JP2019516673A - 新規ｎ‐アシル尿素誘導体およびそれを含有する心血管疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents

新規ｎ‐アシル尿素誘導体およびそれを含有する心血管疾患の予防または治療用組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規Ｎ‐アシル尿素誘導体およびその心血管疾患の治療または予防用途に関し、より詳細には、新規Ｎ‐アシル尿素誘導体、前記Ｎ‐アシル尿素誘導体を有効成分として含有する心血管疾患の予防または治療用薬学的組成物、およびＮ‐アシル尿素誘導体の製造方法に関する。本発明によるＮ‐アシル尿素誘導体は、細胞内基質（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）のタリン作用を抑制して血小板凝集を阻害することができるため、心血管疾患の予防または治療に有用に用いることができる。

Description

本発明は、新規Ｎ‐アシル尿素誘導体およびその心血管疾患の治療または予防用途に関し、より詳細には、新規Ｎ‐アシル尿素誘導体、前記Ｎ‐アシル尿素誘導体を有効成分として含有する心血管疾患の予防または治療用薬学的組成物、およびＮ‐アシル尿素誘導体の製造方法に関する。
タリン（Ｔａｌｉｎ）分子は細胞骨格の構成要素の１つであって、細胞質タンパク質である。これは、ビンキュリン（Ｖｉｎｃｕｌｉｎ）とα‐アクチニン（α‐ａｃｔｉｎｉｎ）との相互作用により、直、間接的に細胞骨格のインテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）と結合すると知られている（Ａｌａｎ Ｄ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６）。
タリン分子ネットワークの異常に関する報告において、タリン分子の欠損（ｋｎｏｃｋｏｕｔ）は受精後に正常個体への発生が行われず、受精後８日以内に死亡して、発生学的に重要な分子であると報告されている（Ｄｅｖ Ｄｙｎ．，２１９：５６０，２０００）。
タリン分子と血小板との研究結果によると、インテグリンとタリン分子の活性は、血小板の付着と凝集において重要な役割をする。血管内皮の傷害によって血小板の付着および凝集が起こり、タリン分子によるインテグリンの活性が起こる。一方、タリン分子欠乏の血小板は、インテグリンの活性化を誘導できず、血栓症を減少させると知られている（Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，２０４（１３）：３１１３，２００７）。また、血小板前駆体である巨核細胞（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ）からタリン分子を欠乏させた結果、タリン分子によるインテグリンの活性を減少させることで、持続的な出血（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）を引き起こすと報告されている（Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，２０４（１３）：３１０３，２００７）。したがって、タリン分子の活性を調節することで、血小板の凝集抑制と血栓症および出血の減少を誘導することができるはずである。
そこで、本発明者らは、タリン分子の発現を減少させ、タリンに関連する疾患を治療および予防することができる物質を開発するために鋭意努力した結果、新規Ｎ‐アシル尿素を合成し、前記新規Ｎ‐アシル尿素誘導体がタリンの作用を抑制することで、細胞形態の変化および成長を効果的に調節することができ、血小板の凝集阻害効果を奏することを確認し、本発明を成すに至った。
本発明の目的は、新規Ｎ‐アシル尿素誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供するところにある。
本発明の他の目的は、前記Ｎ‐アシル尿素誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する心血管疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供するところにある。
本発明のさらに他の目的は、前記新規Ｎ‐アシル尿素誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供するところにある。
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物である新規Ｎ‐アシル尿素誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
Figure 2019516673
 前記式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、ヘテロ原子で連結されたＣ１‐６アルキル、またはヘテロ原子で連結されたＣ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ６‐１２アリール、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはＣ１‐６ハロアルキルである。
本発明はまた、前記新規Ｎ‐アシル尿素誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する心血管疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、（ａ）反応器で２‐クロロアセトアミド（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、および求核試薬を混合して反応させた後、水を添加して反応を終了させてから、濃縮してアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得るステップと、（ｂ）前記得られたアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｅ）にオキサリルクロリド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加した後、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）を反応器内に注入し、加熱および撹拌してから、濃縮してアセチルイソシアネート（ａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を得るステップと、（ｃ）前記得られたアセチルイソシアネート（ａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）にメチレンクロリド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、求核試薬を添加して反応させた後、濃縮してＮ‐アシル尿素誘導体を得るステップと、を含む、前記化学式１のＮ‐アシル尿素誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明はまた、（ａ）反応器に２‐クロロアセトアミド（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）とオキサリルクロリド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を混合した後、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）を反応器内に注入し、加熱および撹拌してから、濃縮して２‐クロロアセチルイソシアネート（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を得るステップと、（ｂ）前記得られた２‐クロロアセチルイソシアネート（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）にメチレンクロリド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、求核試薬を添加して反応させた後、濃縮してカルバモイル２‐クロロアセトアミド（ｃａｒｂａｍｏｙｌ ２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得るステップと（ｃ）前記得られたカルバモイル２‐クロロアセトアミド（ｃａｒｂａｍｏｙｌ ２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）にメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）を添加し、求核試薬を添加して撹拌して反応させた後、有機溶媒を用いてＮ‐アシル尿素誘導体を抽出してＮ‐アシル尿素誘導体を回収するステップと、を含む、前記化学式１のＮ‐アシル尿素誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
Ｗｎｔ‐３ａ ＣＭ処理によってＷｎｔ/β‐ｃａｔｅｎｉｎ経路が活性化されたＨＥＫ２９３細胞において、本発明の化合物（製造例３０の化合物または製造例３１の化合物）の処理によるβ‐ｃａｔｅｎｉｎ発現抑制効果をウエスタンブロットにより確認した結果を示す。図１は、本発明の実施例３８において、血栓形成阻害候補物質を大量でスクリーニングするための実験方法の模式図である。 本発明の実施例３８に従って、血栓形成阻害候補物質をスクリーニングした結果である。血小板のインテグリンαＩＩｂβ３を発現する細胞を０．２ｍＭの候補物質と培養し、図１で提示した実験のように細胞とフィブリノーゲンとの結合を検証した。この際、０％は、陰性対照群として、フィブリノーゲンの代わりにウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎｅ：ＢＳＡ）がコーティングされている表面に細胞が付着した程度を、１００％は、陽性対照群として、何ら候補物質が入っていない際に細胞がフィブリノーゲンに付着する程度をそれぞれ示し、これを基準として、候補物質のフィブリノーゲン結合阻害能力を標準化し、３回行った結果の平均値と標準誤差をグラフで示した。 本発明の実施例３８において、効能を有する代表的な血栓形成阻害候補物質の濃度毎の阻害能力を試験した結果である。 本発明の実施例３９において、表面プラスモン共鳴分光法を用いてタリンタンパク質とタリン拮抗候補物質の結合力を測定した結果である。 本発明の実施例４０において、ＫＣＨ‐１５１３とＫＣＨ‐１５２１による血小板凝集阻害効果を分析した結果である。 本発明の実施例４１において、ヒト末梢血液における種々の化合物による血小板の凝集力を比較するために、ヒト末梢血液を用いて血小板凝集作用物質であるＴＲＡＰ、ＡＤＰ、およびアラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）処理後、本発明の化合物で再処理して凝集力の阻害を比較して定量化したグラフである。 本発明の新規Ｎ‐アシル尿素誘導体が作用するメカニズムを図式化した図である。 本発明の実施例４２において、ヒト末梢血液における本発明の化合物による血小板の凝集力を比較するために、既存の血小板阻害剤が投与されているヒト末梢血液を用いて血小板凝集作用物質であるＴＲＡＰ、ＡＤＰ、およびアラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）処理後、本発明の化合物で再処理して凝集力の阻害を比較して定量化したグラフである。
本発明は、下記化学式１で表されるＮ‐アシル尿素誘導体またはその薬学的に許容可能な塩に関する:
Figure 2019516673
 前記式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、ヘテロ原子で連結されたＣ１‐６アルキル、またはヘテロ原子で連結されたＣ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ６‐１２アリール、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはＣ１‐６ハロアルキルである。
本発明において、用語「Ｃ１‐６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、ただ炭素と水素原子のみからなる１価の直鎖状または分岐状の飽和された炭化水素残基を意味する。このようなアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、ｎ‐ヘキシルなどを含むが、これに限定されない。 「分岐状アルキル」の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルなどが挙げられる。
用語「Ｃ１‐６ハロアルキル」は，前記アルキル基の１つ以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換された、本願で定義したようなＣ１‐６アルキルを意味する。ハロアルキルとしては、例えば、-CH2Cl、-CH2CF3 、-CH2CCl3 、ペルフルオロアルキル(例えば、-CF3) などを含む。
用語「Ｃ２‐２０アルキレン」は、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状の飽和された２価の炭化水素ラジカル、または ３〜２０個の炭素原子を有する分岐状の飽和された２価の炭化水素ラジカル、 例えば、メチレン、エチレン、２、２-ジメチルエチレン、プロピレン、２-メチルプロピレン、ブチレンなどを意味する。
用語「Ｃ１‐６アルコキシ」は、化学式‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキルを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシなどを含むが、これに限定されない。
用語「Ｃ６‐１２アリール」は、６〜１２個の炭素原子を有しており、モノ‐、ビ‐、またはトリサイクリック芳香族環からなる１価のサイクリック芳香族炭化水素残基を意味する。前記アリール基は、本願で定義したように、置換されているかまたは置換されていなくてもよい。 一具現例において、前記アリール基は、置換または非置換のフェニル基、または置換または非置換のナフチル基である。特に、一具現例において、前記アリール基は、置換または非置換のフェニル基である。
用語「Ｃ１‐１２ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、１つ以上の芳香族環を有する５〜１２個、特に６〜１０個の環原子のモノサイクリック、ビサイクリック、またはトリサイクリックラジカルを意味し、前記ヘテロアリールラジカルの付着地点は芳香族環上にあると理解される。前記ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５員または６員のモノサイクリック環（５‐ or ６‐ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）であってもよい。 前記ヘテロアリール環は、本願で定義したように、置換されているかまたは置換されていなくてもよい。ヘテロアリール残基は、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル (すなわち、チオフェニル) 、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル(すなわち、ベンゾフラニル) 、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、 トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、 ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含むが、これに限定されず、これらは各々置換されているかまたは置換されていなくてもよい。 好ましいヘテロアリール残基は、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、 ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルを含み、これらは各々置換されているかまたは置換されていなくてもよい。 一具現例において、ヘテロアリール残基は、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、またはインドリルであり、これらは本願で記載したように、各々置換されているかまたは置換されていなくてもよい。
用語「Ｃ１‐１２ヘテロシクリル」は、炭素原子以外に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む、４〜９個の環原子の飽和または部分的に不飽和されたカルボサイクリック環を表す。２つの環は、２個の共通の環原子を有する２個の環で構成されることを意味するが、つまり、２つの環を分離する橋は、単一結合または１または２個の環原子の鎖である。前記ヘテロシクリル環は、本願で定義したように、置換されているかまたは置換されていなくてもよい。 前記ヘテロシクリル環は、本願で定義したように、置換されているかまたは置換されていなくてもよい。 例えば、ヘテロシクリル残基は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ‐チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１‐ジオキソ‐チオモルホリン‐４‐イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、またはベンゾジオキソリルである。 一具現例において、ヘテロシクリル残基は、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、またはジヒドロインドリルであり、これらは本願で記載したように、各々置換されているかまたは置換されていなくてもよい。
