JP2022159553A - 早期治療選択肢としての養子細胞療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】対象に早期細胞療法選択肢を提供し、リスクがより高い治療モダリティを回避する潜在的利益を提供するための方法および組成物を提供すること。【解決手段】がんまたは他の増殖性障害などの疾患または状態を有するまたは有する疑いのある対象を治療するための方法および組成物が提供される。一部の実施形態では、がんは、B細胞増殖性障害などのリンパ腫もしくは白血病またはCD19+B細胞悪性疾患などの悪性疾患である。一部の実施形態では、本方法は、組換え抗原受容体を発現する細胞(本明細書では「RAR細胞」と代替的に呼ばれる)の用量を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、細胞は、組換え抗原受容体を発現するT細胞である。【選択図】なし
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関連出願への相互参照
この出願は、2016年6月3日に出願された米国仮出願第62/345,682号(この内容は、その全体が援用され、またそれへの優先権が主張される)への優先権を主張する。
この出願は、2016年6月3日に出願された米国仮出願第62/345,682号(この内容は、その全体が援用され、またそれへの優先権が主張される)への優先権を主張する。
本発明は、リスクがより高い治療モダリティを回避する可能性を治療対象に提供する、がんなどの疾患の管理における早期養子細胞療法の使用に関する。
種々の免疫療法および/または細胞療法が、疾患および状態の治療に利用可能である。例えば、養子細胞療法(キメラ抗原受容体(CAR)および/または他の組換え抗原受容体などの、目的の疾患または障害に特異的なキメラ受容体を発現する細胞を投与することを含むもの、ならびに他の養子免疫細胞および養子T細胞療法を含む)は、がんならびに他の疾患および障害の治療に有効であり得る。例えば、ある患者集団における有効性の増加、および/またはある疾患もしくは状態を治療するための有効性の増加をもたらすための代替的な方法が必要とされている。提供されている実施形態の中には、そのような必要性に取り組む方法および使用がある。
がんまたは他の増殖性障害などの疾患または状態を有するまたは有する疑いのある対象を治療するための方法および組成物が提供される。一部の実施形態では、がんは、B細胞増殖性障害などのリンパ腫もしくは白血病またはCD19+B細胞悪性疾患などの悪性疾患である。一部の実施形態では、本方法は、組換え抗原受容体を発現する細胞(本明細書では「RAR細胞」と代替的に呼ばれる)の用量を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、細胞は、組換え抗原受容体を発現するT細胞である。一部の実施形態では、組換え抗原受容体は、T細胞受容体またはキメラ抗原受容体などの免疫受容体であってもよい。一部の実施形態では、受容体はキメラ受容体である。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、CD19に結合する。
一部の実施形態では、RAR細胞の投与は、第1選択療法として使用され、ならびに/あるいは対象は、疾患もしくは状態の以前の治療を受けていないか、または導入補助化学療法および/もしくは地固め化学療法(consolidating chemotherapy)以外にそのような治療を受けていないか、および/または疾患もしくは状態の診断以降にそのような療法を受けていない。一部の実施形態では、患者が、一部の場合では、投与後に寛解を経験しているか、および/または他の点では造血幹細胞移植(HSCT)の候補である場合でさえ、患者には、別の療法、例えば、HSCTなどの別の細胞媒介性療法がさらに施されない。
一部の実施形態では、本方法は、1つまたは複数の他の療法での以前の、併用の、同時の、またはその後の治療を受けておらず、かつ/またはそのような1つまたは複数の他の療法の候補ではない患者の治療に好適である。一部の態様では、対象は、それに続くまたは同時の造血幹細胞移植(HSCT)を受けないか、または細胞用量の投与もしくはその開始後の1カ月間、2カ月間、3カ月間、4カ月間、5カ月間、6カ月間、9カ月間、もしくは1年間などのある特定の期間内にそのような移植を受けることにならない。一部の態様では、対象は、RAR細胞用量投与後に、および/またはRAR細胞の投与もしくはRAR細胞治療の開始の1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、9カ月、もしくは1年以内などのある特定の期間内にHSCTを受けていないか、あるいは受けることが意図されていないか、または受けることが想定されていない。一部の実施形態では、本方法は、HSCT、ならびに/またはアブレーション照射もしくは化学療法、ならびに/あるいはRAR細胞の用量以外のおよび/または任意選択で導入補助化学療法および/もしくは地固め化学療法以外の他の療法を施すことを含まない。
一部の態様では、対象は、以前にHSCTで治療されておらず、および/または疾患もしくは状態の診断以降、および/または過去1年もしくは2年もしくは6カ月以内にHSCTで治療されていない。
一部の実施形態では、対象は、HSCTに関して未経験であり(つまり、HSCT未経験)、および/または現在治療対象となっている疾患もしくは状態のための1つまたは複数の他の治療に関して未経験であり、および/またはがん療法もしくは化学療法もしくは細胞減少療法に関して未経験である。一部の実施形態では、HSCT未経験対象(または他の療法に関して未経験である対象)は、造血幹細胞移植(または他の療法)をかつて受けたことがなく、および/または現在治療対象となっている疾患もしくは状態の診断以降もしくは獲得以降に、造血幹細胞移植(または他の療法)を受けていない対象である。一部の実施形態では、対象は、RAR細胞用量の投与後、またはRAR細胞療法の開始後のある特定の期間、例えば、RAR細胞の最初の用量の投与の開始後の少なくとも1、2、3、4、5、6、9、または12カ月間、そのような未経験の状態に維持される。一部の実施形態では、対象には、抗原受容体発現細胞の投与の開始前にHSCTが投与されていない。一部の態様では、対象には、細胞の投与前におよび/または疾患もしくは状態の診断以降に、疾患または状態のための療法が施されていない;対象は、投与前におよび/または疾患もしくは状態の診断以降に、導入補助化学療法または細胞の以前の用量以外の、疾患または状態のための療法を受けていない;かつ/または対象は、RAR細胞用量の投与前にまたは疾患もしくは状態の診断以降に、導入補助化学療法および/または地固め化学療法以外の、疾患または状態のための療法を受けていない。
一部の態様では、RAR細胞療法による治療後または治療開始後のHSCTの投与は禁忌である場合がある。一部の実施形態では、細胞療法の開始後または終了後の特定の期間内、例えば、そのような療法の投与後または開始後の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12カ月以内に、その後のHSCTが考慮され得る。特定の実施形態では、1つまたは複数の指定の特性または属性を有するがんを有し、本方法による1回または複数の細胞用量を受けている患者は、その後のHSCTを受けるべきではなく、他の治療選択肢が使い尽くされていない限り、その後のHSCTを受けるべきではなく、および/またはその後のHSCTを受けると、合併症誘導性死亡のリスク増加を示す場合がある。
一部の実施形態では、本方法は、それにより、例えば、完全寛解、臨床的寛解、無再発生存、全生存、MRD陰性奏効率、または他の好ましい転帰などの、治療を示す結果をもたらす。一部の実施形態では、治療を示す結果または因子は、抗原受容体発現細胞の投与後に、または投与の1カ月、2カ月、3カ月、もしくは6カ月以内に対象がHSCTを受けること除いて方法と同一である方法による治療を受けた対象で観察されるものと比較して増強される。
一部の実施形態では、対象の生存は、抗原受容体発現細胞の投与後にHSCTを受けた対象と比較して、増強、増加、または延長される。
疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを伴う治療方法であって、対象が、抗原受容体発現細胞の投与の開始後に、および/または抗原受容体発現細胞の投与の開始前に、および/または抗原受容体発現細胞の投与の開始と同時に、造血幹細胞移植(HSCT)を同時に受けない、および/または受けていない、治療方法がさらに提供される。一部の実施形態では、対象は、抗原受容体発現細胞の投与前にまたは投与と同時に、HSCTを受けておらず、対象は、抗原受容体発現細胞の投与後にHSCTを受けない。
さらに、疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する細胞の用量を投与する方法であって、対象が、抗原受容体発現細胞の投与後に造血幹細胞移植(HSCT)を受けない方法が提供される。
さらに、疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する細胞の用量を投与する方法であって、対象が、細胞の投与前にまたは投与と同時に造血幹細胞移植(HSCT)を受けていない方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、腫瘍またはがんである。一部の実施形態では、疾患または状態は、白血病、リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、難治性濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、B細胞悪性疾患、結腸、肺、肝臓、乳房、前立腺、卵巣、皮膚のがん、黒色腫、骨および脳がん、卵巣がん、上皮がん、腎細胞癌、膵臓腺癌、ホジキンリンパ腫、子宮頚癌、結腸直腸がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、骨肉腫、滑膜肉腫、中皮腫、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の特定の実施形態では、疾患または状態は、白血病またはリンパ腫であり、任意選択でB細胞白血病またはリンパ腫である。一部の実施形態では、対象は、抗原受容体発現細胞の投与の開始時に形態学的疾患(morphologic disease)を示す。
形態学的疾患を示すがんを有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを伴う治療方法であって、対象が、抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を受けない、治療方法がさらに提供される。一部の実施形態では、対象は、抗原受容体発現細胞の投与の開始時にHSCT未経験ステータスを有するとして選択される。一部の実施形態では、対象は、抗原受容体発現細胞の投与の開始時に形態学的疾患を示すがんを有するとして選択される。
(a)疾患または状態を有する対象を選択するステップであって、対象が、以下:(i)(A)造血幹細胞移植(HSCT)を受けていない、(B)疾患または状態の診断以降にHSCTを受けていない、(C)疾患または状態のための療法を施されていない、(D)導入補助化学療法以外の、疾患または状態のための療法を施されていない、(E)地固め療法および/または細胞の以前の用量以外の、疾患または状態のための療法を施されていないか、および/または(ii)成体であるか;および/または(iii)形態学的疾患もしくはある閾値よりも高い疾患負荷を示すか;および/または(iv)HSCTの候補ではないか;および/または(v)HSCT療法を受けることが意図されていないかもしくは予定されていない、ステップ;ならびに
(b)対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップであって、抗原受容体が任意選択でキメラ抗原受容体である、ステップを含む、治療方法もまた本明細書に提供される。
(b)対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップであって、抗原受容体が任意選択でキメラ抗原受容体である、ステップを含む、治療方法もまた本明細書に提供される。
一部の実施形態では、それによって、対象は、任意選択でHSCTを受けずに、またはRAR細胞の投与後の少なくとも約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、約12カ月、約24カ月、約36カ月、もしくは約48カ月間に、臨床的寛解、分子的寛解、完全寛解、または無再発生存を示し、実施形態の非限定的なサブセットにおいて、前記対象は、前記期間内にHSCTを受けていない。一部の実施形態では、疾患または状態は、腫瘍またはがんである。一部の実施形態では、対象は、抗原受容体発現細胞の投与の開始時に形態学的疾患を示す。
一部の実施形態では、提供される処置の方法は、
(a)形態学的疾患を示すがんを有する対象を選択するステップ;
(b)対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップ;および
(c)抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を対象に投与しないステップ
を伴う。
(a)形態学的疾患を示すがんを有する対象を選択するステップ;
(b)対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップ;および
(c)抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を対象に投与しないステップ
を伴う。
一部の実施形態では、提供される処置の方法は、
(a)微小または分子疾患を示すがんを有する対象を選択するステップ;
(b)対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップ;および
(c)抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を対象に投与しないステップ
を伴う。
(a)微小または分子疾患を示すがんを有する対象を選択するステップ;
(b)対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップ;および
(c)抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を対象に投与しないステップ
を伴う。
一部の実施形態では、疾患または状態は、白血病またはリンパ腫である。一部の特定の実施形態では、疾患または状態は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、および急性骨髄性白血病から選択され、ならびに任意選択でB細胞由来である。一部のさらなる実施形態では、疾患または状態は、任意選択でB細胞由来の、非ホジキンリンパ腫(NHL)である。他のさらなる実施形態では、疾患または状態は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である。他のさらなる実施形態では、疾患は、B細胞由来の急性リンパ芽球性白血病(ALL)である。
本明細書で開示されている他の実施形態および/または方法と組み合わせることができる一部の実施形態では、対象には、抗原受容体発現細胞を投与する前にHSCTが投与される。他の実施形態では、対象には、抗原受容体発現細胞の投与前にHSCTが投与されず、および/または細胞用量の投与前のある特定の期間内に、例えば、疾患または状態の診断以降に、および/または過去約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、約7カ月、約8カ月、約9カ月、約10カ月、約11カ月、約12カ月、または過去約1年、約2年、約3年、もしくは約4年、またはそれよりも長い期間内に、そのような療法が施されていない。
本明細書に開示されている他の実施形態および/または方法と組み合わせることができる一部の実施形態では、形態学的疾患は、5%よりも多くのまたは約5%よりも多くの芽細胞を骨髄に含む。ある特定の実施形態では、形態学的疾患は、20%よりも多くのまたは約20%よりも多くの芽細胞を骨髄に含む。一部の実施形態では、形態学的疾患は、50%よりも多くのまたは約50%よりも多くの芽細胞を骨髄に含む。一部の実施形態では、微小病変(minimal disease)または分子病は、約5%より少ない(未満)または約5%の芽球を骨髄に含み、および/または芽球は、フローサイトメトリーアッセイなどのあるアッセイでは血中または骨髄中に本質的には検出されないが、PCRなどの分子的方法では検出可能である。
ある特定の実施形態では、対象は、微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される。一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に微小病変を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。
一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。
本明細書に開示される他の実施形態および/または方法と組み合わせられ得る一部の実施形態では、対象は、抗原受容体発現細胞の投与の開始時に分子的に検出可能な疾患を含むがんを示す。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、抗原受容体発現細胞の投与前、投与と同時に、および/または投与後にHSCTを受けた対象と比較して、対象の全生存の増強をもたらす。一部の実施形態では、方法は、抗原受容体発現細胞の投与後にHSCTを受けた対象と比較して、前記対象の全生存の増強をもたらす。
本明細書に開示される一部の実施形態および/または方法では、方法を使用して治療した後の対象中の平均全生存中央値が、抗原受容体発現細胞の投与後および/または投与前にHSCTを投与することをさらに含むことを除いて方法と同一である方法により治療した対象中の平均全生存中央値と比較して、抗原受容体発現細胞の投与後の2カ月よりも長い期間もしくは約2カ月よりも長い期間、6カ月よりも長い期間もしくは約6カ月よりも長い期間、1年よりも長い期間もしくは約1年よりも長い期間、または2年よりも長い期間または約2年よりも長い期間、増強される。
本明細書に開示される一部の実施形態および/または方法では、方法で治療した対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%または少なくとも約99%が、抗原受容体発現細胞の投与の開始後、6カ月、1年、2年よりも長い期間もしくは約6カ月、1年、2年よりも長い期間、3年よりも長い期間もしくは約3年よりも長い期間、4年よりも長い期間もしくは約4年よりも長い期間、またはそれよりも長い期間の生存期間、無症候生存期間、および/または無再発生存期間を示す。一部の実施形態では、HSCTは、対象に対して同種異系である。一部の実施形態では、抗原受容体発現細胞の開始時に、対象は、疾患もしくは状態を治療するための療法または療法剤を以前に投与されておらず、および/または腫瘍もしくはがんを標的とする療法剤を受容しておらず、および/または細胞の別の用量もしくはキメラ受容体を発現する細胞の別の用量以外の任意のそのような薬剤を受容していない。
一部の実施形態では、抗原受容体発現細胞の投与の開始時に、対象は、疾患または状態を治療するための以前の療法または療法剤の投与後に再発したか;あるいは対象は、抗原受容体発現細胞の投与前に、疾患または状態を治療するための療法または療法剤で、任意選択で腫瘍またはがんを標的とする療法剤で治療されており、抗原受容体発現細胞の投与の開始時に、難治性であるかまたは療法もしくは療法剤に対して非応答性である。一部の実施形態では、疾患負荷を示す1つまたは複数の因子の低減により示されるような、対象の疾患または状態の負荷の低減をもたらす。一部の実施形態では、細胞により発現される抗原受容体は、疾患もしくは状態の細胞もしくは組織により発現されるかまたは疾患もしくは状態に関連する抗原と特異的に結合する。
本明細書に開示される一部の実施形態および/または方法では、組換え抗原受容体は、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、および/あるいは組換え抗原受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)である。一部の実施形態では、組換え抗原受容体はCARである。一部の実施形態では、抗原受容体は、抗原と特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原はCD19を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む。一部の実施形態では、CARは、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。一部の実施形態では、共刺激シグナル伝達領域は、CD28のシグナル伝達ドメインならびに任意選択でCD28の膜貫通および/または細胞外部分を含む。他の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)は、国際特許出願公開番号WO2014134165、WO2008121420、および米国特許第7,446,190号に記載されているような、CD28のシグナル伝達ドメインを含むCD19指向性CARである。
一部の実施形態では、組換え抗原受容体が導入されている細胞は、T細胞を含むかまたはT細胞である。一部の実施形態では、T細胞は、CD4+および/またはCD8+である。一部の実施形態では、T細胞は、前記対象に対して自己由来である。一部の実施形態では、細胞の用量は、対象の疾患または状態の負荷の低減に十分な量の細胞を含む。一部の実施形態では、CD4+細胞 対 CD8+細胞の比は、約1:5~約5:1である。一部の実施形態では、CD4+細胞 対 CD8+細胞の比は、約1:2~約2:1である。
本明細書に開示される他の実施形態および/または方法と組み合わせられ得る一部の実施形態では、細胞の用量は、それぞれ両端の値を含む、対象の体重1kg当たり細胞約0.2×106個~細胞約6×106個、対象の体重1kg当たり細胞約0.5×106個~細胞約3×106個、対象の体重1kg当たり細胞約0.75×106個~細胞約2.5×106個、または対象の体重1kg当たり細胞約1×106個~細胞約2×106個を含む。一部の実施形態では、用量の細胞は、細胞を含む単一の医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、用量の細胞は、用量の細胞を集合的に含む複数の組成物で、3日間以下の期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象に、抗原受容体発現細胞の第1の用量を投与した後、組換え抗原受容体を発現する細胞の連続用量を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、最初の用量および連続用量は、PCT出願WO2016/064929に記載されるような様式で投与される。一部の実施形態では、抗原受容体発現細胞の連続用量は、細胞の第1の用量の投与の開始から、それぞれ両端の値を含む約9日~約35日の間、約14日~約28日の間、約15日~約27日の間、または約17日~約21日の間の後の時点で投与される。
一部の実施形態では、連続用量中の細胞により発現される抗原受容体は、第1の用量中の細胞により発現される抗原受容体と同一であるか、または第1の用量中の細胞により発現される抗原受容体と実質的に同一である。一部の実施形態では、連続用量中の細胞により発現される抗原受容体は、第1の用量の細胞により発現される抗原受容体と特異的に結合する抗原と同じ抗原と特異的に結合する。
一部の実施形態では、細胞の連続用量は、対象の疾患または状態の負荷の低減に十分な量の細胞を含む。一部の実施形態では、細胞の連続用量は、第1の用量中の抗原受容体発現細胞の数未満であるかまたはおよそ同じ数の抗原受容体発現細胞を含む。一部の実施形態では、対象は、細胞の第1の用量の投与の開始後に、および細胞の連続用量の投与の開始前に、形態学的疾患を示す。
一部の実施形態では、連続用量は、第1の用量と比較して、増加した数の抗原受容体発現細胞を含む。一部の実施形態では、増加した数は、第1の用量中の数よりも少なくとも2倍、5倍、または10倍である。一部の実施形態では、対象は、細胞の第1の用量の投与の開始後に、および細胞の連続用量の投与の開始前に、微小病変を示す。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(a)疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップであって、前記受容体が任意選択でキメラ抗原受容体である、ステップ;ならびに
(b)前記抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を前記対象に投与しない、および/または
(a)における投与の開始後の約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、もしくは約1年以内に、HSCTを前記対象に投与しない、および/またはここで前記細胞の投与後に、または(a)における投与の開始後の約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、もしくは約1年以内に、HSCTを前記対象に投与しない、および/または
前記対象の再発がない場合、任意選択で臨床的寛解後にHSCTをそのように投与しないステップ
を含む、治療方法。
(項目2)
疾患または状態を有し、HSCT未経験である対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを含む治療方法であって、前記抗原受容体が、任意選択でキメラ抗原受容体であり、前記対象が、前記投与後、前記細胞の用量の投与の開始後の少なくとも約1、2、3、4、5、6、9、または12カ月間、HSCT未経験として維持される、治療方法。
(項目3)
前記対象には、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始前にHSCTが投与されていない、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記対象には、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、前記疾患または前記状態のための療法が施されていない、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、導入補助化学療法または前記細胞の以前の用量以外の、前記疾患または前記状態のための療法を受けていない、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、導入補助化学療法および/または地固め化学療法以外の、前記疾患または前記状態のための療法を受けていない、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、導入補助化学療法または前記細胞の以前の用量以外の、前記疾患または前記状態のための療法を受けておらず、対象の平均全生存が、前記抗原受容体発現細胞の投与後に、または投与の1カ月、2カ月、3カ月、もしくは6カ月以内に前記対象がHSCTを受けること除いて前記方法と同一である方法による治療を受けた対象で観察されるものと比較して増強される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを含む治療方法であって、前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始後に、および/または前記抗原受容体発現細胞の投与の開始前に、および/または前記抗原受容体発現細胞の投与の開始と同時に、造血幹細胞移植(HSCT)を受けない、および/または受けていない、治療方法。
(項目9)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与前にまたは投与と同時に、HSCTを受けておらず、前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与後に、または前記投与の開始から、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月以内または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月以内の期間内にHSCTを受けない、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記疾患または前記状態が、腫瘍またはがんである、項目1から9のいずれか一項に記載の治療方法。
(項目11)
前記疾患または前記状態が、白血病、リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、難治性濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、B細胞悪性疾患、結腸、肺、肝臓、乳房、前立腺、卵巣、皮膚のがん、黒色腫、骨および脳がん、卵巣がん、上皮がん、腎細胞癌、膵臓腺癌、ホジキンリンパ腫、子宮頚癌、結腸直腸がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、骨肉腫、滑膜肉腫、中皮腫、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1から10のいずれか一項に記載の治療方法。
(項目12)
前記疾患または前記状態が、白血病またはリンパ腫および/または血液がんであり、ならびに/またはB細胞白血病もしくはリンパ腫であり、ならびに/または任意選択で急性白血病、慢性白血病、および/もしくは非ホジキンリンパ腫としてである、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時にまたは開始直前に形態学的疾患を示すか、あるいは前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時にもしくは開始直前に微小病変を示すかまたは再発している、項目10から12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
形態学的疾患を示すがんを有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを含む治療方法であって、前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を受けない、治療方法。
(項目15)
前記対象が、(a)HSCT未経験ステータスを有し、前記疾患または前記状態のための別の治療または療法について未経験ステータスであるとして、および/または抗原受容体発現細胞の投与の開始時にもしくは開始前に、導入期の化学療法を受けており、任意選択で地固め化学療法を受けていないとして;あるいは(b)約18、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、もしくは85歳であるか、または少なくとも約18、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、もしくは85歳であるとして選択される、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記対象が、形態学的疾患を有するとして、または前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に微小病変を有するとして選択される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記対象が、前記微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記方法により治療された、投与直前に微小病変を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
(a)疾患または状態を有する対象を選択するステップであって、前記対象が、以下:
(i)(A)造血幹細胞移植(HSCT)を受けていない、(B)前記疾患または前記状態の診断以降にHSCTを受けていない、(C)前記疾患または前記状態のための療法を施されていない、(D)導入補助化学療法以外の、前記疾患または前記状態のための療法を施されていない、(E)地固め療法および/または前記細胞の以前の用量以外の、前記疾患または前記状態のための療法を施されていないか、および/または
(ii)成体であるか;および/または
(iii)形態学的疾患もしくはある閾値よりも高い疾患負荷を示すか;および/または
(iv)HSCTの候補ではないか;および/または
(v)HSCT療法を受けることが意図されていないかもしくは予定されていない、ステップ;ならびに
(b)前記対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップであって、前記抗原受容体が任意選択でキメラ抗原受容体である、ステップ
を含む、治療方法。
(項目21)
前記方法によって、前記対象が、任意選択でHSCTを受けずに、または前記細胞の投与後の少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約12、約24、約36、もしくは約48カ月間に、臨床的寛解、分子的寛解、完全寛解、または無再発生存を示す、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記疾患または前記状態が、腫瘍またはがんである、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に形態学的疾患を示す、項目21または22に記載の方法。
(項目24)
(a)形態学的疾患を示すがんを有する対象を選択するステップ、または微小病変を有する対象を選択するステップ;
(b)前記対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップ;および
(c)前記抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を前記対象に投与しないステップ
を含む、治療方法。
(項目25)
前記疾患または前記状態が、白血病またはリンパ腫である、項目17から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記疾患または前記状態が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、および急性骨髄性白血病から選択され、ならびに/または任意選択でB細胞由来である、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記疾患または前記状態が、任意選択でB細胞由来の、非ホジキンリンパ腫(NHL)である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記疾患または前記状態が、任意選択でB細胞由来の、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記疾患または前記状態が、任意選択でB細胞由来の、慢性リンパ球性白血病(CLL)である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗原受容体発現細胞の投与前に、前記対象にHSCTが投与されるかまたは既に投与されている、項目24から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗原受容体発現細胞の投与前に、前記対象にHSCTが投与されない、項目24から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
形態学的疾患が、骨髄に5%よりも多くのまたは約5%よりも多くの芽細胞を含み、および/または前記微小病変が、骨髄に約5%未満の芽球を含む、項目18から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記対象が、前記微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記方法により治療された、投与直前に微小病変を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
形態学的疾患が、骨髄に20%よりも多くのまたは約20%よりも多くの芽細胞を含む、項目20から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記形態学的疾患が、骨髄に50%よりも多くのまたは約50%よりも多くの芽細胞を含む、項目20から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に分子的に検出可能な疾患を含むがんを示す、項目1から15、22および23のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記抗原受容体発現細胞の投与前、投与と同時に、および/または投与後にHSCTを受けた対象と比較して、前記対象の全生存の増強をもたらす、項目6から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記抗原受容体発現細胞の投与後にHSCTを受けた対象と比較して、前記対象の全生存の増強をもたらす、項目6から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記方法を使用して治療した後の対象中の平均全生存中央値が、前記抗原受容体発現細胞の投与後および/または投与前にHSCTを投与することをさらに含むことを除いて前記方法と同一である方法により治療した対象中の平均全生存中央値と比較して、前記抗原受容体発現細胞の投与後の2カ月よりも長い期間もしくは約2カ月よりも長い期間、6カ月よりも長い期間もしくは約6カ月よりも長い期間、1年よりも長い期間もしくは約1年よりも長い期間、または2年よりも長い期間または約2年よりも長い期間、増強される、項目1から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記方法で治療した対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始後、6カ月、1年、2年よりも長い期間もしくは約6カ月、約1年、約2年よりも長い期間、3年よりも長い期間もしくは約3年よりも長い期間、4年よりも長い期間もしくは約4年よりも長い期間、またはそれよりも長い期間の生存期間、無症候生存期間、または無再発生存期間を示す、項目1から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記HSCTが、前記対象に対して同種異系である、項目1から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記抗原受容体発現細胞の開始時に、前記対象が、前記疾患もしくは前記状態を治療するための療法または療法剤を以前に投与されておらず、および/または前記腫瘍もしくは前記がんを標的とする療法剤を受容しておらず、および/または前記細胞の別の用量もしくはキメラ受容体を発現する細胞の別の用量以外の任意のそのような薬剤を受容していない、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に、前記対象が、前記疾患または前記状態を治療するための以前の療法または療法剤の投与後に再発したか;あるいは
