JP2019516666A - 水−界面活性剤混合物を含む反応媒体 - Google Patents

水−界面活性剤混合物を含む反応媒体 Download PDF

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Abstract

本発明は、水−界面活性剤混合物および共溶媒を含む反応混合物を対象とする。この技術により、化学反応を実施するのに必要な有機溶媒の量が減らされた。さらに、共溶媒を含まない反応混合物と比較して、化学反応の反応物および生成物の溶媒和が大いに増大され、収率、純度、再現性、およびロバスト性が著しく改善された。

Description

本発明は、水−界面活性剤混合物および共溶媒を含む、改良された反応媒体を対象とする。化学反応の反応物および生成物の溶媒和が大いに増大され、選択性、収率、および純度が著しく改善された。したがって、本発明は、水−界面活性剤混合物および共溶媒を含む反応混合物、ならびに上記反応混合物を用いて化学反応を実施する方法を提供する。
一般用途で用いられる、環境を配慮した無害な溶媒を識別することは、過去数十年の間、世界的に多くの化学グループによって集中的に研究された分野であった。それは、周知のオゾン破壊性塩素系溶媒が、何年も前から注意を与えられただけでなく、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、またはＮＭＰなどの、頻繁に用いられる極性非プロトン性溶媒の生殖毒性が明らかになったときにも、ますます重要になった。この特定の課題に取り組むために、多様な、多かれ少なかれ一般的な戦略が、世界中の複数のグループによって行われ、最近の溶媒、例えば、バイオ系ｃｙｒｅｎｅなどの溶媒、またはＣＰＭＥもしくはより強力なＭｅＴＨＦなどのエーテル、化学品製造業者から直接開発された、問題のある溶媒の、他の無害な誘導体、イオン液体、または圧縮ガスもしくは相間移動触媒作用を用いた、より高性能な系、切替可能な溶媒、およびフルオラス系を開発した。適切な成功談を見つけることができ、時には多くの利点が実証されたが、その普遍性に関しては後れを取っている。残念ながら、これによって、思考様式において、要求される劇的な変化はもたらされなかった。例えば、緊急を要する実験は、最も確立された、所望されないＤＭＦまたはＮＭＰなどに依拠し続けている。これは、目標化合物の物性が決まって難溶性を示す製薬業界において、ますます重要であり、かつ関連性がある。
所望されない極性非プロトン性溶媒の置き換えについての、一つの手法は、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｌｉｐｓｈｕｔｚによって開発され、優しい設計の（benign-by-design）界面活性剤化学についての最近の出願が開示されている。しかし、この技術の、予備的な成功は、大きな課題、すなわち乳濁の問題、オイルアウト、または沈殿と関連付けられ、準最適な変換および過度に限定的な普遍性をもたらした。
したがって、当分野において、期待される生産性を確実なものにし、有機溶媒、特に環境に有害な有機溶媒の量を減らし、同時に、工業的な合成プロセスで一般に用いることができる、溶媒系を提供する必要がある。
本発明は、反応混合物中で、反応媒体である界面活性剤−水混合物、少量の共溶媒を用いることによって、擬似相を介して、反応混合物の安定性／均一性が大きく改善されるという知見に基づく。それによって、共溶媒を含まない場合と同様に、化学反応は、反応物または生成物の、凝集またはオイルアウトによって阻害されない。これにより、反応の収率が著しく改善され、所望されない副生成物が減る。界面活性剤−水混合物における化学反応は、界面活性剤が、疎水性の反応物および生成物を封入し、それによって疎水性の反応物および生成物を溶媒和するミセルを形成するゆえに実行可能であると一般に仮定されていたので、これは非常に意外なことであった。しかし、共溶媒の添加により、ミセルは阻害され、それによって界面活性剤ミセルの有効な効果が消滅すると考えられた。それとは対照的に、本発明者らは、共溶媒の存在により、界面活性剤−水混合物中の反応物および生成物の溶媒和が大きく改善されることを見出した。安定な擬似相／反応混合物は、特にコロイド懸濁液の形態で得られる。これにより、反応物を高濃度で含む反応混合物の構成が可能になる。本発明により、高い反応物濃度でも均一な反応混合物が可能になるので、界面活性剤−水混合物を、工業規模またはナノリットル規模の化学反応用の反応媒体として用いることができる。これらの構成において、反応混合物の全体の容積が制限されるので、高い反応物濃度は重要である。本発明とは対照的に、共溶媒を含まない場合、凝集またはオイルアウトを防ぐために、反応物の濃度は、より低くならねばならない。この理由のために、反応媒体として、環境に優しく、経費節約の界面活性剤−水混合物を用いることは、実験室規模の反応に限定されるが、工業規模で、またはナノスケール用途で実行可能ではなかった。
第１の態様において、本発明は、１種または複数の反応物、任意選択で触媒、有機溶媒、および界面活性剤−水混合物を含む反応混合物であって、それぞれ、反応物または生成物の質量あたり、有機溶媒０．１〜５０容積当量および界面活性剤−水混合物１〜５０容積当量を含む、反応混合物を提供する。