用語「ヘテロ原子で連結されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル」は、ヘテロ原子であるＯ、Ｓ、またはＳｅで連結されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを意味する。 一具現例において、前記ヘテロ原子は、ＯまたはＳである。
前記化学式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、ヘテロ原子で連結されたＣ１‐６アルキル、またはヘテロ原子で連結されたＣ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐６アルコキシ‐Ｃ１‐６アルキル、 Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｏ‐ヘテロアリール、および‐Ｏ‐Ｃ２‐２０アルキレン‐アリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
一具現例において、Ｒ１は、テトラゾリル、ピペラジニル、またはモルホリニル、Ｏで連結されたフェニル、またはＯで連結されたベンゾジオキソリルであり、この際、前記テトラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、またはベンゾジオキソリルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、フェノキシ、および‐Ｏ‐Ｃ２‐２０アルキレン‐フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。具体的に、前記テトラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、またはベンゾジオキソリルは、 F、 Br、CF3 、メトキシ、ｔ‐ブトキシカルボニル、フェノキシ、および-O-CH2-フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
前記化学式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ６‐１２アリール、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐６アルコキシ‐Ｃ１‐６アルキル、 Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｏ‐ヘテロアリール、および‐Ｏ‐Ｃ２‐２０アルキレン‐アリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
一具現例において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、Ｃ２‐６アルキレン‐フェニル、Ｃ２‐６アルキレン‐インドリル、またはＣ２‐６アルキレン‐ジヒドロインドリルであり、この際、前記フェニル、ピリジニル、インドリル、またはジヒドロインドリルは、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐６アルコキシ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐フェニル、および‐Ｏ‐Ｃ２‐６アルキレン‐フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
一具現例において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、Ｃ２‐６アルキレン‐フェニル、Ｃ２‐６アルキレン‐インドリル、またはＣ２‐６アルキレン‐ジヒドロインドリルであり、この際、前記フェニル、ピリジニル、インドリル、またはジヒドロインドリルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１‐６アルコキシ、フェノキシ、および‐Ｏ‐Ｃ２‐２０アルキレン‐フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか。具体的に、前記フェニル、ピリジニル、インドリル、またはジヒドロインドリルは、F、Br、CF3 、メトキシ、フェノキシ、および-O-CH2-フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
前記化学式１中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはＣ１‐６ハロアルキルである。
一具現例において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。
本発明の化学式１の化合物である新規Ｎ‐アシル尿素誘導体の具体例は、次のとおりである：
（１）Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２）Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ） ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３）Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（４）Ｎ‐（（２‐（３ａ，７ａ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐（３ａ，７ａ‐ｄｉｈｙｄｒｏ‐１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（５）Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（６）Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（７）Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐ｙｌ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（８）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（９）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１０）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１１）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１２）Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１３）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１４）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１５）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１６）Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１７）Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１８）２‐（２‐メトキシフェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（１９）Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２０）Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）アセトアミド（（Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２１）Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２２）Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２３）Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２４）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２５）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２６）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２７）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２８）Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（２９）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３０）Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３１）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３２）Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（３‐ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３３）２‐（３‐ブロモフェノキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３‐ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３４）２‐（２，３‐ジメチルフェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（２，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３５）２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
（３６）Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐モルホリンアセトアミド（Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）；および
（３７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）‐２‐オキソエチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐（２‐（３‐（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）。
本発明による前記化学式１の Ｎ‐アシル尿素誘導体は、その薬学的に許容可能な塩、それから製造できる水和物および溶媒和化合物を含む。
本発明で用いられるように、化学式１で表される化合物を称する場合には、これらの薬学的に許容可能な塩を含むことを意図すると理解されることができる。このような薬学的に許容可能な塩は、通常利用される塩の製造方法によって製造されることができる。
本発明において、前記「薬学的に許容可能な塩」は、無機または有機塩基、および無機または有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、またはナトリウム塩が好ましい。固形の塩は、１つ以上の結晶構造で混在してもよく、また水和物の形態で存在してもよい。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導された塩は、一級、二級、または三級アミン、天然的に置換されたアミンを含む置換されたアミン、アミン環、またはアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ´‐ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ‐エチルモルホリン、Ｎ‐エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような塩基性イオン交換樹脂を含む。
本発明の化合物が塩基性である場合、その塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から製造されることができる。前記酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ‐トルエンスルホン酸などを含む。前記薬学的に許容可能な塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、または酒石酸が特に好ましい。
本発明の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物は、非共有的分子間力により結合される化学量論的または非化学量論的な量の水を含んでいると理解されることができる。前記水和物は、１当量以上、通常、１〜５当量の水を含有してもよい。このような水和物は、水または水を含有する溶媒から本発明の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を結晶化させることにより製造されることができる。
本発明の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和化合物は、非共有的分子間力により結合される化学量論的または非化学量論的な量の水を含んでいると理解されることができる。前記溶媒としては、好ましくは、揮発性、非毒性、またはヒトへの投与に適した溶媒が挙げられる。
他の観点において、本発明は、新規Ｎ‐アシル尿素誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する心血管疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。
本発明の心血管疾患は、高血圧、虚血性心臓疾患、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞症、動脈硬化症、脳血管疾患、不整脈などを含み、これに限定されるものではない。
本発明による化学式１の化合物によって誘導されたタリン活性の調節を検証するための実施例４４および４５を行った結果、Ｎ‐アシル尿素誘導体は、タリンタンパク質に直接結合してタリンの活性を抑制させ、それによる抗血小板効果に優れる。したがって、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物は、タリンネットワークを調節することで、血栓症による心血管疾患の予防または治療に容易に用いられることができる。
実施例４６から、本発明による化学式１で表される化合物が血管新生を抑制することを確認することができた。
本発明の新規Ｎ‐アシル尿素誘導体の抗血小板メカニズムを図７に示した。既存に知られた報告では、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａタンパク質が非活性化状態で存在していて、タンパク血栓症の信号伝逹（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）によってタリン分子がバインジング（ｂｉｎｄｉｎｇ）することで、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａタンパク質の形態変化が起こって活性化されるメカニズムを有する（図７のＡ）。しかし、本発明による新規Ｎ‐アシル尿素誘導体は、予めタリン分子に結合することで、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａタンパク質へのタリン分子の直接的なバインディングを阻害する。これにより、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａタンパク質が非活性化された形態を維持することになる（図７のＢ）。
したがって、本発明は、他の観点において、化学式１の化合物をタリン分子に結合させることで、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａタンパク質とタリン分子の結合を阻害する方法に関する。
本発明の薬学的組成物は、薬剤の製造に通常使用する適切な担体, 賦形剤または希釈剤をさらに含んでもよい。
本発明に係る薬学的組成物は、各々通常の方法により剤形化できるが、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾール等の剤形、外用剤、座薬及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して用いられる。 本発明の組成物にまれる担体、賦形剤及び希釈剤としてはラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニールピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、マグネシウムステアレート及び鉱物油が挙げられる。
