JP2019517589A - 養子細胞療法を用いてb細胞悪性腫瘍を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国立衛生研究所により与えられたCA136551の下で政府の支援によってなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本願は、2016年6月6日に出願された米国特許仮出願第62/346,547号、2016年11月3日に出願された米国特許仮出願第62/417,292号、および2016年12月3日に出願された米国特許仮出願第62/429,737号からの優先権を主張する。これらの内容は、その全体が参照により組み入れられる。
本願は電子形式の配列表と一緒に出願されている。配列表は、2017年6月6日に作成された、サイズが36,277キロバイトの735042006740seqlist.txtという名称のファイルとして提供されている。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、B細胞悪性腫瘍を処置するための、複数の用量の細胞の投与を伴う養子細胞療法に関する。前記細胞は、概して、キメラ抗原受容体(CAR)などの組換え受容体を発現する。一部の態様では、前記方法は、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する対象を処置するための方法である。一部の態様では、前記方法は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置するための方法である。一部の態様では、前記方法は、リンパ球枯渇(lymphodepleting)療法の事前適用、例えば、フルダラビンおよび/または別のリンパ球枯渇化学療法剤、例えばシクロホスファミドの事前投与を伴う。一部の態様では、前記方法の特徴は、提供される方法に従って処置された対象の完全寛解、全生存期間、および/または無増悪生存期間の増加を含む。
疾患および状態を処置するために様々な免疫療法および/または細胞療法の方法を利用することができる。例えば、がんならびに他の疾患および障害の処置において、養子細胞療法(関心対象の疾患または障害に特異的なキメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)および/または他の組換え抗原受容体を発現する細胞の投与を伴う養子細胞療法、ならびに他の養子免疫細胞療法および養子T細胞療法を含む)が有効な場合がある。改善された方法、例えば、このような方法の効力を高める改善された方法が必要とされる。このようなニーズを満たす方法および使用が提供される。
概して白血病もしくはリンパ腫、最も詳細には慢性リンパ性白血病(CLL)および/もしくは非ホジキンリンパ腫(NHL)であるか、またはこれらを含む疾患または状態を有する対象を処置するための方法、ならびにこのような処置のための操作された細胞(例えば、T細胞)およびその組成物の使用が提供される。一部の局面では、前記方法および使用は、ある特定の代替方法、例えば、特に、処置された対象群と比較して改善された、もしくはさらに永続性のある応答もしくは効力を提供するか、もしくは実現する、および/またはある特定の代替方法、例えば、特に、処置された対象群と比較して低い毒性リスクもしくは他の副作用リスクを提供するか、もしくは実現する。一部の態様では、前記方法は、指定された数または相対数の操作された細胞の投与、規定された比の特定のタイプの細胞の投与、特定のリンパ球枯渇療法による対象のプレコンディショニング、特定の患者集団、例えば、特定のリスクプロファイル、ステージ分類、および/もしくは前治療歴、ならびに/またはその組み合わせを有する患者集団の処置のおかげで有利である。
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvは、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvは、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvは、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む。
のCDRL1配列、
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のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
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のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvは、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvは、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvは、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む。
のCDRL1配列、
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のCDRL1配列、
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のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvは、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvは、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvは、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む。
I.遺伝子操作された細胞を用いた細胞療法の方法および使用
様々ながんおよび腫瘍を含む疾患または状態を処置するための、細胞療法において使用するための方法および組成物が提供される。前記方法は、前記の疾患または状態に関連する分子を認識し、および/またはこれに特異的に結合し、その結果として、応答、例えば、このような分子に結合した時に、このような分子に対する免疫応答を生じるように設計された組換え受容体を発現する操作された細胞を投与する段階を伴う。前記受容体には、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体が含まれ得る。
一部の態様では、提供される方法に従って、ある用量の細胞が対象に投与される。一部の態様では、用量のサイズおよびタイミングは、対象における特定の疾患または状態の関数として決定される。提供された説明を考慮して、特定の疾患に対する用量のサイズまたはタイミングを経験的に決定することは当業者の水準内にある。
一部の態様では、対象が別の療法に対して耐性があるのにもかかわらず、前記投与によって対象が効果的に処置される。一部の態様では、前記方法に従って処置された対象の少なくとも50%または少なくとも約50%、前記方法に従って処置された対象の少なくとも60%もしくは少なくとも約60%、前記方法に従って処置された対象の少なくとも70%もしくは少なくとも約70%、前記方法に従って処置された対象の少なくとも80%もしくは少なくとも約80%、または前記方法に従って処置された対象の少なくとも90%もしくは少なくとも約90%が完全寛解(CR)を果たす、および/または全奏効(OR)を果たす。
一部の局面では、対象、例えば、CLLを有する対象における奏効率は、International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)効果判断基準に基づいている(Hallek, et al., Blood 2008, Jun 15; 111(12): 5446-5456; IWCLL 2008とも呼ばれる)。一部の局面では、これらの判断基準は以下の通りに説明される。完全寛解(CR)は、一部の局面では、免疫表現型決定によって末梢血クローンリンパ球が存在しないこと、リンパ節腫脹が存在しないこと、肝腫大または脾腫大が存在しないこと、全身症状および十分な血球数が存在しないことを必要とする。不完全な骨髄回復を伴う完全寛解(CRi)とは、一部の局面では、上記のCRであるが血球数が正常でないCRといわれる。部分寛解(PR)とは、一部の局面では、リンパ球数が≧50%低下するか、リンパ節腫脹が≧50%軽減するか、または肝臓もしくは脾臓が≧50%縮小すると共に、末梢血数が改善することといわれる。進行(progressive disease)(PD)とは、一部の局面では、リンパ球数が>5x109/Lまで≧50%増加するか、リンパ節腫脹が≧50%増大するか、肝臓もしくは脾臓の大きさが≧50%拡大するか、リッチャートランスフォーメーション(Richter’s transformation)があるか、CLLによる新たな血球減少があるといわれる。安定(stable disease)とは、一部の局面では、CR、CRi、PR、PDの判断基準を満たさないことといわれる。
一部の態様では、対象は白血病を有する。疾患負荷量の程度は、血液または骨髄における残存白血病を評価することによって確かめることができる。
一部の局面では、MRDはフローサイトメトリーによって検出される。フローサイトメトリーは、がん細胞があるかどうか骨髄および末梢血試料をモニタリングするのに使用することができる。特定の局面では、フローサイトメトリーは、骨髄におけるがん細胞の存在を検出またはモニタリングするのに用いられる。一部の局面では、フローサイトメトリーによるマルチパラメータ免疫学的検出が、がん細胞を検出するのに用いられる(例えば、Coustan-Smith et al., (1998) Lancet 351:550-554を参照されたい)。一部の局面では、マスサイトメトリーによるマルチパラメータ免疫学的検出が、がん細胞を検出するのに用いられる。一部の例では、がん細胞を検出するのに、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、または50のパラメータを使用することができる。検出に用いられる抗原は、検出されているがんに基づいて選択される(Foon and Todd (1986) Blood 68:1-31)。
+:症例の>90%で陽性
+/-:症例の50%超で陽性
-/+:症例の50%未満で陽性
-:症例の<10%で陽性
Pan-Bマーカー:例えば、CD19、CD20、CD79a
sIG:表面免疫グロブリン
cyIg:細胞質免疫グロブリン
一部の局面では、収集されたB細胞の免疫グロブリン重鎖(IGH)遺伝子座のディープシークエンシングを用いて微小残存病変(MRD)を検出することができる。特定のIgG再編成のクローンが存在することは、B細胞悪性腫瘍、例えば、CLLもしくはNHLの存在、および/またはその悪性細胞の残存物の存在を検出するためのマーカーとなることができる。一部の局面では、細胞、例えば、B細胞を含む集団またはB細胞を含むと疑われる集団が血液から収集および単離される。一部の局面では、細胞は、骨髄、例えば、骨髄吸引液もしくは骨髄生検材料および/または他の生物学的試料から収集および単離される。一部の局面では、相補性決定領域3(CDR3)のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅が、前記遺伝子座のV領域内およびJ領域内にある高度に保存された配列に対するプライマーを用いて成し遂げられ、前記プライマーは、微小残存病変を評価する目的で細胞のクローン集団を特定するのに用いられ得る。特定の系列の細胞の数に関する情報を提供する、および/または特定の可変鎖、例えば、可変重鎖もしくはその結合部位を発現するもの、例えば、クローン集団を含む、クローン集団を検出するための他の方法、例えば、シングル細胞配列決定アプローチが用いられる場合がある。一部の局面では、IGH DNAは、縮重プライマー、または異なる細胞クローン間で共有される可変鎖の領域を認識するプライマー、例えば、IGH配列のコンセンサスV領域および縮重コンセンサスJ領域を認識するプライマーを用いて増幅される。V領域の例示的な配列は、
である。J領域の例示的な縮重コンセンサス配列は、
である。
いくつかの点において、応答はLugano判断基準を用いて評価される(Cheson et al., JCO September 20, 2014 vol. 32 no. 27 3059-3067; Johnson et al., (2015) Imaging for staging and response assessment in lymphoma. Radiology 2:323-338)。Lugano判断基準は、イメージングによる評価、腫瘍の嵩の測定、ならびに脾臓合併症、肝臓合併症、および骨髄合併症の評価を含む。
一部の局面では、腫瘍縮小効果(objective tumor response)を確かめるために、一部の局面では、固形がんにおける腫瘍縮小効果を確かめるために固形がん効果判断基準(RECIST)が用いられる(Eisenhauer et al., European Journal of Cancer 45 (2009) 228-247.)。一部の局面では、RECIST判断基準は標的病変部に対する腫瘍縮小効果を確かめるために用いられる。いくつかの点において、RECIST判断基準を用いて確かめられる完全奏功は、全ての標的病変部が消失することといわれ、(標的でも非標的でも)あらゆる病理学的リンパ節の短軸が<10mmまで短くなっていなければならない。他の局面では、RECIST判断基準を用いて確かめられる部分奏効は、ベースラインの直径の和を基準として、標的病変部の直径の和が少なくとも30%減少することといわれる。他の局面では、進行(PD)は、研究されている最小の和(これは、ベースラインの和が、研究されている最小の和であればベースラインの和を含む)を基準として、標的病変部の直径の和が少なくとも20%増加することといわれる。上記の和は20%の相対的増加に加えて、少なくとも5mmの絶対的増加も示さなければならない(一部の局面では、1つまたは複数の新たな病変部が現れることも進行だとみなされる)。他の局面では、安定(SD)は、研究されている直径の最小の和を基準として、PRの資格を得るほどには十分に縮小しておらず、PDの資格を得るほどには十分に増大していないといわれる。
一部の態様では、前記方法は、毒性または毒性アウトカム、例えば、サイトカイン放出症候群(CRS)、重度CRS(sCRS)、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、3日以上にわたる少なくとも38℃もしくは約38℃の発熱、および少なくとも20mg/dLもしくは約20mg/dLのCRPの血漿レベル、神経毒性ならびに/または神経毒性を引き起こさないか、またはその可能性を小さくする。一部の態様では、前記方法に従って処置された対象の少なくとも50%(例えば、処置された対象の少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、またはそれより多く)が毒性アウトカム(例えば、CRSまたは神経毒性)を示さず、重度の毒性アウトカム(例えば、重度CRSまたは重度神経毒性)を示さない。一部の態様では、対象はグレード3以上の神経毒性を示さない、および/もしくは重度CRSを示さないか、または処置後、ある特定の期間内で、例えば、細胞を投与して1週間以内、2週間以内、もしくは1ヶ月以内に、これらを示さない。