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与前に、前記疾患または前記状態を治療するための療法または療法剤で、任意選択で前記腫瘍または前記がんを標的とする療法剤で治療されており、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に、難治性であるかまたは前記療法もしくは前記療法剤に対して非応答性である、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
疾患負荷を示す1つまたは複数の因子の低減により示されるような、前記対象の前記疾患または前記状態の負荷の低減をもたらす、項目1から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記細胞により発現される前記抗原受容体が、前記疾患もしくは前記状態の細胞もしくは組織により発現されるかまたは前記疾患もしくは前記状態に関連する抗原と特異的に結合する、項目1から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記組換え抗原受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、および/あるいは
前記組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、項目1から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記組換え抗原受容体がCARである、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記抗原受容体が、前記抗原と特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、項目48または49に記載の方法。
(項目51)
前記抗原がCD19を含む、項目47から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、項目50または51に記載の方法。
(項目53)
前記CARが、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、項目49から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28のシグナル伝達ドメインならびに任意選択でCD28の膜貫通および/または細胞外部分を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記細胞が、T細胞を含むかまたはT細胞であり、前記T細胞は、CD4+および/またはCD8+であり得る、項目1から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記T細胞が、前記対象に対して自己由来である、項目56に記載の方法。
(項目58)
CD4+細胞 対 CD8+細胞の比が、約1:5~約5:1である、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記CD4+細胞 対 CD8+細胞の比が、約1:2~約2:1である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記細胞の用量が、前記対象の疾患または状態の負荷の低減に十分な量の細胞を含む、項目1から59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.2×106個~細胞約6×106個、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.5×106個~細胞約3×106個、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.75×106個~細胞約2.5×106個、または前記対象の体重1kg当たり細胞約1×106個~細胞約2×106個を含む、項目1から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記用量の細胞が、前記細胞を含む単一の医薬組成物で投与される、項目1から61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記用量の細胞が、前記用量の細胞を集合的に含む複数の組成物で、3日間以下の期間にわたって投与される、項目1から61のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記対象に、抗原受容体発現細胞の第1の用量を投与した後、組換え抗原受容体を発現する細胞の連続用量を投与するステップを含む、項目1から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記抗原受容体発現細胞の連続用量が、前記細胞の第1の用量の投与の開始から、それぞれ両端の値を含む約9日~約35日の間、約14日~約28日の間、約15日~約27日の間、または約17日~約21日の間の後の時点で投与される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記連続用量中の細胞により発現される前記抗原受容体が、前記第1の用量中の細胞により発現される前記抗原受容体と同一であるか、または前記第1の用量中の細胞により発現される前記抗原受容体と実質的に同一である、項目64または65に記載の方法。
(項目67)
前記連続用量中の細胞により発現される前記抗原受容体が、前記第1の用量の細胞により発現される前記抗原受容体と特異的に結合する抗原と同じ抗原と特異的に結合する、項目64または65に記載の方法。
(項目68)
前記細胞の連続用量が、前記対象の疾患または状態の負荷の低減に十分な量の細胞を含む、項目64から67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記細胞の連続用量が、前記第1の用量中の抗原受容体発現細胞の数未満であるかまたはおよそ同じ数の抗原受容体発現細胞を含む、項目64から68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記対象が、前記細胞の第1の用量の投与の開始後に、および前記細胞の連続用量の投与の開始前に、形態学的疾患を示す、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記連続用量が、前記第1の用量と比較して、増加した数の抗原受容体発現細胞を含む、項目64から68のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記増加した数が、前記第1の用量中の数よりも少なくとも約2倍、約5倍、または約10倍である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記対象が、前記細胞の第1の用量の投与の開始後に、および前記細胞の連続用量の投与の開始前に、微小病変を示す、項目71または72に記載の方法。
(項目74)
前記対象が、前記微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記方法により治療された、投与直前に微小病変を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から75のいずれか一項に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(a)疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップであって、前記受容体が任意選択でキメラ抗原受容体である、ステップ;ならびに
(b)前記抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を前記対象に投与しない、および/または
(a)における投与の開始後の約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、もしくは約1年以内に、HSCTを前記対象に投与しない、および/またはここで前記細胞の投与後に、または(a)における投与の開始後の約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、もしくは約1年以内に、HSCTを前記対象に投与しない、および/または
前記対象の再発がない場合、任意選択で臨床的寛解後にHSCTをそのように投与しないステップ
を含む、治療方法。
(項目2)
疾患または状態を有し、HSCT未経験である対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを含む治療方法であって、前記抗原受容体が、任意選択でキメラ抗原受容体であり、前記対象が、前記投与後、前記細胞の用量の投与の開始後の少なくとも約1、2、3、4、5、6、9、または12カ月間、HSCT未経験として維持される、治療方法。
(項目3)
前記対象には、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始前にHSCTが投与されていない、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記対象には、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、前記疾患または前記状態のための療法が施されていない、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、導入補助化学療法または前記細胞の以前の用量以外の、前記疾患または前記状態のための療法を受けていない、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、導入補助化学療法および/または地固め化学療法以外の、前記疾患または前記状態のための療法を受けていない、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記疾患もしくは前記状態の診断以降に、導入補助化学療法または前記細胞の以前の用量以外の、前記疾患または前記状態のための療法を受けておらず、対象の平均全生存が、前記抗原受容体発現細胞の投与後に、または投与の1カ月、2カ月、3カ月、もしくは6カ月以内に前記対象がHSCTを受けること除いて前記方法と同一である方法による治療を受けた対象で観察されるものと比較して増強される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを含む治療方法であって、前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始後に、および/または前記抗原受容体発現細胞の投与の開始前に、および/または前記抗原受容体発現細胞の投与の開始と同時に、造血幹細胞移植(HSCT)を受けない、および/または受けていない、治療方法。
(項目9)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与前にまたは投与と同時に、HSCTを受けておらず、前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与後に、または前記投与の開始から、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月以内または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月以内の期間内にHSCTを受けない、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記疾患または前記状態が、腫瘍またはがんである、項目1から9のいずれか一項に記載の治療方法。
(項目11)
前記疾患または前記状態が、白血病、リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、難治性濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、B細胞悪性疾患、結腸、肺、肝臓、乳房、前立腺、卵巣、皮膚のがん、黒色腫、骨および脳がん、卵巣がん、上皮がん、腎細胞癌、膵臓腺癌、ホジキンリンパ腫、子宮頚癌、結腸直腸がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、骨肉腫、滑膜肉腫、中皮腫、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1から10のいずれか一項に記載の治療方法。
(項目12)
前記疾患または前記状態が、白血病またはリンパ腫および/または血液がんであり、ならびに/またはB細胞白血病もしくはリンパ腫であり、ならびに/または任意選択で急性白血病、慢性白血病、および/もしくは非ホジキンリンパ腫としてである、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時にまたは開始直前に形態学的疾患を示すか、あるいは前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時にもしくは開始直前に微小病変を示すかまたは再発している、項目10から12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
形態学的疾患を示すがんを有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップを含む治療方法であって、前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を受けない、治療方法。
(項目15)
前記対象が、(a)HSCT未経験ステータスを有し、前記疾患または前記状態のための別の治療または療法について未経験ステータスであるとして、および/または抗原受容体発現細胞の投与の開始時にもしくは開始前に、導入期の化学療法を受けており、任意選択で地固め化学療法を受けていないとして;あるいは(b)約18、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、もしくは85歳であるか、または少なくとも約18、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、もしくは85歳であるとして選択される、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記対象が、形態学的疾患を有するとして、または前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に微小病変を有するとして選択される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記対象が、前記微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記方法により治療された、投与直前に微小病変を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
(a)疾患または状態を有する対象を選択するステップであって、前記対象が、以下:
(i)(A)造血幹細胞移植(HSCT)を受けていない、(B)前記疾患または前記状態の診断以降にHSCTを受けていない、(C)前記疾患または前記状態のための療法を施されていない、(D)導入補助化学療法以外の、前記疾患または前記状態のための療法を施されていない、(E)地固め療法および/または前記細胞の以前の用量以外の、前記疾患または前記状態のための療法を施されていないか、および/または
(ii)成体であるか;および/または
(iii)形態学的疾患もしくはある閾値よりも高い疾患負荷を示すか;および/または
(iv)HSCTの候補ではないか;および/または
(v)HSCT療法を受けることが意図されていないかもしくは予定されていない、ステップ;ならびに
(b)前記対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップであって、前記抗原受容体が任意選択でキメラ抗原受容体である、ステップ
を含む、治療方法。
(項目21)
前記方法によって、前記対象が、任意選択でHSCTを受けずに、または前記細胞の投与後の少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約12、約24、約36、もしくは約48カ月間に、臨床的寛解、分子的寛解、完全寛解、または無再発生存を示す、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記疾患または前記状態が、腫瘍またはがんである、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に形態学的疾患を示す、項目21または22に記載の方法。
(項目24)
(a)形態学的疾患を示すがんを有する対象を選択するステップ、または微小病変を有する対象を選択するステップ;
(b)前記対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を投与するステップ;および
(c)前記抗原受容体発現細胞の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を前記対象に投与しないステップ
を含む、治療方法。
(項目25)
前記疾患または前記状態が、白血病またはリンパ腫である、項目17から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記疾患または前記状態が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、および急性骨髄性白血病から選択され、ならびに/または任意選択でB細胞由来である、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記疾患または前記状態が、任意選択でB細胞由来の、非ホジキンリンパ腫(NHL)である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記疾患または前記状態が、任意選択でB細胞由来の、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記疾患または前記状態が、任意選択でB細胞由来の、慢性リンパ球性白血病(CLL)である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗原受容体発現細胞の投与前に、前記対象にHSCTが投与されるかまたは既に投与されている、項目24から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗原受容体発現細胞の投与前に、前記対象にHSCTが投与されない、項目24から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
形態学的疾患が、骨髄に5%よりも多くのまたは約5%よりも多くの芽細胞を含み、および/または前記微小病変が、骨髄に約5%未満の芽球を含む、項目18から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記対象が、前記微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記方法により治療された、投与直前に微小病変を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
形態学的疾患が、骨髄に20%よりも多くのまたは約20%よりも多くの芽細胞を含む、項目20から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記形態学的疾患が、骨髄に50%よりも多くのまたは約50%よりも多くの芽細胞を含む、項目20から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に分子的に検出可能な疾患を含むがんを示す、項目1から15、22および23のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記抗原受容体発現細胞の投与前、投与と同時に、および/または投与後にHSCTを受けた対象と比較して、前記対象の全生存の増強をもたらす、項目6から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記抗原受容体発現細胞の投与後にHSCTを受けた対象と比較して、前記対象の全生存の増強をもたらす、項目6から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記方法を使用して治療した後の対象中の平均全生存中央値が、前記抗原受容体発現細胞の投与後および/または投与前にHSCTを投与することをさらに含むことを除いて前記方法と同一である方法により治療した対象中の平均全生存中央値と比較して、前記抗原受容体発現細胞の投与後の2カ月よりも長い期間もしくは約2カ月よりも長い期間、6カ月よりも長い期間もしくは約6カ月よりも長い期間、1年よりも長い期間もしくは約1年よりも長い期間、または2年よりも長い期間または約2年よりも長い期間、増強される、項目1から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記方法で治療した対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%が、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始後、6カ月、1年、2年よりも長い期間もしくは約6カ月、約1年、約2年よりも長い期間、3年よりも長い期間もしくは約3年よりも長い期間、4年よりも長い期間もしくは約4年よりも長い期間、またはそれよりも長い期間の生存期間、無症候生存期間、または無再発生存期間を示す、項目1から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記HSCTが、前記対象に対して同種異系である、項目1から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記抗原受容体発現細胞の開始時に、前記対象が、前記疾患もしくは前記状態を治療するための療法または療法剤を以前に投与されておらず、および/または前記腫瘍もしくは前記がんを標的とする療法剤を受容しておらず、および/または前記細胞の別の用量もしくはキメラ受容体を発現する細胞の別の用量以外の任意のそのような薬剤を受容していない、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に、前記対象が、前記疾患または前記状態を治療するための以前の療法または療法剤の投与後に再発したか;あるいは
前記対象が、前記抗原受容体発現細胞の投与前に、前記疾患または前記状態を治療するための療法または療法剤で、任意選択で前記腫瘍または前記がんを標的とする療法剤で治療されており、前記抗原受容体発現細胞の投与の開始時に、難治性であるかまたは前記療法もしくは前記療法剤に対して非応答性である、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
疾患負荷を示す1つまたは複数の因子の低減により示されるような、前記対象の前記疾患または前記状態の負荷の低減をもたらす、項目1から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記細胞により発現される前記抗原受容体が、前記疾患もしくは前記状態の細胞もしくは組織により発現されるかまたは前記疾患もしくは前記状態に関連する抗原と特異的に結合する、項目1から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記組換え抗原受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、および/あるいは
前記組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、項目1から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記組換え抗原受容体がCARである、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記抗原受容体が、前記抗原と特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、項目48または49に記載の方法。
(項目51)
前記抗原がCD19を含む、項目47から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、項目50または51に記載の方法。
(項目53)
前記CARが、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、項目49から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28のシグナル伝達ドメインならびに任意選択でCD28の膜貫通および/または細胞外部分を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記細胞が、T細胞を含むかまたはT細胞であり、前記T細胞は、CD4+および/またはCD8+であり得る、項目1から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記T細胞が、前記対象に対して自己由来である、項目56に記載の方法。
(項目58)
CD4+細胞 対 CD8+細胞の比が、約1:5~約5:1である、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記CD4+細胞 対 CD8+細胞の比が、約1:2~約2:1である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記細胞の用量が、前記対象の疾患または状態の負荷の低減に十分な量の細胞を含む、項目1から59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.2×106個~細胞約6×106個、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.5×106個~細胞約3×106個、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.75×106個~細胞約2.5×106個、または前記対象の体重1kg当たり細胞約1×106個~細胞約2×106個を含む、項目1から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記用量の細胞が、前記細胞を含む単一の医薬組成物で投与される、項目1から61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記用量の細胞が、前記用量の細胞を集合的に含む複数の組成物で、3日間以下の期間にわたって投与される、項目1から61のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記対象に、抗原受容体発現細胞の第1の用量を投与した後、組換え抗原受容体を発現する細胞の連続用量を投与するステップを含む、項目1から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記抗原受容体発現細胞の連続用量が、前記細胞の第1の用量の投与の開始から、それぞれ両端の値を含む約9日~約35日の間、約14日~約28日の間、約15日~約27日の間、または約17日~約21日の間の後の時点で投与される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記連続用量中の細胞により発現される前記抗原受容体が、前記第1の用量中の細胞により発現される前記抗原受容体と同一であるか、または前記第1の用量中の細胞により発現される前記抗原受容体と実質的に同一である、項目64または65に記載の方法。
(項目67)
前記連続用量中の細胞により発現される前記抗原受容体が、前記第1の用量の細胞により発現される前記抗原受容体と特異的に結合する抗原と同じ抗原と特異的に結合する、項目64または65に記載の方法。
(項目68)
前記細胞の連続用量が、前記対象の疾患または状態の負荷の低減に十分な量の細胞を含む、項目64から67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記細胞の連続用量が、前記第1の用量中の抗原受容体発現細胞の数未満であるかまたはおよそ同じ数の抗原受容体発現細胞を含む、項目64から68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記対象が、前記細胞の第1の用量の投与の開始後に、および前記細胞の連続用量の投与の開始前に、形態学的疾患を示す、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記連続用量が、前記第1の用量と比較して、増加した数の抗原受容体発現細胞を含む、項目64から68のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記増加した数が、前記第1の用量中の数よりも少なくとも約2倍、約5倍、または約10倍である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記対象が、前記細胞の第1の用量の投与の開始後に、および前記細胞の連続用量の投与の開始前に、微小病変を示す、項目71または72に記載の方法。
(項目74)
前記対象が、前記微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記方法により治療された、投与直前に微小病変を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する前記疾患または前記状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す、項目1から75のいずれか一項に記載の方法。
表1.ベースライン患者特徴。
表2.完全寛解(CR)率。
表3.サイトカイン放出症候群(CRS)段階分けシステム。
表3A.CRSの例示的な段階分け基準。
表4.ベースライン疾患負荷によるCRSおよび神経学的毒性。
詳細な説明
本明細書では、操作された細胞を、疾患または状態を有する対象に投与することを含む治療方法が提供される。細胞は、一般的に、1つまたは複数の組換え抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作されている。
本明細書では、操作された細胞を、疾患または状態を有する対象に投与することを含む治療方法が提供される。細胞は、一般的に、1つまたは複数の組換え抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作されている。
遺伝子操作された細胞による細胞療法の方法および使用
細胞療法に使用するための、種々のがんおよび腫瘍を含む疾患または状態を治療するための方法および組成物が提供される。本方法は、治療される疾患または状態に関連する分子を認識および/または特異的に結合し、そのような分子に結合するとそのような分子に対する免疫応答などの応答をもたらすように設計されている組換え受容体を発現する操作された細胞(本明細書では「RAR細胞」と代替的に呼ばれる)を投与することを含む。受容体としては、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)などのキメラ受容体、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体を挙げることができる。
細胞療法に使用するための、種々のがんおよび腫瘍を含む疾患または状態を治療するための方法および組成物が提供される。本方法は、治療される疾患または状態に関連する分子を認識および/または特異的に結合し、そのような分子に結合するとそのような分子に対する免疫応答などの応答をもたらすように設計されている組換え受容体を発現する操作された細胞(本明細書では「RAR細胞」と代替的に呼ばれる)を投与することを含む。受容体としては、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)などのキメラ受容体、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体を挙げることができる。
一部の実施形態では、本方法は、がん(例えば、B細胞白血病またはリンパ腫)などのある疾患もしくは状態を有する対象を、疾患もしくは状態の診断後、および/または対象が、疾患または状態の1つまたは複数の療法または治療を受ける前に、より早期に治療することができることにおいて有利である。例えば、一部の実施形態では、本方法は、RAR細胞の1つまたは複数の用量を、診断の約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12カ月、またはそれよりも長い月数以内に、ならびに/あるいは対象が、疾患もしくは状態の療法を受けていないか、および/または造血幹細胞移植(HSCT)、高用量の化学療法もしくは放射線、および/または細胞(および/または他の操作された細胞)の別の用量および/または導入補助化学療法もしくは地固め化学療法以外の療法などの特定のタイプの治療もしくは療法を受けていない時点で、対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本方法および使用は、ある疾患および状態の第1選択療法を提供する。一部の実施形態では、本方法によると、疾患または状態(例えば、がん)を治療するために、HSCTおよび/または他の療法などの、副作用リスクのあり得る(一部の場合では、特にある対象集団において)他の療法など、RAR細胞以外の追加療法を施す必要性が回避される。一部の実施形態では、本方法は、患者が、1つまたは複数の所与の療法により以前に治療されていないこと、および/またはそのような1つまたは複数の他の療法のその後の投与に関するリスクを増加させる可能性のある特性などの1つまたは複数の特性を有することに基づいて、治療するための対象を選択することを含む。一部の実施形態では、対象は、年齢(例えば、成人対象、または少なくとも18、20、30、40、50、55、60、65 70、75、もしくは80歳である対象が選択される)、疾患負荷(例えば、高度な形態学的疾患または微小病変もしくは分子病を有する対象が選択される;対象が骨髄に約5%未満の芽球を示す場合、対象は、微小病変を示すものとして選択され、ある特定の実施形態では、対象は、分子的に検出可能ながんを示す)に基づいて選択される。一部の実施形態では、対象は、微小病変を示す、および/または微小病変を有するとして選択される。一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に微小病変を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。
一部の実施形態では、対象は、B細胞白血病もしくはリンパ腫および/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)などの白血病あるいはリンパ腫などの疾患または状態に基づいて選択される。一部の実施形態では、疾患または状態は、B細胞に由来するものなどの、非ホジキンリンパ腫(NHL)および/または慢性リンパ球性白血病である。
一部の実施形態では、本方法は、RAR細胞の用量で対象を治療することであって、そのような細胞が、疾患または状態に関連する抗原もしくは分子を認識または結合する組換え抗原受容体を発現すること;および対象に、造血幹細胞移植(HSCT)、例えば同種異系HSCTをさらに投与せず、および/または対象が、そのようなさらなる投与を受けないか、または細胞用量の投与後もしくはその開始後のある特定の期間内に、例えば、第1のもしくはその後の(例えば、連続した)細胞用量であってもよいそのような細胞用量の投与後もしくは開始後の約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、もしくは約12カ月以内に、そのようなさらなる投与を受けないことを含む。