第２の態様において、本発明は、化学反応を実施する方法であって、
（ａ）本発明の第１の態様の反応混合物を用意するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと
を含む、方法を提供する。
これには、２種以上の異なる化学反応を、反応媒体を変えることなく、続けて実施する実施形態が含まれる。
第３の態様において、本発明は、化学反応の収率を高め、および／または化学反応で生成される副生成物の量を減らし、および／または化学反応の間の相分離を防ぐ方法であって、化学反応が、界面活性剤−水混合物中で実施され、
（ａ）１種または複数の反応物、触媒、および界面活性剤−水混合物を含み、追加的に有機溶媒を含む、反応混合物を用意するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと
を含む、方法を提供する。
上記の態様は組み合わせることができる。本発明の他の、目的、特徴、利点、および態様は、以下の説明および添付の特許請求の範囲より、当分野の技術者に明らかになるであろう。しかし、以下の説明、添付の特許請求の範囲、および本出願の好ましい実施形態を示す、特定の実施例は、例証として与えられているだけであると理解すべきである。開示された発明の趣旨および範囲内の様々な変更および改変は、以下を読むことにより、当分野の技術者に容易に明らかになるであろう。
本発明は、第１の態様において、１種または複数の反応物、任意選択で触媒、有機溶媒、および界面活性剤−水混合物を含む反応混合物であって、それぞれ、反応物または生成物の質量あたり、有機溶媒０．１〜５０容積当量および界面活性剤−水混合物１〜５０容積当量を含む、反応混合物を提供する。
本発明の技術は、界面活性剤−水混合物を含む媒体中で実施することができる、全ての化学反応に好適である。それは、特に、有機化学において、例えば、少なくとも部分的に疎水性化合物と共に用いることができる。例示的な好適な化学反応には、クロスカップリング反応、例えば鈴木クロスカップリング、鈴木−宮浦クロスカップリング、薗頭クロスカップリング、ヘッククロスカップリング、バックワルド−ハートウィグクロスカップリング、根岸クロスカップリング、スティルクロスカップリング、宮浦ホウ素化反応、檜山クロスカップリング、Ｃｈａｎ−Ｍａクロスカップリング、およびオレフィンメタセシス；銅触媒を用いるクロスカップリング、ニッケル触媒を用いるクロスカップリング、求核置換、例えば芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）；求電子ハロゲン化、芳香族およびヘテロ芳香族のハロゲン化；生体触媒変換；アミド化；酸化；還元、例えばニトロ基、オキシム基、アジド基、ニトリル基、およびアミド基の還元；ニトリルおよびイミンの加水分解；水素化、ならびに脱ベンジル化からなる群から選択される化学反応が挙げられる。ある実施形態において、化学反応は、鈴木クロスカップリング反応である。他の実施形態において、化学反応は、芳香族求核置換である。反応混合物中に存在する反応物および触媒は、特定の化学反応に好適である。特に、反応物および触媒は、化学反応を実施することが可能であるように明確に選択される。
界面活性剤−水混合物中の界面活性剤は、任意の界面活性剤であってもよい。特に、界面活性剤は、化学反応を阻害するべきではない。ある実施形態において、界面活性剤は、非イオン界面活性剤である。界面活性剤は、一般に両親媒性であり、親水部および疎水部を含む。特定の実施形態において、界面活性剤は、界面活性剤−水混合物中でミセルを形成することができる。
ある実施形態において、界面活性剤の親水部は、ポリアルキレングリコール部分、とりわけポリエチレングリコール部分またはポリプロピレングリコール部分を含む。ポリアルキレン部分、とりわけポリエチレングリコール部分は、約１００〜約１０，０００ｇ／モルの範囲、とりわけ約３００〜約３，０００ｇ／モルの範囲、特に約４００〜約２，０００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有することができる。ポリアルキレングリコール部分を含む界面活性剤の、一定の例には、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、特にＤＬ−α−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、例えばＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００、ＴＰＧＳ−１５００、ＴＰＧＳ−４００、ＴＰＧＳ−１１００−Ｍ、ＴＰＧＳ−２０００、ＴＰＧＳ−８６０−オレイン酸塩、ＴＰＧＳ−ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−１１００、およびＴＰＧＳ−ＰＰＧ−ＰＥＧ−７０−ブチル、ならびにＤＬ−α−トコフェロールポリプロピレングリコールコハク酸塩、例えばＴＰＰＧ−１０００およびＴＰＰＧ−１０００−ブチル；トリトンＸ−１００；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ界面活性剤、特にＢｒｉｊ３０、Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ５２、Ｂｒｉｊ５６、Ｂｒｉｊ５８、Ｂｒｉｊ７２、Ｂｒｉｊ７６、Ｂｒｉｊ７８、Ｂｒｉｊ９２、Ｂｒｉｊ９６、Ｂｒｉｊ９８、クレモフォールＡ６、クレモフォールＡ２５、およびＴｈｅｓｉｔ；ポリエチレングリコールエステル、例えばヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（１５）（ソルトールＨＳ１５）；ポリソルベートまたはＴｗｅｅｎとしても既知であるポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、およびポリソルベート１２０；コレステリルＰＥＧコハク酸塩、例えばコレステリル（holesteryl）ＰＥＧ１０００コハク酸塩；（デオキシ）コールＰＥＧ、例えばコールＰＥＧ１０００およびデオキシ−コールＰＥＧ１０００；クロマノールポリエチレングリコールコハク酸塩、例えばＣｈｒｏｍ−４００およびＣｈｒｏｍ−１０００；ｂ−シトステロールメトキシエチレングリコールコハク酸塩（Ｎｏｋ）；ならびにＰＥＧの他の誘導体、例えばＣ４−アゾ−ＰＥＧが挙げられる。特定の実施形態において、界面活性剤は、ＤＬ−α−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、特にＴＰＧＳ−７５０−Ｍである。
さらに、例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）；相間移動界面活性剤（ＰＴＳ）、例えばデオキシコール酸ナトリウム；ポリオキシエタニルユビキノールセバケート（ＰＱＳ）、および官能化ＰＱＳ；ならびにオクタン酸および他の長鎖アルキル酸、特にＣ６〜Ｃ２０アルキル鎖酸などの、他の界面活性剤を用いることもできる。
界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度は、特に０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。ある実施形態において、界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度は、０．５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲、とりわけ０．８〜４％（ｗ／ｗ）の範囲、１〜３％（ｗ／ｗ）の範囲、または１．５〜２．５％（ｗ／ｗ）の範囲であり、例えば約２％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度は、その臨界ミセル濃度を上回る。
反応混合物中の有機溶媒は、任意の有機溶媒であってもよい。好ましくは、有機溶媒は、化学反応を阻害または抑制するものではなく、特に反応混合物の均一性を増すものである。ある実施形態において、有機溶媒は、水混和性、または部分的に水混和性である。有機溶媒は、とりわけ非プロトン性有機溶媒である。有機溶媒の好適な例には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびメチルテトラヒドロフランなどの、その誘導体、ピリジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、特に、平均分子量約１００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モルを有するＰＥＧ、例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、およびＰＥＧ２０００、その誘導体、例えばモノアルキルＰＥＧまたはジアルキルＰＥＧ、特にモノメチルＰＥＧまたはジメチルＰＥＧ、モノエチルＰＥＧまたはジエチルＰＥＧ、およびモノプロピルＰＥＧまたはジプロピルＰＥＧが挙げられる。さらなる例には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、およびアルコール、例えばＣ１〜１０脂肪族アルコール、特に２−ブチルアルコールが挙げられる。ある実施形態において、有機溶媒は、塩基ではなく、および／または化学反応中において塩基として作用しない。
特定の実施形態において、反応混合物の粘度を増加させる有機溶媒が用いられる。例えば、有機溶媒を含む反応混合物の粘度は、少なくとも１．２５ｃＳｔ、とりわけ少なくとも１．５ｃＳｔ、少なくとも１．７５ｃＳｔ、または少なくとも２．０ｃＳｔである。好適な、反応混合物の粘度を増加させる有機溶媒には、ＰＥＧ、例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ６００、およびＰＥＧ１０００（それぞれ、平均分子量２００ｇ／モル、６００ｇ／モル、および１０００ｇ／モルを有するＰＥＧ）が挙げられる。