一部の態様では、提供される方法において使用するための細胞または提供される方法と共に投与される細胞は、操作された受容体、例えば、操作された抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、もしくはT細胞受容体(TCR)を含むか、または操作された受容体、例えば、操作された抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、もしくはT細胞受容体(TCR)を含むように操作されている。このような細胞の集団、このような細胞を含有する組成物、および/あるいはこのような細胞が濃縮された組成物、例えば、ある特定のタイプの細胞、例えば、T細胞またはCD8+細胞もしくはCD4+細胞が濃縮または選択されている組成物も提供される。前記組成物の中には、投与のための、例えば、養子細胞療法のための薬学的組成物および製剤がある。提供される方法に従って、前記の細胞および組成物を対象、例えば、患者に投与するための治療方法も提供される。
提供される方法および使用の一部の態様では、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体は、望ましい抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する特異性を提供するリガンド結合ドメイン(例えば、抗体または抗体断片)と細胞内シグナル伝達ドメインを組み合わせた1つまたは複数のドメインを含む。一部の態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次活性化シグナルを供給する活性化細胞内ドメイン部分、例えば、T細胞活性化ドメインである。一部の態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進する補助刺激シグナル伝達ドメインを含むか、または補助刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む。一部の態様では、キメラ受容体は遺伝子操作によって免疫細胞に導入されるとT細胞活性を調整することができ、場合によっては、T細胞分化またはホメオスタシスを調整することができ、それによって、例えば、養子細胞療法において使用するための、インビボでの寿命、生存、および/または持続性が改善された遺伝子操作された細胞が得られる。
を有し、SEQ ID NO:2に示した配列によってコードされる。一部の態様では、スペーサーは、SEQ ID NO:3に示した配列を有する。一部の態様では、スペーサーは、SEQ ID NO:4に示した配列を有する。一部の態様では、定常領域または定常部分はIgDの定常領域または定常部分である。一部の態様では、スペーサーは、SEQ ID NO:5に示した配列を有する。一部の態様では、スペーサーは、SEQ ID NO:1、3、4、または5のいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはこれより多い配列同一性を示すアミノ酸配列を有する。一部の態様では、スペーサーは、SEQ ID NO:26-34に示した配列を有する。一部の態様では、スペーサーは、SEQ ID NO:26-34のいずれかと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を示すアミノ酸配列を有する。
一部の態様では、遺伝子操作された抗原受容体には、組換えT細胞受容体(TCR)および/または天然T細胞からクローニングされたTCRが含まれる。一部の態様では、標的抗原(例えば、がん抗原)に対する高親和性T細胞クローンが特定され、患者から単離され、細胞に導入される。一部の態様では、標的抗原に対するTCRクローンは、ヒト免疫系遺伝子(例えば、ヒト白血球抗原系、すなわちHLA)を用いて操作されたトランスジェニックマウスにおいて作製されている。例えば、腫瘍抗原を参照されたい(例えば、Parkhurst et al. (2009) Clin Cancer Res.15: 169-180およびCohen et al. (2005) J Immunol. 175:5799-5808を参照されたい)。一部の態様では、標的抗原に対するTCRを単離するためにファージディスプレイが用いられる(例えば、Varela-Rohena et al.(2008) Nat Med. 14: 1390-1395およびLi (2005) Nat Biotechnol. 23:349-354を参照されたい)。
一部の態様では、提供される方法は、疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞を投与する段階を伴う。遺伝子操作された成分、例えば、組換え受容体、例えば、CARまたはTCRを導入するための様々な方法が周知であり、提供される方法および組成物と共に用いられる場合がある。例示的な方法には、ウイルス形質導入、例えば、レトロウイルス形質導入またはレンチウイルス形質導入、トランスポゾン、およびエレクトロポレーションを介した方法を含む、前記受容体をコードする核酸を移入するための方法が含まれる。
一部の態様では、組換え核酸は、組換え感染性ウイルス粒子、例えば、シミアンウイルス40(SV40)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するベクターを用いて細胞に移入される。一部の態様では、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えば、γ-レトロウイルスベクターを用いてT細胞に移入される(例えば、Koste et al. (2014) Gene Therapy 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25; Carlens et al. (2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46; Alonso-Camino et al. (2013) Mol Ther Nucl Acids 2, e93; Park et al., Trends Biotechnol. 2011 November 29(11): 550-557 を参照されたい)。
一部の態様では、前記核酸は異種である、すなわち、細胞または細胞から得られた試料、例えば、別の生物または細胞から得られた試料に通常は存在せず、例えば、操作されている細胞および/またはこのような細胞が得られた生物に普通は見出されない。一部の態様では、前記核酸は天然に存在せず、例えば、複数の異なる細胞タイプに由来する様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含む核酸を含む、自然界で見出されない核酸である。
一部の態様では、組換え抗原受容体、例えば、CARまたはTCRを用いて操作された細胞を含む前記用量の細胞は、薬学的組成物または薬学的製剤などの組成物または製剤として提供される。このような組成物は、提供される方法に従って、例えば、疾患、状態、および障害の予防もしくは処置において、または検出方法、診断方法、および予後予測方法において使用することができる。
組換え受容体を発現する操作された細胞またはその組成物と、任意で、使用説明書、例えば、提供される方法に従って投与するための説明書とを備える製造物品およびキットも提供される。
提供される態様は以下のとおりである。
[1]
慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、または慢性リンパ性白血病(CLL)を有すると疑われる対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
CLLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[2]
慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、または慢性リンパ性白血病(CLL)を有すると疑われる対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
CLLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108〜約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[3]
ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクCLLに関連する、任意で複雑核型、13番染色体の長腕の欠失(del13q)、del11、トリソミー12、del17p、del6q、およびdel13q.14より選択される、任意でFISHによって検出される、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が高リスクCLLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が骨髄外疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が中枢神経系(CNS)疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、態様1記載の方法。
[4]
ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、態様1または態様3記載の方法。
[5]
ある用量の細胞の投与前に、対象が、別の用量のCAR発現細胞以外の、または別の用量のCAR発現細胞とプレコンディショニング療法以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、態様1または態様3記載の方法。
[6]
ある用量の細胞の投与前に、対象が、キナーゼ阻害剤、任意で、Btk阻害剤、任意で、イブルチニブを用いたCLLに対する処置を受けたことがある、態様1〜5のいずれか一項記載の方法。
[7]
ある用量の細胞の投与前に、対象が、CLLの細胞によって発現された抗原またはCLLの細胞によって以前に発現された抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、態様1〜6のいずれか一項記載の方法。
[8]
ある用量の細胞の投与前に、対象が、ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、態様1〜7のいずれか一項記載の方法。
[9]
ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、CLLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはCLLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、態様1〜8のいずれか一項記載の方法。
[10]
細胞用量の投与前にリンパ球枯渇療法を対象に施す段階をさらに含む、態様1〜9のいずれか一項記載の方法。
[11]
リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;
(ii)少なくとも、細胞投与の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞投与の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始される;ならびに
(iii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/または約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、態様1〜10のいずれか一項記載の方法。
[12]
細胞用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、外来送達を介して行われる、態様1〜11のいずれか一項記載の方法。
[13]
ある用量の細胞が、規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、態様1〜12のいずれか一項記載の方法。
[14]
ある用量の細胞が非経口投与される、任意で静脈内投与される、態様1〜13のいずれか一項記載の方法。
[15]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50%が、完全寛解(CR)および/または全奏効(OR)を果たす;ならびに/あるいは
対象が、ある用量の細胞を投与して1ヶ月以内に、CR、OR、またはサイズが20mm未満もしくは約20mm未満のリンパ節を示す;ならびに/あるいは
悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子(IGH)座および/またはCLLの指標クローンが対象の骨髄において(または該方法に従って処置された対象の50%超の骨髄において)、任意で、IGHディープシークエンシングによって評価された時に、任意で、細胞用量を投与して1ヶ月後、2ヶ月後、3ヶ月後、4ヶ月後、5ヶ月後、6ヶ月後、12ヶ月後、18ヶ月後、もしくは24ヶ月後、または約1ヶ月後、約2ヶ月後、約3ヶ月後、約4ヶ月後、約5ヶ月後、約6ヶ月後、約12ヶ月後、約18ヶ月後、もしくは約24ヶ月後、あるいは少なくとも、1ヶ月後、2ヶ月後、3ヶ月後、4ヶ月後、5ヶ月後、6ヶ月後、12ヶ月後、18ヶ月後、もしくは24ヶ月後、または約1ヶ月後、約2ヶ月後、約3ヶ月後、約4ヶ月後、約5ヶ月後、約6ヶ月後、約12ヶ月後、約18ヶ月後、もしくは約24ヶ月後の時間で検出されない、態様1〜14のいずれか一項記載の方法。
[16]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50%が、完全寛解(CR)を果たす、12ヶ月超の無増悪生存期間(PFS)および/または全生存期間(OS)を示す;
平均して、該方法に従って処置された対象が、6ヶ月超、12ヶ月超、もしくは18ヶ月超、または約6ヶ月超、約12ヶ月超、もしくは約18ヶ月超のPFSもしくはOSの中央値を示す;および/あるいは
対象が、療法後に、少なくとも、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、もしくはそれより長く、または約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、もしくはそれより長くPFSまたはOSを示す、態様1〜15のいずれか一項記載の方法。
[17]
抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、態様1〜16のいずれか一項記載の方法。
[18]
CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、態様1〜17のいずれか一項記載の方法。
[19]
CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、態様1〜18のいずれか一項記載の方法。
