JP2019516717A5

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Publication number: JP2019516717A5
Application number: JP2018560585A
Authority: JP
Filing date: 2017-05-18
Publication date: 2020-07-02
Anticipated expiration: 2037-05-18

Description

¹H及び¹³C NMRは、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸の基準試料と一致した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化１）

(式中:
R ² は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR ³ で任意に置換されている、C _1-20 アルキレン、C _2-20 アルケニレン、もしくはC _2-20 アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR ³ は、独立に、H、ハロ、OH、保護されたOH基、又はNR ⁸ R ⁹ であり;
ここで、R ⁸ 及びR ⁹ の各々は、独立に、H、C _1-6 アルキル、C(O)Ph、ベンジル、フタルイミド、tert-ブチルオキシカルボニル、又はカルボキシベンジルであり;
R ⁴ は、C(O)OR ¹⁰ 、OC(O)R ¹⁰ 、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、OR ¹⁰ 、OSi(R ¹³ ) ₃ 、S(O)R ¹⁰ 、SO ₂ R ¹⁰ 、OSO ₂ R ¹⁰ 、SO ₃ R ¹⁰ 、OSO ₃ R ¹⁰ 、ハロ、CN、C(O)R ¹⁰ 、NR ¹⁰ R ¹¹ 、BR ¹⁰ R ¹¹ 、C(O)CH ₂ N ₂ 、-CH=CH ₂ 、-C≡CH、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、CH(BR ¹⁰ R ¹¹ ) ₂ 、アジド、NO ₂ 、NR ¹⁰ C(O)NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ 、NR ¹⁰ C(O)NR ¹⁰ SO ₂ NR ¹⁰ R ¹¹ 、NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ 、C(O)NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ 、CH(XR ¹⁰ )(XR ¹¹ )、CH(R ¹⁰ )(XR ¹¹ )、フタルイミド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR ⁸ であり;
ここで、各々のR ¹⁰ 及びR ¹¹ は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
C _1-4 アルキル、C _1-4 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、OSO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、OSO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、並びにそのどちらが、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂ から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C _1-20 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、C _2-20 アルケニル、もしくはC _2-20 アルキニル;
又は
c.そのいずれかが:
C _1-6 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、C=O、C(O)C _1-4 アルキル、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、フェニル、5〜14員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール基、もしくは3〜10員ヘテロ環式環;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R ⁴ が、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、CH(XR ¹⁰ )(XR ¹¹ )、CH(R ¹⁰ )(XR ¹¹ )、NR ¹⁰ R ¹¹ 、BR ¹⁰ R ¹¹ 、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、又はCH(BR ¹⁰ R ¹¹ ) ₂ であるとき、R ¹⁰ 及びR ¹¹ 基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR ¹⁹ は、独立に:
H、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C _1-6 アルキル、及びC _1-6 ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR ¹³ は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、OSO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、並びにそのどちらかがC _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂ から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C _1-20 アルキル、C _2-20 アルケニル、もしくはC _2-20 アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR ¹⁹ は、独立に:
H、C _1-6 アルキル、もしくはC _1-6 ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR ⁴ は一緒に、=CH ₂ 基を形成し;かつ
R ⁵ は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
（構成２）
構成1記載の一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化２）