一部の態様では、RAR細胞療法による治療後または治療開始後のHSCTの投与は禁忌である場合がある。一部の実施形態では、細胞療法の開始後または終了後の特定の期間内、例えば、そのような療法の投与後または開始後の約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、または約12カ月以内に、その後のHSCTが考慮され得る。特定の実施形態では、1つまたは複数の指定の特性または属性を有するがんを有し、本方法による1回または複数の細胞用量を受けている患者は、その後のHSCTを受けるべきではなく、他の治療選択肢が使い尽くされていない限り、その後のHSCTを受けるべきではなく、および/またはその後のHSCTを受けると、合併症誘導性死亡のリスク増加を示す場合がある。そのような実施形態の態様では、対象または疾患の1つまたは複数の指定の特性または属性は、以下のものであるか、または以下のものを含む:形態学的疾患、約5%、約20%、または約50%よりも多くの芽球、微小病変、分子病;成人、少なくとも18、20、30、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、もしくは90歳などのある指定の年齢よりも年長であること;治療されている疾患または状態に加えて、幹細胞移植後の合併症のリスク増加を示すことが公知であるものなどの、1つまたは複数の合併性疾患または状態が個体に存在すること。例えば、一部の実施形態では、対象が、属性の1つまたは複数を各々個々にまたは任意の組み合わせで有するかあるいは有する疑いがある場合、その後のHSCTは、禁忌であるかまたは推奨されない。一部の実施形態では、合併症誘導性死亡は、細胞療法、疾患負荷、および/またはがんに直接起因するもの以外の要因(例えば、HSCTの結果としての敗血症)により誘導される死亡を示す。一部の実施形態では、これらの患者は、細胞療法に応答してがんの完全寛解を達成する場合があるが、細胞療法後にHSCTが投与された場合は、非がん起因性の合併症および/または死亡のリスクが増加する場合がある。一部の態様では、本方法は、形態学的疾患を示すがんを有する患者を選択することまたは微小病変を有する対象を選択することを含み、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量を患者に投与すること、および抗原受容体発現細胞の投与後に造血幹細胞移植(HSCT)を対象に投与しないことを含む。一部の実施形態では、対象は、微小病変を示す、および/または微小病変を有するとして選択される。一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に微小疾患を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。
一部の実施形態では、本方法は、RAR細胞または細胞を含む組成物を、疾患、状態、もしくは障害を有するか、有するリスクがあるか、または有する疑いのあるものなどの対象、組織、もしくは細胞に投与することを含む。一部の実施形態では、RAR細胞、集団、および/または組成物は、治療される特定の疾患または状態を有する対象に、例えば養子T細胞療法などの養子細胞療法により投与される。一部の実施形態では、RAR細胞または組成物は、疾患または状態を有するかまたは有するリスクのある対象などの対象に投与され、疾患または状態の1つまたは複数の症状を改善する。
一部の実施形態では、対象は、HSCTに関して未経験である(すなわち、HSCT未経験)、および/または現在治療対象となっている疾患もしくは状態のための1つまたは複数の他の治療に関して未経験である、および/またはがん療法もしくは化学療法もしくは細胞減少療法に関して未経験である。一部の実施形態では、HSCT未経験対象(または他の療法に関して未経験である対象)は、造血幹細胞移植(または他の療法)をかつて受けたことがなく、および/または現在治療対象となっているこの疾患もしくは状態の診断以降にまたは獲得以降に、造血幹細胞移植(または他の療法)を受けていない対象である。一部の実施形態では、対象は、RAR細胞の第1の用量の投与開始後の少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、または約12カ月間などの、RAR細胞用量の投与後またはRAR細胞療法の開始後のある特定の期間にわたって、そのような未経験ステータスを維持する。一部の実施形態では、対象には、抗原受容体発現細胞の投与開始前にHSCTが投与されていない。
一部の実施形態では、対象は、組換え抗原受容体を発現する細胞の用量の投与を開始する前に、HSCTで以前に治療されていない、および/または特定の期間内にもしくは診断以降に、そのように治療されていない対象である。一部の態様では、対象は、治療後にもしくは治療後の特定の期間内にHSCTをさらに受けず、および/または特定の生存または他の効果を達成するためにそのような治療を必要としない。
一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植(HSCT)、例えば同種異系HSCTで以前に治療されているが、その後のHSCTを受けない。一部の実施形態では、対象は、HSCT後に、疾患の持続または再発を示す。
一部の実施形態では、対象は、組換え受容体を発現する細胞の投与前に、疾患または状態、例えば腫瘍を標的とする療法剤、例えば、疾患を軽減または縮小させるが完全に疾患または状態を根絶しない、導入補助化学療法および/または地固め化学療法などの療法剤で治療されている。一部の態様では、対象は、難治性であるかまたは他の療法剤に非応答性である。一部の実施形態では、対象は、例えば、化学療法または放射線を含む別の療法介入による治療後に、疾患の持続または再発を示す。
一部の実施形態では、RAR細胞は、併用治療の一部として、抗体、または操作された細胞もしくは受容体、または細胞毒性剤もしくは療法剤などの薬剤などの別の療法介入と同時にまたは任意の順序で順次投与される。一部の実施形態では、RAR細胞は、1つまたは複数の追加の療法剤と共投与または同時投与されるか、または別の療法介入に関連して、同時にまたは任意の順序で順次に、のいずれかで併用される。一部の状況では、RAR細胞は、RAR細胞集団が1つまたは複数の追加の療法剤の効果を増強するか、またはその逆となるように、別の療法と時間を十分に接近させて共投与される。一部の実施形態では、RAR細胞は、1つまたは複数の追加の療法剤の前に投与される。一部の実施形態では、RAR細胞は、1つまたは複数の追加の療法剤の後で投与される。一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の薬剤は、例えば、持続性を増強するために、IL-2などのサイトカインを含む。
一部の実施形態では、本方法は、例えば、第1の用量投与または連続用量投与の前に、腫瘍量を低減するために化学療法剤、例えば前処置化学療法剤を投与することを含む。
一部の実施形態では、投与は、別の療法に対して耐性となっている対象であっても、および/または別の療法を受けていないか、あるいは別のRAR細胞用量または1回もしくは2回のラウンドの化学療法以外の別の療法を受けていない対象であっても、対象を有効に治療する。一部の実施形態では、本方法で治療された対象は、他の方法で治療された対象と比較して、平均生存の増加を有する。
治療される疾患または状態は、一般的に、標的抗原の発現がその病因に関連および/または関与するもの、例えば、抗原が、そのような疾患、状態、もしくは障害を引き起こすか、悪化させるか、またはそうでなければ関与するか、あるいは疾患もしくは障害の単なるマーカーであるか、または疾患もしくは障害の細胞で過剰発現されるかもしくは固有に発現されるものである。例示的な疾患および状態としては、悪性疾患または細胞の形質転換(例えば、がん)に関連する疾患または状態を挙げることができる。例示的な抗原としては、治療することができる種々の疾患および状態と関連する抗原が挙げられ、それらは上記に記載されている。特定の実施形態では、キメラ抗原受容体またはトランスジェニックTCRは、疾患または状態に関連する抗原と特異的に結合する。
疾患、状態、および障害の中には、固形腫瘍、血液悪性疾患、および黒色腫を含み、局在性および転移性腫瘍を含む腫瘍がある。一部の実施形態では、対象は、ウイルスまたは他の病原体、例えば、HIV、HCV、HBV、CMV、および寄生生物疾患による感染症などの感染性疾患を有する。
一部の実施形態では、疾患または状態は、腫瘍、がん、悪性疾患、新生物、または他の増殖性疾患もしくは障害である。そのような疾患として、これらに限定されないが、白血病、リンパ腫、例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、難治性濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、B細胞悪性疾患、結腸、肺、肝臓、乳房、前立腺、卵巣、皮膚のがん、黒色腫、骨および脳がん、卵巣がん、上皮がん、腎細胞癌、膵臓腺癌、ホジキンリンパ腫、子宮頚癌、結腸直腸がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、骨肉腫、滑膜肉腫、および/または中皮腫が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、白血病またはリンパ腫であり、任意選択でB細胞白血病またはリンパ腫である。一部の実施形態では、対象は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫を有する。
一部の実施形態では、疾患または状態は、これらに限定されないが、ウイルス、レトロウイルス、細菌、および原虫感染症、免疫不全、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、アデノウイルス、BKポリオーマウイルスなどの感染性疾患または状態である。一部の実施形態では、疾患または状態は、関節炎、例えば関節リウマチ(RA)、I型糖尿病、全身性エリトマトーデス(SLE)、炎症性腸疾患、乾癬、硬皮症、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病、クローン病、多発性硬化症、喘息などの自己免疫性または炎症性疾患もしくは状態、および/または移植に関連する疾患または状態である。
一部の実施形態では、疾患または障害に関連する抗原は、オーファンチロシンキナーゼ受容体RORl、tEGFR、Her2、Ll-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、0EPHa2、ErbB2、3、もしくは4、FBP、胎児アセチルコリン(acethycholine)e受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、Lewis Y、L1細胞接着分子、MAGE-A1、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、CS-1、c-Met、GD-2、およびMAGE A3、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリンA1(CCNA1)などのサイクリン、ならびに/またはビオチン化分子、ならびに/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体により発現される分子からなる群より選択される。
一部の実施形態では、提供される方法は、形態学的疾患または微小病変など、治療時に特定のレベルの疾患負荷を示す対象の全生存を増強することができる。
養子細胞療法用の細胞を投与するための方法は公知であり、提供される方法および組成物と共に使用することができる。例えば、養子T細胞療法は、例えば、Gruenbergらによる米国特許出願公開第2003/0170238号;Rosenbergによる米国特許第4,690,915号;Rosenberg(2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)に記載されている。例えば、Themeliら、(2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933;Tsukaharaら、(2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9;Davilaら、(2013) PLoS ONE 8(4): e61338を参照のこと。
一部の実施形態では、細胞療法、例えば養子細胞療法、例えば養子T細胞療法は、細胞が、細胞療法を受けようとしている対象から、もしくはそのような対象に由来する試料から、単離および/または他の方法で調製される自己移入により実施される。したがって、一部の態様では、細胞は、治療を必要とする対象、例えば患者に由来し、細胞は、単離および処理した後、同じ対象に投与される。
一部の実施形態では、細胞療法、例えば養子細胞療法、例えば養子T細胞療法は、細胞が、細胞療法を受けようとしている対象もしくは最終的に細胞療法を受ける対象、例えば第1の対象以外の対象から、単離および/または他の方法で調製される同種異系移入により実施される。そのような実施形態では、次いで、細胞は、同じ種の異なる対象、例えば第2の対象に投与される。一部の実施形態では、第1および第2の対象は遺伝子的に同一である。一部の実施形態では、第1および第2の対象は遺伝子的に類似している。一部の実施形態では、第2の対象は、第1の対象と同じHLAクラスまたはスーパータイプを発現する。
細胞は、任意の好適な手段により、例えば、ボーラス注入により、注射により、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下(subconjectval)注射、結膜下(subconjuntival)注射、テノン下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または後側強膜近傍送達(posterior juxtascleral delivery)により投与することができる。一部の実施形態では、それらは、非経口、肺内、および鼻腔内に、局所治療が所望の場合は、病巣内投与で投与される。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。一部の実施形態では、所与の用量が、細胞の単回ボーラス投与により投与される。一部の実施形態では、所与の用量が、例えば3日間以下の期間にわたる細胞の複数ボーラス投与により、または細胞の連続注入投与により投与される。
疾患を予防または治療する場合、適切な投与量は、治療される疾患のタイプ、細胞または組換え受容体のタイプ、疾患の重症度および経過、細胞が予防目的で投与されるかまたは療法目的で投与されるか、以前の療法、対象の臨床履歴および細胞への応答、ならびに主治医の判断に依存する場合がある。一部の実施形態では、組成物および細胞は、一回でまたは一連の治療にわたって、適切に対象に投与される。
一部の態様では、細胞を対象(例えばヒト)に投与したら、操作された細胞集団の生物学的活性を、幾つかの公知の方法のいずれかにより測定する。評価するパラメーターとしては、in vivoの場合は、例えばイメージングによる、またはex vivoの場合は、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによる、操作されたもしくは天然T細胞または他の免疫細胞の抗原に対する特異的結合が挙げられる。ある特定の実施形態では、操作された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えば、Kochenderferら、J. Immunotherapy、32巻(7号):689~702頁(2009)およびHermanら、J. Immunological Methods、285巻(1号):25~40頁(2004)に記載の細胞傷害性アッセイなどの、当技術分野で公知の任意の好適な方法を使用して測定することができる。また、ある特定の実施形態では、細胞の生物学的活性は、CD107a、IFNγ、IL-2、およびTNFなどの、あるサイトカインの発現ならびに/または分泌をアッセイすることにより測定することができる。一部の態様では、生物学的活性は、腫瘍量または負荷の低減などの臨床転帰を評価することにより測定される。一部の態様では、細胞の毒性転帰、持続性、および/もしくは拡大増殖、ならびに/または宿主免疫応答の存在もしくは非存在が評価される。
ある特定の実施形態では、操作された細胞は、それらの治療有効性または予防有効性が増加されるように、任意の数の様式で修飾される。例えば、集団により発現される操作されたCARまたはTCRは、直接的またはリンカーを介して間接的のいずれかで標的化部分とコンジュゲートされていてもよい。化合物、例えばCARまたはTCRを標的化部分にコンジュゲートさせる実施は、当技術分野で公知である。例えば、Wadwaら、J.
Drug Targeting、3巻:111頁(1995)および米国特許第5,087,616号を参照されたい。
Drug Targeting、3巻:111頁(1995)および米国特許第5,087,616号を参照されたい。
細胞により発現される組換え抗原受容体
一部の実施形態では、提供される方法で使用するための、または関連して投与される細胞は、操作された受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)もしくはT細胞受容体(TCR)などの操作された抗原受容体を含有するかまたは含むように操作されている。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有する、および/またはそのような細胞が濃縮されている組成物、T細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞などのあるタイプの細胞が濃縮されているかまたは選択されているものなどが提供される。組成物としては、養子細胞療法用など投与用の医薬組成物および製剤がある。また、提供される方法に従って、細胞および組成物を対象、例えば患者に投与するための治療方法が提供される。
一部の実施形態では、提供される方法で使用するための、または関連して投与される細胞は、操作された受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)もしくはT細胞受容体(TCR)などの操作された抗原受容体を含有するかまたは含むように操作されている。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有する、および/またはそのような細胞が濃縮されている組成物、T細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞などのあるタイプの細胞が濃縮されているかまたは選択されているものなどが提供される。組成物としては、養子細胞療法用など投与用の医薬組成物および製剤がある。また、提供される方法に従って、細胞および組成物を対象、例えば患者に投与するための治療方法が提供される。
一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作により導入された1つまたは複数の核酸を含み、それにより、そのような核酸の組換えまたは遺伝子操作産物を発現する。一部の実施形態では、遺伝子移入は、まず細胞を、例えば、サイトカインもしくは活性化マーカーの発現により測定される、増殖、生存、および/または活性化などの応答を誘導する刺激と組み合わせることなどにより刺激し、その後、活性化された細胞に形質導入し、臨床適用に十分な数まで培養中で拡大増殖させることにより達成される。
細胞は、一般的に、機能的非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)などの他の抗原結合受容体を含む抗原受容体などの組換え受容体を発現する。受容体としては、他のキメラ受容体もある。
キメラ抗原受容体(CAR)
提供される方法および使用の一部の実施形態では、キメラ抗原受容体などのキメラ受容体は、所望の抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する特異性を提供するリガンド結合ドメイン(例えば、抗体または抗体断片)が細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わされている1つまたは複数のドメインを含有する。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、T細胞活性化ドメインなどの、一次活性化シグナルを提供する活性化細胞内ドメイン部分である。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進するための共刺激シグナル伝達ドメインを含有するかまたはさらに含有する。一部の実施形態では、キメラ受容体は、免疫細胞内に遺伝子操作されると、T細胞活性を調節することができ、一部の場合では、T細胞分化または恒常性を調節し、それにより養子細胞療法で使用されるものなど、in vivoでの寿命、生存、および/または持続性が向上された遺伝子操作された細胞をもたらすことができる。
提供される方法および使用の一部の実施形態では、キメラ抗原受容体などのキメラ受容体は、所望の抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する特異性を提供するリガンド結合ドメイン(例えば、抗体または抗体断片)が細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わされている1つまたは複数のドメインを含有する。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、T細胞活性化ドメインなどの、一次活性化シグナルを提供する活性化細胞内ドメイン部分である。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進するための共刺激シグナル伝達ドメインを含有するかまたはさらに含有する。一部の実施形態では、キメラ受容体は、免疫細胞内に遺伝子操作されると、T細胞活性を調節することができ、一部の場合では、T細胞分化または恒常性を調節し、それにより養子細胞療法で使用されるものなど、in vivoでの寿命、生存、および/または持続性が向上された遺伝子操作された細胞をもたらすことができる。
CARを含む例示的な抗原受容体、およびそのような受容体を操作し、細胞に導入するための方法として、例えば、国際特許出願公開WO200014257、WO2013126726、WO2012/129514、WO2014031687、WO2013/166321、WO2013/071154、WO2013/123061、米国特許出願公開第US2002131960号、同第US2013287748号、同第US20130149337号、米国特許第号6,451,995号、同第7,446,190号、同第8,252,592号、同第8,339,645号、同第8,398,282号、同第7,446,179号、同第6,410,319号、同第7,070,995号、同第7,265,209号、同第7,354,762号、同第7,446,191号、同第8,324,353号および同第8,479,118号、および欧州特許出願第EP2537416号に記載されるもの、および/またはSadelainら、Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398;Davilaら、(2013) PLoS ONE 8(4): e61338;Turtleら、Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5):
633-39; Wuら、Cancer, 2012 March 18(2): 160-75に記載されるものが挙げられる。一部の態様では、抗原受容体は、米国特許第7,446,190号に記載されるようなCAR、および国際特許出願公開WO/2014055668 A1に記載されるものを含む。CARの例は、WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、米国特許第8,389,282号、Kochenderferら、2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013); Wangら、(2012) J. Immunother. 35(9): 689-701;およびBrentjensら、Sci Transl Med. 2013 5(177)など前述の公開物のいずれかに開示されるようなCARを含む。WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、および米国特許第8,389,282号も参照のこと。
633-39; Wuら、Cancer, 2012 March 18(2): 160-75に記載されるものが挙げられる。一部の態様では、抗原受容体は、米国特許第7,446,190号に記載されるようなCAR、および国際特許出願公開WO/2014055668 A1に記載されるものを含む。CARの例は、WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、米国特許第8,389,282号、Kochenderferら、2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013); Wangら、(2012) J. Immunother. 35(9): 689-701;およびBrentjensら、Sci Transl Med. 2013 5(177)など前述の公開物のいずれかに開示されるようなCARを含む。WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、および米国特許第8,389,282号も参照のこと。
CARなどのキメラ受容体は、一般的には、抗体分子の部分、一般的には抗体の可変重鎖(VH)領域および/または可変軽鎖(VL)領域、例えば、scFv抗体断片などの、細胞外抗原結合ドメインを含む。
一部の実施形態では、受容体により標的とされる抗原は、ポリペプチドである。一部の実施形態では、それは、炭水化物または他の分子である。一部の実施形態では、抗原は、正常または標的とされない細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞上、例えば腫瘍または病原性細胞で選択的に発現または過剰発現される。他の実施形態では、抗原は、正常細胞で発現される、および/または操作された細胞で発現される。
一部の実施形態において、受容体により標的とされる抗原として、オーファンチロシンキナーゼ受容体RORl、tEGFR、Her2、Ll-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、0EPHa2、ErbB2、3、もしくは4、FBP、胎児アセチルコリン(acethycholine)e受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、Lewis Y、L1細胞接着分子、MAGE-A1、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、およびMAGE A3、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリンA1(CCNA1)などのサイクリン、ならびに/またはビオチン化分子、ならびに/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体により発現される分子が挙げられる。
一部の実施形態では、CARは、病原体特異的抗原に結合する。一部の実施形態では、CARは、ウイルス抗原(HIV、HCV、HBV等など)、細菌抗原、および/または寄生生物抗原に特異的である。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗体または抗体断片を含有する細胞外部分を含む。一部の態様では、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体または断片は、scFvを含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばCARの抗体部分は、少なくとも、ヒンジ領域、例えばIgG4ヒンジ領域ならびに/またはCH1/CLおよび/もしくはFc領域などの免疫グロブリン定常領域の部分をさらに含む。一部の実施形態では、定常領域または部分は、IgG4またはIgG1などのヒトIgGのものである。一部の態様では、定常領域の部分は、抗原認識要素、例えばscFvと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域としての役目を果たす。スペーサーは、スペーサーがない場合と比較して、抗原結合後の細胞の応答性の増加をもたらす長さのものであってもよい。例示的なスペーサーとしては、これらに限定されないが、Hudecekら(2013)Clin. Cancer Res.、19巻:3153頁;国際特許出願公開番号WO2014031687;米国特許第8,822,647号;または米国特許出願公開第2014/0271635号に記載されているものが挙げられる。
一部の実施形態では、抗原受容体は、細胞外ドメインと直接または間接に連結されている細胞内ドメインを含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを連結する膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ITAMを含む。例えば、一部の態様では、抗原認識ドメイン(例えば、細胞外ドメイン)は、一般的に、CARの場合はTCR複合体などの抗原受容体複合体による活性化および/または別の細胞表面受容体によるシグナルを模倣するシグナル伝達要素などの、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達要素に連結されている。一部の実施形態では、キメラ受容体は、細胞外ドメイン(例えば、scFv)と細胞内シグナル伝達ドメインとの間に連結または融合されている膜貫通ドメインを含む。したがって、一部の実施形態では、抗原結合要素(例えば、抗体)は、1つまたは複数の膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインに連結されている。
一実施形態では、受容体、例えばCARのドメインの1つと天然で付随する膜貫通ドメインが使用される。一部の例では、膜貫通ドメインは、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限にするために、そのようなドメインと、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインとの結合が回避されるように選択されているか、またはアミノ酸置換により修飾されている。
一部の実施形態における膜貫通ドメインは、天然供給源または合成供給源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、一部の態様におけるドメインは、任意の膜結合型または膜貫通型タンパク質に由来する。膜貫通領域としては、T細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CDS、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154に由来する(すなわち、少なくともそれらの膜貫通領域を含む)ものが挙げられる。あるいは、一部の実施形態における膜貫通ドメインは、合成である。一部の態様では、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を主に含む。一部の態様では、合成膜貫通ドメインの各末端には、フェニルアラニン、トリプトファン、およびバリンのトリプレットが見出されるだろう。一部の実施形態では、連結は、リンカー、スペーサー、および/または膜貫通ドメインによる。一部の態様では、膜貫通ドメインは、CD28の膜貫通部分を含有する。一部の実施形態では、受容体は、米国特許第7,446,190号に記載のキメラ受容体にあるものなど、CD28の細胞外領域の部分をさらに含む。一部の実施形態では、例えば、抗原がCD19である場合、キメラ受容体は、米国特許第7,446,190号に記載されているもの、例えば、その中に記載されているCD28由来配列および抗CD19 scFvを有し、一部の態様では、ヒトCD3ゼータの細胞内部分をさらに有するものなどである。一部の実施形態では、キメラ受容体は、1928zである。1928zの例示的な構造および配列は、国際特許出願公開番号WO2014134165、WO2008121420、および米国特許第7,446,190号に見出すことができる。
一部の実施形態では、細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは、直接的または間接的に連結されていてもよい。一部の実施形態では、細胞外ドメインおよび膜貫通型は、本明細書に記載の任意のものなどの、スペーサーにより連結されている。一部の実施形態では、受容体は、CD28細胞外部分などの、膜貫通ドメインが由来する分子の細胞外部分を含む。
細胞内シグナル伝達ドメインとしては、天然抗原受容体によるシグナル、そのような受容体と共刺激受容体との組み合わせによるシグナル、および/または共刺激受容体単独によるシグナルを模倣または近似するものがある。一部の実施形態では、グリシンおよびセリンを含有するもの、例えばグリシン-セリンダブレットなどの、短いオリゴ-またはポリペプチドリンカー、例えば、長さが2~10個アミノ酸のリンカーが、CARの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間に存在し、連結を形成する。
一部の態様では、T細胞活性化は、2つのクラスの細胞質シグナル伝達配列:TCRによる抗原依存性一次活性化を開始させる配列(一次細胞質シグナル伝達配列)および抗原非依存的様式で作用して、二次または共刺激シグナルを提供する配列(二次細胞質シグナル伝達配列)により媒介されると説明される。一部の態様では、CARは、そのようなシグナル伝達要素の1つまたは両方を含む。
受容体、例えばCARは、一般的には、少なくとも1つの細胞内シグナル伝達要素または複数の細胞内シグナル伝達要素を含む。一部の態様では、CARは、TCR複合体の一次活性化を制御する一次細胞質シグナル伝達配列を含む。刺激様式で作用する一次細胞質シグナル伝達配列は、免疫受容活性化チロシンベースのモチーフまたはITAMとして公知のシグナル伝達モチーフを含有していてもよい。一次細胞質シグナル伝達配列を含有するITAMの例としては、CD3ゼータ鎖、FcRガンマ、CD3ガンマ、CD3デルタ、およびCD3イプシロンに由来するものが挙げられる。一部の実施形態では、CARの細胞質シグナル伝達分子は、細胞質シグナル伝達ドメイン、その部分、またはCD3ゼータに由来する配列を含有する。
一部の実施形態では、受容体は、T細胞活性化および細胞傷害性を媒介するTCR CD3鎖、例えばCD3ゼータ鎖などの、TCR複合体の細胞内要素を含む。したがって、一部の態様では、抗原結合部分は、1つまたは複数の細胞シグナル伝達モジュールに連結されている。一部の実施形態では、細胞シグナル伝達モジュールは、CD3膜貫通ドメイン、CD3細胞内シグナル伝達ドメイン、および/または他のCD膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、受容体、例えばCARは、Fc受容体γ、CD8、CD4、CD25、またはCD16などの1つまたは複数の追加分子の部分をさらに含む。例えば、一部の態様では、CARまたは他のキメラ受容体は、CD3ゼータ(CD3-ζ)またはFc受容体γとCD8、CD4、CD25、またはCD16との間のキメラ分子を含む。
一部の実施形態では、CARまたは他のキメラ受容体がライゲーションすると、受容体の細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫細胞、例えばCARを発現するように操作されたT細胞の正常なエフェクター機能または応答の少なくとも1つを活性化する。例えば、一部の状況では、CARは、サイトカインまたは他の因子の分泌など、細胞溶解活性またはTヘルパー活性などのT細胞の機能を誘導する。一部の実施形態では、例えば、エフェクター機能シグナルが形質導入される場合、抗原受容体要素または共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインの切断型部分が、完全な免疫刺激鎖の代わりに使用される。一部の実施形態では、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインは、T細胞受容体(TCR)の細胞質配列、および一部の態様では、天然の状況においてそのような受容体と協同して作用し、抗原受容体係合後にシグナル伝達を開始させる共受容体の配列も含む。
天然TCRの状況では、十分な活性化には、一般的に、TCRによるシグナル伝達だけでなく共刺激シグナルも必要とされる。したがって、一部の実施形態では、十分な活性化を促進するために、二次または共刺激シグナルを生成するための要素もCARに含まれている。他の実施形態では、CARは、共刺激シグナルを生成するための要素を含んでいない。一部の態様では、追加のCARが同じ細胞内で発現され、二次または共刺激シグナルを生成するための要素が提供される。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含有する。一部の実施形態では、CARは、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、およびICOSなどの共刺激受容体のシグナル伝達ドメインならびに/または膜貫通部分を含む。一部の態様では、同じCARが、活性化要素および共刺激要素の両方を含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間などに、T細胞共刺激分子またはその機能的改変体に由来する細胞内ドメインを含む。一部の態様では、T細胞共刺激分子は、CD28または41BBである。
一部の実施形態では、活性化ドメインは、1つのCAR内に含まれるが、共刺激要素は、別の抗原を認識する別のCARにより提供される。一部の実施形態では、CARとしては、活性化または刺激性CAR、共刺激性CARが挙げられ、それらは両方とも同じ細胞で発現される(WO2014/055668を参照)。一部の態様では、細胞は、1つまたは複数の刺激性もしくは活性化CARおよび/または共刺激性CARを含む。一部の実施形態では、細胞は、疾患もしくは状態に関連するものおよび/または特異的なもの以外の抗原を認識するCARなどの、阻害性CAR(iCAR、Fedorovら、Sci.