[20]
非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
NHLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[21]
非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
NHLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[22]
ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクNHLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が、高リスクNHLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
NHLが、高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)からなる群より選択される;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、態様20記載の方法。
[23]
ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、NHLに対する2種類以上の、任意で2種類、3種類、4種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、態様20または態様22記載の方法。
[24]
ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、NHLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはNHLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、態様20〜23のいずれか一項記載の方法。
[25]
細胞用量の投与前にリンパ球枯渇療法を対象に施す段階をさらに含む、態様20〜24のいずれか一項記載の方法。
[26]
リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;
(ii)少なくとも、細胞投与の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞投与の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始される;ならびに
(iii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/または約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、態様20〜25のいずれか一項記載の方法。
[27]
細胞用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、外来送達を介して行われる、態様20〜26のいずれか一項記載の方法。
[28]
規定された比が、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞の、1:1もしくは約1:1の規定された比、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞の、1:1もしくは約1:1の規定された比である、態様20〜27のいずれか一項記載の方法。
[29]
ある用量の細胞が非経口投与される、任意で静脈内投与される、態様20〜28のいずれか一項記載の方法。
[30]
態様20〜29のいずれか一項記載の方法に従って処置された対象の少なくとも50%が、完全寛解(CR)および/または全奏効(OR)を果たす、態様20〜29のいずれか一項記載の方法。
[31]
前記方法に従って処置され、かつ完全寛解(CR)を果たした対象の少なくとも50%が、12ヶ月超の無増悪生存期間(PFS)および/または全生存期間(OS)を示す;
平均して、該方法に従って処置された対象が、6ヶ月超、12ヶ月超、もしくは18ヶ月超、または約6ヶ月超、約12ヶ月超、もしくは約18ヶ月超のPFSまたはOSの中央値を示す;ならびに/あるいは
対象が、療法後に、少なくとも、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、もしくはそれより長く、または約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、もしくはそれより長くPFSまたはOSを示す、態様20〜30のいずれか一項記載の方法。
[32]
抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、態様20〜31のいずれか一項記載の方法。
[33]
CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、態様20〜32のいずれか一項記載の方法。
[34]
CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、態様20〜33のいずれか一項記載の方法。
[35]
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、態様1〜34のいずれか一項記載の方法。
[36]
予後予測の方法であって、以下の段階を含む、方法:
B細胞悪性腫瘍を有する対象に由来する試料において悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子(IGH)座配列の存在または非存在を検出する段階であって、
対象が、B細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現するある用量の遺伝子操作された細胞を含む細胞療法、またはB細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の組成物を含む細胞療法の適用を、以前に受けたことがあり、悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階によって、細胞療法に応答した対象の予後が確かめられる、段階。
[37]
悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階が、細胞療法の開始後、3〜6週間以内もしくは約3〜約6週間以内、または細胞療法の開始の約3〜約6週間後に、任意で、細胞療法の適用を開始して4週間以内または約4週間以内に行われる、態様36記載の方法。
[38]
悪性IGH配列が検出されれば、対象が、細胞療法に応答しないか、または細胞療法に対して完全奏功(CR)もしくは全奏効(OR)を示さないか、あるいは細胞療法に対して再発する可能性が高いと特定される、態様36または態様37記載の方法。
[39]
悪性IGH配列が検出されれば、さらなる処置の候補、および/または変更された処置もしくは代替の処置を受けるための候補であると対象が特定される、態様36〜38のいずれか一項記載の方法。
[40]
悪性IGH配列が検出されれば、細胞療法の適用を中断する段階、さらなる用量の細胞療法を対象に適用する段階、さらに高用量の細胞療法を対象に適用する段階、異なる細胞療法、任意で、異なる組換え受容体を発現する細胞療法を対象に適用する段階、および/またはB細胞悪性腫瘍を処置するための代替治療剤を対象に投与する段階が行われる、態様36〜38のいずれか一項記載の方法。
[41]
悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、細胞療法に応答すると特定される、および/または細胞療法に対して完全奏功(CR)もしくは全奏効(OR)を示すと特定されるか、あるいは細胞療法に対して再発しない可能性が高いと特定される、態様36または態様37記載の方法。
[42]
悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、これ以上処置をしない候補であると特定される、および/またはこれ以上処置されない、任意で、細胞療法を用いて、これ以上処置されない、および/またはB細胞悪性腫瘍の代替療法を用いてこれ以上処置されない、態様36、37、および41のいずれか一項記載の方法。
[43]
細胞療法に対する応答の永続性を予測する方法であって、以下の段階を含む、方法:
B細胞悪性腫瘍を有する対象に由来する試料において悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IGH)配列の存在または非存在を検出する段階であって、
対象が、B細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現するある用量の遺伝子操作された細胞を含む細胞療法、またはB細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の組成物を含む細胞療法の適用を、以前に受けたことがあり、悪性IGH配列の存在または非存在から、細胞療法に対する応答の永続性が予測される、段階。
[44]
悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階が、細胞療法の開始後、4週間以内、6週間以内、8週間以内、12週間以内、もしくは16週間以内に、または約4週間以内、約6週間以内、約8週間以内、約12週間以内、もしくは約16週間以内に、あるいは細胞療法を開始して約4週間後、約6週間後、約8週間後、約12週間後、もしくは約16週間後に行われる、態様43記載の方法。
[45]
悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、細胞療法に対して永続性のある応答を示すか、もしくは細胞療法に対して永続性のある応答を示す可能性が高いと予測される、および/またはある特定の期間内で再発するリスクが低いか、もしくは比較的低いと予測される、および/または少なくとも、ある特定の期間にわたって無増悪生存を示す可能性が高いと予測される、態様43または態様44記載の方法。
[46]
悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、約6ヶ月超、約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって増悪の無い生存を示すと予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、9ヶ月超もしくは約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって生存していると予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、または9ヶ月超もしくは約9ヶ月超にわたって永続性のあるCRまたはORを示すと予測される;および/あるいは
細胞療法の適用開始後に再発する可能性が低い、任意で、細胞療法の適用開始後、3ヶ月以内、6ヶ月以内、または9ヶ月以内に再発する可能性が低いと予測される、態様43〜45のいずれか一項記載の方法。
[47]
悪性IGH配列が検出されれば、対象が、細胞療法に対して永続性のない応答を示すか、もしくはその応答を示す可能性が高いと予測される、および/またはある特定の期間内で再発するリスクが高いか、もしくは比較的高いと予測される、および/または少なくとも、ある特定の期間にわたって無増悪生存を示す可能性が低いと予測される、態様43または態様44記載の方法。
[48]
悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月、約6ヶ月超、約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって増悪の無い生存を示さないと予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、9ヶ月超もしくは約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって生存していないと予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、または9ヶ月超もしくは約9ヶ月超にわたって永続性のあるCRまたはORを示さないと予測される、態様43または態様44記載の方法。
[49]
悪性IGH配列が検出されれば、さらなる用量の細胞療法を対象に適用する段階、より高い用量の細胞療法を対象に適用する段階、異なる細胞療法、任意で、異なる組換え受容体を発現する細胞療法を対象に適用する段階、および/またはB細胞悪性腫瘍を処置するための代替治療剤を対象に投与する段階が行われる、態様43、44、および48記載の方法。
[50]
悪性IGH配列の存在または非存在が、IGH配列決定、任意で、IGH標的DNAのPCR増幅を含むIGH配列決定によって確かめられる、態様36〜49のいずれか一項記載の方法。
[51]
試料がB細胞を含む、態様36〜38のいずれか一項記載の方法。
[52]
試料が血液または骨髄試料を含む、態様36〜51のいずれか一項記載の方法。
[53]
試料が対象から得られている、態様36〜52のいずれか一項記載の方法。
[54]
エクスビボで行われる、態様36〜53のいずれか一項記載の方法。
[55]
B細胞悪性腫瘍ががんである、態様36〜54のいずれか一項記載の方法。
[56]
B細胞悪性腫瘍が白血病であるか、白血病を含む、態様36〜55のいずれか一項記載の方法。
[57]
B細胞悪性腫瘍が、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33もしくはCD38、ROR1より選択される抗原を含むか、またはCD19、CD20、CD22、CD30、CD33もしくはCD38、ROR1より選択される抗原に関連する、態様37〜56のいずれか一項記載の方法。
[58]
B細胞悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)より選択される、ならびに/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、態様36〜57のいずれか一項記載の方法。
[59]
B細胞悪性腫瘍が慢性リンパ芽球性白血病(CLL)もしくは高リスクCLLであるか、または慢性リンパ芽球性白血病(CLL)もしくは高リスクCLLを含む、態様37〜58のいずれか一項記載の方法。
[60]
B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫(NHL)であるか、または非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む、態様37〜58のいずれか一項記載の方法。
[61]
NHLが、高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(低悪性度リンパ腫から新たにトランスフォームしたもの)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)、任意で、濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群より選択される、態様60記載の方法。