(式中:
R ² は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR ³ で任意に置換されている、C _1-20 アルキレン、C _2-20 アルケニレン、もしくはC _2-20 アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR ³ は、独立に、ハロ、OR ⁸ 、又はNR ⁸ R ⁹ であり;
ここで、R ⁸ 及びR ⁹ の各々は、独立に、H又はC _1-4 アルキルであり;
R ⁴ は、C(O)OR ¹⁰ 、OC(O)R ¹⁰ 、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、OR ¹⁰ 、OSi(R ¹³ ) ₃ 、S(O)R ¹⁰ 、SO ₂ R ¹⁰ 、OSO ₂ R ¹⁰ 、SO ₃ R ¹⁰ 、OSO ₃ R ¹⁰ 、ハロ、CN、C(O)R ¹⁰ 、CH(OR ¹⁰ )(OR ¹¹ )、CH(R ¹⁰ )(OR ¹¹ )、CH(SR ¹⁰ )(SR ¹¹ )、NR ¹⁰ R ¹¹ 、BR ¹⁰ R ¹¹ 、C(O)CH ₂ N ₂ 、-CH=CH ₂ 、-C≡CH、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、CH(BR ¹⁰ R ¹¹ ) ₂ 、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のR ¹⁰ 及びR ¹¹ は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、OSO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、並びにそのどちらかが、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂ から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C _1-20 アルキル、C _2-20 アルケニル、もしくはC _2-20 アルキニル;
又は
c.そのどちらかが:
C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R ⁴ が、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、CH(OR ¹⁰ )(OR ¹¹ )、CH(R ¹⁰ )(OR ¹¹ )、CH(SR ¹⁰ )(SR ¹¹ )、NR ¹⁰ R ¹¹ 、BR ¹⁰ R ¹¹ 、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、もしくはCH(BR ¹⁰ R ¹¹ ) ₂ であるとき、R ¹⁰ 及びR ¹¹ 基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR ¹⁹ は、独立に:
H、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C _1-6 アルキル、及びC _1-6 ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR ¹³ は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、OSO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、並びにそのどちらかがC _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂ から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C _1-20 アルキル、C _2-20 アルケニル、もしくはC _2-20 アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR ¹⁹ は、独立に:
H、C _1-6 アルキル、もしくはC _1-6 ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR ⁴ は一緒に、=CH ₂ 基を形成し;かつ
R ⁵ は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
（構成３）
R ² がHである、構成1又は構成2記載の化合物。
（構成４）
Yが、結合又はそのどちらかが1もしくは2個のR ³ 基で任意に置換されているC _1-3 アルキレンもしくはC _2-3 アルケニレンリンカー基であり、ここで、R ³ が、構成1又は構成2において定義されている通りである、構成1〜3のいずれか一項記載の化合物。
（構成５）
Yが-CH ₂ CH ₂ -又は-CH=CH-である、構成4記載の化合物。
（構成６）
R ³ が、H、ハロ、OH、OC(O)R ¹⁴ 、OSi(R ¹⁶ ) ₃ 、又はNR ⁸ R ⁹ であり;ここで、R ¹⁴ がC _1-6 アルキル又はフェニルであり;各々のR ¹⁶ が、独立に、C _1-6 アルキル又はフェニルであり;かつ各々のR ⁸ 及びR ⁹ が、独立に、H、メチル、エチル、又はtert-ブトキシカルボニルである、構成1、又は3〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成７）
R ⁴ が、C(O)OR ¹⁰ 、OR ¹⁰ 、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、SO ₃ R ¹⁰ 、又はOSO ₃ R ¹⁰ である、構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
（構成８）
R ⁴ が、ハロ、CN、C(O)R ¹⁰ 、CH(XR ¹⁰ )(XR ¹¹ )、CH=CH ₂ 、-C≡CH、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、BR ¹⁰ R ¹¹ であるか、又はY及びR ⁴ が一緒に、=CH ₂ 基を形成する、構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
（構成９）
R ⁴ が、ハロ、CN、C(O)R ¹⁰ 、CH(OR ¹⁰ )(OR ¹¹ )、CH=CH ₂ 、-C≡CH、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、BR ¹⁰ R ¹¹ であるか、又はY及びR ⁴ が一緒に、=CH ₂ 基を形成する、構成8記載の化合物。
（構成１０）
R ⁴ が、C(O)OR ¹⁰ 、CONR ¹⁰ R ¹¹ 、OSO ₂ R ¹⁰ 、OSO ₃ R ¹⁰ 、CN、アジド、OR ¹⁰ 、OSi(R ¹³ ) ₃ 、CH[(C(O)OR ¹⁰ )] ₂ 、CH(OR ¹⁰ )(OR ¹¹ )、NR ¹⁰ CONR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ 、及びNR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ 、並びにテトラゾールである、構成9記載の化合物。
（構成１１）
R ⁴ が、C(O)OR ¹⁰ 、OC(O)R ¹⁰ 、OR ¹⁰ 、OSi(R ¹³ ) ₃ 、OSO ₂ R ¹⁰ 、ハロ、CN、C(O)R ¹⁰ 、NR ¹⁰ R ¹¹ 、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、アジド、C(O)NR ¹⁰ SO ₂ R ¹¹ 、CH(XR ¹⁰ )(XR ¹¹ );フタルイミド、テトラゾール、又は置換テトラゾールである、構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
（構成１２）
各々のR ¹⁰ 及びR ¹¹ が、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが:
C _1-4 アルキル、C _1-4 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、OSO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、OSO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、並びにそのどちらが、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、もしくはC _2-10 アルキニル;又は
c.そのどちらかが:
C _1-6 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、C=O、C(O)C _1-4 アルキル、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、フェニル、5〜14員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R ⁴ が、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、CH(XR ¹⁰ )(XR ¹¹ )、CH(R ¹⁰ )(XR ¹¹ )、NR ¹⁰ R ¹¹ 、又はBR ¹⁰ R ¹¹ であるとき、R ¹⁰ 及びR ¹¹ 基が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得る、
構成1〜11のいずれか一項記載の化合物。
（構成１３）
各々のR ¹⁰ 及びR ¹¹ が、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、OSO ₃ R ¹⁹ 、N(R ¹⁹ ) ₂ 、並びにそのどちらかが、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂ から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、もしくはC _2-10 アルキニル;又は
c.そのどちらかが:
C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、C(O)OR ¹⁹ 、C(O)N(R ¹⁹ ) ₂ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、及びN(R ¹⁹ ) ₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R ⁴ が、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、CH(OR ¹⁰ )(OR ¹¹ )、CH(R ¹⁰ )(OR ¹¹ )、CH(SR ¹⁰ )(SR ¹¹ )、NR ¹⁰ R ¹¹ 、又はBR ¹⁰ R ¹¹ であるとき、R ¹⁰ 及びR ¹¹ 基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得る、
構成1〜11のいずれか一項記載の化合物。
（構成１４）
R ¹⁰ が、水素;又はそのどちらかが、6〜14員アリール、例えば、フェニルで任意に置換されている、C _1-6 、例えば、C _1-3 アルキルもしくはC _2-6 、例えば、C _2-3 アルケニル、とりわけ、C _1-6 アルキルもしくはベンジルである、構成1〜13のいずれか一項記載の化合物。
（構成１５）
R ⁴ が、C(O)OR ¹⁰ 、OR ¹⁰ 、SO ₃ R ¹⁰ 、OSO ₃ R ¹⁰ 、ハロ、CN、C(O)R ¹⁰ 、CH(XR ¹⁰ )(XR ¹¹ )、CH[C(O)OR ¹⁰ ] ₂ 、もしくはBR ¹⁰ R ¹¹ であり;かつ各々のR ¹⁰ 及びR ¹¹ が、独立に、H、C _1-6 アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R ⁴ が、CH(OR ¹⁰ )(OR ¹¹ )もしくはBR ¹⁰ R ¹¹ であるとき、R ¹⁰ 及びR ¹¹ が、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得るか;又は
R ⁴ が、C(O)OR ¹⁹ 、OR ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ 、もしくはOSO ₃ R ¹⁹ で置換されたC(O)NR ¹⁰ R ¹¹ であり、かつR ¹⁹ がHである、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
（構成１６）
XがOである、構成15記載の化合物。
（構成１７）
R ⁵ がHである、構成1〜16のいずれか一項記載の化合物。
（構成１８）
構成1〜17のいずれか一項記載の一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させ、その後、塩基と反応させること:
（化３）