Transl. Medicine、5巻(215号)(2013年12月))をさらに含み、疾患標的化CARにより送達される活性化シグナルは、阻害性CARがそのリガンドに結合することにより減少または阻害され、例えば、オフターゲット効果が低減される。
Transl. Medicine、5巻(215号)(2013年12月))をさらに含み、疾患標的化CARにより送達される活性化シグナルは、阻害性CARがそのリガンドに結合することにより減少または阻害され、例えば、オフターゲット効果が低減される。
ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3(例えば、CD3-ゼータ)細胞内ドメインに連結されているCD28膜貫通およびシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ細胞内ドメインに連結されているキメラCD28およびCD137(4-1BB、TNFRSF9)共刺激ドメインを含む。
一部の実施形態では、CARは、1つまたは複数の、例えば2つまたはそれよりも多くの共刺激ドメイン、および活性化ドメイン、例えば一次活性化ドメインを、細胞質部分に包含する。例示的なCARとしては、CD3-ゼータ、CD28、および4-1BBの細胞内要素が挙げられる。
一部の実施形態では、抗原受容体は、マーカーおよび/もしくはCARを発現する細胞をさらに含むか、または他の抗原受容体は、受容体を発現する細胞の形質導入または操作を確認するために使用することができる、細胞表面マーカーなどの代用マーカーをさらに含む。一部の態様では、マーカーは、そのような細胞表面受容体(例えば、tEGFR)の切断バージョンなどの、CD34、NGFR、または上皮増殖因子受容体のすべてまたは一部(例えば切断型形態)を含む。一部の実施形態では、マーカーをコードする核酸は、切断可能なリンカー配列、例えばT2Aなどのリンカー配列をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されている。例えば、マーカーおよび任意選択でリンカー配列は、国際特許出願公開番号WO2014031687に開示されているいずれのものであってもよい。例えば、マーカーは、任意選択でT2A切断可能リンカー配列などのリンカー配列に連結されている切断型EGFR(EGFRt)であってもよい。
一部の実施形態では、マーカーは、天然ではT細胞に見出されないかもしくは天然ではT細胞の表面上に見出されない分子、例えば細胞表面タンパク質、またはその部分である。一部の実施形態では、分子は、非自己分子、例えば非自己タンパク質、すなわち細胞が養子的に移入されることになる宿主の免疫系により「自己」であると認識されないものである。
一部の実施形態では、マーカーは、療法的機能がなく、および/または遺伝子操作用のマーカーとして、例えば操作が成功した細胞を選択するために使用されること以外に効果をもたらさない。他の実施形態では、マーカーは、養子移入時およびリガンドとの遭遇時に細胞の応答を増強ならびに/または弱める共刺激もしくは免疫チェックポイント分子などの、in vivoで遭遇することになる細胞に対するリガンドなど、療法用分子または他の点である所望の効果を発揮する分子であってもよい。
一部の場合では、CARは、第1、第2、および/または第3世代CARと呼ばれる。一部の態様では、第1世代CARは、抗原結合時にCD3鎖誘導性シグナルのみをもたらすものであり、一部の態様では、第2世代CARは、CD28またはCD137などの共刺激受容体に由来する細胞内シグナル伝達ドメインを含むものなど、そのようなシグナルおよび共刺激シグナルをもたらすものであり、一部の態様では、第3世代CARは、異なる共刺激受容体の複数の共刺激ドメインを含むものである。
例えば、一部の実施形態では、CARは、抗体、例えば抗体断片、CD28の膜貫通部分もしくはその機能的改変体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメイン、ならびにCD28のシグナル伝達部分またはその機能的改変体およびCD3ゼータのシグナル伝達部分またはその機能的改変体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。一部の実施形態では、CARは、抗体、例えば抗体断片、CD28の膜貫通部分もしくはその機能的改変体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメイン、ならびに4-1BBのシグナル伝達部分またはその機能的改変体およびCD3ゼータのシグナル伝達部分またはその機能的改変体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。一部のそのような実施形態では、受容体は、Igヒンジ、例えばIgG4ヒンジなど、ヒトIg分子などのIg分子の部分を含有する、ヒンジのみのスペーサーなどのスペーサーをさらに含む。
例えば、一部の実施形態では、CARは、scFvを含む抗体断片などの抗体、ヒンジ領域および/または重鎖分子の1つまたは複数の定常領域などの免疫グロブリン分子の部分を含有するスペーサー、例えばIgヒンジ含有スペーサーなどのスペーサー、CD28由来膜貫通ドメイン、CD28由来細胞内シグナル伝達ドメイン、ならびにCD3ゼータシグナル伝達ドメインのすべてまたは部分を含む膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、CARは、抗体またはscFvなどの断片、Igヒンジ含有スペーサーのいずれかなどのスペーサー、CD28由来膜貫通ドメイン、4-1BB由来細胞内シグナル伝達ドメイン、およびCD3ゼータ由来シグナル伝達ドメインを含む。
一部の実施形態では、そのようなCAR構築物をコードする核酸分子は、例えば、CARをコードする配列の下流に、T2Aリボソームスキップエレメントをコードする配列および/またはtEGFR配列をさらに含む。また、一部の実施形態では、抗原受容体(例えば、CAR)を発現するT細胞は、切断型EGFR(EGFRt)を非免疫原性選択エピトープとして発現するように生成することもでき(例えば、同じ構築物から2つのタンパク質が発現されるように、T2Aリボソームスイッチにより隔てられているCARおよびEGFRtをコードする構築物を導入することにより)、その後、それをマーカーとして使用して、そのような細胞を検出することができる(例えば、米国特許第8,802,374号を参照)。
対象に投与された細胞により発現されるCARなどの組換え受容体は、一般的には、治療されている疾患もしくは状態またはそれらの細胞で発現されるか、関連するか、および/または特異的である分子を認識するかまたは特異的に結合する。分子、例えば抗原と特異的に結合すると、受容体は、一般的には、ITAM形質導入シグナルなどの免疫刺激シグナルを細胞内に送達し、それにより疾患または状態を標的とする免疫応答を促進する。例えば、一部の実施形態では、細胞は、疾患もしくは状態の細胞もしくは組織により発現されるか、または疾患もしくは状態に関連する抗原と特異的に結合するCARを発現する。
TCR
一部の実施形態では、遺伝子操作された抗原受容体としては、組換えT細胞受容体(TCR)および/または天然に存在するT細胞からクローニングされたTCRが挙げられる。一部の実施形態では、標的抗原(例えば、がん抗原)に対する高親和性T細胞クローンが同定され、患者から単離され、細胞に導入される。一部の実施形態では、標的抗原に対するTCRクローンは、ヒト免疫系遺伝子(例えば、ヒト白血球抗原系またはHLA)で操作されたトランスジェニックマウスで生成されている。例えば、腫瘍抗原(例えば、Parkhurstら、(2009) Clin Cancer Res. 15:169-180およびCohenら、(2005) J Immunol. 175:5799-5808を参照のこと)を参照のこと。一部の実施形態では、ファージディスプレイは、標的抗原に対するTCRを単離するために使用される(例えば、Varela-Rohenaら、(2008) Nat Med. 14:1390-1395およびLi(2005) Nat Biotechnol. 23:349-354を参照のこと。)。
一部の実施形態では、遺伝子操作された抗原受容体としては、組換えT細胞受容体(TCR)および/または天然に存在するT細胞からクローニングされたTCRが挙げられる。一部の実施形態では、標的抗原(例えば、がん抗原)に対する高親和性T細胞クローンが同定され、患者から単離され、細胞に導入される。一部の実施形態では、標的抗原に対するTCRクローンは、ヒト免疫系遺伝子(例えば、ヒト白血球抗原系またはHLA)で操作されたトランスジェニックマウスで生成されている。例えば、腫瘍抗原(例えば、Parkhurstら、(2009) Clin Cancer Res. 15:169-180およびCohenら、(2005) J Immunol. 175:5799-5808を参照のこと)を参照のこと。一部の実施形態では、ファージディスプレイは、標的抗原に対するTCRを単離するために使用される(例えば、Varela-Rohenaら、(2008) Nat Med. 14:1390-1395およびLi(2005) Nat Biotechnol. 23:349-354を参照のこと。)。
一部の実施形態では、T細胞クローンを得た後、TCRアルファおよびベータ鎖を単離し、遺伝子発現ベクターにクローニングする。一部の実施形態では、TCRアルファおよびベータ遺伝子は、両鎖が共発現されるように、ピコルナウイルス2Aリボソームスキップペプチドを介して連結されている。一部の実施形態では、TCRの遺伝学的移入は、レトロウイルスもしくはレンチウイルスベクター、またはトランスポゾンにより達成される(例えば、Baumら、(2006) Molecular Therapy: The
Journal of the American Society of Gene
Therapy. 13:1050-1063;Frechaら、(2010) Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. 18:1748-1757;およびHackettら、(2010) Molecular Therapy:
The Journal of the American Society of Gene Therapy. 18:674-683を参照のこと。)。
Journal of the American Society of Gene
Therapy. 13:1050-1063;Frechaら、(2010) Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. 18:1748-1757;およびHackettら、(2010) Molecular Therapy:
The Journal of the American Society of Gene Therapy. 18:674-683を参照のこと。)。
投薬
一部の実施形態では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態の関数として決定される。特定の疾患の用量のサイズまたはタイミングを、提供されている説明に照らして経験的に決定することは、当業者のレベル内にある。
一部の実施形態では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態の関数として決定される。特定の疾患の用量のサイズまたはタイミングを、提供されている説明に照らして経験的に決定することは、当業者のレベル内にある。
養子細胞療法の状況では、所与の「用量」の投与は、所与の量または数の細胞を、単一の組成物および/または単一の非断続的投与として、例えば単回注射または連続注入として投与することを包含し、また、所与の量または数の細胞を、複数の個々の組成物または注入物として提供されている分割用量として、3日間以下の指定の期間にわたって投与することを包含する。したがって、一部の状況では、第1の用量または連続用量は、単一の時点で投与または開始される、指定数の細胞の単回または連続投与である。しかしながら、一部の状況では、第1の用量または連続用量は、3日間もしくは2日間にわたって1日1回または1日の期間にわたる複数の注入など、3日間以下の期間にわたって、複数の注射または注入で投与される。
したがって、一部の態様では、第1の用量の細胞は、単一の医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、連続用量の細胞は、単一の医薬組成物で投与される。
一部の実施形態では、第1の用量の細胞は、第1の用量の細胞を集合的に含有する複数の組成物で投与される。一部の実施形態では、連続用量の細胞は、連続用量の細胞を集合的に含有する複数の組成物で投与される。一部の態様では、追加の連続用量を、3日間以下の期間にわたって複数の組成物で投与してもよい。
用語「分割用量」は、1日よりも長い期間にわたって投与されるように分割されている用量を指す。このタイプの投薬は、本方法により包含されており、単回用量であるとみなされる。
このように、細胞の用量は、分割用量として投与することができる。例えば、一部の実施形態では、用量は、2日間にわたってまたは3日間にわたって対象に投与される場合がある。分割投薬の例示的な方法は、初日に用量の約25%を投与し、2日目に用量の残り約75%を投与することを含む。他の実施形態では、第1の用量の約33%を初日に投与し、残り約67%を2日目に投与してもよい。一部の態様では、用量の約10%を初日に投与し、用量の約30%を2日目に投与し、用量の約60%を3日目に投与する。一部の実施形態では、分割用量は、3日間よりも長い期間には分割されない。
一部の実施形態では、細胞の用量は、一般的には、疾患負荷の低減に有効であるために十分に大きい。
一部の実施形態では、細胞は、一部の態様では所望の用量もしくは数の細胞または細胞タイプおよび/または所望の比の細胞タイプを含む所望の投与量で投与される。したがって、一部の実施形態では、細胞の投与量は、細胞の総数(または体重1kg当たりの数)、およびCD4+対CD8+比などの個々の集団またはサブタイプの所望の比に基づく。一部の実施形態では、細胞の投与量は、個々の集団中の細胞のまたは個々の細胞タイプの所望の総数(または体重1kg当たりの数)に基づく。一部の実施形態では、投与量は、総細胞の所望の数、所望の比、および個々の集団内の所望の細胞の総数などの、そのような特徴の組み合わせに基づく。
一部の実施形態では、CD8+およびCD4+T細胞などの細胞の集団またはサブタイプは、T細胞の所望の用量などの総細胞の所望の用量の許容される差でまたは許容される差内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、所望の数の細胞、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりの、例えば細胞の個数/kgでの所望の数の細胞である。一部の態様では、所望の用量は、最小数の細胞、もしくは体重の単位当たり最小数の細胞であるか、またはそれよりも多い。一部の態様では、所望の用量で投与される総細胞の中には、個々の集団またはサブタイプが、所望の出力比(CD4+対CD8+比など)にてまたはその付近にて、例えばそのような比のある許容される差または誤差以内に存在する。
一部の実施形態では、細胞は、CD4+細胞の所望の用量および/またはCD8+細胞の所望の用量などの、細胞の個々の集団またはサブタイプの1つまたは複数の所望の用量の許容される差でまたは許容される差内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、所望の数の細胞のサブタイプもしくは集団、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりの、例えば細胞の個数/kgでの所望の数のそのような細胞である。一部の態様では、所望の用量は、最小数の細胞の集団もしくはサブタイプ、または体重の単位当たりの最小数の細胞の集団もしくはサブタイプであるか、またはそれよりも多い。
したがって、一部の実施形態では、投与量は、総細胞の所望の固定用量および所望の比に基づき、ならびに/または個々のサブタイプもしくは亜集団の1つまたは複数、例えば各々の所望の固定用量に基づく。したがって、一部の実施形態では、投与量は、T細胞の所望の固定または最小用量およびCD4+細胞 対 CD8+細胞の所望の比に基づき、ならびに/またはCD4+および/もしくはCD8+細胞の所望の固定または最小用量に基づく。
ある特定の実施形態では、細胞、または細胞のサブタイプの個々の集団は、細胞約100万~約1000億個の範囲、例えば、細胞約100万~約500億個(例えば、細胞約500万個、細胞約2500万個、細胞約5億個、細胞約10億個、細胞約50億個、細胞約200億個、細胞約300億個、細胞約400億個、または前記値の任意の2つによって規定される範囲)、例えば、細胞約1000万~約1000億個(例えば、細胞約2000万個、細胞約3000万個、細胞約4000万個、細胞約6000万個、細胞約7000万個、細胞約8000万個、細胞約9000万個、細胞約100億個、細胞約250億個、細胞約500億個、細胞約750億個、細胞約900億個、または前記値の任意の2つによって規定される範囲)、および一部の場合には、細胞約10000万個~細胞約500億個(例えば、細胞約1.2億個、細胞約2.5億個、細胞約3.5億個、細胞約4.5億個、細胞約6.5億個、細胞約8億個、細胞約9億個、細胞約30億個、細胞約300億個、細胞約450億個)またはこれらの範囲の間の任意の値で対象に投与される。
一部の実施形態では、全細胞の用量および/または細胞の個々の亜集団の用量は、体重1キログラム(kg)当たり細胞約104~約109個の範囲内、例えば、体重1kg当たり細胞約105~約106個、例えば、体重1kg当たり細胞約1x105個、体重1kg当たり細胞約1.5x105個、体重1kg当たり細胞約2x105個、または体重1kg当たり細胞約1x106個である。例えば、一部の実施形態では、細胞は、体重1キログラム(kg)当たりT細胞約104~約109個、例えば、体重1kg当たりT細胞約105~約106個、例えば、体重1kg当たりT細胞約1x105個、体重1kg当たりT細胞約1.5x105個、体重1kg当たりT細胞約2x105個、または体重1kg当たりT細胞約1x106個で、またはある特定の誤差の範囲内で、投与される。
一部の実施形態では、細胞は、体重1キログラム(kg)当たりCD4+および/またはCD8+細胞約104~約109個、例えば、体重1kg当たりCD4+および/またはCD8+細胞約105~約106個、例えば、体重1kg当たりCD4+および/またはCD8+細胞約1x105個、体重1kg当たりCD4+および/またはCD8+細胞約1.5x105個、体重1kg当たりCD4+および/またはCD8+細胞約2x105個、または体重1kg当たりCD4+および/またはCD8+細胞約1x106個で、またはある特定の誤差の範囲内で、投与される。
一部の実施形態では、細胞は、以下の値より大きい、および/または少なくともCD4+細胞約1x106個、約2.5x106個、約5x106個、約7.5x106個、または約9x106個、および/または少なくともCD8+細胞約1x106個、約2.5x106個、約5x106個、約7.5x106個、または約9x106個、および/または少なくともT細胞約1x106個、約2.5x106個、約5x106個、約7.5x106個、または約9x106個で、またはある特定の誤差の範囲内で、投与される。一部の実施形態では、細胞は、T細胞約108~約1012個または約1010~1011個、CD4+細胞約108~約1012個または約1010~約1011個、および/またはCD8+細胞約108~1012個または約1010~約1011個で、またはある特定の誤差の範囲内で、投与される。
一部の実施形態では、細胞は、CD4+およびCD8+細胞またはサブタイプなどの、複数の細胞集団またはサブタイプの所望の出力比の許容される範囲でまたは許容される範囲内で投与される。一部の態様では、所望の比は、特定の比であってもよく、または比の範囲であってもよい。例えば、一部の実施形態では、所望の比(例えば、CD4+ 対 CD8+細胞の比)は、約1:5~約5:1(または約1:5より大きくかつ約5:1未満)、または約1:3~約3:1(または約1:3より大きくかつ約3:1未満)、例えば、約2:1~約1:5(または約1:5より大きくかつ約2:1未満、例えば、約5:1、約4.5:1、約4:1、約3.5:1、約3:1、約2.5:1、約2:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1:1、約1:1.1、約1:1.2、約1:1.3、約1:1.4、約1:1.5、約1:1.6、約1:1.7、約1:1.8、約1:1.9、約1:2、約1:2.5、約1:3、約1:3.5、約1:4、約1:4.5、または約1:5である。一部の態様では、許容される差は、所望の比の約1%、約2%、約3%、約4%約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%以内(これらの範囲の間の任意の値を含む)である。
一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、用量は、約1×108個より少ないかもしくはそれと等しい総組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、または末梢血単核細胞(PBMC)を含み、例えば、約2×106、約5×106、約1×107、約5×107、もしくは約1×108個以下のそのような総細胞、または先述の値の任意の2つの間の範囲などの、約1×106~約1×108個(両端を含む)の範囲である。一部の実施形態では、用量は、対象の1m2当たり約1×108個より少ないかもしくはそれと等しい総組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、または末梢血単核細胞(PBMC)細胞を含み、例えば、対象の1m2当たり約2×106、約5×106、約1×107、約5×107、もしくは約1×108個以下のそのような細胞、または先述の値の任意の2つの間の範囲などの、対象の1m2当たり約1×106~約1×108個(両端を含む)の範囲である。
一部の実施形態では、用量中の細胞の数は、対象の体重1kg当たり細胞約0.5×106個~細胞約3×106個、対象の体重1kg当たり細胞約0.75×106個~細胞約2.5×106個、または対象の体重1kg当たり細胞約1×106個~細胞約2×106個(それぞれ、両端を含む)である。
特定の実施形態では、用量は、対象の体重1キログラム当たり約105個~約106個(両端を含む)の範囲の細胞の数、組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞の数、T細胞の数、もしくは末梢血単核細胞(PBMC)の数、および/または対象の体重1キログラム当たり約105個もしくは106個以下(両端を含む)であるそのような細胞の数を含有する。例えば、一部の実施形態では、用量は、対象の体重1キログラム当たり約1×105、約2×105、約5×105、または約1×106個のまたはそれよりも少ないまたはそれ以下のそのような細胞を含む。一部の実施形態では、用量は、対象の体重1キログラム当たり約1×105、約2×105、約5×105、もしくは約1×106個の、または先述の値の任意の2つの間の範囲内の値のそのような細胞を含む。
特定の実施形態では、細胞の数および/または濃度は、組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞の数を指す。他の実施形態では、細胞の数および/または濃度は、投与されたすべての細胞、T細胞、または末梢血単核細胞(PBMC)の数または濃度を指す。
一部の態様では、用量のサイズは、以前の治療、例えば化学療法に対する対象の応答、腫瘍負荷、バルク、サイズ、もしくは度合いなどの対象の疾患負荷、転移の程度もしくはタイプ、病期、ならびに/または対象が毒性転帰、例えば、CRS、マクロファージ活性化症候群、腫瘍崩壊症候群、神経毒性、ならびに/または投与されている細胞および/もしくは組換え受容体に対する宿主免疫応答を発症する可能性もしくは発症率などの、1つまたは複数の基準に基づいて決定される。
一部の態様では、用量のサイズは、対象の疾患または状態の負荷により決定される。例えば、一部の態様では、投与される細胞の数は、細胞の用量を投与する直前の対象中に存在する腫瘍量に基づいて決定される。一部の実施形態では、用量のサイズは、疾患負荷と逆相関する。疾患負荷が大きい状況のような、一部の態様では、対象は、少ない数の細胞、例えば、対象の体重1キログラム当たり約1×106個のもしくはそれよりも少ないもしくはそれと等しい細胞、または約0.5×106個/kgのもしくはそれよりも少ないもしくはそれと等しい細胞が投与される。疾患負荷がより低い状況のような、他の実施形態では、対象は、対象の体重1キログラム当たり細胞約1×106個よりも多くの細胞など、例えば、細胞約2×106個、約2.5×106個、または約3×106個/kgよりも多くの、より多数の細胞が投与される。一部の実施形態では、用量中の細胞、組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、または末梢血単核細胞(PBMC)の数は、対象の体重1キログラム当たり約1×106個よりも多くのそのような細胞であり、例えば、体重1キログラム当たり約2×106、約3×106、約5×106、約1×107、約5×107、約1×108、約1×109、もしくは約1×1010個のそのような細胞、および/または対象もしくは全体の1m2当たり約1×108、約1×109、約1×1010個のそのような細胞、または先述の値のいずれか2つの間の範囲である。