[62]
組換え受容体が、疾患もしくは状態に関連する抗原、またはB細胞悪性腫瘍に関連する病変部の環境の細胞において発現している抗原に特異的に結合する、態様37〜61のいずれか一項記載の方法。
[63]
組換え受容体がT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、態様37〜62のいずれか一項記載の方法。
[64]
組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様37〜63のいずれか一項記載の方法。
[65]
CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む;および/または
任意でCD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、補助刺激シグナル伝達領域を、CARがさらに含む、態様64記載の方法。
[66]
CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、態様37〜65のいずれか一項記載の方法。
[67]
CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、態様37〜66のいずれか一項記載の方法。
[68]
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、態様37〜67のいずれか一項記載の方法。
[69]
操作された細胞が、T細胞、任意でCD4+および/またはCD8+を含む、態様37〜68のいずれか一項記載の方法。
[70]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様69記載の方法。
[71]
操作された細胞が対象の自己細胞である、態様37〜70のいずれか一項記載の方法。
[72]
操作された細胞が対象に対して同種異系の細胞である、態様37〜71のいずれか一項記載の方法。
[73]
1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、該用量の細胞が、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個の細胞/kg〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。
[74]
1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、ある用量の細胞が、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。
[75]
フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と一緒に、フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法の後に、またはフルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と共に使用するための説明書をさらに備える、態様73記載の製造物品。
[76]
細胞療法が、
任意で高リスクCLLに関連する、任意で複雑核型、13番染色体の長腕の欠失(del13q)、del11、12トリソミー、del17p、del6q、およびdel13q.14より選択される、任意でFISHによって検出される、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;
高リスクCLLを有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
骨髄外疾患を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
中枢神経系(CNS)疾患を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である対象に適用される
と説明書が指定する、態様73または態様75記載の製造物品。
[77]
細胞療法が、
リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある対象に適用される;ならびに/あるいは
キナーゼ阻害剤、任意でBtk阻害剤、任意でイブルチニブを用いてCLLに対する処置を受けたことがある対象に適用される;ならびに/あるいは
CLLの細胞によって発現された抗原またはCLLの細胞によって以前に発現された抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いたCLLに対する処置を受けたことがある対象に適用される;ならびに/あるいは
ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)を用いてCLLに対する処置を受けたことがある対象に適用される
と説明書が指定する、態様73〜76のいずれか一項記載の製造物品。
[78]
細胞療法が、
CLLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはCLLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている対象に適用される
と説明書が指定する、態様73〜77のいずれか一項記載の製造物品。
[79]
1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、該用量の細胞が、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個の細胞/kg〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。
[80]
1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、該用量の細胞が、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。
[81]
フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と一緒に、フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法の後に、またはフルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と共に使用するための説明書をさらに備える、態様79記載の製造物品。
[82]
細胞療法が、
任意で高リスクNHLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;
高リスクNHLを有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)からなる群より選択される対象に適用される;ならびに/あるいは
成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である対象に適用される
と説明書が指定する、態様79または態様81記載の製造物品。
[83]
細胞療法が、
リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、NHLに対する2種類以上の、任意で2種類、3種類、4種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある対象に適用される
と説明書が指定する、態様79〜82のいずれか一項記載の製造物品。
[84]
細胞療法が、
NHLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはNHLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている対象に適用される
と説明書が指定する、態様79〜83のいずれか一項記載の製造物品。
[85]
リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;および/または
(ii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/もしくは約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、態様73〜84のいずれか一項記載の製造物品。
[86]
リンパ球枯渇療法が、少なくとも、細胞療法の適用の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞療法の適用の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始されることを説明書が指定する、態様73〜84のいずれか一項記載の製造物品。
[87]
説明書が、CD4+CAR発現細胞:CD8+細胞の規定された比で細胞療法を適用することを指定するか、またはこのような規定された比に対応する量の体積の製剤を投与することを指定するか、あるいはこのような比の細胞を有する製剤を含むか、またはCARを発現する、このような比の細胞、および/もしくはCD4+細胞:CD8+細胞のこのような比の細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、態様73〜86のいずれか一項記載の製造物品。
[88]
細胞療法が非経口適用用、任意で静脈内適用用であることを説明書がさらに指定する、態様73〜87のいずれか一項記載の製造物品。
[89]
細胞療法の適用が、
外来の場で、および/あるいは一晩または1日もしくは何日か連続して対象を病院に収容することなく、対象に適用されるか、または適用されてもよく、ならびに/あるいは1日もしくは何日かにわたって対象を病院に収容することなく対象に適用される
と説明書がさらに指定する、態様73〜88のいずれか一項記載の製造物品。
[90]
細胞療法が、対象から得られた初代T細胞を含む、態様73〜89のいずれか一項記載の製造物品。
[91]
T細胞が対象の自己T細胞である、態様89記載の製造物品。
[92]
T細胞が対象に対して同種異系のT細胞である、態様91記載の製造物品。
[93]
CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、態様73〜92のいずれか一項記載の製造物品。
[94]
CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、態様73〜93のいずれか一項記載の製造物品。
[95]
抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、態様93または態様94記載の製造物品。
[96]
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、態様73〜95のいずれか一項記載の製造物品。
[97]
慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、またはCLLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、CLLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、処置が以下の段階を含む、組成物:
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[98]
慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、またはCLLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、CLLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、処置が以下の段階を含む、組成物:
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[99]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクCLLに関連する、任意で複雑核型、13番染色体の長腕の欠失(del13q)、del11、トリソミー12、del17p、del6q、およびdel13q.14より選択される、任意でFISHによって検出される、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が高リスクCLLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が骨髄外疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が中枢神経系(CNS)疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/または30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、態様97または態様98記載の使用。
[100]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、態様97〜99のいずれか一項記載の使用。
[101]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、別の用量のCAR発現細胞以外の、または別の用量のCAR発現細胞とプレコンディショニング療法以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、態様97〜100のいずれか一項記載の使用。
[102]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、キナーゼ阻害剤、任意でBtk阻害剤、任意でイブルチニブを用いたCLLに対する処置を受けたことがある、態様97〜101のいずれか一項記載の使用。
[103]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、CLLの細胞によって発現された抗原またはCLLの細胞によって以前に発現された抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、態様97〜102のいずれか一項記載の使用。
[104]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、態様97〜102のいずれか一項記載の使用。
[105]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、CLLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはCLLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、態様97〜102のいずれか一項記載の使用。
[106]
非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはNHLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、NHLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、処置が以下の段階を含む、組成物:
NHLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階、
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/あるいは
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[107]
非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはNHLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、NHLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、投与が以下の段階を含む、組成物:
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞または全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞または全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞または全CAR発現細胞;および/あるいは
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。
[108]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクNHLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が、高リスクNHLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
NHLが、高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)からなる群より選択される;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/または30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、態様106または態様107記載の使用。
[109]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、NHLに対する2種類以上の、任意で2種類、3種類、4種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、態様106〜108のいずれか一項記載の使用。
[110]
組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、NHLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはNHLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、態様106〜109のいずれか一項記載の使用。
[111]
リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;
(ii)少なくとも、細胞投与の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞投与の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始される;ならびに
(iii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/または約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、態様97〜110のいずれか一項記載の使用。
[112]
処置が、外来送達を介した細胞用量および/またはリンパ球枯渇療法の適用を含む、態様97〜101のいずれか一項記載の使用。
[113]
細胞の組成物および/または用量が、規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、態様97〜112のいずれか一項記載の使用。
[114]
細胞の組成物および/または用量が、非経口投与用、任意で静脈内投与用に製剤化されている、態様97〜113のいずれか一項記載の使用。
[115]
抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、態様97〜114のいずれか一項記載の使用。
[116]
CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、態様97〜115のいずれか一項記載の使用。
[117]
CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、態様97〜116のいずれか一項記載の使用。
[118]
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、態様97〜117のいずれか一項記載の方法。
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指すために同義に用いられ、最小の長さに限定されない。提供される受容体を含むポリペプチドと、他のポリペプチド、例えば、リンカーまたはペプチドは、天然アミノ酸残基および/または非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含んでもよい。これらの用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、およびリン酸化も含む。一部の局面では、ポリペプチドは、タンパク質が望ましい活性を維持する限り、自然または天然の配列に対して修飾を含有してもよい。これらの修飾は、部位特異的変異誘発を介した修飾のように意図的なものでもよく、タンパク質を産生する宿主の変異またはPCR増幅によるエラーを介した修飾のように偶発的なものでもよい。
以下の実施例は、例示を目的として含まれるにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図しない。
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を用いる、再発性または難治性の(R/R)CD19 + 慢性リンパ性白血病(CLL)に罹患している対象の治療
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己T細胞を、再発性または難治性の(R/R)CD19+慢性リンパ性白血病(CLL)に罹患している成人ヒト対象13名に投与した。これらの対象の年齢は、40歳から73歳の範囲にわたり、平均年齢は61歳であった。リンパ球減少症、血中循環腫瘍、移植の既往、または試験拡大が理由で除外された対象はなかった。この対象群は、高リスクの細胞遺伝学的状態を示し(10/13(77%)がdel17p、8/13(62%)が複雑な核型);12/13(92%)が骨髄外疾患を示した。対象は全員、1種または複数種の他のCLL治療法(中央値は5種であり3〜9種の範囲の、以前の治療ライン)で以前に治療されたことがあり、いずれの場合もイブルチニブが含まれた(7名(54%)は抵抗性であり、2名(15%)は不耐性であった)。治療の直前、全対象における骨髄中の異常B細胞比率の中央値は、66%(0.4%〜90%の範囲)であった。
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を用いる、非ホジキンリンパ腫(NHL)に罹患している対象の治療
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己T細胞を、CD19+非ホジキンリンパ腫(NHL)に罹患している成人ヒト対象41名に投与した。この対象群の年齢は、28歳から70歳の範囲にわたり、平均年齢は56歳であった。リンパ球減少症、血中循環腫瘍、移植の既往、または試験拡大が理由で除外された対象はなかった。この対象群は、中悪性度NHL(対象41名中30名、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、およびバーキットリンパ腫を含む)、マントル細胞リンパ腫(MCL;対象41名中5名)、および濾胞性リンパ腫(FL;対象41名中6名)を含むいくつかの疾患タイプを示した。対象は全員、全対象における中央値が4種の先行治療および1〜11種の範囲の先行治療によって以前に治療されており、27名の対象は、4種以上の先行治療法によって治療されていた。対象41名中19名は、自己および/または非自己の造血幹細胞移植(HSCT)を以前に受けていた。
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を用いる、再発性または難治性の(R/R)CD19 + CLLに罹患している対象の治療:追加患者
実施例1で記載した研究の拡大研究において、再発性または難治性の(R/R)CD19+慢性リンパ性白血病(CLL)に罹患している追加対象を評価した。CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己T細胞を、成人ヒト対象18名に投与し、後述するように評価した。
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を用いる、再発性または難治性の(R/R)CD19 + CLLに罹患している対象の治療:さらなる患者
A 対象および治療
実施例1および3で記載した研究の拡大研究において、再発性または難治性の(R/R)CD19+慢性リンパ性白血病(CLL)に罹患している追加対象を評価した。以前に治療を受けている合計24名の成人ヒト対象に、リンパ球枯渇後、CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己T細胞を投与し、実施例1および3ならびに下記に記載するように評価した。
実施例1で説明したようにして、最後のCAR+T細胞注入後4週目に、対象の反応を評価した。Cy/Fluリンパ球枯渇を受けた21名の対象を評価したところ、表8に示すように、注入後4週目の高リスクCLL患者の高い奏効率が実証された。対象の反応は、(a)骨髄解析、(b)PET-CT、および(c)CLLに関する国際ワークショップグループ(IWCLL)の基準に基づいて測定した。
**4週目にSD(IWCLL、PET)として報告された1名の追加患者は、追加の治療法を行わずにCAR T細胞注入後8週目にPR(IWCLL、最大16mm)およびCR(PET)を達成した。
*1名の患者が、再病期診断前に死亡した
CAR T細胞注入後、全患者の血液中のCAR T細胞をフローサイトメトリーによって検出して、増殖および存続を評価した。シクロホスファミド/フルダラビン(Cy/Flu)リンパ球枯渇を受け、2×106個のCAR T細胞を注入された対象において、それぞれ図4A〜4Cに示すように、CAR T細胞増殖の増加は、骨髄中に存在する異常B細胞の比率(r=0.67、p=0.006)、腫瘍断面積(r=0.57、p=0.025)、および血液中の異常B細胞の絶対数と正の相関があった。さらに、治療前のPEGスキャンにおいてFDG集積を示す疾患を有している対象のCAR T細胞増殖と最大SUVの間に逆の相関があった(図4D)。評価され、その後に同種HCTを受けなかった患者全員(n=11)において、6ヶ月以上たった時点で、QPCRによって血液中にCAR T細胞が検出された。
CAR T細胞注入後4週目に、23名の患者のリンパ節反応をIWCLL基準に基づいて評価した。23名の再病期診断した患者において、IWCLLリンパ節基準に基づくCAR+T細胞注入後4週目の全奏効率(ORR)は70%(16/23)であった。Cy/Fluリンパ球枯渇を受けなかった3名の患者において、1名は骨髄疾患がなくなり、1名は部分奏功(PR)を示し、全員が進行性疾患を発症した。
患者24名中22名は、治療前に骨髄疾患を患っており、21名の患者は、CAR+T細胞投与後4週目に骨髄評価を受けた。患者21名中17名(81%)において、高分解能フローサイトメトリーによって骨髄疾患が検出されなかった。Cy/Fluリンパ球枯渇、2×106個/kg以下のCAR T細胞の投与を受け、治療法より前に骨髄浸潤を有していた対象において、17名中15名(15/17)が、高分解能フローサイトメトリーによって骨髄疾患の消失を示した(88%[95%CI:64〜99%]。イブルチニブ抵抗性患者サブセットにおけるフローサイトメトリー陰性骨髄の奏効率は同様であった(12/14;86%[95%CI:57〜98%])。FISHおよび従来の核型分析では、フローサイトメトリーによって検出可能な疾患を有していない患者における残存CLLが確認されなかった;しかし、2名の患者が、以前の化学療法が骨髄系列に与えた影響に起因するとみなされる異常を有しており、1名は持続的な構成的転座を有していた。
全CLL患者についての無増悪生存率(PFS)および全生存率(OS)を図5に示す。リンパ節反応(IWCLLに基づくCR/PR)は、反応なし(SD/PD)と比べて、より長いPFSおよびOSに関連していた。IWCLLの節反応基準に基づいて測定された、Cy/Fluリンパ球枯渇を受け2×105個/kgまたは2×106個/kgのCAR T細胞を与えられた対象における無増悪生存率(PFS)および全生存率(OS)を図6Aに示している。図6Bもまた、再病期診断前に死亡した1名の患者を除く以外は図6Aと同じ対象群におけるIWCLLに基づいて測定されたPFSおよびOSを示している。図6Aおよび6Bの両方において、CRを達成した対象群とPRを達成した対照群と非応答者の群について別々の曲線を示しており、これらの曲線は、IWCLL基準に基づいてPRを達成した患者が、CRを達成した患者と比べてPFSおよびOSが劣っていなかったことを示している。CRまたはPRを達成した対象において、OSは100%であった。CRまたはPRを達成した対象で、最初のCAR T細胞注入から24ヶ月以内に死亡した対象はいなかった。
24名の対象を、表6および表7にそれぞれ示すように、サイトカイン放出症候群(CRS)および神経毒性の症状について評価した。
高リスクCLL患者におけるピークCAR T細胞増殖に基づく反応および/または毒性と相関関係がある因子
実施例1、3、および4で前述したような、再発性または難治性の(R/R)CD19+慢性リンパ性白血病(CLL)のためのCD19 CAR T細胞治療法に対する増殖および反応の評価に従って、再発性または難治性の(R/R)CD19+慢性リンパ性白血病(CLL)に罹患している対象を増殖および反応について評価した。
Claims (118)
- 慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、または慢性リンパ性白血病(CLL)を有すると疑われる対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
CLLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - 慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、または慢性リンパ性白血病(CLL)を有すると疑われる対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
CLLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108〜約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクCLLに関連する、任意で複雑核型、13番染色体の長腕の欠失(del13q)、del11、トリソミー12、del17p、del6q、およびdel13q.14より選択される、任意でFISHによって検出される、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が高リスクCLLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が骨髄外疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が中枢神経系(CNS)疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、請求項1記載の方法。 - ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、請求項1または請求項3記載の方法。
- ある用量の細胞の投与前に、対象が、別の用量のCAR発現細胞以外の、または別の用量のCAR発現細胞とプレコンディショニング療法以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、請求項1または請求項3記載の方法。
- ある用量の細胞の投与前に、対象が、キナーゼ阻害剤、任意で、Btk阻害剤、任意で、イブルチニブを用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- ある用量の細胞の投与前に、対象が、CLLの細胞によって発現された抗原またはCLLの細胞によって以前に発現された抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- ある用量の細胞の投与前に、対象が、ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、CLLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはCLLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 細胞用量の投与前にリンパ球枯渇療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;
(ii)少なくとも、細胞投与の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞投与の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始される;ならびに
(iii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/または約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。 - 細胞用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、外来送達を介して行われる、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- ある用量の細胞が、規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- ある用量の細胞が非経口投与される、任意で静脈内投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法に従って処置された対象の少なくとも50%が、完全寛解(CR)および/または全奏効(OR)を果たす;ならびに/あるいは
対象が、ある用量の細胞を投与して1ヶ月以内に、CR、OR、またはサイズが20mm未満もしくは約20mm未満のリンパ節を示す;ならびに/あるいは
悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IGH)および/またはCLLの指標クローンが対象の骨髄において(または該方法に従って処置された対象の50%超の骨髄において)、任意で、IGHディープシークエンシングによって評価された時に、任意で、細胞用量を投与して1ヶ月後、2ヶ月後、3ヶ月後、4ヶ月後、5ヶ月後、6ヶ月後、12ヶ月後、18ヶ月後、もしくは24ヶ月後、または約1ヶ月後、約2ヶ月後、約3ヶ月後、約4ヶ月後、約5ヶ月後、約6ヶ月後、約12ヶ月後、約18ヶ月後、もしくは約24ヶ月後、あるいは少なくとも、1ヶ月後、2ヶ月後、3ヶ月後、4ヶ月後、5ヶ月後、6ヶ月後、12ヶ月後、18ヶ月後、もしくは24ヶ月後、または約1ヶ月後、約2ヶ月後、約3ヶ月後、約4ヶ月後、約5ヶ月後、約6ヶ月後、約12ヶ月後、約18ヶ月後、もしくは約24ヶ月後の時間で検出されない、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法に従って処置された対象の少なくとも50%が、完全寛解(CR)を果たす、12ヶ月超の無増悪生存期間(PFS)および/または全生存期間(OS)を示す;
平均して、該方法に従って処置された対象が、6ヶ月超、12ヶ月超、もしくは18ヶ月超、または約6ヶ月超、約12ヶ月超、もしくは約18ヶ月超のPFSもしくはOSの中央値を示す;および/あるいは
対象が、療法後に、少なくとも、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、もしくはそれより長く、または約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、もしくはそれより長くPFSまたはOSを示す、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。 - 抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
NHLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - 非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
NHLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクNHLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が、高リスクNHLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
NHLが、高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)からなる群より選択される;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、請求項20記載の方法。 - ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、NHLに対する2種類以上の、任意で2種類、3種類、4種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、請求項20または請求項22記載の方法。
- ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、NHLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはNHLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、請求項20〜23のいずれか一項記載の方法。
- 細胞用量の投与前にリンパ球枯渇療法を対象に施す段階をさらに含む、請求項20〜24のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;
(ii)少なくとも、細胞投与の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞投与の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始される;ならびに
(iii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/または約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、請求項20〜25のいずれか一項記載の方法。 - 細胞用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、外来送達を介して行われる、請求項20〜26のいずれか一項記載の方法。
- 規定された比が、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞の、1:1もしくは約1:1の規定された比、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞の、1:1もしくは約1:1の規定された比である、請求項20〜27のいずれか一項記載の方法。
- ある用量の細胞が非経口投与される、任意で静脈内投与される、請求項20〜28のいずれか一項記載の方法。
- 請求項20〜29のいずれか一項記載の方法に従って処置された対象の少なくとも50%が、完全寛解(CR)および/または全奏効(OR)を果たす、請求項20〜29のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法に従って処置され、かつ完全寛解(CR)を果たした対象の少なくとも50%が、12ヶ月超の無増悪生存期間(PFS)および/または全生存期間(OS)を示す;
平均して、該方法に従って処置された対象が、6ヶ月超、12ヶ月超、もしくは18ヶ月超、または約6ヶ月超、約12ヶ月超、もしくは約18ヶ月超のPFSまたはOSの中央値を示す;ならびに/あるいは
対象が、療法後に、少なくとも、6ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、もしくはそれより長く、または約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、もしくはそれより長くPFSまたはOSを示す、請求項20〜30のいずれか一項記載の方法。 - 抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、請求項20〜31のいずれか一項記載の方法。
- CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、請求項20〜32のいずれか一項記載の方法。
- CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、請求項20〜33のいずれか一項記載の方法。
- CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。 - 予後予測またはステージ分類の方法であって、以下の段階を含む、方法:
B細胞悪性腫瘍を有する対象に由来する試料において悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IGH)配列の存在または非存在を検出する段階であって、
対象が、B細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現するある用量の遺伝子操作された細胞を含む細胞療法、またはB細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の組成物を含む細胞療法の適用を、以前に受けたことがあり、悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階によって、細胞療法に応答した対象の予後が確かめられる、段階。 - 悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階が、細胞療法の開始後、3〜6週間以内もしくは約3〜約6週間以内、または細胞療法の開始の約3〜約6週間後に、任意で、細胞療法の適用を開始して4週間以内または約4週間以内に行われる、請求項36記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されれば、対象が、細胞療法に応答しないか、または細胞療法に対して完全奏功(CR)もしくは全奏効(OR)を示さないか、あるいは細胞療法に対して再発する可能性が高いと特定される、請求項36または請求項37記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されれば、さらなる処置の候補、および/または変更された処置もしくは代替の処置を受けるための候補であると対象が特定される、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されれば、細胞療法の適用を中断する段階、さらなる用量の細胞療法を対象に適用する段階、さらに高用量の細胞療法を対象に適用する段階、異なる細胞療法、任意で、異なる組換え受容体を発現する細胞療法を対象に適用する段階、および/またはB細胞悪性腫瘍を処置するための代替治療剤を対象に投与する段階が行われる、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、細胞療法に応答すると特定される、および/または細胞療法に対して完全奏功(CR)もしくは全奏効(OR)を示すと特定されるか、あるいは細胞療法に対して再発しない可能性が高いと特定される、請求項36または請求項37記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、これ以上処置をしない候補であると特定される、および/またはこれ以上処置されない、任意で、細胞療法を用いて、これ以上処置されない、および/またはB細胞悪性腫瘍の代替療法を用いてこれ以上処置されない、請求項36、37、および41のいずれか一項記載の方法。
- 細胞療法に対する応答の永続性を予測する方法であって、以下の段階を含む、方法:
B細胞悪性腫瘍を有する対象に由来する試料において悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IGH)配列の存在または非存在を検出する段階であって、