(ここで、Y、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)
を含む、前記方法。
（構成１９）
前記ハロゲン化剤が、Br ₂ 、Cl ₂ 、I ₂ 、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、クロラミン-T(トシルクロラミド)、次亜塩素酸tert-ブチル、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)、ジ-tert-ブチルペルオキシドとTiCl ₄ ; AcOH中のCa(OCl) ₂ とNaCl;又はTMSClとH ₂ O ₂ である、構成18記載の方法。
（構成２０）
前記ハロゲン化剤が、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)である、構成19記載の方法。
（構成２１）
前記ハロゲン化剤が、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)又は次亜塩素酸tert-ブチルである、構成19記載の方法。
（構成２２）
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸(TCCA)である、構成19〜21のいずれか一項記載の方法。
（構成２３）
前記反応が、アセトン、DMF、MeCN又はCH ₂ Cl ₂ 、THF、t-ブチルアルコール、酢酸、ジオキサン、DMSO、ギ酸、及び水、並びにこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、構成19〜22のいずれか一項記載の方法。
（構成２４）
前記反応が、アセトン、水、ギ酸、酢酸、及びこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、構成23記載の方法。
（構成２５）
一般式(IIIxa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化４）

(式中、Xは、Cl、Br、もしくはIであり;かつ
Y、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである);又は
一般式(IIIya)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化５）

(式中、Xは、Cl、Br、もしくはIであり;かつ
Y、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
（構成２６）
構成25において定義されているような、一般式(IIIxa)の化合物及び一般式(IIIya)の化合物を含む混合物。
（構成２７）
一般式(Xa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化６）