一部の実施形態では、対象は、治療前に疾患負荷が評価され、対象が5%未満の骨髄芽細胞を示す場合、対象には、細胞約1×106個/kg、細胞約2×106個/kg、細胞約5×106個/kg、または細胞約1×107個/kgよりも多くの組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の用量を投与することができる、または対象が約5%より多いかもしくはそれと等しい骨髄芽細胞を示す場合、対象には、細胞約1×106個/kgまたは細胞約0.5×106個/kgであるかまたはそれと等しいかまたはそれよりも少ない組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の用量を投与することができる。一部の実施形態では、対象は、治療前に疾患負荷が評価され、対象が、約10%未満(例えば、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満)の骨髄芽細胞を示す場合、対象には、細胞約1×106個/kg、細胞約2×106個/kg、細胞約5×106個/kg、または細胞約1×107個/kgよりも多くの組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の用量を投与することができる、または対象が、約10%より多いかもしくはそれと等しい骨髄芽細胞を示す場合、対象には、細胞約1×106個/kgまたは細胞約0.5×106個/kgであるかまたはそれよりも少ないかまたはそれと等しい組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の用量を投与することができる。一部の実施形態では、対象は、治療前に疾患負荷が評価され、対象が約20%未満の骨髄芽細胞を示す場合、対象には、細胞約1×106個/kg、細胞約2×106個/kg、細胞約5×106個/kg、または細胞約1×107個/kgよりも多くの組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の用量を投与することができる、または対象が約20%より多いかもしくはそれと等しい骨髄芽細胞を示す場合、対象には、細胞約1×106個/kgもしくは細胞約0.5×106個/kgであるかまたはそれと等しいかまたはそれよりも少ない組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の用量を投与することができる。一部の実施形態では、組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の第1の用量の前に、疾患負荷が評価され、リスク適応用量が選択される。一部の実施形態では、組換え受容体発現(例えば、CAR発現T細胞などの、CAR発現)の1つまたは複数の連続用量の前に、疾患負荷が評価され、リスク適応用量が選択される。
細胞数に関して、一部の実施形態では、そのような値は、組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞の数を指し、他の実施形態では、それらは、投与されるT細胞もしくはPBMCまたは総細胞の数を指す。
一部の実施形態では、1つまたは複数のさらなる連続用量を投与してもよい。一部の実施形態では、連続用量で投与される細胞の数は、本明細書の実施形態のいずれかにおいて第1の用量で投与される細胞の数と同じであるかまたは同様である。一部の実施形態では、具体的な投薬レジメンは、PCT特許出願公開番号WO2016/064929に記載されているものなど、組換え抗原受容体を発現する細胞の投与時の対象における毒性を低減または最小限にするように選択される。
一部の場合では、提供される方法は、所望の場合または特定の疾患もしくは状況で必要とされる場合、細胞の第1の用量よりも多くの回数、従ってより高い用量で投与される細胞の連続用量を含む。一部の実施形態では、まず低用量の組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞を投与する方法は、対象におけるその後のより高用量の組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞の投与が、治療した対象の大多数で毒性転帰を引き起こす可能性がより少なくなるように、形態学的疾患ステータスから微小病変へなど、対象の疾患負荷を低減することができる。
一部の実施形態では、対象は、連続用量の投与前に、分子的に検出可能な疾患および/または微小病変などの非形態学的疾患を示すものである。対象は、骨髄に約5%未満の芽球を示す場合、微小病変を示すと言われる。ある特定の実施形態では、微小病変を有する対象は、分子的に検出可能ながんを示す。一部の実施形態では、対象は、B細胞白血病もしくはリンパ腫および/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)などの白血病またはリンパ腫などの疾患または状態に基づいて選択されている。一部の実施形態では、対象は、微小病変を示し、および/または微小病変を有するとして選択される。一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に微小病変を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。一部の実施形態では、方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する疾患または状態を有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%は、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示す。
一部の実施形態では、第1の用量の投与後および連続用量の投与前に、対象の腫瘍量を評価して、腫瘍量が、第1の投与による治療前に存在した腫瘍量と比較して低減されていることを確認することができる。一部の実施形態では、対象の評価が、腫瘍量の低減を示し、および/または対象が、非形態学的疾患、例えば分子的に検出可能な疾患および/または微小病変を示す場合、提供される方法は、第1のまたは初回の用量よりも高い連続用量の組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞を投与することを含む。一部の実施形態では、対象の評価が、腫瘍量が低減されていないことを示し、および/または対象が、形態学的疾患を示す場合、提供される方法は、第1のまたは初回の用量と同じかまたはそれよりも少ない連続用量の組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞を投与することを含む。
一部の実施形態では、連続用量の組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞は、対象の腫瘍量が第1の用量により低減されている可能性が高い、第1のまたは初回の細胞用量の投与後の時点で対象に投与される。一部の実施形態では、腫瘍量は、連続用量の投与前に、実際にすべての対象で低減されている必要はなく、臨床データに基づくものなど、治療した対象において平均で腫瘍量が低減されており、そのような第1の用量で治療された対象の大多数が腫瘍量の低減を示し、例えば、第1のまたは初回の用量で治療された対象の少なくとも約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、もしくはそれよりも多くが、腫瘍量の低減を示す。一般的に、疾患負荷が、第1の用量により低減されたか、または第1の用量により低減された可能性が高くなった後の時点で、連続用量を対象に投与し、それのより疾患またはその症状もしくは転帰をさらに低減および/または除去するか、またはその拡大もしくは進行を予防する。一部の態様における連続投与時の疾患負荷低減の状況は、移入された細胞の消耗の可能性を低減させ、それにより有効性を向上させる。連続用量は、第1の用量と比較して、同じ、より低い、またはより高い用量であってもよい。一部の実施形態では、複数の連続用量が、第1の用量後に投与される。
一部の実施形態では、連続用量の組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞は、増加した数の組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞が、連続用量により対象に投与されるように、第1の用量よりも高い用量で投与される。一部の実施形態では、組換え受容体発現(例えば、CAR発現)細胞のより高用量とは、より低用量またはより少ない数の細胞の投与により達成されるものと比較して、腫瘍量の改善もしくはより大幅な低減および/または対象の全生存期間の改善もしくは延長などの、応答または有効性の増加を促進することができるものである。一部の実施形態では、細胞の第1の用量の投与が対象における腫瘍量を低減することができるため、より多くの数の細胞の連続用量の投与は、そうでなければ形態学的疾患を有する対象に生じる場合がある、連続用量の投与後の対象におけるCRSおよび/または神経毒性を回避もしくは最小限にすることができる。
一部の態様では、連続用量は、第1の用量よりも大きい。例えば、一部の実施形態では、連続用量は、対象の体重1キログラム当たり約または少なくとも約2×106、約3×106、約5×106、約1×107、約1×108、もしくは約1×109個のそのような細胞など、対象の体重1キログラム当たり約1×106細胞よりも多くの組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、および/またはPBMCを含有する。一部の実施形態では、連続用量中の細胞の数は、対象の体重1kg当たり細胞約2×106個~細胞約6×106個、対象の体重1kg当たり細胞約2.5×106個~細胞約5.0×106個、または対象の体重1kg当たり細胞約3.0×106個~細胞約4.0×106個(それぞれ、両端を含む)である。一部の実施形態では、連続用量の量またはサイズは、疾患負荷もしくはその指標、および/または疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状を低減するのに十分である。一部の実施形態では、用量は、対象の生存を向上させるのに、例えば、少なくとも6カ月間、または少なくとも約1年、約2年、約3年、約4年、もしくは約5年間の対象の生存、無再発生存、または無症候生存(event-free survival)を誘導するのに有効なサイズである。一部の実施形態では、連続用量中の投与される細胞、組換え受容体(例えば、CAR)発現細胞、T細胞、および/もしくはPBMCの数、ならびに/または対象の体重当たりの投与されるそのような細胞の数は、第1の用量中の投与された数の少なくとも2倍、5倍、10倍、50倍、または100倍であるか、またはそれよりも多い。一部の実施形態では、疾患負荷、腫瘍サイズ、腫瘍容積、腫瘍質量、および/または腫瘍負荷もしくはバルクは、第1の用量の投与直前または連続用量の投与直前のものと比較して、連続用量後に、少なくとも約50%、約60%、約70%、約80%、もしくは約90%、またはそれよりも高いパーセントで低減される。
他の実施形態では、連続用量で投与される細胞の数は、第1の用量で投与される細胞の数よりも少ない。
一部の実施形態では、複数の連続用量は、第1の用量後に投与され、1つまたは複数の追加の用量が、連続用量の投与後に投与される。一部の態様では、1つまたは複数の追加の用量(すなわち、第3、第4、第5など)で対象に投与される細胞の数は、第1の用量および/または連続用量と同じであるかもしくは同様である。一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の用量は、以前の用量よりも大きい。
一部の実施形態では、第1のものに対するおよび/または互いに対する連続用量のタイミングは、望ましくない毒性転帰のリスクを低減し、最大の有効性を促進するように設計されている。一部の実施形態では、同じか、より低いか、またはより高い連続用量などの連続用量は、対象における疾患負荷が依然として低減されたままであるか、または臨床データなどに基づいて複数の対象において平均して低減されたままであるが、CRSおよび/または神経毒性のリスクが依然として低いままである時点で投与される。一部の実施形態では、連続用量は、一般的には、例えば、CRSもしくは神経毒性、マクロファージ活性化症候群、または腫瘍溶解症候群などの、毒性転帰もしくは症状のリスクまたはそれらの生化学的指標が、許容可能なレベルであるかまたはそれを下回る、第1のまたは以前の用量に対しての時点で投与される。例えば、連続用量は、毒性転帰がピークに達し、初回用量後に許容可能なレベル未満に低下しつつあるかまたは低下した後で投与することができる。したがって、一部の実施形態では、連続用量は、第1のまたは以前の用量の開始の少なくとも約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、もしくは約27日後に投与されるか、あるいは第1のまたは以前の用量の開始の約14日もしくは約15日または約21日目よりも後に投与される。一部の実施形態では、適切なタイミングは、毒性事象に関連する1つまたは複数の症状または転帰の存在をモニターおよび/または評価し、症状または転帰が許容可能なレベルであるかまたはそれを下回ることを決定した後で連続用量を送達することにより決定される。
疾患負荷の低減、有効性、および生存
提供される方法による投与は、一般的には、対象における疾患または状態の拡大もしくは負荷を低減または予防する。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、本方法は、一般的には、腫瘍サイズ、バルク、転移、骨髄中の芽球のパーセント、または分子的に検出可能ながんを低減し、および/または予後もしくは生存または腫瘍量と関連する他の症状を改善する。
提供される方法による投与は、一般的には、対象における疾患または状態の拡大もしくは負荷を低減または予防する。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、本方法は、一般的には、腫瘍サイズ、バルク、転移、骨髄中の芽球のパーセント、または分子的に検出可能ながんを低減し、および/または予後もしくは生存または腫瘍量と関連する他の症状を改善する。
疾患負荷は、腫瘍の器官もしくは組織または例えば転移を示すことになる他の位置など、対象中の、または対象の器官、組織、もしくは体液中の疾患の細胞の総数を包含し得る。例えば、腫瘍細胞は、ある血液学的悪性疾患の状況では、血液もしくは骨髄で検出および/または定量化されてもよい。疾患負荷は、一部の実施形態では、腫瘍の質量、転移の数もしくは程度、および/または骨髄に存在する芽細胞の百分率を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、対象は白血病を有する。疾患負荷の程度は、血液または骨髄中の残存白血病を評価することにより決定することができる。一部の実施形態では、対象は、例えば光学顕微鏡検査により検出して、骨髄に約10%より多いかもしくはそれと等しい芽球、骨髄に約20%より多いかもしくはそれと等しい芽球、骨髄に約30%より多いかもしくはそれと等しい芽球、骨髄に約40%より多いかもしくはそれと等しい芽球、または骨髄に約50%より多いかもしくはそれと等しい芽球が存在するなど、5%より多いかもしくはそれと等しい芽球が骨髄に存在する場合、形態学的疾患を示す。一部の実施形態では、骨髄に存在する芽球が約5%未満である場合、対象は、完全寛解または臨床的寛解を示す。
一部の実施形態では、対象は、完全寛解を示すことができるが、少ない割合の形態学的に検出不能な(光学顕微鏡検査技法により)残存白血病細胞が存在する。対象は、骨髄に5%未満の芽球を示し、分子的に検出可能ながんを示す場合、微小残存病変(MRD)を示すと言われる。一部の実施形態では、分子的に検出可能ながんは、少数の細胞の高感度検出を可能にする様々な分子技法のいずれかを使用して評価することができる。一部の態様では、そのような技法としては、固有のIg/T細胞受容体遺伝子再配列、または染色体転座により産生される融合転写物を決定することができるPCRアッセイが挙げられる。一部の実施形態では、フローサイトメトリーを使用して、白血病特異的免疫表現型に基づいて、がん細胞を同定することができる。一部の実施形態では、がんの分子的検出は、100,000個の正常細胞中わずか1個の白血病細胞を検出することができる。一部の実施形態では、対象は、100,000個の細胞中少なくとも1個または1個よりも多くの白血病細胞が、PCRまたはフローサイトメトリーなどにより検出される場合、分子的に検出可能なMRDを示す。一部の実施形態では、対象の疾患負荷は、分子的に検出不能であるかまたはMRDであり、一部の場合では、PCRまたはフローサイトメトリー技法を使用しても、対象における白血病細胞を検出することができない。
一部の態様では、疾患または状態は、第1の用量の投与後も持続し、および/または第1の用量の投与は、対象における疾患または状態を根絶するには十分ではない。
一部の態様では、連続用量の投与は、第1の用量の直前の時点でのまたは連続用量の直前の時点での疾患負荷と比較して、疾患負荷を低減する。一部の態様では、例えば、再発の状況では、連続用量の投与は、第1の用量の投与後の疾患負荷のピークレベルと比較して、疾患負荷の低減をもたらす。
一部の実施形態では、本方法は、対象が、以前のおよび/もしくはその後のHSCTならびに/または例えばある患者集団では一般に有害副作用のリスクを有する他の療法を受けるものなど、代替投薬レジメンを使用する同等な方法で観察されることになる低減と比較して、疾患または状態の負荷、例えば腫瘍細胞の数、腫瘍のサイズ、患者の生存または無症候生存の持続期間を、より高い度合いでおよび/またはより長期間にわたって低減する。
一部の実施形態では、対象の疾患または状態の負荷が、検出、評価、または測定される。一部の態様では、疾患負荷は、対象中の、または対象の器官、組織、もしくは体液中の、例えば血液または血清中の疾患または疾患関連細胞、例えば腫瘍細胞の総数を検出することにより検出することができる。一部の実施形態では、疾患負荷、例えば腫瘍量は、固形腫瘍の質量および/または転移の数もしくは程度を測定することにより評価される。一部の態様では、対象の生存、ある特定の期間内の生存、生存の程度、無症候もしくは無症状生存または無再発生存の存在または持続期間が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態のあらゆる症状が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態の負荷の尺度は、指定されている。
一部の実施形態では、本方法により、対象の無症候生存率または全生存率が、他の方法と比較して改善される。例えば、一部の実施形態では、無症候生存率または、対象が最初の用量の6カ月後における方法によって処置される可能性は、約40%より大きい、約50%より大きい、約60%より大きい、約70%より大きい、約80%より大きい、約90%より大きい、または約95%より大きい。一部の態様では、全生存率は、約40%より大きい、約50%より大きい、約60%より大きい、約70%より大きい、約80%より大きい、約90%より大きい、または約95%より大きい。一部の実施形態では、方法で処置された対象は、無症候生存、無再発生存、または少なくとも約6月、少なくとも約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、または約10年までの生存を示す。一部の実施形態では、進行までの時間は、約6カ月、少なくとも約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、または約10年より長い進行までの時間など、改善される。
一部の実施形態では、本方法による治療後、再発の可能性が、他の方法と比較して低減される。例えば、一部の実施形態では、最初の用量の6カ月後における再発の可能性は、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、または約10%未満である。
遺伝子操作された細胞、および細胞を産生するための方法
一部の実施形態では、提供される方法は、疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞を投与することを含む。遺伝子操作された要素、例えば組換え受容体、例えばCARまたはTCRを導入するための種々の方法は周知であり、提供される方法および組成物と共に使用することができる。例示的な方法としては、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルス、形質導入、トランスポゾン、およびエレクトロポレーションによることを含む、受容体をコードする核酸を移入するための方法が挙げられる。
一部の実施形態では、提供される方法は、疾患または状態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞を投与することを含む。遺伝子操作された要素、例えば組換え受容体、例えばCARまたはTCRを導入するための種々の方法は周知であり、提供される方法および組成物と共に使用することができる。例示的な方法としては、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルス、形質導入、トランスポゾン、およびエレクトロポレーションによることを含む、受容体をコードする核酸を移入するための方法が挙げられる。
受容体を発現し、提供される方法により投与される細胞としては、操作された細胞がある。遺伝子操作は、一般的に、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換などにより、組換え要素または操作された要素をコードする核酸を、細胞を含有する組成物に導入することを含む。
遺伝子操作のためのベクターおよび方法
一部の実施形態では、組換え核酸は、例えばシミアンウイルス40(SV40)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するベクターなどの、組換え感染性ウイルス粒子を使用して細胞に移入される。一部の実施形態では、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクター、またはガンマ-レトロウイルスベクターなどのレトロウイルスベクターを使用して、T細胞に移入される(例えば、Kosteら、(2014) Gene Therapy 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25;Carlensら、(2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46;Alonso-Caminoら、(2013) Mol Ther
Nucl Acids 2, e93;Parkら、Trends Biotechnol. 2011 November 29(11): 550-557を参照のこと)。
一部の実施形態では、組換え核酸は、例えばシミアンウイルス40(SV40)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するベクターなどの、組換え感染性ウイルス粒子を使用して細胞に移入される。一部の実施形態では、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクター、またはガンマ-レトロウイルスベクターなどのレトロウイルスベクターを使用して、T細胞に移入される(例えば、Kosteら、(2014) Gene Therapy 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25;Carlensら、(2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46;Alonso-Caminoら、(2013) Mol Ther
Nucl Acids 2, e93;Parkら、Trends Biotechnol. 2011 November 29(11): 550-557を参照のこと)。
一部の実施形態では、レトロウイルスベクター、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、脊髄増殖性肉腫ウイルス(MPSV)、マウス胚幹細胞ウイルス(MESV)、マウス幹細胞ウイルス(MSCV)、脾臓フォーカス形成ウイルス(SFFV)、またはアデノ随伴ウイルス(AAV)に由来するレトロウイルスベクターは、長い末端反復配列(LTR)を有する。ほとんどのレトロウイルスベクターは、マウスレトロウイルスに由来する。一部の実施形態では、レトロウイルスとしては、任意のトリまたは哺乳動物細胞供給源に由来するものが挙げられる。レトロウイルスは、典型的には、両栄養性であり、レトロウイルスが、ヒトを含む幾つかの種の宿主細胞に感染可能であることを意味する。一実施形態では、発現しようとする遺伝子は、レトロウイルスのgag、pol、および/またはenv配列を置き換える。幾つかの例示的なレトロウイルス系が記載されている(例えば、米国特許第5,219,740号;同第6,207,453号;同第5,219,740号;MillerおよびRosman(1989) BioTechniques 7:980-990;Miller,A.D.(1990) Human Gene Therapy 1:5-14;Scarpaら、(1991) Virology 180:849-852;Burnsら、(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037;およびBoris-LawrieおよびTemin (1993) Cur. Opin. Genet.