製剤化する場合には、通常用いる充鎮剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の希釈剤または賦形剤を用いて調剤される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、本発明の組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチン等を混ぜて調製される。また、単純な賦形剤以外にマグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤も用いられる。経口のための液状製剤には、懸濁剤、内容液剤、油剤、シロップ剤等が該当し、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味制、芳香剤、保存剤等が含まれる。非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、油剤、凍結乾燥製剤、座薬が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール(ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ)、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステル等が用いられる。座薬の基剤としては、ウィテプゾール(ｗｉｔｅｐｓｏｌ)、マクロゴール、ツイン(ｔｗｅｅｎ) ６１、カカオ脂、ラウリン脂、クリセロゼラチン等が用いられる。
本発明の組成物は、経口または非経口で投与できて、非経口投与法であれば何れも使用可能で、全身投与または局所投与が可能であるが、全身投与がさらに好ましく、静脈内投与が最も好ましい。
本発明の組成物は、薬剤学的に有効な量で投与する。本発明で、用語「薬剤学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な受益／危険の割合で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効容量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、使用された本発明の組成物と同時使用される薬物を含んだ要素およびその他医学分野に良く知られた要素により定められる。本発明の薬学的組成物は、個別治療剤として投与したり、他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤とは順次または同時に投与されてもよい。そして、単一または多重投与してもよい。前記要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定することができる。
具体的に、本発明による化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重によって変わり得て、本発明の化合物は、一般には、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを毎日または隔日に投与するか、１日１回〜３回に分けて投与してもよい。しかし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減可能であるため、前記投与量が、どの方法からでも本発明の範囲を限定するものではない。
さらに他の観点において、本発明は、（ａ）反応器で２‐クロロアセトアミド（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、および求核試薬を混合して反応させた後、水を添加して反応を終了させてから、濃縮してアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得るステップと、（ｂ）前記得られたアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｅ）にオキサリルクロリド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、反応器の内部をアルゴンで置換した後、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）を反応器内に注入し、加熱および撹拌してから、濃縮してアセチルイソシアネート（ａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を得るステップと、（ｃ）前記得られたアセチルイソシアネート（ａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）にメチレンクロリド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、求核試薬を添加して反応させた後、水を添加して反応を終了させてから、濃縮してＮ‐アシル尿素誘導体を得るステップと、を含む前記化学式１の化合物の製造方法に関する。
本発明の一様態において、前記（ａ）ステップのアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得るステップでは、エチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）で希釈して水で洗浄した後、有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過してから減圧濃縮し、前記濃縮化合物に対してエチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）／ｎ‐ヘキサン（ｎ‐ｈｅｘａｎｅ）でカラムクロマトグラフィーを行うことができる。
本発明の一様態において、前記（ｂ）ステップの加熱は、６０〜１００℃に加熱することを特徴とし、好ましくは、７５〜９０℃に加熱することができる。
本発明の一様態において、前記（ｃ）ステップのＮ‐アシル尿素誘導体を得ることは、減圧濃縮した残留物を適切な溶媒で希釈し、水で洗浄した後、有機層を取り出し、有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過してから減圧濃縮し、前記濃縮化合物に対してカラムクロマトグラフィーを行うことで得ることができる。
さらに他の観点において、本発明は、（ａ）反応器に２‐クロロアセトアミド（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）とオキサリルクロリド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を混合し、反応器の内部をアルゴンで置換した後、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）を反応器内に注入し、加熱および撹拌してから、濃縮して２‐クロロアセチルイソシアネート（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を得るステップと、（ｂ）前記得られた２‐クロロアセチルイソシアネート（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）にメチレンクロリド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、求核試薬を添加して反応させた後、水を添加して反応を終了させてから、濃縮してカルバモイル２‐クロロアセトアミド（ｃａｒｂａｍｏｙｌ ２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得るステップと、（ｃ）前記得られたカルバモイル２‐クロロアセトアミド（ｃａｒｂａｍｏｙｌ ２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）にメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）を添加し、求核試薬を添加して撹拌して反応させた後、水を添加して反応を終了し、有機溶媒を用いてＮ‐アシル尿素誘導体を抽出してＮ‐アシル尿素誘導体を回収するステップと、を含む、前記化学式１の化合物の製造方法に関する。
本発明において、前記求核試薬は、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎ）、４‐メトキシベンジルアミン（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）、トリプタミン（ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）、２，４‐ジメトキシアニリン（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）、４‐（ベンジルオキシ）アニリン（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｅ）、２‐フルオロアニリン（２‐ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）、セサモール（Ｓｅｓａｍｏｌ）、３‐フルオロピリジン‐２‐アミン（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ａｍｉｎｅ）、（４‐メトキシフェニル）メタンアミン（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）、４‐（ベンジルオキシ）アニリンＨＣｌ（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｅ ＨＣｌ）、２‐メトキシフェノール（２‐Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ）、４‐フェノキシアニリン（４‐ｐｈｅｎｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）、３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノール（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）、３‐ブロモフェノール（３‐ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）、２，３‐ジメチルフェノール（２，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｌ）、および４‐（ベンジルオキシ）フェノール（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ）からなる群から選択されてもよい。
本発明の一様態において、前記、（ａ）ステップの加熱は、６０〜１００℃に加熱することを特徴とし、好ましくは、７５〜９０℃に加熱することができる。
本発明の一様態において、前記（ｂ）ステップの２‐クロロアセチルイソシアネート（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を得るステップでは、減圧濃縮した残留物を溶媒で希釈し、有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過した後、減圧濃縮し、前記濃縮化合物に対してカラムクロマトグラフィーを行うことができる。
本発明の一様態において、前記（ｃ）ステップのＮ‐アシル尿素誘導体を得ることは、減圧濃縮した残留物をエチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）で抽出した有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過した後、減圧濃縮し、前記濃縮化合物に対してカラムクロマトグラフィーを行うことで得ることができる。
以下、本発明を製造例および実施例を挙げて詳述する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に制限されないことは当業者において通常の知識を有する者にとって自明である。
［製造例］
＜製造例１＞Ｎ‐アシル尿素誘導体の製造１
Figure 2019516673
ステップ１：アセトアミド誘導体（２）の製造
商業的に購買可能な２‐クロロアセトアミド（１）を反応器に入れ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを添加した。炭酸カリウム（３当量）と求核試薬（１当量）を添加し、適当な温度で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）撹拌した。前記反応液にＨ２Ｏを加えて反応を終了させ、減圧濃縮した。残留物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した後、有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過してから減圧濃縮した。前記濃縮化合物を用いてエチルアセテート／ｎ‐ヘキサンによるカラムクロマトグラフィーを行うことで、前記目的化合物（３）を得た。
ステップ２：アセチルイソシアネート（４）の製造
前記ステップ１で得たアセトアミド（３）とオキサリルクロリド（１．５当量）を反応器に入れ、内部をアルゴンで置換させた後、ジクロロエタンを注入した。その後、反応液の温度を８５℃に加熱した後、５時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮することで前記目的化合物（４）を得て、別の精製（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）過程なしに直ちに次の反応を進行した。
ステップ３：Ｎ‐アシル尿素（６）の製造
前記ステップ２で得たアセチルイソシアネートを反応器に入れ、メチレンクロリドを添加した後、求核試薬（５）（１当量）を添加した。前記反応液を常温で一晩撹拌した。前記反応液にＨ２Ｏを加えて反応を終了させ、減圧濃縮した。残留物を適切な溶媒で希釈し、水で洗浄した後、有機層を取り出した。有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過した後、減圧濃縮した。前記濃縮化合物に対してカラムクロマトグラフィーを行うことで、前記目的化合物（６）を得た。
＜製造例２＞Ｎ‐アシル尿素誘導体の製造２
Figure 2019516673
ステップ１：２‐クロロアセチルイソシアネート（７）の製造
商業的に購入可能な２‐クロロアセトアミド（１）とオキサリルクロリド（１．５当量）を反応器に入れ、内部をアルゴンで置換させた後、ジクロロエタンを注入した。その後、反応液の温度を８５℃に加熱した後、５時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮することで前記目的化合物（７）を得て、別の精製過程なしに直ちに次の反応を進行した。
ステップ２：カルバモイル２‐クロロアセトアミド（８）の製造
前記ステップ１で得た２‐クロロアセチルイソシアネート（７）を反応器に入れ、メチレンクロリドを添加した後、求核試薬（５）（１当量）を添加した。前記反応液を常温で一晩撹拌した。前記反応液にＨ２Ｏを加えて反応を終了させ、減圧濃縮した。残留物を適切な溶媒で希釈し、水で洗浄した後、有機層を得た。有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過した後、減圧濃縮した。前記濃縮化合物に対してカラムクロマトグラフィーを行うことで、前記目的化合物（８）を得た。
ステップ３：Ｎ‐アシル尿素（６）の製造
前記ステップ２で得た化合物であるカルバモイル２‐クロロアセトアミド（８）（１当量）を反応器に入れ、メタノールを添加した後、０℃で求核試薬（３当量）を入れて３０分間撹拌した後、常温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを入れて反応を終了させた後、前記反応液をエチルアセテートで抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過した後、減圧濃縮した。前記濃縮化合物に対してカラムクロマトグラフィーを行うことで、前記目的化合物（６）を得た。
［実施例］
＜実施例１＞ＫＣＨ‐１５１０、
Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ａ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）の製造
５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾールを求核試薬として使用し、製造例１のステップ１に記載の方法に従って行った。
ステップ２：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）の製造