対象が、B細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現するある用量の遺伝子操作された細胞を含む細胞療法、またはB細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の組成物を含む細胞療法の適用を、以前に受けたことがあり、悪性IGH配列の存在または非存在から、細胞療法に対する応答の永続性が予測される、段階。 - 悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階が、細胞療法の開始後、4週間以内、6週間以内、8週間以内、12週間以内、もしくは16週間以内に、または約4週間以内、約6週間以内、約8週間以内、約12週間以内、もしくは約16週間以内に、あるいは細胞療法を開始して約4週間後、約6週間後、約8週間後、約12週間後、もしくは約16週間後に行われる、請求項43記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、細胞療法に対して永続性のある応答を示すか、もしくは細胞療法に対して永続性のある応答を示す可能性が高いと予測される、および/またはある特定の期間内で再発するリスクが低いか、もしくは比較的低いと予測される、および/または少なくとも、ある特定の期間にわたって無増悪生存を示す可能性が高いと予測される、請求項43または請求項44記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、約6ヶ月超、約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって増悪の無い生存を示すと予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、9ヶ月超もしくは約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって生存していると予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、または9ヶ月超もしくは約9ヶ月超にわたって永続性のあるCRまたはORを示すと予測される;および/あるいは
細胞療法の適用開始後に再発する可能性が低い、任意で、細胞療法の適用開始後、3ヶ月以内、6ヶ月以内、または9ヶ月以内に再発する可能性が低いと予測される、請求項43〜45のいずれか一項記載の方法。 - 悪性IGH配列が検出されれば、対象が、細胞療法に対して永続性のない応答を示すか、もしくはその応答を示す可能性が高いと予測される、および/またはある特定の期間内で再発するリスクが高いか、もしくは比較的高いと予測される、および/または少なくとも、ある特定の期間にわたって無増悪生存を示す可能性が低いと予測される、請求項43または請求項44記載の方法。
- 悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月、約6ヶ月超、約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって増悪の無い生存を示さないと予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、9ヶ月超もしくは約9ヶ月超、または約12ヶ月超にわたって生存していないと予測される;および/あるいは
細胞療法の開始後、3ヶ月超もしくは約3ヶ月超、6ヶ月超もしくは約6ヶ月超、または9ヶ月超もしくは約9ヶ月超にわたって永続性のあるCRまたはORを示さないと予測される、請求項43または請求項44記載の方法。 - 悪性IGH配列が検出されれば、さらなる用量の細胞療法を対象に適用する段階、より高い用量の細胞療法を対象に適用する段階、異なる細胞療法、任意で、異なる組換え受容体を発現する細胞療法を対象に適用する段階、および/またはB細胞悪性腫瘍を処置するための代替治療剤を対象に投与する段階が行われる、請求項43、44、および48記載の方法。
- 悪性IGH配列の存在または非存在が、IGH配列決定、任意で、IGH標的DNAのPCR増幅を含むIGH配列決定によって確かめられる、請求項36〜49のいずれか一項記載の方法。
- 試料がB細胞を含む、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- 試料が血液または骨髄試料を含む、請求項36〜51のいずれか一項記載の方法。
- 試料が対象から得られている、請求項36〜52のいずれか一項記載の方法。
- エクスビボで行われる、請求項36〜53のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍ががんである、請求項36〜54のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が白血病であるか、白血病を含む、請求項36〜55のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33もしくはCD38、ROR1より選択される抗原を含むか、またはCD19、CD20、CD22、CD30、CD33もしくはCD38、ROR1より選択される抗原に関連する、請求項37〜56のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)より選択される、ならびに/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項36〜57のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が慢性リンパ芽球性白血病(CLL)もしくは高リスクCLLであるか、または慢性リンパ芽球性白血病(CLL)もしくは高リスクCLLを含む、請求項37〜58のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫(NHL)であるか、または非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む、請求項37〜58のいずれか一項記載の方法。
- NHLが、高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(低悪性度リンパ腫から新たにトランスフォームしたもの)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)、任意で、濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群より選択される、請求項60記載の方法。
- 組換え受容体が、疾患もしくは状態に関連する抗原、またはB細胞悪性腫瘍に関連する病変部の環境の細胞において発現している抗原に特異的に結合する、請求項37〜61のいずれか一項記載の方法。
- 組換え受容体がT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、請求項37〜62のいずれか一項記載の方法。
- 組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項37〜63のいずれか一項記載の方法。
- CARが、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む;および/または
任意でCD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、補助刺激シグナル伝達領域を、CARがさらに含む、請求項64記載の方法。 - CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、請求項37〜65のいずれか一項記載の方法。
- CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、請求項37〜66のいずれか一項記載の方法。
- CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、請求項37〜67のいずれか一項記載の方法。 - 操作された細胞が、T細胞、任意でCD4+および/またはCD8+を含む、請求項37〜68のいずれか一項記載の方法。
- T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項69記載の方法。
- 操作された細胞が対象の自己細胞である、請求項37〜70のいずれか一項記載の方法。
- 操作された細胞が対象に対して同種異系の細胞である、請求項37〜71のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、該用量の細胞が、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個の細胞/kg〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。 - 1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、ある用量の細胞が、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。 - フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と一緒に、フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法の後に、またはフルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と共に使用するための説明書をさらに備える、請求項73記載の製造物品。
- 細胞療法が、
任意で高リスクCLLに関連する、任意で複雑核型、13番染色体の長腕の欠失(del13q)、del11、12トリソミー、del17p、del6q、およびdel13q.14より選択される、任意でFISHによって検出される、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;
高リスクCLLを有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
骨髄外疾患を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
中枢神経系(CNS)疾患を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である対象に適用される
と説明書が指定する、請求項73または請求項75記載の製造物品。 - 細胞療法が、
リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある対象に適用される;ならびに/あるいは
キナーゼ阻害剤、任意でBtk阻害剤、任意でイブルチニブを用いてCLLに対する処置を受けたことがある対象に適用される;ならびに/あるいは
CLLの細胞によって発現された抗原またはCLLの細胞によって以前に発現された抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いたCLLに対する処置を受けたことがある対象に適用される;ならびに/あるいは
ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)を用いてCLLに対する処置を受けたことがある対象に適用される
と説明書が指定する、請求項73〜76のいずれか一項記載の製造物品。 - 細胞療法が、
CLLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはCLLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている対象に適用される
と説明書が指定する、請求項73〜77のいずれか一項記載の製造物品。 - 1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、該用量の細胞が、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個の細胞/kg〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。 - 1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、該用量の細胞が、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。 - フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と一緒に、フルダラビンを含むリンパ球枯渇療法の後に、またはフルダラビンを含むリンパ球枯渇療法と共に使用するための説明書をさらに備える、請求項79記載の製造物品。
- 細胞療法が、
任意で高リスクNHLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;
高リスクNHLを有すると特定されるか、または特定されている対象に適用される;ならびに/あるいは
高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)からなる群より選択される対象に適用される;ならびに/あるいは
成人である、および/あるいは30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である対象に適用される
と説明書が指定する、請求項79または請求項81記載の製造物品。 - 細胞療法が、
リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、NHLに対する2種類以上の、任意で2種類、3種類、4種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある対象に適用される
と説明書が指定する、請求項79〜82のいずれか一項記載の製造物品。 - 細胞療法が、
NHLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはNHLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている対象に適用される
と説明書が指定する、請求項79〜83のいずれか一項記載の製造物品。 - リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;および/または
(ii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/もしくは約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、請求項73〜84のいずれか一項記載の製造物品。 - リンパ球枯渇療法が、少なくとも、細胞療法の適用の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞療法の適用の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始されることを説明書が指定する、請求項73〜84のいずれか一項記載の製造物品。
- 説明書が、CD4+CAR発現細胞:CD8+細胞の規定された比で細胞療法を適用することを指定するか、またはこのような規定された比に対応する量の体積の製剤を投与することを指定するか、あるいはこのような比の細胞を有する製剤を含むか、またはCARを発現する、このような比の細胞、および/もしくはCD4+細胞:CD8+細胞のこのような比の細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、請求項73〜86のいずれか一項記載の製造物品。