Develop. 3:102-109)。
Develop. 3:102-109)。
レンチウイルス形質導入の方法は、公知である。例示的な方法は、例えば、Wangら、(2012) J. Immunother. 35(9): 689-701;Cooperら、(2003) Blood. 101:1637-1644;Verhoeyenら、(2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114;およびCavalieriら、(2003) Blood. 102(2): 497-505に記載されている。
一部の実施形態では、組換え核酸は、エレクトロポレーションによりT細胞に移入される(例えば、Chicaybamら(2013)PLoS ONE 8巻(3号):e60298頁およびVan Tedelooら(2000)Gene Therapy 7巻(16号):1431~1437頁を参照)。一部の実施形態では、組換え核酸は、転位によりT細胞に移入される(例えば、Manuriら(2010)Hum Gene Ther 21巻(4号):427~437頁;Sharmaら(2013)Molec
Ther Nucl Acids 2巻、e74頁;およびHuangら(2009)Methods Mol Biol 506巻:115~126頁を参照)。免疫細胞に遺伝物質を導入し発現させる他の方法としては、リン酸カルシウムトランスフェクション(例えば、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley & Sons、New York、N.Y.)、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション;タングステン粒子促進性微粒子銃(Johnston、Nature、346巻:776~777頁(1990));およびリン酸ストロンチウムDNA共沈(Brashら、Mol. Cell Biol.、7巻:2031~2034頁(1987))が挙げられる。
Ther Nucl Acids 2巻、e74頁;およびHuangら(2009)Methods Mol Biol 506巻:115~126頁を参照)。免疫細胞に遺伝物質を導入し発現させる他の方法としては、リン酸カルシウムトランスフェクション(例えば、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley & Sons、New York、N.Y.)、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション;タングステン粒子促進性微粒子銃(Johnston、Nature、346巻:776~777頁(1990));およびリン酸ストロンチウムDNA共沈(Brashら、Mol. Cell Biol.、7巻:2031~2034頁(1987))が挙げられる。
組換え産物をコードする核酸を移入するための他の手法およびベクターは、例えば、国際特許出願公開番号WO2014055668および米国特許第7,446,190号に記載されているものである。
一部の実施形態では、細胞、例えばT細胞には、拡大増幅中または拡大増幅後のいずれでも、例えば、T細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)をトランスフェクトすることができる。所望の受容体の遺伝子を導入するためのこのトランスフェクションは、例えば、任意の好適なレトロウイルスベクターを用いて実施することができる。次いで、遺伝子修飾細胞集団を、初回刺激(例えば、CD3/CD28刺激)から解放した後、第2のタイプの刺激で、例えばde novoで導入された受容体により刺激することができる。この第2のタイプの刺激としては、ペプチド/MHC分子の形態の抗原性刺激、遺伝子導入受容体の同種(架橋)リガンド(例えば、CARの天然リガンド)、または新しい受容体のフレームワーク内に直接結合する(例えば、受容体内の定常領域を認識することにより)任意のリガンド(抗体など)を挙げることができる。例えば、Cheadleら、「Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy」Methods Mol Biol. 2012;907巻:645~66頁またはBarrettら、Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine 65巻:333~347頁(2014)を参照されたい。
一部の場合では、細胞、例えばT細胞が活性化されることを必要としないベクターを使用してもよい。一部のそのような例では、細胞は、活性化の前に選択および/または形質導入される場合がある。したがって、細胞は、細胞を培養する前にまたは後で、一部の場合では、培養の少なくとも部分と同時にまたはその間に操作される場合がある。
追加の核酸の中でも、例えば、導入用遺伝子は、以下がある:移入された細胞の生存能および/または機能を促進することなどにより療法の有効性を向上させるもの;in vivo生存または局在化を評価するためのものなど、細胞を選択および/または評価するための遺伝子マーカーを提供する遺伝子;Lupton S. D.ら、Mol. and Cell Biol.、11巻:6号(1991);およびRiddellら、Human Gene Therapy 3巻:319~338頁(1992)に記載されているような、例えば、細胞をin vivoでのネガティブ選択に感受性することにより安全性を向上させる遺伝子;ドミナントポジティブ選択可能マーカーをネガティブ選択可能マーカーと融合することに由来する二機能性選択可能融合遺伝子の使用が記載されているLuptonらのPCT/US91/08442およびPCT/US94/05601の公報も参照されたい。例えば、Riddellら、米国特許第6,040,177号の第14欄~第17欄を参照されたい。
遺伝子操作用の細胞および細胞の調製
一部の実施形態では、核酸は、異種性であり、すなわち細胞または細胞から得られる試料には通常は存在せず、別の生物または細胞から得られるものなどであり、例えば、操作されている細胞および/またはそのような細胞が由来する生物には普通は見出されない。一部の実施形態では、そうした核酸は、天然には存在せず、自然界では見出されない核酸などであり、複数の異なる細胞タイプに由来する種々のドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含むものが挙げられる
一部の実施形態では、核酸は、異種性であり、すなわち細胞または細胞から得られる試料には通常は存在せず、別の生物または細胞から得られるものなどであり、例えば、操作されている細胞および/またはそのような細胞が由来する生物には普通は見出されない。一部の実施形態では、そうした核酸は、天然には存在せず、自然界では見出されない核酸などであり、複数の異なる細胞タイプに由来する種々のドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含むものが挙げられる
細胞は、一般的には、哺乳動物細胞などの真核細胞であり、典型的には、ヒト細胞である。一部の実施形態では、細胞は、血液、骨髄、リンパ、またはリンパ器官に由来し、リンパ球、典型的にはT細胞および/またはNK細胞を含む、自然免疫または適応免疫の細胞、例えば骨髄性細胞またはリンパ系細胞などの免疫系の細胞である。他の例示的な細胞としては、誘導多能性幹細胞(iPSC)を含む、多分化能および多能性幹細胞などの幹細胞が挙げられる。細胞は、典型的には、対象から直接単離されたものおよび/または対象から単離され凍結されたものなど、初代細胞である。一部の実施形態では、細胞としては、機能、活性化状態、成熟、分化の能力、拡大増殖、再循環、局在化、および/または持続能力、抗原特異性、抗原受容体のタイプ、特定の器官もしくは区画中での存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロファイル、および/または分化の度合いにより規定されるものなど、全T細胞集団、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらの亜集団などの、T細胞または他の細胞タイプの1つまたは複数のサブセットが挙げられる。細胞は、治療される対象に関して、同種異系および/または自己由来であってもよい。方法としては、既成の方法が挙げられる。既成技術の場合などの一部の態様では、細胞は、多能性および/または多分化能であり、誘導多能性幹細胞(iPSC)などの幹細胞などである。一部の実施形態では、本方法は、対象から細胞を単離し、調製し、処理し、培養し、および/またはそれらを操作すること、ならびに凍結保存の前または後にそれらを同じ対象に再度導入することを含む。
T細胞のおよび/またはCD4+および/またはCD8+T細胞のサブタイプおよび亜集団としては、ナイーブT(TN)細胞、エフェクターT細胞(TEFF)、メモリーT細胞、およびそれらのサブタイプ、例えば、幹細胞メモリーT(TSCM)、セントラルメモリーT(TCM)、エフェクターメモリーT(TEM)、または最終分化型エフェクターメモリーT細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、未熟T細胞、成熟T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、粘膜関連インバリアントT(MAIT)細胞、天然に存在する適応性抑制性T(Treg)細胞、ヘルパーT細胞、例えば、TH1細胞、TH2細胞、TH3細胞、TH17細胞、TH9細胞、TH22細胞、濾胞性ヘルパーT細胞、アルファ/ベータT細胞、およびデルタ/ガンマT細胞がある。
一部の実施形態では、細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞である。一部の実施形態では、細胞は、単球または顆粒球、例えば、骨髄性細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、肥満細胞、好酸球、および/または好塩基球である。
一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作により導入された1つまたは複数の核酸を含み、それによりそのような核酸の組換えまたは遺伝子操作産物を発現する。一部の実施形態では、核酸は、異種性であり、すなわち細胞または細胞から得られる試料には通常は存在せず、別の生物または細胞から得られるものなどであり、例えば、操作されている細胞および/またはそのような細胞が由来する生物には普通は見出されない。一部の実施形態では、そのような核酸は、天然には存在せず、自然界では見出されない核酸などであり、複数の異なる細胞タイプに由来する種々のドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含むものが挙げられる。
一部の実施形態では、操作された細胞の調製は、1つまたは複数の培養および/または調製ステップを含む。CARなどのトランスジェニック受容体をコードする核酸を導入するための細胞は、生物学的試料、例えば対象から得られるかまたは由来するものなどの試料から単離することができる。一部の実施形態では、細胞が単離される対象は、疾患もしくは状態を有するか、または細胞療法を必要としているか、もしくは細胞療法が施されることになる対象である。対象は、一部の実施形態では、細胞が単離、処理、および/または操作される養子細胞療法などの特定の治療的介入を必要とするヒトである。
したがって、細胞は、一部の実施形態では、初代細胞、例えば初代ヒト細胞である。試料としては、対象から直接採取される組織、流体、および他の試料、ならびに分離、遠心分離、遺伝子操作(例えば、ウイルスベクターによる形質導入)、洗浄、および/またはインキュベーションなどの1つまたは複数の処理ステップから生じる試料が挙げられる。生物学的試料は、生物学的な供給源から直接得られた試料または処理された試料であってもよい。生物学的試料としては、これらに限定されないが、それらに由来する処理試料を含む、血液、血漿、血清、脳脊髄液、関節液、尿、および汗などの体液、組織、ならびに器官試料が挙げられる。
一部の態様では、細胞がそれに由来するかもしくはそれから単離される試料は、血液または血液由来試料であるか、あるいはアフェレーシスもしくは白血球アフェレーシス産物であるかまたはそれに由来する。例示的な試料としては、全血、末梢血単核細胞(PBMC)、白血球、骨髄、胸腺、組織生検、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、腸管関連リンパ組織、粘膜関連リンパ組織、脾臓、他のリンパ系組織、肝臓、肺、胃、腸、結腸、腎臓、膵臓、乳房、骨、前立腺、頚部、精巣、卵巣、扁桃腺、もしくは他の器官、および/またはそれらに由来する細胞が挙げられる。試料としては、細胞療法、例えば養子細胞療法の状況では、自己由来および同種異系供給源に由来する試料が挙げられる。
一部の実施形態では、細胞は、細胞株、例えばT細胞株に由来する。細胞は、一部の実施形態では、例えばマウス、ラット、非ヒト霊長類、およびブタに由来する異種供給源から得られる。
一部の実施形態では、細胞の単離は、1つまたは複数の調製および/または非親和性系細胞分離ステップを含む。一部の例では、細胞を、洗浄し、遠心分離し、および/または1つまたは複数の試薬の存在下でインキュベートして、例えば不要な要素を除去し、所望の要素を濃縮し、溶解し、または特定の試薬に感受性である細胞を除去する。一部の例では、細胞は、密度、接着特性、サイズ、特定の要素に対する感受性および/または耐性などの1つまたは複数の特性に基づいて分離される。
一部の例では、対象の循環血液に由来する細胞は、例えば、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシスにより得られる。試料は、一部の態様では、T細胞、単球、顆粒球、B細胞を含むリンパ球、他の有核白血球細胞、赤血球細胞、および/または血小板を含有し、一部の態様では、赤血球細胞および血小板以外の細胞を含有する。
一部の実施形態では、対象から収集された血液細胞を、洗浄して、例えば、血漿画分を除去し、細胞を、その後の処理ステップのために適切な緩衝液または培地に入れる。一部の実施形態では、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄する。一部の実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムおよび/またはマグネシウムおよび/または多くのもしくはすべての2価カチオンを欠いている。一部の態様では、洗浄ステップは、製造業者の指示に従って、半自動「フロースルー」遠心機(例えば、Cobe2991セルプロセッサー、Baxter)により達成される。一部の態様では、洗浄ステップは、製造業者の指示に従って、接線流濾過(TFF)により達成される。一部の実施形態では、細胞は、洗浄後、例えばCa++/Mg++非含有PBSなどの、様々な生体適合性緩衝液に再懸濁される。ある特定の実施形態では、血液細胞試料の要素を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁する。
一部の実施形態では、本方法は、赤血球細胞を溶解し、パーコールまたはフィコール勾配で遠心分離することにより、末梢血から白血球を調製することなど、密度に基づく細胞分離法を含む。
一部の実施形態では、単離方法は、表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、または核酸などの、1つまたは複数の特異的な分子の細胞での発現または存在に基づいて異なる細胞タイプを分離することを含む。一部の実施形態では、そのようなマーカーに基づいて分離するための任意の公知の方法を使用することができる。一部の実施形態では、分離は、親和性に基づく分離または免疫親和性に基づく分離である。例えば、一部の態様では、単離は、1つまたは複数のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞での発現または発現レベルに基づき、例えば、そのようなマーカーと特異的に結合する抗体または結合パートナーと共にインキュベーションし、その後一般的には洗浄ステップを行い、抗体または結合パートナーに結合した細胞を、抗体または結合パートナーに結合しなかった細胞から分離することにより、細胞および細胞集団を分離することを含む。
そのような分離ステップは、試薬に結合した細胞がさらなる使用のために保持されるポジティブ選択に基づいていてもよく、および/または抗体もしくは結合パートナーに結合しなかった細胞が保持されるネガティブ選択に基づいていてもよい。一部の例では、両画分が、さらなる使用のために保持される。一部の態様では、不均質集団中の細胞タイプを特異的に識別する抗体が利用可能ではなく、分離が、所望の集団以外の細胞により発現されるマーカーに基づいて実施することが最善である場合、ネガティブ選択が特に有用であり得る。
分離は、特定のマーカーを発現する特定の細胞集団または細胞の100%濃縮または除去をもたらす必要はない。例えば、マーカーを発現するものなどの、特定のタイプの細胞のポジティブ選択または濃縮は、そのような細胞の数または割合を増加させることを指すが、マーカーを発現しない細胞の完全な非存在をもたらす必要はない。同様に、マーカーを発現するものなどの特定のタイプの細胞のネガティブ選択、除去、または枯渇は、そのような細胞の数または割合を減少させることを指すが、すべてのそのような細胞の完全な除去をもたらす必要はない。
一部の例では、複数ラウンドの分離ステップが実施され、1つのステップでのポジティブまたはネガティブ選択画分が、その後のポジティブまたはネガティブ選択などの別の分離ステップに供される。一部の例では、各々がネガティブ選択のために標的とされるマーカーに特異的である複数の抗体または結合パートナーと共に細胞をインキュベートすることなどにより、複数のマーカーを発現する細胞を単一の分離ステップで同時に枯渇させることができる。同様に、種々の細胞タイプで発現される複数の抗体または結合パートナーと共に細胞をインキュベートすることにより、複数の細胞タイプを、ポジティブ選択で同時に選択することができる。
例えば、一部の態様では、陽性であるかまたは1つもしくは複数の表面マーカーを高レベルで発現する細胞、例えば、CD28+、CD62L+、CCR7+、CD27+、CD127+、CD4+、CD8+、CD45RA+、および/またはCD45RO+T細胞などの、T細胞の特定の亜集団が、ポジティブまたはネガティブ選択技法により単離される。
例えば、CD3+、CD28+T細胞は、CD3/CD28がコンジュゲートされている磁気ビーズ(例えば、DYNABEADS(登録商標)M-450 CD3/CD28
T Cell Expander)を使用して、ポジティブ選択することができる。
T Cell Expander)を使用して、ポジティブ選択することができる。
一部の実施形態では、単離は、ポジティブ選択により特定の細胞集団を濃縮することにより、またはネガティブ選択により特定の細胞集団を枯渇させることにより実施される。一部の実施形態では、ポジティブまたはネガティブ選択は、それぞれポジティブ選択またはネガティブ選択された細胞で発現される(marker+)か、または比較的より高いレベルで発現される(markerhigh)1つまたは複数の表面マーカーと特異的に結合する1つまたは複数の抗体または他の結合剤と共に細胞をインキュベートすることにより達成される。
一部の実施形態では、T細胞は、B細胞、単球、または他の白血球細胞などの非T細胞で発現される、CD14などのマーカーのネガティブ選択により、PBMC試料から分離される。一部の態様では、CD4+またはCD8+選択ステップを使用して、CD4+ヘルパーおよびCD8+細胞傷害性T細胞を分離する。そのようなCD4+およびCD8+集団は、1つまたは複数のナイーブ、メモリー、および/もしくはエフェクターT細胞亜集団で発現されるかまたは比較的より高い度合いで発現されるマーカーのポジティブもしくはネガティブ選択により、亜集団へとさらに選別することができる。
一部の実施形態では、CD8+細胞は、それぞれの亜集団と関連する表面抗原に基づくポジティブまたはネガティブ選択などにより、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、および/またはセントラルメモリー幹細胞がさらに濃縮または枯渇される。一部の実施形態では、投与後の長期生存、拡大増殖、および/または生着の向上など、有効性を増加させるために、セントラルメモリーT(TCM)細胞の濃縮が実施される。これは、一部の態様では、そのような亜集団において特に堅固である。Terakuraら(2012)Blood.1巻:72~82頁;Wangら(2012)J Immunother. 35巻(9号):689~701頁を参照されたい。一部の実施形態では、TCM濃縮CD8+T細胞およびCD4+T細胞を組み合わせることは、有効性をさらに増強する。
実施形態では、メモリーT細胞は、CD8+末梢血リンパ球のCD62L+およびCD62L-サブセットの両方に存在する。PBMCは、抗CD8および抗CD62L抗体などを使用して、CD62L-CD8+および/またはCD62L+CD8+画分を濃縮または枯渇させることができる。
一部の実施形態では、セントラルメモリーT(TCM)細胞の濃縮は、CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3、および/またはCD127の陽性または高度な表面発現に基づき、一部の態様では、CD45RAおよび/またはグランザイムBを発現するかもしくは高度に発現する細胞のネガティブ選択に基づく。一部の態様では、TCM細胞が濃縮されたCD8+集団の単離は、CD4、CD14、CD45RAを発現する細胞の枯渇、およびCD62Lを発現する細胞のポジティブ選択または濃縮により実施される。1つの態様では、セントラルメモリーT(TCM)細胞の濃縮は、CD4発現に基づいて選択される細胞の陰性画分から開始し、それを、CD14およびCD45RAの発現に基づくネガティブ選択、およびCD62Lに基づくポジティブ選択に供することで実施される。そのような選択は、一部の態様では、同時に実施され、他の態様では、いずれかの順序で順次実施される。また、一部の態様では、CD8+細胞集団または亜集団の調製に使用されたものと同じ、CD4の発現に基づく選択ステップを使用して、CD4+細胞集団または亜集団を生成し、ここで、CD4に基づく分離に由来する陽性および陰性画分が両方とも保持され、任意選択で1つまたは複数のさらなるポジティブまたはネガティブ選択ステップ後に、本方法のその後のステップで使用される。
特定の例では、PBMCの試料または他の白血球細胞試料を、CD4+細胞の選択に供し、ここで、陰性および陽性画分が両方とも保持される。その後、陰性画分を、CD14およびCD45RAまたはCD19の発現に基づくネガティブ選択、ならびにCD62LまたはCCR7などのセントラルメモリーT細胞に特徴的なマーカーに基づくポジティブ選択に供し、ここで、ポジティブおよびネガティブ選択はいずれかの順序で実施される。
CD4+ヘルパーT細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を識別することにより、ナイーブ、セントラルメモリー、およびエフェクター細胞に選別される。CD4+リンパ球は、標準的方法により得ることができる。一部の実施形態では、ナイーブCD4+Tリンパ球は、CD45RO-、CD45RA+、CD62L+、CD4+T細胞である。一部の実施形態では、セントラルメモリーCD4+細胞は、CD62L+およびCD45RO+である。一部の実施形態では、エフェクターCD4+細胞は、CD62L-およびCD45RO-である。
一例では、ネガティブ選択によりCD4+細胞を濃縮するため、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、およびCD8に対する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体または結合パートナーは、ポジティブおよび/またはネガティブ選択での細胞分離を可能にするために、磁気ビーズまたは常磁性ビーズなどの固体支持体またはマトリクスに結合されている。例えば、一部の実施形態では、細胞および細胞集団は、免疫磁気(または親和性磁気)分離技法を使用して、分離または単離される(Methods in Molecular Medicine、58巻:Metastasis Research Protocols、2巻:Cell Behavior In Vitro and In Vivo、17~25頁、S. A. BrooksおよびU. Schumacher編、(C)Humana Press Inc.、Totowa、NJに概説されている)。
一部の態様では、分離しようとする細胞の試料または組成物を、小さな磁化可能なまたは磁気応答性の材料、例えば磁気応答性粒子またはマイクロ粒子、例えば常磁性ビーズ(例えば、DynalビーズまたはMACSビーズなど)と共にインキュベートする。磁気応答性材料、例えば粒子は、一般的には、分離することが望ましい、例えば、ネガティブ選択またはポジティブ選択することが望ましい1つまたは複数の細胞または細胞の集団に存在する分子、例えば表面マーカーと特異的に結合する結合パートナー、例えば抗体に直接的にまたは間接的に付着されている。
一部の実施形態では、磁気粒子またはビーズは、抗体または他の結合パートナーなどの特異的結合メンバーに結合されている磁気応答性材料を含む。磁気分離法で使用される多数の磁気応答性材料が周知である。好適な磁気粒子としては、Molday、米国特許第4,452,773号および欧州特許明細書EP452342Bに記載されているものが挙げられる。これら文献は、参照により本明細書に組み込まれる。他の例は、Owenの米国特許第4,795,698号およびLibertiらの米国特許第5,200,084号に記載されているものなどのコロイドサイズの粒子である。
インキュベーションは、一般的には、磁気粒子またはビーズに付着させた抗体もしくは結合パートナー、またはそのような抗体もしくは結合パートナーと特異的に結合する二次抗体もしくは他の試薬などの分子が、細胞表面分子が試料内の細胞上に存在する場合それと特異的に結合する条件下で実施される。
一部の態様では、試料は、磁場に配置され、それに磁気応答性または磁化可能な粒子が付着した細胞が、磁石に引き付けられ、未標識細胞と分離されることになる。ポジティブ選択の場合、磁石に引き付けられた細胞を保持し、ネガティブ選択の場合は、引き付けられない細胞(未標識細胞)が保持される。一部の態様では、ポジティブおよびネガティブ選択の組み合わせが、同じ選択ステップ中に実施され、陽性および陰性画分が保持され、さらに処理されるか、またはさらなる分離ステップに供される。
ある特定の実施形態では、磁気応答性粒子は、一次抗体もしくは他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、またはストレプトアビジンでコーティングされている。ある特定の実施形態では、磁気粒子は、1つまたは複数のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に付着する。ある特定の実施形態では、細胞は、ビーズではなく、一次抗体または結合パートナーで標識され、その後、細胞タイプ特異的な二次抗体-または他の結合パートナー(例えばストレプトアビジン)でコーティングされた磁性粒子が添加される。ある特定の実施形態では、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気粒子が、ビオチン化一次または二次抗体と共に使用される。
一部の実施形態では、磁気応答性粒子は、その後インキュベートされ、培養され、および/または操作されることになる細胞に付着したままであり、一部の態様では、粒子は、患者に投与される細胞に付着したままである。一部の実施形態では、磁化可能または磁気応答性粒子は、細胞から取り除かれる。細胞から磁化可能粒子を取り除くための方法は公知であり、例えば、競合性非標識抗体、および切断可能なリンカーにコンジュゲートされている磁化可能粒子または抗体の使用が挙げられる。一部の実施形態では、磁化可能粒子は、生分解性である。
一部の実施形態では、親和性に基づく選択は、磁気活性化細胞選別法(MACS)による(Miltenyi Biotech、Auburn、CA)。磁気活性化細胞選別(MACS)システムは、それに付着されている磁化粒子を有する細胞の高純度選択が可能である。ある特定の実施形態では、MACSは、外部磁場を印加した後、非標的および標的種が逐次的に溶出されるモードで動作される。すなわち、磁化粒子に付着されている細胞が適所に保持され、未付着種が溶出される。次いで、この第1の溶出ステップが完了した後、磁場に捕捉され、溶出が妨げられた種が、それらを溶出および回収することができる幾つかの様式で遊離される。ある特定の実施形態では、非標的細胞が標識され、不均質な細胞集団から枯渇される。
ある特定の実施形態では、単離または分離は、本方法の単離、細胞調製、分離、処理、インキュベーション、培養、および/または製剤化ステップの1つまたは複数を実施するシステム、デバイス、または装置を使用して実施される。一部の態様では、システムは、例えば、エラー、ユーザ取り扱い、および/または汚染を最小限にするために、閉鎖または無菌環境下で使用され、これらステップの各々が実施される。一例では、システムは、国際特許出願公開番号WO2009/072003またはUS20110003380A1に記載のようなシステムである。
一部の実施形態では、システムまたは装置は、単離、処理、操作、および製剤化ステップの1つまたは複数、例えばすべてを、統合型もしくは自己完結型システムで、および/または自動化もしくはプログラム可能な様式で実施する。一部の態様では、システムまたは装置は、システムまたは装置と通信し、ユーザが、処理、単離、操作、および製剤化ステップの結果をプログラム、制御、評価すること、ならびに/またはそれらステップの種々の局面を調整することを可能にする、コンピューターおよび/またはコンピュータプログラムを含む。
一部の態様では、分離および/または他のステップは、例えば、閉鎖および無菌システム内にて臨床規模レベルで細胞を自動分離するための、CliniMACSシステム(Miltenyi Biotic)を使用して実施される。構成要素としては、一体型マイクロコンピュータ、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、および種々のピンチバルブを挙げることができる。一部の態様では、一体型コンピューターは、機器のすべての構成要素を制御し、システムに指図して、反復手順を標準化された順序で実行させる。一部の態様では、磁気分離ユニットは、移動可能な永久磁石および選択カラムの保持具を含む。蠕動ポンプは、管状材料セットの全体にわたりピンチバルブと一緒に流量を制御することによって、システムを通しての緩衝液の制御された流れおよび細胞の連続的な懸濁を確実にする。
一部の態様では、CliniMACSシステムには、無菌、非発熱性溶液中で供給される抗体カップリング磁化可能粒子が使用される。一部の実施形態では、細胞を磁気粒子で標識した後、細胞を洗浄して過剰な粒子を除去する。その後、細胞調製バッグを管状材料セットに接続し、管状材料セットは、次いで緩衝液を含有するバッグおよび細胞収集バッグに接続される。管状材料セットは、プレカラムおよび分離カラムを含む組立済み無菌管状材料で構成されており、一回のみ使用される。分離プログラムの開始後、システムは、自動的に細胞試料を分離カラムに適用する。標識細胞はカラム内に保持されるが、未標識細胞は、一連の洗浄ステップにより除去される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される細胞集団は、未標識であり、カラムに保持されない。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される細胞集団は、標識されており、カラムに保持される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される細胞集団は、磁場の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