前記ステップ１で得た２‐（５‐フェニル‐２H‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）（６９ｍｇ、０．３４０ｍＭ）、オキサリルクロリド（１．５当量）（０．０４９ｍｌ、０．５０９ｍＭ）を反応器に入れ、内部をアルゴンで置換させた後、ジクロロエタン（１．５ｍｌ）を注入した。その後、反応液の温度を８５℃に加熱した後、５時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、別の精製過程なしに直ちに次の反応を進行した。
ステップ３：Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ａ）の製造
前記ステップ２で得た２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）を反応器に入れ、メチレンクロリド（１．７ｍｌ）を添加した後、求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（１当量）（６８．６ｍｇ、０．３４０ｍＭ）を添加した。前記反応液を常温で一晩撹拌した。前記反応液にＨ２Ｏを加えて反応を終了させ、減圧濃縮した。残留物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した後、有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過してから減圧濃縮した。前記濃縮化合物を用いてエチルアセテート：ヘキサン（１：２）によるカラムクロマトグラフィーを行うことで、前記目的化合物（５ａ）（１０２ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 8.08 (d, 2H, J = 6.0Hz), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 5.0Hz), 7.30(d, 1H, J = 5.0Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 2.5HZ, 2.5Hz), 5.90 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (s,3H); LC-MS [M+H]+ 432。
＜実施例２＞ＫＣＨ‐１５１１、
Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ｂ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ｂ）の製造
求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、４‐フェノキシアニリン（１当量）（６２．９ｍｇ、０．３４０ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｂ）（９１．５ｍｇ、６５％）を得た。
白色固体, Rf 0.25 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2 ); 1H-NMR (DMSO , 500 MHz) δ 9.94 (s,1H), 8.085 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 9.9Hz), 7.55 (m, 6.0H), 7.105(t, 2H, J = 7.5Hz), 6.98(t, 2H, J = 9.0Hz), 5.89 (s, 1H), 4,03 (q, 2H, J = 6.5Hz); LC-MS [M+H]+ 415。
＜実施例３＞ＫＣＨ‐１５１２、
Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ｄ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、４‐メトキシベンジルアミン（１当量）（４６．５ｍｇ、０．３４０ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｄ）（８７ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.35 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 1); 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8.07 (dd, 2H, J = 2.5Hz , 8.5Hz), 7.57 (d, 3H, J = 6.5Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.79 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J = 6.15Hz), 3.72 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 367。
＜実施例４＞ＫＣＨ‐１５１３、
Ｎ‐（（２‐（３ａ，７ａ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ｃ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、トリプタミン （１当量）（５４．４ｍｇ、０．３４０ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｃ）（１０３．９ｍｇ、７８％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 2 : 1 ); 1H-NMR (DMSO , 500MHz) δ 10.79 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 9.5Hz), 7.56 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, 2H, J = 7.0Hz), 6.95 (t, 2H, J = 7.0Hz), 5.77 (s, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.45 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz); LC-MS [M+Na]+ 414。
＜実施例５＞ＫＣＨ‐１５１４、
Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ｅ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、２，４‐ジメトキシアニリン（１当量）（５２．０ｍｇ、０．３４０ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｅ）（１０３ｍｇ、７９％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2 ); 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ11.24 (s,1H), 10.15 (s,1H), 8.10 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 9.5Hz), 7.99(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.59 (d, 3H, J = 7.5Hz), 6.63 (d, 2H, J = 2.75Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.5Hz), 5.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 405。
＜実施例６＞ＫＣＨ‐１５１５、
Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（５ｆ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、４‐（ベンジルオキシ）アニリン（１当量）（１１６ｍｇ、０．４９２ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｆ）（１４７ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2 ); 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ 11.24 (s,1H), 9.80 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.58 (s, 3H), 7.42-7.32 (m, 4H), 6.97 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.07 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 430。
＜実施例７＞ＫＣＨ‐１５１６、
Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐ｙｌ）アセトアミド（５ｇ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、２‐フルオロアニリン（１当量）（０．０４９ｍｇ、０．５１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｇ）（１２１ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 3H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.30-7.13 (m, 3H), 5.90 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 341。
＜実施例８＞ＫＣＨ‐１５１７、
２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）アセトアミド（５ｉ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：セサモールを求核試薬として用いて製造例１のステップ１に記載の方法により行った。
ステップ２：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）の代りに、２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（２ｉ）（６０ｍｇ、０．３３５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）の代りに、前記ステップ２で得た２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）アセチルイソシアネート（３ｉ）を使用して、求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、３‐フルオロピリジン‐２‐アミン（１当量）（３８．７ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｉ）（９０．８ｍｇ、７９％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.34 (s,1H), 8.43 (s,1H), 7.215 (d. 1H, J = 8.5Hz), 6.890-6.790 (m, 3H), 6.6395 (s, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 8.75), 4.64 (s, 2H), 4.30 (dd, 1H, J = 5.5Hz); LC-MS [M+Na]+ 357。
＜実施例９＞ＫＣＨ‐１５１８、
２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ｊ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例８のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例８のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（６９．８ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例８のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｊ）（９６ｍｇ、６６％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.69 (s,1H), 10.26 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.31 (s,1H), 7.14 (d, 1H, J = 9.0Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.25Hz), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 8.75Hz), 5.97 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 446。
＜実施例１０＞ＫＣＨ‐１５１９、
２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ｋ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例８のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例８のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐フェノキシアニリン（６４ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例８のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｋ）（９８ｍｇ、７０％）を得た。
灰色固体, Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.63 (s,1H), 10.18 (s,1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.37 (t, 2H, J = 8.5Hz), 7.158 (t, 4H, J = 7.0Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.68 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11Hz), 5.97 (s, 2H), 4.73 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 408。
＜実施例１１＞ＫＣＨ‐１５２０、
２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）アセトアミド（５ｌ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例８のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例８のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、（４‐メトキシフェニル）メタンアミン （４７．４ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例８のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｌ）（８６．５ｍｇ、７０％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.13 (s,1H), 10.23 (s, 1H), 8.227 (d, 1H, J = 4.5Hz), 7.8 (t, 1H, J = 9.8Hz), 7.345-7.31 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.69 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 1.24 (s,2H); LC-MS [M+Na]+ 382。
＜実施例１２＞ＫＣＨ‐１５２１、
Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）アセトアミド（５ｍ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例８のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例８のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、トリプタミン （５５．３ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例８のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｍ）（９２ｍｇ、７０％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.81 (s,1H), 10.26 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.15 (s, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.0Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 5.96 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.46 (q, 2H, J = 7.4Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.0Hz)。