反応混合物中の触媒は、反応物から所望の生成物への化学反応に触媒作用を及ぼすのに好適な、任意の触媒であってもよい。したがって、触媒の選択は、反応混合物中で実施される化学反応の種類によって決まる。ある実施形態において、触媒は、銅触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒、ニッケル触媒、亜鉛触媒、金触媒、マンガン触媒、鉄触媒、およびコバルト触媒などの金属触媒である。触媒は、適切な配位子との錯体の形態で存在することができる。好適な触媒および配位子は、当分野で既知であり、当分野の技術者によって容易に選択され得る。反応混合物中の触媒の濃度は、所望の化学反応に触媒作用を及ぼすことが可能であるように選択される。好適な触媒濃度は、例えば、１種または複数の反応物のモル量に対して、０．１〜２５モル％、とりわけ１〜２０モル％、３〜１５モル％、または５〜１０モル％である。反応混合物が、触媒を必要としない化学反応を実施するためのものならば、反応混合物は、触媒を含む必要はない。
反応混合物中の、１種または複数の反応物は、化学反応を実施するのに好適な、任意の反応物であってもよい。反応物は、特に反応混合物中で実施される化学反応によって決まる。ある実施形態において、反応混合物は、１種の反応物、２種の反応物、または３種の反応物を含む。特定の実施形態において、反応物の少なくとも１種は、水混和性ではないか、または部分的にのみ水混和性である。特に部分的にのみ水混和性である反応物は、室温で、２０ｇ／ｌ以下、とりわけ１０ｇ／ｌ以下、または５ｇ／ｌ以下の濃度でのみ、水と混和性である。例示的な反応物には、ボロン酸、ボロン酸エステル、オルガノシラン、ハロゲン化物、酸、ならびに／または対応する、活性化エステル、活性化アミン、活性化アルコール、および活性化アルケンが挙げられる。反応物は、化学反応を実施するために実行可能な、任意の濃度で用いることができる。特に、反応物は、高い濃度で用いられる。例えば、反応混合物中の反応物の、とりわけ全ての反応物の、少なくとも１種の濃度は、少なくとも０．１Ｍ、特に少なくとも０．５Ｍ、少なくとも１．０Ｍ、少なくとも１．１Ｍ、少なくとも１．２Ｍ、少なくとも１．３Ｍ、少なくとも１．５Ｍ、少なくとも１．７Ｍ、または少なくとも２．０Ｍである。ある実施形態において、反応混合物中の、１種または複数の反応物の濃度は、界面活性剤−水混合物中の、反応物の溶解性または混和性の飽和濃度よりも高い。特に、反応物の濃度は、上記飽和濃度よりも、少なくとも約５％、とりわけ少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、または少なくとも約５０％高い。これらの実施形態において、反応物の溶解性または混和性は、反応混合物中の有機溶媒によってもたらされる。当分野の技術者は、好適な反応物およびその濃度を選択することができる。
ある実施形態において、反応混合物は、追加的に塩基を含むことができる。反応混合物中の追加的な塩基の存在は、特に反応混合物中で実施される化学反応の種類によって決まる。塩基は、有機塩基または無機塩基であることができる。特に、塩基は、少なくとも部分的に水溶性または少なくとも部分的に水混和性である。例示的な塩基には、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｋ３ＰＯ４、およびＮａ２ＣＯ３が挙げられる。反応混合物中の塩基の濃度は、特に反応物の１種の０．５〜１０モル当量の範囲、とりわけ反応物の１種の、０．９〜６モル当量の範囲、１．０〜５モル当量の範囲、１．２〜４モル当量の範囲、または１．５〜３．５モル当量の範囲である。反応混合物が、塩基を必要としない化学反応を実施するためのものならば、反応混合物は、塩基を含む必要はない。
反応混合物は、それぞれ、反応物または生成物の質量あたり、有機溶媒０．１〜５０容積当量および界面活性剤−水混合物１〜５０容積当量を含む。有機溶媒の量および界面活性剤−水混合物の量は、理論生成物の量、あるいは化学反応の反応物の量に関連して定められる。量が、理論生成物に基づいて定められる場合、１容積当量は、化学反応で１００％変換によって得られる、理論生成物の全重量に等しい。理論生成物の重量は、理論密度１ｇ／ｍｌを用いて容積に変換される。したがって、例えば生成物１．５ｋｇが１００％変換に基づいて計算されるならば、１容積は１．５ｌに等しい。量が反応物に基づいて定められる場合、１容積当量は、反応物の全重量に等しい。反応物の重量は、理論密度１ｇ／ｍｌを用いて容積に変換される。したがって、例えば、反応物１．５ｋｇが反応混合物中で用いられるならば、１容積は１．５ｌに等しい。
ある実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、少なくとも０．２容積当量、特に少なくとも０．４容積当量、少なくとも０．６容積当量、少なくとも０．８容積当量、少なくとも１．０容積当量、少なくとも１．５容積当量、または少なくとも２．０容積当量である。さらなる実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、４０容積当量以下、特に３０容積当量以下、２５容積当量以下、２０容積当量以下、１５容積当量以下、１２容積当量以下、または１０容積当量以下である。特定の実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、０．４〜２５容積当量の範囲、特に０．８〜１５容積当量の範囲である。ある実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の量は、１％〜７０％の範囲、特に２％〜６５％の範囲、３％〜６０％の範囲、４％〜５５％の範囲、または５％〜５０％の範囲である。