(式中、
R ¹ は、ハロ、OR ⁶ 、及びNR ⁶ R ⁷ から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C _1-4 アルキル、C _2-4 アルケニル、又はC _2-4 アルキニルであり;
ここで、R ⁶ 及びR ⁷ の各々は、独立に、H又はC _1-4 アルキルであり;
R ² は、H、ハロ、又はOHであり;
R ^5a は、H又はOHであり;かつ
Y ¹ は、結合、もしくは1以上のR ³ で任意に置換されているC _1-20 アルキレンリンカー基であるか;又は
Y ¹ 及びR ⁴ は一緒に、=CH ₂ 基を形成し;
ここで、R ³ 及びR ⁴ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである);
を調製する方法であって:
(a)一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(IVa)の化合物:
（化７）

(式中、R ¹ は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(b)該一般式(IVa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(Va)の化合物:
（化８）

(式中、Y ¹ 及びR ¹ は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(c)該一般式(Va)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(VIa)の化合物:
（化９）

(式中、Y ¹ 及びR ¹ は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(d)該一般式(VIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R ² 及び/又はR ⁵ が保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(Xa)の化合物を生じさせる工程(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る)
を含む、前記方法。
（構成２８）
一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物を、他の一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物に変換する1以上の工程をさらに含む、構成27記載の方法。
（構成２９）
前記任意の工程が、別のY/Y ¹ 及び/又はR ⁴ 部分を有する化合物に達するように、前記一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物の側鎖を反応させることからなる、構成28記載の方法。
（構成３０）
一般式(IVa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化１０）

(式中、R ¹ は、ハロ、OR ⁶ 、及びNR ⁶ R ⁷ から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C _1-4 アルキル、C _2-4 アルケニル、又はC _2-4 アルキニルであり;
ここで、R ⁶ 及びR ⁷ の各々は、独立に、H又はC _1-4 アルキルであり;かつ
Y、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
（構成３１）
一般式(Va)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化１１）

(式中、R ¹ は、ハロ、OR ⁶ 、及びNR ⁶ R ⁷ から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C _1-4 アルキル、C _2-4 アルケニル、又はC _2-4 アルキニルであり;
ここで、R ⁶ 及びR ⁷ の各々は、独立に、H又はC _1-4 アルキルであり;
Y ¹ は、結合、もしくは1以上のR ³ で任意に置換されているC _1-20 アルキレンリンカー基であるか;又は
Y ¹ 及びR ⁴ は一緒に、=CH ₂ 基を形成し;
ここで、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
（構成３２）
一般式(IIIxz)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化１２）

(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R ⁴⁰ は、C(O)H、C(O)C _1-4 アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C _2-4 アルケン、又はSO ₂ CF ₃ であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C _1-4 アルキル、OC _1-4 アルキル、ハロ、ニトロ、C _1-4 ハロアルキル、及びOC _1-4 ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
Y、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
（構成３３）
一般式(IIIyz)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化１３）

(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R ⁴⁰ は、C(O)H、C(O)C _1-4 アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C _2-4 アルケニル、又はSO ₂ CF ₃ であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C _1-4 アルキル、OC _1-4 アルキル、ハロ、ニトロ、C _1-4 ハロアルキル、及びOC _1-4 ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
Y、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、構成1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
（構成３４）
以下のもの:
(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例1);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例5);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例41);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ブロモメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例42);
(20S)-メタンスルホニルオキシメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例43);
(20R)-シアノメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例44);
(20S)-20-アセトキシメチル-6,7-β-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例45);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-tert-ブチルジフェニルシロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例46);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例47);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例48);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例49);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例50);及び
(6β,7β)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(実施例51);
から選択される一般式(Ia)もしくは(I)の化合物又はこれらの塩もしくは同位体変種。

Claims

一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:

(式中:
R²は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR³で任意に置換されている、C_1-20アルキレン、C_2-20アルケニレン、もしくはC_2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR³は、独立に、H、ハロ、OH、保護されたOH基、又はNR⁸R⁹であり;
ここで、R⁸及びR⁹の各々は、独立に、H、C_1-6アルキル、C(O)Ph、ベンジル、フタルイミド、tert-ブチルオキシカルボニル、又はカルボキシベンジルであり;
R⁴は、C(O)OR¹⁰、OC(O)R¹⁰、C(O)NR¹⁰R¹¹、OR¹⁰、OSi(R¹³)₃、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、OSO₂R¹⁰、SO₃R¹⁰、OSO₃R¹⁰、ハロ、CN、C(O)R¹⁰、NR¹⁰R¹¹、BR¹⁰R¹¹、C(O)CH₂N₂、-CH=CH₂、-C≡CH、CH[C(O)OR¹⁰]₂、CH(BR¹⁰R¹¹)₂、アジド、NO₂、NR¹⁰C(O)NR¹⁰SO₂R¹¹、NR¹⁰C(O)NR¹⁰SO₂NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰SO₂R¹¹、C(O)NR¹⁰SO₂R¹¹、CH(XR¹⁰)(XR¹¹)、CH(R¹⁰)(XR¹¹)、フタルイミド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR⁸であり;
ここで、各々のR¹⁰及びR¹¹は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、OSO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、OSO₃R¹⁹、N(R¹⁹)₂、並びにそのどちらが、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C_1-20アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_2-20アルケニル、もしくはC_2-20アルキニル;
又は
c.そのいずれかが:
C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、C(O)C_1-4アルキル、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、N(R¹⁹)₂、フェニル、5〜14員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール基、もしくは3〜10員ヘテロ環式環;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R⁴が、C(O)NR¹⁰R¹¹、CH(XR¹⁰)(XR¹¹)、NR¹⁰R¹¹、BR¹⁰R¹¹、CH[C(O)OR¹⁰]₂、又はCH(BR¹⁰R¹¹)₂であるとき、R¹⁰及びR¹¹基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR¹⁹は、独立に:
H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR¹³は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、OSO₃R¹⁹、N(R¹⁹)₂、並びにそのどちらかがC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、もしくはC_2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR¹⁹は、独立に:
H、C_1-6アルキル、もしくはC_1-6ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR⁴は一緒に、=CH₂基を形成し;かつ
R⁵は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
請求項1記載の一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:

(式中:
R²は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR³で任意に置換されている、C_1-20アルキレン、C_2-20アルケニレン、もしくはC_2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR³は、独立に、ハロ、OR⁸、又はNR⁸R⁹であり;
ここで、R⁸及びR⁹の各々は、独立に、H又はC_1-4アルキルであり;
R⁴は、C(O)OR¹⁰、OC(O)R¹⁰、C(O)NR¹⁰R¹¹、OR¹⁰、OSi(R¹³)₃、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、OSO₂R¹⁰、SO₃R¹⁰、OSO₃R¹⁰、ハロ、CN、C(O)R¹⁰、CH(OR¹⁰)(OR¹¹)、CH(R¹⁰)(OR¹¹)、CH(SR¹⁰)(SR¹¹)、NR¹⁰R¹¹、BR¹⁰R¹¹、C(O)CH₂N₂、-CH=CH₂、-C≡CH、CH[C(O)OR¹⁰]₂、CH(BR¹⁰R¹¹)₂、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のR¹⁰及びR¹¹は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、OSO₃R¹⁹、N(R¹⁹)₂、並びにそのどちらかが、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、もしくはC_2-20アルキニル;
又は
c.そのどちらかが:
C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R⁴が、C(O)NR¹⁰R¹¹、CH(OR¹⁰)(OR¹¹)、CH(SR¹⁰)(SR¹¹)、NR¹⁰R¹¹、BR¹⁰R¹¹、CH[C(O)OR¹⁰]₂、もしくはCH(BR¹⁰R¹¹)₂であるとき、R¹⁰及びR¹¹基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR¹⁹は、独立に:
H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C_1-6アルキル、及びC_1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR¹³は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、OSO₃R¹⁹、N(R¹⁹)₂、並びにそのどちらかがC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、もしくはC_2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR¹⁹は、独立に:
H、C_1-6アルキル、もしくはC_1-6ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR⁴は一緒に、=CH₂基を形成し;かつ
R⁵は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
R²がHである、請求項1又は請求項2記載の化合物。
Yが、結合又はそのどちらかが1もしくは2個のR³基で任意に置換されているC_1-3アルキレンもしくはC_2-3アルケニレンリンカー基であり、ここで、R³が、請求項1又は請求項2において定義されている通りである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
Yが-CH₂CH₂-又は-CH=CH-である、請求項4記載の化合物。
R⁴が、C(O)OR¹⁰、OR¹⁰、C(O)NR¹⁰R¹¹、SO₃R¹⁰、又はOSO₃R¹⁰であり；あるいは
R⁴が、ハロ、CN、C(O)R¹⁰、CH(XR¹⁰)(XR¹¹)、CH=CH₂、-C≡CH、CH[C(O)OR¹⁰]₂、BR¹⁰R¹¹であるか、又はY及びR⁴が一緒に、=CH₂基を形成する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
R⁴が、C(O)OR¹⁰、OC(O)R¹⁰、OR¹⁰、OSi(R¹³)₃、OSO₂R¹⁰、ハロ、CN、C(O)R¹⁰、NR¹⁰R¹¹、CH[C(O)OR¹⁰]₂、アジド、C(O)NR¹⁰SO₂R¹¹、CH(XR¹⁰)(XR¹¹);フタルイミド、テトラゾール、又は置換テトラゾールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
各々のR¹⁰及びR¹¹が、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが:
C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、OSO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、OSO₃R¹⁹、N(R¹⁹)₂、並びにそのどちらが、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、及びN(R¹⁹)₂
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、もしくはC_2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが:
C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、C(O)C_1-4アルキル、SR¹⁹、C(O)OR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹、N(R¹⁹)₂、フェニル、5〜14員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R⁴が、C(O)NR¹⁰R¹¹、CH(XR¹⁰)(XR¹¹)、NR¹⁰R¹¹、又はBR¹⁰R¹¹であるとき、R¹⁰及びR¹¹基が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得る、
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
R¹⁰が、水素;又はそのどちらかが、6〜14員アリールで任意に置換されている、C_1-3アルキルもしくはC_2-3アルケニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
R⁵がHである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
請求項1〜10のいずれか一項記載の一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させ、その後、塩基と反応させること:

(ここで、Y、R²、R⁴、及びR⁵は、請求項1〜10のいずれか一項において定義されている通りである)
を含む、前記方法。
前記ハロゲン化剤が、Br₂、Cl₂、I₂、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、クロラミン-T(トシルクロラミド)、次亜塩素酸tert-ブチル、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)、ジ-tert-ブチルペルオキシドとTiCl₄; AcOH中のCa(OCl)₂とNaCl;又はTMSClとH₂O₂である、請求項11記載の方法。
前記ハロゲン化剤が、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)である、請求項12記載の方法。
前記ハロゲン化剤が、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)又は次亜塩素酸tert-ブチルである、請求項12記載の方法。
前記反応が、アセトン、DMF、MeCN又はCH₂Cl₂、THF、t-ブチルアルコール、酢酸、ジオキサン、DMSO、ギ酸、及び水、並びにこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、請求項12〜14のいずれか一項記載の方法。
前記反応が、アセトン、水、ギ酸、酢酸、及びこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、請求項15記載の方法。
一般式(Xa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:

(式中、
R¹は、ハロ、OR⁶、及びNR⁶R⁷から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、又はC_2-4アルキニルであり;
ここで、R⁶及びR⁷の各々は、独立に、H又はC_1-4アルキルであり;
R²は、H、ハロ、又はOHであり;
R^5aは、H又はOHであり;かつ
Y¹は、結合、もしくは1以上のR³で任意に置換されているC_1-20アルキレンリンカー基であるか;又は
Y¹及びR⁴は一緒に、=CH₂基を形成し;
ここで、R³及びR⁴は、請求項1〜10のいずれか一項において定義されている通りである);
を調製する方法であって:
(a)一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(IVa)の化合物:

(式中、R¹は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R²、R⁴、及びR⁵は、請求項1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(b)該一般式(IVa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(Va)の化合物:

(式中、Y¹及びR¹は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
R²、R⁴、及びR⁵は、請求項1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(c)該一般式(Va)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(VIa)の化合物:

(式中、Y¹及びR¹は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
R²、R⁴、及びR⁵は、請求項1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(d)該一般式(VIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R²及び/又はR⁵が保護されたOHである場合、該保護基を除去して、上で定義されているような一般式(Xa)の化合物を生じさせる工程(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る)
を含む、前記方法。
以下のもの:
(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例1);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例5);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例41);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ブロモメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例42);
(20S)-メタンスルホニルオキシメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例43);
(20R)-シアノメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例44);
(20S)-20-アセトキシメチル-6,7-β-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例45);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-tert-ブチルジフェニルシロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例46);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例47);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例48);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例49);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例50);及び
(6β,7β)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(実施例51);
から選択される請求項1記載の一般式(Ia)の化合物又はこれらの塩もしくは同位体変種。