＜実施例１３＞ＫＣＨ‐１５２２、
２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ｎ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例８のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例８のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、２，４‐ジメトキシアニリン （５２．９ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例８のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｎ）（９０ｍｇ、７０％）を得た。
灰色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.66 (s, 1H), 10.39 (s,1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.65 (dd, 2H, J = 2.5Hz, 17.2Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.3Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 5.97 (d, 2H, J = 5.3Hz), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 375。
＜実施例１４＞ＫＣＨ‐１５２３、
２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ｏ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例８のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例８のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐（ベンジルオキシ）アニリンＨＣｌ（８１．４ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例８のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｏ）（６０．９ｍｇ、４２％）を得た。
灰色固体, Rf 0.35 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.59 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 6.98 (d, 2H, J = 9.3Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.68 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 5.97 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.72 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 421。
＜実施例１５＞ＫＣＨ‐１５２４、
２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ｐ）の製造
ステップ１：実施例８のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例８のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、２‐フルオロアニリン （０．０３３ｍｇ、０．３４５ｍＭ）を使用したことを除き、実施例８のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｐ）（４３．５ｍｇ、３８％）を得た。
白色固体, Rf 0.35 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.89 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.29 (t, 1H, J = 10.1Hz), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.69 (d, 1H, J = 6.3Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 2.5Hz , 11.0Hz), 5.97 (s, 2H), 4.74 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 333。
＜実施例１６＞ＫＣＨ‐１５２５、
Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（５ｑ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：２‐メトキシフェノールを求核試薬として用いて実施例１のステップ１に記載の方法により行った。
ステップ２：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）の代りに、２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（２ｑ）（４０ｍｇ、０．２２０７ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）の代りに、前記ステップ２で得た２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（３ｑ）を使用して、求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、３‐フルオロピリジン‐２‐アミン（１当量）（２４．７ｍｇ、０．２２１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｑ）（１７ｍｇ、２４％）を得た。
白色固体, Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 1); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.08 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (t, 1H, J = 9.5Hz), 7.33 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 343。
＜実施例１７＞ＫＣＨ‐１５２６、
Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（５ｒ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１６のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１６のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン （４４．６ｍｇ、０．２２１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１６のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｒ）（６３ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.72 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.96-6.85 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 431。
＜実施例１８＞ＫＣＨ‐１５２７、
２‐（２‐メトキシフェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ｓ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１６のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１６のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐フェノキシアニリン（５１．１ｍｇ、０．２７６ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１６のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｓ）（６２ｍｇ、５７％）を得た。
黄色固体, Rf 0.32 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.58 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 10.0Hz), 7.37 (t, 2H, J = 8.0Hz), 7.12 (t, 2H, J = 7.5Hz), 7.02-6.86 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 393。
＜実施例１９＞ＫＣＨ‐１５２８、
Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（５ｔ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１６のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１６のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、（４‐メトキシフェニル）メタンアミン（０．０２９ｍｇ、０．２２１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１６のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｔ）（３１ｍｇ、４１％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.22 (d, 3H ,J = 7.5Hz), 7.01-6.84 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 345。
＜実施例２０＞ＫＣＨ‐１５２９、
Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）アセトアミド（５ｕ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１６のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１６のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、トリプタミン （５３ｍｇ、０．３３１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１６のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｕ）（９４．６ｍｇ、７６％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.82 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-6.86 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.46 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.32 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J = 7.0Hz); LC-MS [M+H]+ 369。
＜実施例２１＞ＫＣＨ‐１５３０、
Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（５ｖ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１６のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１６のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、２，４‐ジメトキシアニリン（５１ｍｇ、０．３３１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１６のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｖ）（８３．４ｍｇ、７０％）を得た。
灰色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 5); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.61 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.97-6.86 (m, 4H), 6.65 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.4Hz), 4.77 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 361。
＜実施例２２＞ＫＣＨ‐１５３１、
Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（５ｗ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１６のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１６のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐（ベンジルオキシ）アニリン （５２ｍｇ、０．２２１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１６のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｗ）（５６．５ｍｇ、６３％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.58 (s,1H), 10.06 (s, 1H), 7.53-6.88 (m, 13H), 5.07(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.79(s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 430。
＜実施例２３＞ＫＣＨ‐１５３２、
Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（５ｘ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例１６のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例１６のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、２‐フルオロアニリン（０．０３３ｍｇ、０．３３１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１６のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｘ）（７４ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.86 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.3 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.21-7.11(m, 2H), 7.03-6.86 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 319。
＜実施例２４＞ＫＣＨ‐１５３３、
２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）アセトアミド（５ｙ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノールを求核試薬として用いて実施例１のステップ１に記載の方法により行った。