ある実施形態において、反応混合物中の界面活性剤−水混合物の量は、少なくとも１．５容積当量、特に少なくとも２．０容積当量、少なくとも２．５容積当量、少なくとも３．０容積当量、少なくとも３．５容積当量、少なくとも４．０容積当量、または少なくとも５．０容積当量である。さらなる実施形態において、反応混合物中の界面活性剤−水混合物の量は、４５容積当量以下、特に４０容積当量以下、３５容積当量以下、３０容積当量以下、２５容積当量以下、２２容積当量以下、または２０容積当量以下である。特定の実施形態において、反応混合物中の界面活性剤−水混合物の量は、１．５〜２５容積当量の範囲、特に２．０〜２０容積当量の範囲である。ある実施形態において、反応混合物中の界面活性剤−水混合物の量は、３０％〜９８％の範囲、特に３５％〜９５％の範囲、４０％〜９２％の範囲、４５％〜９０％の範囲、または５０％〜８５％の範囲である。
ある実施形態において、有機溶媒および界面活性剤−水混合物の量は共に、特に３０容積を超えることができず、とりわけ２５容積当量以下、２０容積当量以下、またはさらに１５容積当量以下である。特定の実施形態において、反応混合物中の有機溶媒の容積は、界面活性剤−水混合物の容積の、約１％〜約２００％の範囲、特に約２％〜約１５０％の範囲、約３％〜約１２０％の範囲、約４％〜約１１０％の範囲、または約５％〜約１００％の範囲である。
本発明の技術は、非常に大きい規模または非常に小さい規模などの、反応混合物中で高い反応物濃度が所望される用途でとりわけ有用である。一実施形態において、反応混合物は工業規模のものである。反応混合物は、例えば、少なくとも１ｌ、特に少なくとも１０ｌ、少なくとも１００ｌ、または少なくとも１０００ｌの容積を有することができる。他の実施形態において、反応混合物はマイクロスケールのものである。反応混合物は、例えば、１０ｍｌ以下、特に１ｍｌ以下、１００μｌ以下、１０μｌ以下、または１μｌ以下の容積を有することができる。
反応混合物は、化学反応を実施するための、投入材料またはバッチ混合物である。ある実施形態において、反応混合物は、反応のいずれの生成物も含まないか、または反応のいずれの生成物の残留量しか含まない。他の実施形態において、反応混合物は、かなりの量の、化学反応の生成物を含むこともある。さらなる実施形態において、反応混合物は、化学反応を実施するのに必要な、全ての反応物を含むわけではない。特に、反応混合物は、１種の反応物のみを含む。例えば、これらの実施形態において、１種の反応物は、反応混合物にゆっくりと添加することができ、化学反応によって直接消費される。ある実施形態において、反応混合物は、均一混合物、とりわけコロイド懸濁液である。特に、反応混合物は、反応物または生成物などの、凝集した成分またはオイルアウト成分を含まない。
第２の態様において、本発明は、化学反応を実施するための方法であって、
（ａ）本明細書に記載の反応混合物を用意するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと
を含む、方法を提供する。
反応混合物は、とりわけ、１種または複数の反応物、任意選択で触媒、有機溶媒、および界面活性剤−水混合物を含み、但し、反応混合物は、それぞれ、反応物または生成物の質量あたり、有機溶媒０．１〜５０容積当量および界面活性剤−水混合物１〜５０容積当量を含む。反応混合物は、特に、その組合せを含む、本明細書に記載の特徴、実施形態、および実施例のいずれかを示すことができる。
化学反応は、界面活性剤−水混合物を含む媒体中で実施することができる、任意の化学反応であってもよい。特に、有機化学合成反応は、例えば、少なくとも部分的に疎水性化合物と共に実施することができる。例示的な化学反応には、クロスカップリング反応、例えば鈴木クロスカップリング、鈴木−宮浦クロスカップリング、薗頭クロスカップリング、ヘッククロスカップリング、バックワルド−ハートウィグクロスカップリング、根岸クロスカップリング、スティルクロスカップリング、宮浦ホウ素化反応、檜山クロスカップリング、およびオレフィンメタセシス；銅触媒を用いるクロスカップリング、ニッケル触媒を用いるクロスカップリング、求核置換（ＳＮ２）、例えば芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）；アミド化；酸化；還元、例えばニトロ基、オキシム基、アジド基、ニトリル基、およびアミド基の還元；水素化、ならびに脱ベンジル化からなる群から選択される化学反応が挙げられる。ある実施形態において、化学反応は、鈴木クロスカップリング反応である。他の実施形態において、化学反応は、芳香族求核置換である。反応混合物中に存在する反応物および触媒は、特定の化学反応に好適である。特に、反応物および触媒は、化学反応を所望通りに進行させるように明確に選択される。
