动反抗或拒绝成年人的要求或规矩，更少故意恼人的行为，更少因他或她的错误或失当行为而责备他人，更少因他人烦躁或烦恼，更少生气，更少愤慨，且更少不怀好意或报仇。
前述针对实施例的详细描述仅用于说明本公开的原理和功能，并非用于限制本公开的范围。所属技术领域技术人员应理解，根据本公开的精神和原理，所有修改和变化均应落入所附的权利要求内。说明书和实施例仅旨在示例性考量，本公开的真实范围由所附的权利要求书所示。

Claims (15)

1.一种用于对有此需要的个体减少一种或多种行为异常的用途的组合物，其包含有效量的植物乳杆菌植物亚种PS128及其载体，其中，所述个体为7至15岁且患有神经发育障碍的个体。
2.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述一种或多种行为异常包括退缩行为、刻板行为、重复性行为、强迫行为、攻击行为、违反规则的行为、社交互动不足、沟通不足、注意力不足、适应能力和自我照顾不足、社交意识不足、社会情感不足、感觉和感知异常、建立关系和联系时出现的异常行为、异常的身体和物体使用行为、多动或冲动行为、对立或反抗行为、或焦虑行为。
3.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述神经发育障碍为焦虑、自闭症、泛自闭症障碍、具有泛自闭症障碍症状的精神状况、妥瑞氏综合征、强迫症、注意缺陷多动障碍、对立性反抗障碍、亚斯伯格综合征、儿童期崩解症或雷特氏综合征。
4.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述神经发育障碍为自闭症或泛自闭症障碍。
5.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述减少一种或多种行为异常包括减少焦虑程度、减少异常的身体和物体使用行为、减少违反规则的行为、减少多动或冲动行为、减少对立或反抗行为、减少注意力不足或其组合。
6.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述个体年龄在7至12岁之间。
7.如权利要求6所述用途的组合物，其中，所述减少一种或多种行为异常包括减少对立或反抗行为、减少焦虑程度、减少违反规则的行为、减少注意力不足、减少多动或冲动行为或其组合。
8.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述个体的一种或多种行为异常的减少通过选自下列所组成的组的标准行为评估来确定：中国台湾版自闭症行为检查表、儿童行为检查表、临床总体印象改善、临床总体印象严重度、Swanson、Nolan和Pelham-IV-中国台湾版、社会反应量表及其组合。
9.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述植物乳杆菌植物亚种PS128作为所述组合物中用于减少一种或多种行为异常的唯一活性成分。
10.如权利要求1所述用途的组合物，其经口服向所述个体给药。
11.如权利要求1所述用途的组合物，其为与抗精神病药联合向所述个体给药的药物组合物。
12.如权利要求11所述用途的组合物，其中，所述抗精神病药选自利培酮、阿立哌唑及盐酸阿托西汀所组成的组。
13.如权利要求11所述用途的组合物，其以不同的时间间隔与抗精神病药联合向所述个体给药。
14.如权利要求1所述用途的组合物，其与选自下列所组成的组的额外疗法联合向所述个体施用：应用行为分析；基于发育、个体差异、关系的方法；自闭症儿童和相关沟通障碍儿童的治疗与教育；图片兑换沟通系统；感觉统合疗法；Floortime方法；及其组合。
15.如权利要求1所述用途的组合物，其中，所述植物乳杆菌植物亚种PS128以至少为3×109CFU的量向所述个体给药至少2周。
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