ステップ２：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）の代りに、前記ステップ１で得た２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（２ｙ）（７０ｍｇ、０．２４４ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）の代りに、前記ステップ２で得た２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセチルイソシアネート（３ｙ）を使用して、求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、３‐フルオロピリジン‐２‐アミン（１当量）（２７ｍｇ、０．２４３ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｙ）（７２ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.23 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 5.16 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 427。
＜実施例２５＞ＫＣＨ‐１５３４、
２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ｚ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例２４のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例２４のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（５２．５ｍｇ、０．２５９ｍＭ）を使用したことを除き、実施例２４のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ｚ）（２９ｍｇ、２２％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.75 (s,1H), 10.15 (s,1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.5 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.3 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.2 (dd, 1H, J = 2.3Hz, 11.0Hz), 3.82 (s, 2H), 3.2 (d, 3H, J = 5.0Hz)。
＜実施例２６＞ＫＣＨ‐１５３５、
２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ａａ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例２４のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例２４のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐フェノキシアニリン（４５．０ｍｇ、０．２４３ｍＭ）を使用したことを除き、実施例２４のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａａ）（９８ｍｇ、８１％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 5); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.71 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.7 (d, 3H, J = 22.5Hz), 7.54 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.0 (s, 4H), 5.11 (s, 2H); LC-MS [M+Na]+ 521。
＜実施例２７＞ＫＣＨ‐１５３６、
２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）アセトアミド（５ａｂ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例２４のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例２４のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、（４‐メトキシフェニル）メタンアミン（０．０３１８ｍｇ、０．２４３ｍＭ）を使用したことを除き、実施例２４のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｂ）（６６．７ｍｇ、６１％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.00(s, 2H), 4.29 (d, 2H, J=5.8Hz), 3.72 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 473。
＜実施例２８＞ＫＣＨ‐１５３７、
Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（５ａｃ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例２４のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例２４のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、トリプタミン （３３．５ｍｇ、０．２０９ｍＭ）を使用したことを除き、実施例２４のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｃ）（６９ｍｇ、７０％）を得た。
白色固体, Rf 0.2 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.81 (s,1H), 10.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 5.5Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.5Hz), 4.98 (s, 2H), 3.46 (q, 2H, J = 7.4Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.3Hz); LC-MS [M+H]+ 475。
＜実施例２９＞ＫＣＨ‐１５３８、
２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ａｄ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例２４のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例２４のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、２，４‐ジメトキシアニリン（４０ｍｇ、０．２６１ｍＭ）を使用したことを除き、実施例２４のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｄ）（６０ｍｇ、４９％）を得た。
茶色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.76 (s,1H), 8.0 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.7 (d, 1H J = 15.0Hz), 6.6 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.58 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.6 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 6.5 (d, 1H, J = 2.5Hz), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 467。
＜実施例３０＞ＫＣＨ‐１５３９、
Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（５ａｅ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例２４のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例２４のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、４‐（ベンジルオキシ）アニリンＨＣｌ（６１ｍｇ、０．２６０ｍＭ）を使用したことを除き、実施例２４のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｅ）（３２ｍｇ、２４％）を得た。
茶色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.65 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.1 (d, 2H, J = 7.0Hz), 3.2 (d, 2H); LC-MS [M+Na]+ 536。
＜実施例３１＞ＫＣＨ‐１５４０、
２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ａｆ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例２４のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例２４のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として３‐フルオロピリジン‐２‐アミンの代りに、２‐フルオロアニリン（０．０２５ｍｇ、０．２６０ｍＭ）を使用したことを除き、実施例２４のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｆ）（８４ｍｇ、７６％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.96 (s,1H), 10.36 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J = 9.8Hz), 7.73 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 9.8Hz), 7.2 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.10 (s, 2H); LC-MS [M+Na]+ 447。
＜実施例３２＞ＫＣＨ‐１５４１、
Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド（５ａｇ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：３‐ブロモフェノールを求核試薬として用いて実施例１のステップ１に記載の方法により行った。
ステップ２：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）の代りに、前記ステップ１で得た２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド（２ａｇ）（３６ｍｇ、０．１５８ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）の代りに、前記ステップ２で得た２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセチルイソシアネート（３ａｇ）を使用して、求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（１当量）（２７ｍｇ、０．２４３ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｇ ）（８４ｍｇ、７６％）を得た。
白色固体, Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.73 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 9.3Hz) , 7.29-7.16(m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 10.0Hz), 6.64 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 2.3Hz, 11.0Hz), 4.83 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
＜実施例３３＞ＫＣＨ‐１５４２、
２‐（３‐ブロモフェノキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ａｈ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例３２のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例３２のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、２，４‐ジメトキシアニリン （０．０２５ｍｇ、０．２６０ｍＭ）を使用したことを除き、実施例３２のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｈ）（５２ｍｇ、４９％）を得た。
黄色固体, Rf 0.25 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.19 (s, 1H), 7.5 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.0 (dd, 1H, J = 2.3Hz, 10.5Hz), 5.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 409。
＜実施例３４＞ＫＣＨ‐１４２０、
２‐（２，３‐ジメチルフェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ａｊ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：２‐（２，３‐ジメチルフェノキシ）アセトアミドの製造
２，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｌを求核試薬として用いて実施例１のステップ１に記載の方法により行った。
ステップ２：２‐（２，３‐ジメチルフェノキシ）アセチルイソシアネートの製造
２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）の代りに、前記ステップ１で得た２‐（３，５‐ジメチルフェノキシ）アセトアミド （２ａｊ）（５０ｍｇ、０．２７９ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：２‐（２，３‐ジメチルフェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミドの製造
２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）の代りに、前記ステップ２で得た２‐（２，３‐ジメチルフェノキシ）アセチルイソシアネート) （３ａｊ）を使用して、求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、２‐フルオロアニリン （１当量）（０．０２２４ｍｇ、０．２３３ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｊ ）（４４．２ｍｇ、５０％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.95 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.12 (t, 1H, J = 9.7Hz) , 7.30 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.0Hz), 7.13 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 8.0Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.7Hz, 6.68 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.82 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
＜実施例３５＞ＫＣＨ‐１４２１、