ある実施形態において、化学反応は、ステップ（ｂ）で、化学反応を実施するのに好適な反応条件で進行させる。特に、反応条件には、９０℃以下、とりわけ８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下、４０℃以下、または３０℃以下の温度が含まれる。例えば、化学反応は、およそ室温で進行させることができる。特定の実施形態において、反応混合物は、化学反応の間に、かき混ぜられ、特に撹拌される。
いくつかの化学反応では、反応混合物の様々な成分を添加する、順序および速度が重要である。いくつかの実施形態において、反応物の１種または複数は、任意選択で、他の反応物、触媒、および塩基などの、反応混合物のさらなる成分を含む界面活性剤−水混合物にゆっくりと添加される。これは、特に、水に難溶解性の反応物に適用される。これに関して、ゆっくりと添加することは、例えば、少なくとも５分、特に少なくとも７分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、または少なくとも６０分の時間にわたって、反応物を添加することを指す。水に難溶性であることは、特に、室温で、２０ｇ／ｌ以下、とりわけ１０ｇ／ｌ以下、または５ｇ／ｌ以下の水溶解性を指す。これらの実施形態において、有機溶媒は、反応物を添加する前に、界面活性剤−水混合物に添加されてもよく、または反応物と共に添加されてもよい。例えば、反応物は、有機溶媒と混合されてもよく、または有機溶媒中に溶解させてもよく、その後界面活性剤−水混合物に添加することができる。
化学反応を実施する方法はまた、２種以上の異なる化学反応が実施される実施形態も含む。さらなる態様において、本発明は、１個の反応容器で２種以上の化学反応を続けて実施する方法であって、
（ａ）本明細書に記載の反応混合物を用意するステップと、
（ｂ）第１の化学反応を進行させるステップと、
（ｃ）１種または複数の、さらなる反応物を反応混合物に添加するステップと、
（ｄ）第２の化学反応を進行させるステップであって、第１の化学反応の生成物が第２の化学反応の反応物である、ステップと
を含む、方法を提供する。
本発明の利点の一つは、反応媒体を、続けて起こる、異なる化学反応の間で交換する必要がないことである。特定の実施形態において、第１の化学反応の反応媒体は、ステップ（ｂ）とステップ（ｄ）との間で取り除かれない。
ある実施形態において、ステップ（ｃ）は、触媒を反応混合物に添加するステップをさらに含む。さらなる実施形態において、ステップ（ｃ）は、有機溶媒を反応混合物に添加するステップをさらに含む。触媒および／または有機溶媒は、反応混合物中に既存のものと同じであってもよいが、特に、異なる触媒および／または異なる有機溶媒である。
方法は、第３の化学反応、任意選択で第４の化学反応、および任意選択でいくつものさらなる化学反応を含むこともできる。これらの追加の化学反応は、ステップ（ｃ）およびステップ（ｄ）を適切な回数繰り返すことによって実施される。但し、ステップ（ｄ）において、それぞれの化学反応（第３、第４など）を進行させ、それぞれの、先行する化学反応（第２、第３など）の生成物が反応物である。特定の実施形態において、先行する化学反応の反応媒体は、ステップ（ｃ）およびステップ（ｄ）の２サイクルの間で取り除かれない。
１種または複数の化学反応を実施する方法は、化学反応の生成物を単離する、さらなるステップを含むことができる。特に、このステップは、（最終の）化学反応が完了した後に実施される。生成物は、特に反応混合物の他の成分の１種または複数から、特に実質的に、反応混合物の他の成分の全てから分離される。例えば、生成物は、残留反応物、副生成物、触媒、塩基、有機溶媒、および／または界面活性剤−水混合物の１種または複数から分離される。生成物の単離は、例えば、溶媒の蒸発、凝集、または結晶化および濾過、相分離、クロマトグラフ分離などの、当分野で既知の方法および技術によって実施することができる。
ある実施形態において、反応混合物は、化学反応全体を通して均一混合物、とりわけコロイド懸濁液である。これに関して、「化学反応全体を通して」は、特に最終的な反応混合物の生成から、化学反応の完了または終了までを意味する。
本発明により、界面活性剤−水混合物中の反応物および生成物の溶解性が改善され、安定、かつ均一な反応混合物がもたらされる。それによって、化学反応の収率が高められ、化学反応によって得られる、所望されない副生成物の量を減らす。この観点から、本発明は、さらなる一態様において、界面活性剤−水混合物中で実施される化学反応の収率を高める方法であって、
（ａ）１種または複数の反応物、任意選択で触媒、および界面活性剤−水混合物を含み、追加的に有機溶媒を含む、反応混合物を用意するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと
を含む、方法を提供する。
さらなる一態様において、本発明は、界面活性剤−水混合物中で実施される化学反応で生成される副生成物の量を減らす方法であって、
（ａ）１種または複数の反応物、任意選択で触媒、および界面活性剤−水混合物を含み、追加的に有機溶媒を含む、反応混合物を用意するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと
を含む、方法を提供する。
さらなる一態様において、本発明は、界面活性剤−水混合物中で実施される化学反応の間の相分離を防ぐ方法であって、