ある特定の実施形態では、分離および/または他のステップは、CliniMACS Prodigyシステム(Miltenyi Biotec)を使用して実施される。一部の態様では、CliniMACS Prodigyシステムには、遠心分離による細胞の自動洗浄および分画を可能にする細胞処理ユニットが装備されている。また、CliniMACS Prodigyシステムには、供給源細胞産物の肉眼で見える層を見分けることにより最適な細胞分画エンドポイントを決定するためのボード上のカメラおよび画像認識ソフトウェアが含まれていてもよい。例えば、末梢血は、赤血球、白血球細胞、および血漿層(plasma layer)へと自動的に分離される。また、CliniMACS Prodigyシステムは、例えば、細胞分化および拡大増殖、抗原負荷、ならびに長期細胞培養などの細胞培養プロトコールが達成される一体型細胞培養チャンバーを含んでいてもよい。入力ポートを介して培地の無菌除去および補給を可能にすることができ、一体型顕微鏡を使用して細胞をモニターすることができる。例えば、Klebanoffら(2012)J Immunother. 35巻(9号):651~660頁、Terakuraら(2012)Blood. 1巻:72~82頁、およびWangら(2012)J Immunother. 35巻(9号):689~701頁を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の細胞集団は、複数の細胞表面マーカーについて染色されている細胞が流体の流れで運搬されるフローサイトメトリーにより、収集および濃縮(または枯渇)される。一部の実施形態では、本明細書に記載の細胞集団は、調製規模の(FACS)選別法により、収集および濃縮(または枯渇)される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の細胞集団は、FACSに基づく検出システムと組み合わせて微小電気機械システム(MEMS)チップを使用することにより、収集および濃縮(または枯渇)される(例えば、WO2010/033140号、Choら(2010)Lab
Chip 10巻、1567~1573頁;およびGodinら(2008)J Biophoton. 1巻(5号):355~376頁を参照)。いずれの場合でも、細胞を、複数のマーカーで標識して、良好に画定された高純度のT細胞サブセットの単離を可能にすることができる。
Chip 10巻、1567~1573頁;およびGodinら(2008)J Biophoton. 1巻(5号):355~376頁を参照)。いずれの場合でも、細胞を、複数のマーカーで標識して、良好に画定された高純度のT細胞サブセットの単離を可能にすることができる。
一部の実施形態では、抗体または結合パートナーを、1つまたは複数の検出可能なマーカーで標識して、ポジティブおよび/またはネガティブ選択のための分離を容易にする。例えば、分離は、蛍光標識抗体への結合に基づいていてもよい。一部の例では、1つまたは複数の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、調製規模(FACS)を含む蛍光活性化細胞選別法(FACS)および/または例えばフローサイトメトリー検出システムと組み合わせた微小電気機械システム(MEMS)チップなどにより、流体の流れ中で実施される。そのような方法により、複数のマーカーに基づくポジティブおよびネガティブ選択が同時に可能になる。
一部の実施形態では、調製方法は、単離、インキュベーション、および/または操作の前もしくは後のいずれかで細胞を凍結、例えば凍結保存するステップを含む。一部の実施形態では、凍結およびその後の解凍ステップにより、細胞集団中の顆粒球およびある程度までは単球が除去される。一部の実施形態では、例えば、血漿および血小板を除去するための洗浄ステップ後に、細胞を凍結用溶液に懸濁する。一部の態様では、様々な公知の凍結用溶液およびパラメーターのいずれかを使用することができる。一例は、20%DMSOおよび8%ヒト血清アルブミン(HSA)を含有するPBS、または他の好適な細胞凍結用培地を使用することを含む。その後、これを、DMSOおよびHSAの終濃度がそれぞれ10%および4%になるように培地で1:1希釈する。その後、細胞を、一般的には、毎分1℃の速度で-80℃に凍結し、液体窒素貯蔵タンクの気相に保管する。
一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作の前にまたは遺伝子操作と関連してインキュベートおよび/または培養される。インキュベーションステップは、培養(culture)、培養(cultivation)、刺激、活性化、および/または増殖を含んでいてもよい。インキュベーションおよび/または操作は、ユニット、チャンバー、ウェル、カラム、チューブ、管状材料セット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、または培養もしくは細胞培養用の他の容器などの培養容器中で実施してもよい。一部の実施形態では、組成物または細胞は、刺激条件または刺激剤の存在下でインキュベートされる。そのような条件としては、集団中の細胞の増殖、拡大増殖、活性化、および/または生存を誘導するように、抗原曝露を模倣するように、および/または組換え抗原受容体の導入などの遺伝子操作のために細胞を抗原刺激するように設計されているものが挙げられる。
条件としては、特定の培地、温度、酸素含有量、二酸化炭素含量、時間、作用物質、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、ならびに/またはサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するように設計された任意の他の作用物質などの刺激因子の1つまたは複数を挙げることができる。
一部の実施形態では、刺激条件または刺激剤としては、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することが可能な1つまたは複数の作用物質、例えばリガンドが挙げられる。一部の態様では、作用物質は、T細胞のTCR/CD3細胞内シグナル伝達カスケードをオンにするかまたは開始させる。そのような作用物質としては、例えばビーズなどの固体支持体に結合されている、TCR要素および/もしくは共刺激受容体に特異的なもの、例えば抗CD3、抗CD28などの抗体、ならびに/または1つまたは複数のサイトカインを挙げることができる。任意選択で、拡大増殖方法は、抗CD3および/または抗CD28抗体を、培養培地に添加するステップをさらに含んでいてもよい(例えば、少なくとも約0.5ng/mlの濃度で)。一部の実施形態では、刺激剤としては、IL-2および/またはIL-15、例えば、少なくとも約10単位/mLの濃度のIL-2が挙げられる。
一部の態様では、インキュベーションは、Riddellらによる米国特許第6,040,1 77号、Klebanoffら、(2012) J Immunother.
35(9): 651-660、Terakuraら、(2012) Blood.1:72-82、および/またはWangら、(2012) J Immunother.
35(9):689-701に記載されるものなどの技法に従って実施することができる。
35(9): 651-660、Terakuraら、(2012) Blood.1:72-82、および/またはWangら、(2012) J Immunother.
35(9):689-701に記載されるものなどの技法に従って実施することができる。
一部の実施形態では、T細胞は、非分裂性末梢血単核細胞(PBMC)などの培養開始組成物フィーダー細胞に添加し(例えば、得られた細胞集団が、拡大増殖させようとする開始集団中の各Tリンパ球毎に少なくとも約5、10、20、もしくは40個、またはそれよりも多くのPBMCフィーダー細胞を含むように)、培養物をインキュベートすること(例えば、T細胞の数を拡大増殖させるのに十分な時間にわたって)により拡大増殖される。一部の態様では、非分裂性フィーダー細胞は、ガンマ線照射PBMCフィーダー細胞を含んでいてもよい。一部の実施形態では、PBMCは、細胞分裂を防止するために、約3000~3600ラドの範囲のガンマ線で照射されている。一部の態様では、フィーダー細胞は、T細胞の集団を添加する前に、培養培地に添加される。
一部の実施形態では、刺激条件としては、ヒトTリンパ球の成長に好適な温度、例えば、少なくとも摂氏約25度、一般的には少なくとも約30度、および一般的には摂氏約37度が挙げられる。任意選択で、インキュベーションは、非分裂性EBV形質転換リンパ芽球様細胞(LCL)をフィーダー細胞として添加することをさらに含んでいてもよい。LCLは、約6000~10,000ラドの範囲のガンマ線で照射されていてもよい。一部の態様では、LCLフィーダー細胞は、LCLフィーダー細胞の初期Tリンパ球に対する比が少なくとも約10:1であるなど、任意の好適な量で提供される。
実施形態では、抗原特異的CD4+および/またはCD8+T細胞などの抗原特異的T細胞は、ナイーブまたは抗原特異的Tリンパ球を抗原で刺激することにより得られる。例えば、サイトメガロウイルス抗原に対する抗原特異的T細胞株またはクローンは、感染対象からT細胞を単離し、細胞を同じ抗原でin vitroで刺激することにより生成することができる。
組成物および製剤
一部の実施形態では、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRで操作された細胞を含む細胞の用量は、医薬組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、疾患、状態、および障害の予防もしくは治療などに、または検出、診断、および予後の方法などに、提供される方法に従って使用することができる。
一部の実施形態では、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRで操作された細胞を含む細胞の用量は、医薬組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、疾患、状態、および障害の予防もしくは治療などに、または検出、診断、および予後の方法などに、提供される方法に従って使用することができる。
用語「医薬製剤」は、そこに含有されている活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、製剤を投与することになる対象に対して許容できないほど毒性である追加要素を含有さない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、これらに限定されないが、緩衝液、賦形剤、安定化剤、または保存剤が挙げられる。
一部の態様では、担体の選択は、部分的には、特定の細胞もしくは薬剤により、および/または投与方法より決定される。したがって、様々な好適な製剤が存在する。例えば、医薬組成物は、保存剤を含有していてもよい。好適な保存剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムを挙げることができる。一部の態様では、2つまたはそれよりも多くの保存剤の混合物が使用される。保存剤またはその混合物は、典型的には、組成物全体の約0.0001重量%~約2重量%の量で存在する。担体は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版、Osol, A.編(1980)に記載されている。薬学的に許容される担体は、一般的に、用いられる投与量および濃度ではレシピエントに非毒性であり、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);および/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤。
一部の態様では、組成物には緩衝化剤が含まれている。好適な緩衝化剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、および種々の他の酸および塩が挙げられる。一部の態様では、2つまたはそれよりも多くの緩衝化剤の混合物が使用される。緩衝化剤またはその混合物は、典型的には、組成物全体の約0.001重量%~約4重量%の量で存在する。投与可能な医薬組成物を調製するための方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott Williams
& Wilkins、第21版(2005年5月1日)に、より詳細に記載されている。
& Wilkins、第21版(2005年5月1日)に、より詳細に記載されている。
また、製剤または組成物は、細胞または薬剤で予防または治療される特定の適応症、疾患、または状態に有用であり、それぞれの活性が互いに悪影響を及ぼさない1つよりも多くの活性成分を含有することができる。そのような活性成分は、意図されている目的に有効な量の組み合わせで存在することが好適である。したがって、一部の実施形態では、医薬組成物は、化学療法剤などの他の薬学的に活性な薬剤または薬物、例えば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどをさらに含む。一部の実施形態では、薬剤または細胞は、塩、例えば薬学的に許容される塩の形態で投与される。好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸に由来するもの、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびアリールスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸などの有機酸に由来するものが挙げられる。
活性成分は、マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系中(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル)、またはマクロエマルジョン中に捕捉されていてもよい。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリン包接化合物などの包接化合物またはリポソームとして製剤化される。リポソームは、薬剤または宿主細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)を特定の組織へと標的化する役目を果たすことができる。リポソームの調製には、例えば、Szokaら、Ann. Rev. Biophys. Bioeng.、9巻:467頁(1980)および米国特許第4,235,871号、第4,501,728号、第4,837,028号、および第5,019,369号に記載のものなど、多数の方法が利用可能である。
一部の態様では、医薬組成物は、組成物の送達が、治療される部位の感作前に、および感作を引き起こすのに十分な時間で生じるように、時限放出(time-released)、遅延放出、および持続放出送達系を用いることができる。多数のタイプの放出送達系が利用可能であり、公知である。そのような系では、組成物の反復投与を回避することができ、それにより対象および医師の利便性が増加する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量または予防有効量などの、疾患もしくは状態の治療あるいは予防に有効な量の薬剤または細胞を含有する。一部の実施形態では、治療有効性または予防有効性は、治療される対象を定期的に評価することによりモニターされる。数日間またはそれよりも長期間にわたって反復投与する場合、治療は、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで反復される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用である場合があり、決定することができる。所望の投与量は、組成物の単回ボーラス投与により、組成物の複数ボーラス投与により、または組成物の連続注入投与により送達することができる。
薬剤または細胞は、任意の好適な手段により、例えば、ボーラス注入により、注射により、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下注射、結膜下注射、テノン下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または後側強膜近傍送達により投与することができる。一部の実施形態では、それらは、非経口、肺内、および鼻腔内に、局所治療が所望の場合は、病巣内投与により投与される。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。一部の実施形態では、所与の用量が、細胞または薬剤の単回ボーラス投与により投与される。一部の実施形態では、所与の用量が、例えば3日間以下の期間にわたる細胞または薬剤の複数ボーラス投与により、または細胞または薬剤の連続注入投与により投与される。
疾患を予防または治療する場合、適切な投与量は、治療される疾患のタイプ、1つまたは複数の薬剤のタイプ、細胞または組換え受容体のタイプ、疾患の重症度および経過、薬剤または細胞が予防目的で投与されるかまたは治療目的で投与されるか、以前の療法、対象の臨床履歴および薬剤または細胞への応答、ならびに主治医の判断に依存する場合がある。一部の実施形態では、組成物は、一回でまたは一連の治療にわたって、対象に適切に投与される。
細胞または薬剤は、標準的な投与技法、製剤、および/またはデバイスを使用して投与することができる。組成物の保管および投与には、シリンジおよびバイアルなどの製剤およびデバイスが提供される。細胞に関して、投与は、自己由来であってもよく、または異種性であってもよい。例えば、免疫応答細胞または前駆細胞を、1つの対象から得、同じ対象または異なる適合する対象に投与してもよい。末梢血に由来する免疫応答細胞またはそれらの後代(例えば、in vivo、ex vivo、またはin vitro由来)は、カテーテル投与を含む局所注射、全身注射、局所注射、静脈内注射、または非経口投与により投与することができる。療法組成物(例えば、神経毒性の症状を治療または改善する遺伝子修飾免疫応答細胞または薬剤を含有する医薬組成物)を投与する場合、療法組成物は、一般的には、単位投与量の注射可能な形態(溶液、懸濁物、エマルジョン)に製剤化されることになる。
製剤としては、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬内、舌下、または坐剤投与用のものが挙げられる。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は、非経口投与される。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣、および腹腔内投与を含む。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢性全身送達を使用して、対象に投与される。
一部の実施形態における組成物は、無菌液体調製物、例えば等張水溶液、懸濁液、乳濁液、分散液、または粘性組成物として提供され、これらは、一部の態様では、選択されたpHに緩衝され得る。液体調製物は、普通は、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物よりも容易に調製される。さらに、液体組成物は、特に注射によって投与するのに、いくらかより好都合である。他方では、粘性組成物は、特定の組織とより長期間接触させるのに適した粘度範囲内で製剤化され得る。液体または粘性組成物は、担体を含むことができ、この担体は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール)および適切なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
注射可能な滅菌溶液は、例えば滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの、適切な担体、賦形剤、または添加剤との混合で、溶媒に薬剤または細胞を組み込むことによって調製され得る。また組成物は、凍結乾燥させることができる。組成物は、所望の投与経路および調製物に応じて、湿潤剤、分散化剤、または乳化剤(例えば、メチルセルロース)、pH緩衝剤、ゲル化添加物質または増粘添加物質、保存剤、香味剤、着色剤などの補助物質を含有し得る。適切な調製物を調製するために、標準書を一部の態様では参考にすることができる。
抗菌性保存剤、抗酸化剤、キレート剤、および緩衝液を含めた、組成物の安定性および無菌性を増強する様々な添加物質を添加することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保され得る。注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム(aluminurn)およびゼラチンを使用することによってもたらされ得る。
持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられる。こうしたマトリクスは、有形物品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
in vivo投与に使用される製剤は、一般的に無菌性である。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜による濾過により、容易に達成することができる。
キット
また、記載されている製剤または組成物(個々の用量またはその部分の投与に十分な数もしくは濃度の細胞を有する、バッグまたはバイアルなどの1つまたは複数の容器中に存在していてもよい)のいずれかなど、提供されている実施形態のいずれかによる1つまたは複数の細胞用量、ならびに本明細書で提供される方法に従って投与するための指示および/または指示が含まれている包装材料もしくは文献を含有する、キットなどの製造品が提供される。一部の態様では、指示には、記載されている実施形態のいずれかに関する警告または禁忌が示されている。
また、記載されている製剤または組成物(個々の用量またはその部分の投与に十分な数もしくは濃度の細胞を有する、バッグまたはバイアルなどの1つまたは複数の容器中に存在していてもよい)のいずれかなど、提供されている実施形態のいずれかによる1つまたは複数の細胞用量、ならびに本明細書で提供される方法に従って投与するための指示および/または指示が含まれている包装材料もしくは文献を含有する、キットなどの製造品が提供される。一部の態様では、指示には、記載されている実施形態のいずれかに関する警告または禁忌が示されている。
定義
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、交換可能に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指し、最短の長さに限定されない。提供されている受容体および他のポリペプチド、例えばリンカーまたはペプチドを含むポリペプチドは、天然および/または非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含んでいてもよい。また、この用語は、ポリペプチドの発現後修飾、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化、およびリン酸化を含む。一部の態様では、ポリペプチドは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、ネイティブまたは天然配列に対する修飾を含有していてもよい。こうした修飾は、部位特異的変異誘発によるなど意図的であってもよく、またはタンパク質を産生する宿主の変異もしくはPCR増幅によるエラーなどによる偶発的なものであってもよい。
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、交換可能に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指し、最短の長さに限定されない。提供されている受容体および他のポリペプチド、例えばリンカーまたはペプチドを含むポリペプチドは、天然および/または非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含んでいてもよい。また、この用語は、ポリペプチドの発現後修飾、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化、およびリン酸化を含む。一部の態様では、ポリペプチドは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、ネイティブまたは天然配列に対する修飾を含有していてもよい。こうした修飾は、部位特異的変異誘発によるなど意図的であってもよく、またはタンパク質を産生する宿主の変異もしくはPCR増幅によるエラーなどによる偶発的なものであってもよい。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは他の動物などの哺乳動物であり、典型的にはヒトである。一部の実施形態では、1つまたは複数の薬剤、細胞、細胞集団、または組成物が投与される対象、例えば患者は、哺乳動物、典型的にはヒトなどの霊長類である。一部の実施形態では、霊長類は、サルまたは類人猿である。対象は、雄であってもよくまた雌であってもよく、幼仔(infant)、若年、青年、成体、および老年の対象を含む任意の好適な年齢であってもよい。一部の実施形態では、対象は、げっ歯動物などの非霊長類哺乳動物である。
本明細書で使用される場合、「治療」(および「治療する」または「治療すること」などのその文法的バリエーション)は、疾患もしくは状態もしくは障害、あるいはそれらに伴う症状、有害作用、もしくは転帰または表現型の、完全なまたは部分的な改善または低減を指す。望ましい治療効果としては、これらに限定されないが、疾患の発病または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的帰結の減少、転移の予防、疾患進行速度の低下、疾患状態の改善または軽減、および寛解または予後の改善が挙げられる。こうした用語は、疾患の完全な治癒、またはすべての症状もしくは転帰に対するあらゆる症状もしくは効果の完全な除去を示唆するものではない。
本明細書で使用される場合、「疾患の発症を遅延させる」は、疾患(例えば、がん)の発症を、延期させる(defer)、妨害する、緩徐化する、停滞させる、安定化させる、抑制する、および/または延期させる(postpone)ことを意味する。この遅延は、治療されている疾患および/または個体の履歴に応じて、様々な期間であってもよい。当業者であれば明らかなように、十分なまたは顕著な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、事実上、予防を包含する場合がある。例えば、転移の発症などの後期がんを遅延させることができる。
「予防すること」は、本明細書で使用される場合、疾患に対する素因を有し得るが、疾患を有するとまだ診断されていない対象における疾患の発症または再発に関して予防を提供することを含む。一部の実施形態では、提供されている細胞および組成物は、疾患の発症を遅延させるか、または疾患の進行を緩徐化させるために使用される。
本明細書で使用される場合、機能または活性を「抑制する」とは、目的の条件またはパラメーターを除いてそれ以外は同じである条件と比較して、またはその代わりに別の条件と比較して、機能または活性を低減させることである。例えば、腫瘍成長を抑制する細胞は、その細胞の非存在下での腫瘍成長速度と比較して、腫瘍成長速度を低減させる。
薬剤、例えば医薬製剤、細胞、または組成物の「有効量」は、投与の状況では、治療または予防結果など、所望の結果を達成するために必要な投与量/量でおよび期間にわたって有効な量を指す。
薬剤、例えば医薬製剤または細胞の「治療有効量」は、例えば、疾患、状態、もしくは障害の治療について所望の治療結果および/または治療の薬物動態学的もしくは薬力学的効果を達成するために、必要な投与量で、かつ期間にわたって有効な量を指す。治療有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに投与される細胞集団などの要因に応じて様々であってもよい。一部の実施形態では、提供される方法は、有効量、例えば治療有効量の細胞および/または組成物を投与することを含む。
「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投与量で、かつ期間にわたって有効な量を指す。必ずという訳ではないが典型的には、対象には予防用量が疾患の初期段階でまたはその前に使用されるため、予防有効量は、治療有効量未満であろう。腫瘍量がより低い状況では、一部の態様における予防有効量は、治療有効量よりも高いだろう。
用語「約」は、本明細書で使用される場合、当技術分野の当業者には直ちに公知である、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。「約」に関して、本明細書中の値またはパラメーターは、その値またはパラメーターそれ自体に関する実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約」は、当技術分野での実施によると、3標準偏差以内または3標準偏差超を意味する場合がある。加えて、「約」は、所与の値の最大20%、好ましくは最大10%、より好ましくは最大5%、およびさらにより好ましくは最大1%の範囲を意味する場合がある。あるいは、特に生物学的な系またはプロセスに関する場合、この用語は、値の1桁以内、好ましくは5倍以内、およびより好ましくは2倍以内を意味する場合がある。
本明細書で使用される場合、単数形「1つの(a)」「1つの(an)」、および「その(the)」は、状況が明白にそうではないと示さない限り、複数の参照対象を含む。例えば、「1つの(a)」または「1つの(an)」は、「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」を意味する。
本開示の全体にわたって、特許請求された主題の種々の態様は、範囲形式で示されている。範囲形式での記載は、便宜上および簡潔さのために過ぎず、特許請求された主題の範囲に対する硬直的な限定として解釈されるべきでないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、考え得るすべての部分範囲およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、値の範囲が提供されている場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、および任意の他の表示値またはその表示範囲内の介在値は、特許請求された主題内に包含されることが理解される。そうしたより小さな範囲の上限および下限は、そうしたより小さな範囲に独立して含まれていてもよく、それらも特許請求された主題内に包含されるが、但し表示範囲の任意の限界値が特に除外される場合がある。表示範囲が限界値の一方または両方を含む場合、それら含まれる限界値のいずれかまたは両方を除く範囲も、特許請求された主題に含まれる。これは、範囲の幅にかわらず該当する。
本明細書で使用される場合、組成物は、細胞を含む、2つまたはそれよりも多くの産物、物質、または化合物の任意の混合物を指す。組成物は、溶液、懸濁物、液体、粉末、ペースト、水性、非水性、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