２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（５ａｋ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：1: ２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）アセトアミドの製造
４‐（ベンジルオキシ）フェノールを求核試薬として用いて実施例１のステップ１に記載の方法により行った。
ステップ２：２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）アセチルイソシアネートの製造
２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（２ａ）の代りに、前記ステップ１で得た２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）アセトアミド（２ａｋ）（５０ｍｇ、０．１９４ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミドの製造
２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセチルイソシアネート（３ａ）の代りに、前記ステップ２で得た２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）アセチルイソシアネート（３ａｋ）を使用して、求核試薬として４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリンの代りに、２‐フルオロアニリン （１当量）（０．０１５６ｍｇ、０．１６２ｍＭ）を使用したことを除き、実施例１のステップ３と同様の方法により行うことで、目的化合物（５ａｋ ）（２７．６ｍｇ、３６％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.92 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 8.3Hz), 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 2H, J = 7.3Hz), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.13 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.75(s, 2H)。
＜実施例３６＞ＫＣＨ‐１４２４、
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）‐２‐オキソエチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（５ａｍ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：実施例３３のステップ１と同様の方法により行った。
ステップ２：実施例３３のステップ２と同様の方法により行った。
ステップ３：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）‐２‐オキソエチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートの製造
前記ステップ２で得た化合物（２‐ｃｈｌｏｒｏ‐ Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド）（１当量）（２００ｍｇ、０．８６７ｍＭ）にｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（１当量）（１６２ｍｇ、０．８６７ｍＭ）を添加した後、反応器を８０℃に設定した後、前記反応液にメタノール（６ｍｌ）を添加し前記反応液を４時間撹拌した。前記反応液にＨ２Ｏを入れて反応を終了させた後、前記反応液をエチルアセテートで抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過した後、減圧濃縮した。 前記濃縮化合物対してエチルアセテート:ヘキサン（１:１）でカラムクロマトグラフィーを行うことで、前記目的化合物であるｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）‐２‐オキソエチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１２２ｍｇ、３７％）を得た。
黄色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.57 (s,1H), 9.26 (s,1H), 8.19 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.15-7.05 (m, 3H), 3.53 (s, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.58 (s, 4H), 1.48(s, 6H)。
＜実施例３７＞ＫＣＨ‐１４２５、
Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐モルホリンアセトアミド）（５ａｍ）の製造
Figure 2019516673
ステップ１：前記製造例２のステップ１に記載の方法に従って行った。
ステップ２：２‐フルオロアニリンを求核試薬として用いて製造例２のステップ２に記載の方法により行った。
ステップ３：前記ステップ２で得た化合物（２‐ｃｈｌｏｒｏ‐ Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド）（１当量）（１９１ｍｇ、０．８３０ｍＭ）にメタノール（４ｍｌ）を添加した後、反応器を０℃に設定した後、前記反応液にモルホリン (３ 当量) （２１７ｍｇ、２．４９ｍＭ）を添加し前記反応液を３０分撹拌した。 ３０分後前記反応液を常温で一晩撹拌した。前記反応液にＨ２Ｏを入れて反応を終了させた後、エチルアセテートで抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を添加し、乾燥して濾過した後、減圧濃縮した。 前記濃縮化合物対してエチルアセテート:ヘキサン（１: ２）でカラムクロマトグラフィーを行うことで、前記目的化合物である Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐モルホリンアセトアミド）（１２４ｍｇ、５３％）を得た。
白色固体, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.59 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.16-7.05 (m, 3H), 3.79 (t, 4H, J = 4.5Hz), 3.20 (s, 2H), 2.62 (t, 4H, J = 4.8Hz)。
＜実施例３８＞タリン拮抗候補物質のスクリーニング
血小板は、血液中に存在するフィブリノーゲンと結合して血栓を生成することになる。この結合を媒介するものが、血小板細胞膜にあるインテグリンαＩＩｂβ３であり、タリンによる活性化後に、このインテグリンはフィブリノーゲンに結合することになる。この過程を細胞株ベース実験に単純化し、ハイスループット（ｈｉｇｈ‐ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ）薬効評価法が可能であるように、先ず、インテグリンαＩＩｂβ３をレンチウイルスを用いてＣＨＯ細胞株に安定して発現させたＣＨＯ／αＩＩｂβ３細胞株を製作した。これを、フィブリノーゲンがコーティングされた９６ウェルに１時間培養し、洗浄した後に残っている細胞の量を測定することで、タリン拮抗剤候補群の効能を評価しようとした。この過程でフィブリノーゲンと結合してウェルに残っているＣＨＯ／αＩＩｂβ３細胞株の相対的な量を測定するために、残っている細胞に存在するデヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の活性を測定するＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ‐８（ＣＣＫ‐８）を使用した。細胞があってデヒドロゲナーゼの活性がある場合には、ＣＣＫ‐８の色が黄色から橙色に変化し（図１）、橙色に変化した程度を、４５０ｎｍ光源に対する吸光度をプレートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で測定することで、容易且つ速く、また信頼可能なｈｉｇｈ‐ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇを可能とした。
前記方法により、タリン拮抗候補物質をスクリーニングするために、ＣＨＯ／αＩＩｂβ３細胞株とフィブリノーゲンとの結合力の阻害を上記の薬効評価法によって調べた。
その結果、化合物ＫＣＨ‐１４２０、ＫＣＨ‐１４２４、ＫＣＨ‐１５１０、ＫＣＨ‐１５１１、ＫＣＨ‐１５１２、ＫＣＨ‐１５１３、ＫＣＨ‐１５１６、ＫＣＨ‐１５１８、ＫＣＨ‐１５２１、ＫＣＨ‐１５２３、ＫＣＨ‐１５２６、ＫＣＨ‐１５２９、ＫＣＨ‐１５３０、ＫＣＨ‐１５４２などの化合物が、ＣＨＯ／αＩＩｂβ３細胞株とフィブリノーゲンとの結合力を陰性対照群に比べて８０％以上阻害することが確認された（図２）。これらのうち、ＫＣＨ‐１５１３およびＫＣＨ‐１５２１の濃度によるＣＨＯ／αＩＩｂβ３細胞株とフィブリノーゲンとの結合力の阻害効果を図３に示した。図３では、図２のように、血小板のインテグリンαＩＩｂβ３を発現する細胞を種々の濃度の候補物質と培養し、細胞とフィブリノーゲンとの結合を検証した。Ｙ軸のｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎは、相対的な細胞‐フィブリノーゲン結合程度である。ＫＣＨ‐１５１３およびＫＣＨ‐１５２１は、０．０２〜０．０７ｍＭの濃度区間で５０％以上の阻害効果を示した。
＜実施例３９＞タリンタンパク質とタリン拮抗候補物質との結合力の測定
タリンタンパク質とタリン拮抗候補物質の結合力を測定するために、表面プラスモン共鳴分光法を用いた。具体的に、サンセチップに固定されたタリンタンパク質にタリン拮抗候補物質を注入し、表面プラスモン共鳴（Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、以下「ＳＰＲ」と略称する）分光法により２つの物質間の親和定数を測定する方法を用いた。
タリンは、Ｎ‐末端のｈｅａｄ ｄｏｍａｉｎとＣ‐末端のｒｏｄ ｄｏｍａｉｎとに分けられ、ｈｅａｄ ｄｏｍａｉｎは、さらに４つのｓｕｂｄｏｍａｉｎであるＦ０、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３に分けられる。このうち、インテグリン結合部位と知られているＦ３を含む６ｘＨｉｓ表示されたＦ２Ｆ３タンパク質を分離精製した。このタリンタンパク質を固定するためにサンセチップとしてはＨＴＥＰＢＥ１０ＰＯ１（Ｂｉｏｒａｄ）を使用し、ＳＰＲはＰｒｏｔｅＯＮＴＭ ＸＰＲ３６（Ｂｉｏｒａｄ）を使用して測定した。
その結果、図４に示したように、化合物ＫＣＨ‐１５１３およびＫＣＨ‐１５２１の親和定数がそれぞれ９．３３Ｘ１０−３Ｍおよび２．７１Ｘ１０−４Ｍと測定され、タリン拮抗候補物質がタリンタンパク質に濃度依存的に結合することが確認された。
＜実施例４０＞マウスの血小板を用いた血小板凝集阻害効果の確認
化合物ＫＣＨ‐１５１３およびＫＣＨ‐１５２１によって実際に血小板の凝集が阻害されるか否かを確認するために試験を行った。血小板は血中のフィブリンに結合して血栓を形成するが、これは、活性化されたインテグリンαＩＩｂβ３とフィブリンの結合後の信号伝逹による細胞内骨格筋の収縮により行われるということがよく知られている。かかる血栓の形成を試験管で具現するために、マウスの血中血小板を分離し、血小板活性化物質としてよく知られたトロンビンを添加すると、図５の左側写真のように、血小板が凝集されることを観察することができる。しかし、トロンビンとともにＫＣＨ‐１５１３またはＫＣＨ‐１５２１を併用処理した場合には、トロンビンによって増加していた血小板の凝集が、０．２ｍＭの濃度のＫＣＨ‐１５１３（中央写真）や同一濃度のＫＣＨ‐１５２１（右側写真）の添加時に減少することを確認した。したがって、本発明のＫＣＨ‐１５１３およびＫＣＨ‐１５２１化合物が、図５のように血小板の凝集を著しく阻害することが分かる。
＜実施例４１＞ヒト末梢血液における血小板凝集力の比較
ヒト末梢血液から分離した血小板に、血小板凝集作用物質であるＴＲＡＰ（３２μＭ）、ＡＤＰ（６．５μＭ）、およびアラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＡＡ；０．５ｍＭ）を用いて種々の化合物（ＫＣＨ‐１５１３およびＫＣＨ‐１５２１）を濃度毎（０μＭ、１０μＭ、および３０μＭ）に処理し、血小板の凝集阻害を比較した（図６）。この検証により、陽性対照群と比較してＫＣＨ‐１５１３およびＫＣＨ‐１５２１の類似の血小板凝集力阻害能を確認することができた。
＜実施例４２＞ヒト末梢血液における血小板凝集力阻害能の比較
既存の血小板阻害剤（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ製剤およびＡＤＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ製剤）が投与されているヒト末梢血液から分離した血小板に、血小板凝集作用物質であるＡＤＰ（６．５μＭ）、ＴＲＡＰ（３２μＭ）、およびアラキドン酸（ＡＡ；０．５ｍＭ）を用いてＫＣＨ‐１５２６を処理し、血小板の凝集阻害を比較した（図８）。この検証により、代表的な新規化合物であるＫＣＨ‐１５２６の処理が、既存の血小板阻害剤（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ製剤およびＡＤＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ製剤）に比べて、血小板凝集作用物質であるＡＤＰ、ＴＲＡＰ、およびアラキドン酸で血小板凝集力阻害能が類似であるか、より優れることを確認することができた。
［製剤例］
下記に、本発明の薬学組成物で製造できる製剤を例示する。
＜製剤例１＞経口投与または非経口投与のための薬学的製剤の製造
１．散剤の製造
Ｎ‐アシル尿素誘導体２ｇ
乳糖１ｇ
上記の成分を混合し、気密包材に充填して散剤を製造した。
２．錠剤の製造
Ｎ‐アシル尿素誘導体１００ｍｇ
トウモロコシ澱粉１００ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造した。
３．カプセル剤の製造
Ｎ‐アシル尿素誘導体１００ｍｇ
トウモロコシ澱粉１００ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によりゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
４．注射剤の製造
Ｎ‐アシル尿素誘導体１０μｇ／ｍｌ
希塩酸ＢＰ ｐＨ３．５になるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ 最大１ｍｌ
適当な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰ中に２‐エトキシプロピオン酸誘導体を溶解させ、生成された溶液のｐＨを希塩酸ＢＰを用いてｐＨ３．５に調節し、注射用塩化ナトリウムＢＰを用いて容積を調節して十分に混合した。溶液を透明ガラス製の５ｍｌタイプのIアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることで空気の上部格子下に封入させ、１２０℃で１５分以上高圧滅菌および殺菌することで、注射液剤を製造した。
本発明によるＮ‐アシル尿素誘導体は、細胞内基質（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）のタリン作用を抑制して血小板凝集を阻害することができるため、心血管疾患の予防または治療に有用に用いることができる。
以上、本発明の内容の特定の部分を詳述したが、当業界における通常の知識を持った者にとって、このような具体的な記述は単なる好適な実施態様に過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されることはないという点は明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は特許請求の範囲とこれらの等価物により定義されると言える。

Claims (10)

  1. 下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
    Figure 2019516673
     前記式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、ヘテロ原子で連結されたＣ１‐６アルキル、またはヘテロ原子で連結されたＣ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ６‐１２アリール、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはＣ１‐６ハロアルキルである。