- 細胞療法が非経口適用用、任意で静脈内適用用であることを説明書がさらに指定する、請求項73〜87のいずれか一項記載の製造物品。
- 細胞療法の適用が、
外来の場で、および/あるいは一晩または1日もしくは何日か連続して対象を病院に収容することなく、対象に適用されるか、または適用されてもよく、ならびに/あるいは1日もしくは何日かにわたって対象を病院に収容することなく対象に適用される
と説明書がさらに指定する、請求項73〜88のいずれか一項記載の製造物品。 - 細胞療法が、対象から得られた初代T細胞を含む、請求項73〜89のいずれか一項記載の製造物品。
- T細胞が対象の自己T細胞である、請求項89記載の製造物品。
- T細胞が対象に対して同種異系のT細胞である、請求項91記載の製造物品。
- CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、請求項73〜92のいずれか一項記載の製造物品。
- CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、請求項73〜93のいずれか一項記載の製造物品。
- 抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、請求項93または請求項94記載の製造物品。
- CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、請求項69〜89のいずれか一項記載の製造物品。 - 慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、またはCLLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、CLLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、処置が以下の段階を含む、組成物:
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - 慢性リンパ性白血病(CLL)を有するか、またはCLLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、CLLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、処置が以下の段階を含む、組成物:
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクCLLに関連する、任意で複雑核型、13番染色体の長腕の欠失(del13q)、del11、トリソミー12、del17p、del6q、およびdel13q.14より選択される、任意でFISHによって検出される、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が高リスクCLLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が骨髄外疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が中枢神経系(CNS)疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/または30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、請求項97または請求項98記載の使用。 - 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、請求項97〜99のいずれか一項記載の使用。
- 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、別の用量のCAR発現細胞以外の、または別の用量のCAR発現細胞とプレコンディショニング療法以外の、CLLに対する2種類以上の、任意で、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、8種類、もしくは9種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、請求項97〜100のいずれか一項記載の使用。
- 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、キナーゼ阻害剤、任意でBtk阻害剤、任意でイブルチニブを用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項97〜101のいずれか一項記載の使用。
- 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、CLLの細胞によって発現された抗原またはCLLの細胞によって以前に発現された抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項97〜102のいずれか一項記載の使用。
- 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項97〜102のいずれか一項記載の使用。
- 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、CLLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはCLLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、請求項97〜102のいずれか一項記載の使用。
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはNHLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、NHLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、処置が以下の段階を含む、組成物:
NHLによって発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を対象に投与する段階、
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);
(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;
(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;
(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/あるいは
(e)2x105個もしくは約2x105個〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - 非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはNHLを有すると疑われる対象の処置において使用するための、NHLの標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む組成物であって、投与が以下の段階を含む、組成物:
ある用量のCAR発現細胞を対象に投与する段階であって、
該用量が、
(i)
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞または全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞または全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞または全CAR発現細胞;および/あるいは
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含み、
(ii)規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、
投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、段階。 - 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクNHLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が、高リスクNHLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
NHLが、高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)からなる群より選択される;ならびに/あるいは
対象が成人である、および/または30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、もしくは70歳超であるか、または約30歳超、約40歳超、約50歳超、約60歳超、もしくは約70歳超である、請求項106または請求項107記載の使用。 - 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、NHLに対する2種類以上の、任意で2種類、3種類、4種類、またはそれより多い療法で処置されたことがある、請求項106〜108のいずれか一項記載の使用。
- 組成物が、対象の処置において使用するためのものであり、ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、NHLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはNHLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、請求項106〜109のいずれか一項記載の使用。
- リンパ球枯渇療法が、
(i)任意でシクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を投与する段階をさらに含む;
(ii)少なくとも、細胞投与の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞投与の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始される;ならびに
(iii)約30〜60mg/kgの、任意で1日または2日にわたって1日1回の、シクロホスファミド、および/または約25mg/m2の、3〜5日にわたって毎日のフルダラビンの投与を含む、請求項97〜110のいずれか一項記載の使用。 - 処置が、外来送達を介した細胞用量および/またはリンパ球枯渇療法の適用を含む、請求項97〜101のいずれか一項記載の使用。
- 細胞の組成物および/または用量が、規定された比の、CD4+CAR発現細胞:CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞:CD8+細胞を含み、比が、任意で、約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、請求項97〜112のいずれか一項記載の使用。
- 細胞の組成物および/または用量が、非経口投与用、任意で静脈内投与用に製剤化されている、請求項97〜113のいずれか一項記載の使用。
- 抗原がB細胞抗原、任意でCD19である、請求項97〜114のいずれか一項記載の使用。
- CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、請求項97〜115のいずれか一項記載の使用。
- CARがスペーサーおよび/またはヒンジ領域を含み、それぞれが任意でヒトIgGに由来する、請求項97〜116のいずれか一項記載の使用。
- CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかもしくはこれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、
スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジの全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか、あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジの、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなる、および/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、CD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まないか;あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、および/あるいは免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4の、全てもしくは一部またはその改変されたバージョンを含むか、またはそれからなるか;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、または前述の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、前述の配列のいずれかの変種を有するか、またはそれからなるか;あるいは
(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、X1がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2がシステインまたはスレオニンである、
ポリペプチドスペーサーである;ならびに/あるいは
補助刺激ドメインが、
SEQ ID NO:12、またはSEQ ID NO:12と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有する、その変種
を含む;ならびに/あるいは
一次シグナル伝達ドメインが、
SEQ ID NO:13または14または15と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、もしくはそれより大きい配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15
を含む;ならびに/あるいは
scFvが、
のCDRL1配列、
のCDRL2配列、および/もしくは
のCDRL3配列、ならびに/または
のCDRH1配列、
のCDRH2配列、および/もしくは
のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述の配列のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは前述の配列のいずれかと結合において競合し、任意で、scFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含む、ならびに/あるいはscFvが、可撓性リンカーを含む、および/またはSEQ ID NO:24に示したアミノ酸配列を含む、請求項97〜117のいずれか一項記載の方法。
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