本明細書で使用される場合、1つまたは複数の特定の細胞タイプまたは細胞集団に関する「濃縮すること」は、細胞タイプまたは集団の数または百分率を、例えば、組成物中のもしくは組成物の容積中の細胞の総数と比較して、または他の細胞タイプと比べて、集団または細胞により発現されるマーカーに基づくポジティブ選択、または枯渇させようとする細胞集団または細胞に存在しないマーカーに基づくネガティブ選択などにより、増加させることを指す。この用語は、他の細胞、細胞タイプ、または集団が組成物から完全に除去されていることを必要とせず、そのようにして濃縮された細胞が、濃縮された組成物中に100%にさらに近い値で存在することを必要としない。
本明細書で使用される場合、細胞または細胞の集団が、特定のマーカーに「陽性」であるという記述は、細胞上にまたは細胞に、特定のマーカー、典型的には表面マーカーが検出可能に存在することを指す。表面マーカーが参照される場合、この用語は、例えばマーカーと特異的に結合する抗体で染色して、前記抗体を検出することによりフローサイトメトリーで検出されるような表面発現の存在を指し、ここで、染色は、フローサイトメトリーにより、他の点では同一の条件下でのアイソタイプ一致対照または蛍光マイナス1(fluorescence minus one)(FMO)ゲーティング対照を用いた同じ手順で実施して検出される染色よりも実質的に高いレベルで、および/もしくはマーカーに対して陽性であることがわかっている細胞のレベルと実質的に同様のレベルで、ならびに/またはマーカーに対して陰性であることがわかっている細胞のレベルよりも実質的に高いレベルで検出可能である。
本明細書で使用される場合、細胞または細胞の集団が、特定のマーカーに「陰性」であるという記述は、細胞上にまたは細胞に、特定のマーカー、典型的には表面マーカーの実質的に検出可能な存在が存在しないことを指す。表面マーカーが参照される場合、この用語は、例えばマーカーと特異的に結合する抗体で染色して、前記抗体を検出することによりフローサイトメトリーで検出されるような表面発現の非存在を指し、染色は、フローサイトメトリーにより、他の点では同一の条件下でのアイソタイプ一致対照または蛍光マイナス1(FMO)ゲーティング対照を用いた同じ手順で実施して検出される染色よりも実質的に高いレベルで、および/もしくはマーカーに対して陽性であることがわかっている細胞のレベルよりも実質的に低いレベルで、ならびに/またはマーカーに対して陰性であることがわかっている細胞のレベルと比較して実質的に同様のレベルでは検出されない。
用語「ベクター」は、本明細書で使用される場合、それに連結されている別の核酸を増幅することが可能な核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、ならびに導入されている宿主細胞のゲノムに組み込まれるベクターを含む。あるベクターは、ベクターに作動可能に連結した核酸の発現を指図することが可能である。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。
別様に定義されていない限り、本明細書で使用される技術用語、表記法、ならびに他の技術的および科学的な用語または専門用語はすべて、特許請求された主題が関する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図されている。一部の場合では、一般的に了解されている意味を有する用語が、明瞭性のためにおよび/または参照を容易にするために本明細書で定義されている。そのような定義が本明細書に含まれていることは、当技術分野で一般的に了解されているものに対して実質的な違いを表わすためのものであるとは必ずしも解釈されないものとする。
本出願で参照されている、特許文献、科学論文、およびデータベースを含む刊行物はすべて、各々個々の刊行物が参照によりあたかも個々に組み込まれているのと同程度に、それらの全体が参照によりあらゆる目的のために組み込まれる。本明細書中で示されている定義が、参照により本明細書に組み込まれている特許、出願、出願公開、および他の刊行物に示されている定義に反するかまたはそうでなければ矛盾する場合、本明細書で示されている定義が、参照により本明細書に組み込まれている定義に優先する。
本明細書で使用されているセクションの題名は、文章構成のためのものに過ぎず、記載されている主題を限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例は、説明のために含まれているに過ぎず、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
本発明は、例えば本発明の種々の態様を例証するために提供されている特定の開示されている実施形態の範囲に限定されることは意図されていない。記載されている組成物および方法に対する種々の操作が、本明細書の記載および教示から明白になるだろう。そのような変異は、本開示の真の範囲および趣旨から逸脱せずに実践することができ、本開示の範囲以内に入ることが意図されている。
(実施例1:再発難治性B細胞ALLを有する成人患者におけるCD19標的化CAR修飾T細胞の投与)
再発難治性CD19+B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)を有する成人患者を、抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞で治療した。手短かに言えば、白血球アフェレーシスを実行し、患者に由来する末梢血単核細胞(PBMC)試料からT細胞を濃縮した。これらの細胞を、CD19 CAR発現カセット(19-28z;抗CD19 scFv、ヒトCD28の細胞外、膜貫通、および細胞質部分、ならびにCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む)をコードするレトロウイルスベクターで形質導入した。治療に選択した患者は、少なくとも18歳であり、再発難治性CD19+B-ALLを罹患していた(同種異系造血幹細胞移植(HSCT)後の再発、および/または孤立性髄外疾患が許容された)。個体は、任意の活性中枢神経系(CNS)疾患を罹患し、免疫抑制剤を必要とする移植片対宿主病または重大な心臓疾患(例えば、6カ月以内に心筋梗塞を罹患し、または40%よりも高い駆出率を有する患者)を示した場合、除外した。CAR-T細胞を注入する(概して、1kg当たり1×106または3×106個のCAR発現細胞の少なくとも1用量が投与された)2日前に、前処置化学療法を施した。疾患を、注入後28~35日目に評価した。一部の場合では、対象は、注入後のおよそ14日目に第2の用量を受けた。
再発難治性CD19+B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)を有する成人患者を、抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞で治療した。手短かに言えば、白血球アフェレーシスを実行し、患者に由来する末梢血単核細胞(PBMC)試料からT細胞を濃縮した。これらの細胞を、CD19 CAR発現カセット(19-28z;抗CD19 scFv、ヒトCD28の細胞外、膜貫通、および細胞質部分、ならびにCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む)をコードするレトロウイルスベクターで形質導入した。治療に選択した患者は、少なくとも18歳であり、再発難治性CD19+B-ALLを罹患していた(同種異系造血幹細胞移植(HSCT)後の再発、および/または孤立性髄外疾患が許容された)。個体は、任意の活性中枢神経系(CNS)疾患を罹患し、免疫抑制剤を必要とする移植片対宿主病または重大な心臓疾患(例えば、6カ月以内に心筋梗塞を罹患し、または40%よりも高い駆出率を有する患者)を示した場合、除外した。CAR-T細胞を注入する(概して、1kg当たり1×106または3×106個のCAR発現細胞の少なくとも1用量が投与された)2日前に、前処置化学療法を施した。疾患を、注入後28~35日目に評価した。一部の場合では、対象は、注入後のおよそ14日目に第2の用量を受けた。
治療した51人の患者のうち50人が、1カ月よりも長期の追跡調査での応答評価について評価可能だった(毒性については、51人すべてが評価可能だった)。各患者の疾患負荷は、T細胞注入前に評価した。31人の患者は、形態学的疾患(骨髄に少なくとも5%の芽球)であり、一方で20人の患者は、微小病変(骨髄に5%未満の芽球)である。1カ月よりも長期の追跡調査での応答評価が評価可能だった50人の患者中、29人(58%)が、6カ月間またはそれよりも長期の追跡評価を受け、17人(34%)が、1年間またはそれよりも長期の追跡評価を受けた。これら対象のベースライン患者特徴は、表1に示されている。
形態学的疾患コホートのほとんど50パーセント(48%)は、4つまたはそれよりも多くの以前の療法を受けており、36%は、ブリナツモマブ(CD19標的化療法)による以前の治療を受けていた。
評価可能な患者の完全寛解(CR)率、微小残存病変(MRD)陰性(MRD-)率、およびCRまでの平均時間は、表2に示されている(ベースライン疾患負荷による個々のコホート(形態学的疾患(30例)および微小病変(20例))を含む)。種々の他の部分群によるCR率は、図1に示されている。
19-28z CAR T細胞注入治療の後、CRを達成した41人の患者のうち16人(39%)が、CR達成後に同種異系HSCTに進んだ。これら16人の患者のうち9人(39%)は、ベースラインにて形態学的疾患を有し、7人は、ベースラインにて微小病変を有していた。同種異系HSCTに進んだ16人の患者のうち、14人は、以前にHSCTを受けておらず、2人は、以前にHSCTを受けていた。
33人のMRD陰性CR患者のうち、15人(45%)は再発したが、9人(21%)は、1年よりも長い期間にわたって無疾患を維持した。再発した患者の4人(27%)の疾患は、CD19陰性またはCD19検出不能であると決定された。
ベースライン疾患負荷により群分けしたすべての患者の全生存は、図2に反映されている。ベースライン疾患負荷により群分けしたMRD-CR患者の全生存は、図3に反映されている。ベースライン疾患負荷およびCAR-T HSCT後により群分けした患者の全生存は、図4に示されている。
末梢血(PB)および骨髄(BM)中のCAR操作T細胞を、qPCRおよびフローサイトメトリーで測定した。最大のT細胞拡大増殖は、注入の7~14日後に検出され、サイトカイン放出症候群(CRS)の発症と相関していた。T細胞は、qPCRで測定したところ、T細胞注入の1~6カ月後まで存続した。
観察された有害事象には、CRS(例えば、発熱、低血圧、および呼吸機能不全)、神経学的変化(例えば、せん妄、全脳症、失語症、発作および発作様活動)が含まれていた。大多数の患者では、神経学的症状は可逆的だった。神経毒性は、CRSと無関係に生じる場合がある。この実施例にてCRSに使用された段階分けシステムは、表3に要約されている。Leeら、Blood. 2014;124巻(2号):188~95頁に記載のシステムおよび/または表3Aに要約されるようなシステムなどの、他の段階分けシステムが公知であり、それらを使用することができる。ベースライン疾患負荷により群分けした患者に観察されたCRSおよび神経学的毒性は、表4に示されている。この研究で毒性を治療するためのトシリズマブおよび/またはステロイドの使用は、無再発生存(RFS)に影響を及ぼさなかった。
この研究では、評価した患者の間で77~90%のCR率、および68~70%のMRD陰性CR率が観察された。形態学的疾患および微小病変の両コホートの、その後の同種異系HSCTを受けなかった患者のサブセットにおいて、持続的な応答および生存率が観察された。ベースラインで微小病変を有する患者は、重度のCRSを示さず、形態学的ベースライン疾患負荷コホートと比較して、神経学的毒性の割合がより低いことが観察された。
Claims (61)
- 組換え抗原受容体を発現する細胞を含む、血液がんを治療する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、
(a)血液がんを有する対象に、前記組成物を前記細胞の用量で投与するステップ;ならびに
(b)前記組成物の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を前記対象に投与しない、および/または
(a)における投与の開始後の約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、もしくは約1年以内に、HSCTを前記対象に投与しない、および/またはここで前記組成物の投与後に、または(a)における投与の開始後の約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、もしくは約1年以内に、HSCTを前記対象に投与しない、および/または
前記対象の再発がない場合、任意選択で臨床的寛解後にHSCTをそのように投与しないステップ
を含み、
ここで、前記対象は、前記組成物の投与の開始時にまたは開始直前に形態学的疾患を示す成人であり、前記細胞はT細胞を含む、
組成物。 - 組換え抗原受容体を発現する細胞を含む、血液がんを治療する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、血液がんを有し、HSCT未経験である対象に、前記組成物を前記細胞の用量で投与するステップを含み、前記対象が、前記投与後、前記組成物の投与の開始後の少なくとも約1、2、3、4、5、6、9、または12カ月間、HSCT未経験として維持されることを特徴とし、
前記対象は、前記組成物の投与の開始時にまたは開始直前に形態学的疾患を示す成人であり、前記細胞はT細胞を含む、
組成物。 - 前記対象には、前記組成物の投与の開始前にHSCTが投与されていないことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象には、(a)における投与前におよび/または前記血液がんの診断以降に、前記血液がんのための療法が施されていないことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記血液がんの診断以降に、導入補助化学療法または前記細胞の以前の用量以外の、前記血液がんのための療法を受けていないことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記血液がんの診断以降に、導入補助化学療法および/または地固め化学療法以外の、前記血液がんのための療法を受けていないことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、(a)における投与前におよび/または前記血液がんの診断以降に、導入補助化学療法または前記細胞の以前の用量以外の、前記血液がんのための療法を受けておらず、対象の平均全生存が、前記組成物の投与後に、または投与の1カ月、2カ月、3カ月、もしくは6カ月以内に前記対象がHSCTを受けること除いて前記方法と同一である方法による治療を受けた対象で観察されるものと比較して増強されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 組換え抗原受容体を発現する細胞を含む、血液がんを治療する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、血液がんを有する対象に、前記組成物を前記細胞の用量で投与するステップを含み、前記対象が、前記組成物の投与の開始後に、および/または前記組成物の投与の開始前に、および/または前記組成物の投与の開始と同時に、造血幹細胞移植(HSCT)を受けない、および/または受けていないことを特徴とし、前記対象は、前記組成物の投与の開始時にまたは開始直前に形態学的疾患を示す成人であり、前記細胞はT細胞を含む、組成物。
- 前記対象が、前記組成物の投与前にまたは投与と同時に、HSCTを受けておらず、前記対象が、前記組成物の投与後に、または前記投与の開始から、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月以内または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月以内の期間内にHSCTを受けないことを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 組換え抗原受容体を発現する細胞を含む、血液がんを治療する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、血液がんを有し、前記組成物の投与の開始時にまたは開始直前に形態学的疾患を示す対象に、前記組成物を前記細胞の用量で投与するステップを含み、前記対象が、前記組成物の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を受けないことを特徴とし、前記対象は成人であり、前記細胞はT細胞である、組成物。
- 前記対象が、(a)HSCT未経験ステータスを有し、前記血液がんのための別の治療または療法について未経験ステータスであるとして、および/または組成物の投与の開始時にもしくは開始前に、導入期の化学療法を受けており、任意選択で地固め化学療法を受けていないとして;あるいは(b)約18、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、もしくは85歳であるか、または少なくとも約18、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、もしくは85歳であるとして選択されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 組換え抗原受容体を発現する細胞を含む、血液がんを治療する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、
(a)血液がんを有する対象を選択するステップであって、前記対象が、以下:
(i)(A)造血幹細胞移植(HSCT)を受けていない、(B)前記血液がんの診断以降にHSCTを受けていない、(C)前記血液がんのための療法を施されていない、(D)導入補助化学療法以外の、前記血液がんのための療法を施されていない、(E)地固め療法および/または前記細胞の以前の用量以外の、前記血液がんのための療法を施されていないか、および/または(ii)HSCTの候補ではないか;および/または(iii)HSCT療法を受けることが意図されていないかもしくは予定されていない、ステップ;ならびに
(b)前記対象に、前記組成物を前記細胞の用量で投与するステップ
を含み、
ここで、前記対象は、前記組成物の投与の開始時にまたは開始直前に形態学的疾患を示す成人であり、前記細胞はT細胞を含む、
組成物。 - 前記方法によって、前記対象が、任意選択でHSCTを受けずに、または前記組成物の投与後の少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約12、約24、約36、もしくは約48カ月間に、臨床的寛解、分子的寛解、完全寛解、または無再発生存を示すことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 組換え抗原受容体を発現する細胞を含む、血液がんを治療する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、
(a)血液がんを有し、形態学的疾患を示す対象であって、成人である対象を選択するステップ;
(b)前記対象に、前記組成物を前記細胞の用量で投与するステップであって、前記細胞はT細胞を含む、ステップ;および
(c)前記組成物の投与後に、造血幹細胞移植(HSCT)を前記対象に投与しないステップ
を含む、組成物。 - 前記血液がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液がんが、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、難治性濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、B細胞悪性疾患、ホジキンリンパ腫、ならびにそれらの組み合わせから選択され、ならびに/または任意選択でB細胞由来である、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液がんが、任意選択でB細胞由来NHLである、非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液がんが、任意選択でB細胞由来ALLである、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液がんが、任意選択でB細胞由来CLLである、慢性リンパ球性白血病(CLL)である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液がんが、任意選択でB細胞由来AMLである、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与前に、前記対象にHSCTが投与されるかまたは既に投与されていることを特徴とする、請求項14から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与前に、前記対象にHSCTが投与されないことを特徴とする、請求項14から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 形態学的疾患が、骨髄に5%よりも多くのまたは約5%よりも多くの芽細胞を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法により治療された前記対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示すことを特徴とする、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 形態学的疾患が、骨髄に20%よりも多くのまたは約20%よりも多くの芽細胞を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記形態学的疾患が、骨髄に50%よりも多くのまたは約50%よりも多くの芽細胞を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与前、投与と同時に、および/または投与後にHSCTを受けた対象と比較して、前記対象の全生存の増強をもたらすことを特徴とする、請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与後にHSCTを受けた対象と比較して、前記対象の全生存の増強をもたらすことを特徴とする、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法を使用して治療した後の対象中の平均全生存中央値が、前記組成物の投与後および/または投与前にHSCTを投与することをさらに含むことを除いて前記方法と同一である方法により治療した対象中の平均全生存中央値と比較して、前記組成物の投与後の2カ月よりも長い期間もしくは約2カ月よりも長い期間、6カ月よりも長い期間もしくは約6カ月よりも長い期間、1年よりも長い期間もしくは約1年よりも長い期間、または2年よりも長い期間または約2年よりも長い期間、増強されることを特徴とする、請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法で治療した対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%が、前記組成物の投与の開始後、6カ月よりも長い期間もしくは約6カ月よりも長い期間、1年よりも長い期間もしくは約1年よりも長い期間、2年よりも長い期間もしくは約2年よりも長い期間、3年よりも長い期間もしくは約3年よりも長い期間、4年よりも長い期間もしくは約4年よりも長い期間、またはそれよりも長い期間の生存期間、無症候生存期間、または無再発生存期間を示すことを特徴とする、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記HSCTが、前記対象に対して同種異系である、請求項1から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の開始時に、前記対象が、前記血液がんを治療するための療法または療法剤を以前に投与されておらず、および/または前記細胞の別の用量もしくはキメラ抗原受容体を発現する細胞の別の用量以外の任意のそのような療法剤を受容していないことを特徴とする、請求項1から31のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与の開始時に、前記対象が、前記血液がんを治療するための以前の療法または療法剤の投与後に再発したか;あるいは
前記対象が、前記組成物の投与前に、前記血液がんを治療するための療法または療法剤で治療されており、前記組成物の投与の開始時に、難治性であるかまたは前記療法もしくは前記療法剤に対して非応答性であることを特徴とする、請求項1から31のいずれか一項に記載の組成物。 - 疾患負荷を示す1つまたは複数の因子の低減により示されるような、前記対象の前記血液がんの負荷の低減をもたらす、請求項1から33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組換え抗原受容体が、前記血液がんの細胞もしくは組織または前記血液がんに関連する細胞もしくは組織により発現される抗原と特異的に結合する、請求項1から34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組換え抗原受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、および/あるいは
前記組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記組換え抗原受容体がCARである、請求項1から36のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組換え抗原受容体が、前記抗原と特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原がCD19を含む、請求項35から38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、請求項38または39に記載の組成物。
- 前記CARが、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項36から40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28のシグナル伝達ドメインならびに任意選択でCD28の膜貫通および/または細胞外部分を含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記T細胞が、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞から選択される、請求項1から43のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記T細胞が、前記対象に対して自己由来である、請求項1から44のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CD4+T細胞 対 前記CD8+T細胞の比が、約1:5~約5:1である、請求項44または45に記載の組成物。
- 前記CD4+T細胞 対 前記CD8+T細胞の比が、約1:2~約2:1である、請求項46に記載の組成物。
- 前記細胞の用量が、前記対象の前記血液がんの負荷の低減に十分な量の細胞を含む、請求項1から47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞の用量が、それぞれ両端の値を含む、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.2×106個~細胞約6×106個、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.5×106個~細胞約3×106個、前記対象の体重1kg当たり細胞約0.75×106個~細胞約2.5×106個、または前記対象の体重1kg当たり細胞約1×106個~細胞約2×106個を含む、請求項1から48のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記用量の前記細胞を投与するための単一の医薬組成物である、請求項1から49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、複数の医薬組成物であり、前記用量の前記細胞を集合的に含み、前記複数の前記医薬組成物が、3日間以下の期間にわたって投与されることを特徴とする、請求項1から50のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法が、前記対象に、抗原受容体発現細胞の第1の用量を投与した後、組換え抗原受容体を発現する細胞の連続用量を投与するステップを含む、請求項1から51のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記連続用量が、前記抗原受容体発現細胞の第1の用量の最初の投与から、それぞれ両端の値を含む約9日~約35日の間、約14日~約28日の間、約15日~約27日の間、または約17日~約21日の間の後に投与されることを特徴とする、請求項52に記載の組成物。
- 前記連続用量中の細胞により発現される前記組換え抗原受容体が、前記第1の用量中の前記細胞により発現される前記抗原受容体と同一であるか、または前記第1の用量中の前記細胞により発現される前記抗原受容体と実質的に同一である、請求項52または53に記載の組成物。
- 前記連続用量中の細胞により発現される前記組換え抗原受容体が、前記第1の用量の細胞により発現される前記抗原受容体と特異的に結合する抗原と同じ抗原と特異的に結合する、請求項52または53に記載の組成物。
- 前記連続用量が、前記対象の血液がんの負荷の低減に十分な量の細胞を含む、請求項52から55のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記連続用量が、前記第1の用量中の前記抗原受容体発現細胞の数未満であるかまたはおよそ同じ数の抗原受容体発現細胞を含む、請求項52から56のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、前記第1の用量の最初の投与の後に、および前記連続用量の最初の投与の前に、形態学的疾患を示すことを特徴とする、請求項57に記載の組成物。
- 前記連続用量が、前記第1の用量中の前記抗原発現細胞の数と比較して、増加した数の抗原受容体発現細胞を含む、請求項52から56のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記増加した数が、前記第1の用量中の前記抗原受容体発現細胞の数よりも少なくとも約2倍、約5倍、または約10倍である、請求項59に記載の組成物。
- 前記方法により治療された、投与直前に形態学的疾患を有する前記血液がんを有する対象の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約99%が、完全寛解および/またはMRD陰性完全寛解を示すことを特徴とする、請求項1から60のいずれか一項に記載の組成物。
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