  2. Ｒ１は、テトラゾリル、ピペラジニル、またはモルホリニル、Ｏで連結されたフェニル、またはＯで連結されたベンゾジオキソリルであり、この際、前記テトラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、またはベンゾジオキソリルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、フェノキシ、および‐Ｏ‐Ｃ２‐２０アルキレン‐フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、Ｃ２‐２０アルキレン‐フェニル、Ｃ２‐２０アルキレン‐インドリル、またはＣ２‐２０アルキレン‐ジヒドロインドリルであり、この際、前記フェニル、ピリジニル、インドリル、またはジヒドロインドリルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１‐６アルコキシ、フェノキシ、および‐Ｏ‐Ｃ２‐２０アルキレン‐フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記化合物は、
    （１）Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２）Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ） ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３）Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （４）Ｎ‐（（２‐（３ａ，７ａ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐（３ａ，７ａ‐ｄｉｈｙｄｒｏ‐１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （５）Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （６）Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （７）Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐（５‐フェニル‐２Ｈ‐テトラゾール‐２‐ｙｌ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（５‐ｐｈｅｎｙｌ‐２Ｈ‐ｔｅｔｒａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （８）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （９）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１０）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１１）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１２）Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１３）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１４）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１５）２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１６）Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１７）Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１８）２‐（２‐メトキシフェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐フェノキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （１９）Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２０）Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イルオキシ）アセトアミド（（Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ‐５‐ｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２１）Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２２）Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２３）Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐（２‐メトキシフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２４）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（３‐フルオロピリジン‐２‐イル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２５）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２６）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２７）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（４‐メトキシベンジル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２８）Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）カルバモイル）‐２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（２‐（１Ｈ‐ｉｎｄｏｌ‐３‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （２９）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３０）Ｎ‐（（４‐（ベンジルオキシ）フェニル）カルバモイル）‐２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３１）２‐（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３２）Ｎ‐（（４‐ブロモ‐３‐メトキシフェニル）カルバモイル）‐２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド（Ｎ‐（（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐（３‐ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３３）２‐（３‐ブロモフェノキシ）‐Ｎ‐（（２，４‐ジメトキシフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（３‐ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３４）２‐（２，３‐ジメチルフェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（２，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３５）２‐（４‐（ベンジルオキシ）フェノキシ）‐Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）アセトアミド（２‐（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）‐Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）；
    （３６）Ｎ‐（（２‐フルオロフェニル）カルバモイル）‐２‐モルホリンアセトアミド（Ｎ‐（（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）‐２‐ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）；および
    （３７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）‐２‐オキソエチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐（２‐（３‐（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する心血管疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  7. 心血管疾患は、高血圧、虚血性心臓疾患、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞症、動脈硬化症、脳血管疾患および不整脈で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の心血管疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  8. （ａ）反応器で２‐クロロアセトアミド（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、および求核試薬を混合して反応させた後、水を添加して反応を終了させてから、濃縮してアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得るステップと、
    （ｂ）前記得られたアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｅ）にオキサリルクロリド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加した後、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）を反応器内に注入し、加熱および撹拌してから、濃縮してアセチルイソシアネート（ａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を得るステップと、
    （ｃ）前記得られたアセチルイソシアネート（ａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）にメチレンクロリド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、求核試薬を添加して反応させた後、濃縮して 化合物を得るステップと、を含む下記化学式１の化合物の製造方法:
    Figure 2019516673
     前記式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、ヘテロ原子で連結されたＣ１‐６アルキル、またはヘテロ原子で連結されたＣ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ６‐１２アリール、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはＣ１‐６ハロアルキルである。
  9. （ａ）反応器に２‐クロロアセトアミド（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）とオキサリルクロリド（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を混合した後、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）を反応器内に注入し、加熱および撹拌してから、濃縮して２‐クロロアセチルイソシアネート（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を得るステップと、
    （ｂ）前記得られた２‐クロロアセチルイソシアネート（２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）にメチレンクロリド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、求核試薬を添加して反応させた後、濃縮してカルバモイル２‐クロロアセトアミド（ｃａｒｂａｍｏｙｌ ２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）を得るステップと、
    （ｃ）前記得られたカルバモイル２‐クロロアセトアミド（ｃａｒｂａｍｏｙｌ ２‐ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）にメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）を添加し、求核試薬を添加して撹拌して反応させた後、有機溶媒を用いてＮ‐アシル尿素誘導体を抽出してＮ‐アシル尿素誘導体を回収するステップと、を含む、下記化学式１の化合物の製造方法:
    Figure 2019516673
     前記式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、ヘテロ原子で連結されたＣ１‐６アルキル、またはヘテロ原子で連結されたＣ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ６‐１２アリール、Ｃ１‐１２ヘテロアリール、Ｃ１‐１２ヘテロシクリル、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ６‐１２アリール、Ｃ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロアリール、またはＣ２‐２０アルキレン‐Ｃ１‐１２ヘテロシクリルであり、この際、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは置換されていないかまたは置換されていてもよく、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、またはＣ１‐６ハロアルキルである。
  10. 前記求核試薬は、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎ）、４‐メトキシベンジルアミン（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）、トリプタミン（ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）、２，４‐ジメトキシアニリン（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）、４‐（ベンジルオキシ）アニリン（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｅ）、２‐フルオロアニリン（２‐ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）、セサモール（Ｓｅｓａｍｏｌ）、３‐フルオロピリジン‐２‐アミン（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐２‐ａｍｉｎｅ）、（４‐メトキシフェニル）メタンアミン（（４‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）、４‐（ベンジルオキシ）アニリンＨＣｌ（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ａｎｉｌｉｎｅ ＨＣｌ）、２‐メトキシフェノール（２‐Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ）、４‐フェノキシアニリン（４‐ｐｈｅｎｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）、３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェノール（３，５‐ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）、３‐ブロモフェノール（３‐ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）、４‐ブロモ‐３‐メトキシアニリン（４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）、２，３‐ジメチルフェノール（２，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｌ）、および４‐（ベンジルオキシ）フェノール（４‐（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項８または９に記載の方法。
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