（ａ）１種または複数の反応物、任意選択で触媒、および界面活性剤−水混合物を含み、追加的に有機溶媒を含む、反応混合物を用意するステップと、
（ｂ）化学反応を進行させるステップと
を含む、方法を提供する。
本明細書に記載の、化学反応を実施する方法および反応混合物のための、その組合せを含む、実施形態、特徴および実施例は、同様に、界面活性剤−水混合物、および方法のステップ（ａ）で用意される反応混合物それぞれにおいて実施される、化学反応の収率を高める方法、化学反応で生成される副生成物の量を減らす方法、化学反応の間の相分離を防ぐ方法に適用される。特に、ステップ（ａ）で用意される反応混合物は、反応物１容積、有機溶媒０．１〜５０容積、および界面活性剤−水混合物１〜５０容積を含むことができる。
反応混合物は、ステップ（ａ）において、異なる成分を、互いに、任意の好適な順序で添加することによって用意することができる。例えば、ステップ（ａ）で反応混合物を用意するステップは、界面活性剤−水混合物を用意するステップ、ならびに前記界面活性剤−水混合物に、有機溶媒、任意選択で触媒、および１種または複数の反応物を添加するステップを含むことができる。
本発明はまた、界面活性剤−水混合物中で実施される、化学反応の収率を高めるために、化学反応で生成される副生成物の量を減らすために、および／または化学反応の間の相分離を防ぐために、有機溶媒を使用する方法も提供する。
本明細書で用いられる表現「含む（comprise）」は、その文字通りの意味の他に、表現「本質的に〜からなる（consist essentially of）」および「〜からなる（consist of）」も含み、かつ表現「本質的に〜からなる（consist essentially of）」および「〜からなる（consist of）」を明確に指す。したがって、表現「含む（comprise）」は、明確に列挙された要素を「含む（comprise）」主題が、さらなる要素および実施形態を含むことができ、ならびに／またはさらなる要素および実施形態を確かに含む、実施形態を指す。但し、明確に列挙された要素を「含む（comprise）」主題は、さらなる要素を含まない。同様に、表現「有する（have）」は、やはり表現「本質的に〜からなる（consist essentially of）」および「〜からなる（consist of）」も含み、かつ表現「本質的に〜からなる（consist essentially of）」および「〜からなる（consist of）」を明確に指す、表現「含む（comprise）」であると理解されたい。
本明細書に記載の数値範囲は、範囲を定める数値を全て含んでいる。本明細書で与えられた表題は、明細書全体を参照することによって読み取ることができる、本発明の、様々な態様または実施形態を限定するものではない。一実施形態によれば、方法の場合、あるステップを含むものであり、または組成物の場合、ある成分を含むものである、本明細書に記載の主題は、それぞれのステップまたはそれぞれの成分からなる主題を指す。本明細書に記載の、特定の態様および実施形態を選択し、かつ組み合わせることが好ましく、特定の実施形態のそれぞれの組合せから生じる、特定の主題もまた、本開示に属するものである。
[実施例１]
アミド化反応を介したＮ−［４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
４−メチルモルホリン（ＮＭＭ；３当量、０．８５重量）、カルボン酸（１当量、１重量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．２当量、０．４７重量）、およびＴＰＧＳ−７５０Ｍ水溶液２重量％（１５重量）を容器に投入し、清澄溶液が形成されるまで室温で撹拌した。溶液を３５℃まで温めた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．７当量、０．９４重量）、アミン（１．２当量、０．６６重量）、ＰＥＧ２００（３．８重量）の水（０．３３重量）中溶液を、連続的に３時間かけて添加し、さらに１６時間撹拌した。反応の間、所望の生成物が混合物から沈殿した。懸濁液を濾過し、２つに分けたＨ２Ｏ／メタノール４：１混合物（４重量）で洗浄した。
塊を真空下で乾燥させる。典型的な収率９０％が得られる。
ＰＥＧ−２００などの共溶媒を含まないと、混合物に添加されるとき、アミンがオイルアウトし、非再現性の結果がもたらされる。
唯一の溶媒であるアセトニトリル中で実施される、同じ化学反応は、室温ではなく５０℃で実施される必要があり、収率７７％しか得られなかった。さらに、所望しない二量体の副生成物１２％を得た。
[実施例２]
鈴木クロスカップリング反応を介した３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸メチルの合成
２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン１０．０ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル１８．５ｇ（５３．１ｍｍｏｌ／１．２当量）を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液１５０ｍｌ（１５Ｖ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ（２Ｖ）中に３．０モル％の［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））および２．０当量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を含む反応混合物に供給した。反応混合物は、安定なエマルジョンを形成し、反応を、室温で、撹拌しながら終夜進行させた。生成物３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸塩を、８０％よりも高い収率で得た。
３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル１．０５当量を４つに分けて添加した、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液１０Ｖおよびアセトン１０Ｖを溶媒として用いた、同じ反応では、室温で１時間後、９９％よりも高い収率をもたらした。
[実施例３]
鈴木クロスカップリング反応および芳香族求核置換反応を介した２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリルの合成
本実施例において、２種の異なる合成反応を、反応媒体を交換することなく、１個の反応容器で続けて実施した。
５−ブロモ−６−フルオロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩５．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸１．９ｇ（１２．５ｍｍｏｌ／１．１当量）を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液４０ｍｌ（８Ｖ）およびＴＨＦ２０ｍｌ（４Ｖ）中に５．０モル％のＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）および３．０当量のＮＭＭを含む反応混合物に供給した。反応混合物は、安定なエマルジョンを形成し、反応を、５０℃で、撹拌しながら１６時間進行させた。次いで、ＴＨＦ１０ｍｌ（２Ｖ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル１．７ｇ（１０．２ｍｍｏｌ／０．９当量）を反応混合物に添加した。１８時間後、室温で、生成物２−アミノ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
従来の有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）で実施された同じ反応は、鈴木クロスカップリング反応の副生成物（括弧内の構造）約３０％をもたらした。これは、溶媒としてＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液、および共溶媒としてＴＨＦを用いて、３％まで減らすことができた。
[実施例４]
アミド化反応を介したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−ヘプタン酸メチルの合成
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリン１０８．０ｇ（４２９．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエートヒドロクロリド１３９．８ｇ（４７２．４ｍｍｏｌ／１．１当量）を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液１０８０ｍｌ（１０Ｖ）およびＴＨＦ２１６ｍｌ（２Ｖ）中に１．５当量の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）および２．０当量のＮＭＭを含む反応混合物に供給した。反応混合物は、安定なエマルジョンを形成し、反応を、室温で、撹拌しながら１８時間進行させた。生成物［ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−ヘプタン酸メチル］を、収率８８％で得た。
ＴＨＦなどの共溶媒を含まないと、オイルボールを形成することになり、収率が６６％まで減少した。
[実施例５]
鈴木クロスカップリング反応を介した（２Ｅ）−３−［４−（｛２−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−３−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸の合成
脱気したフラスコに、ボロン酸（０．３当量、０．１６重量）およびアセトン（０．４重量）を添加して、室温で淡黄色溶液を生成した。次いで、ＴＰＧＳ−７５０Ｍ水溶液２重量％（２０重量）を添加し、その後ＬｉＢｒ（０．４４重量）を添加した。溶液を５分間脱気し、触媒ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（３モル％、０．０５重量）を添加した。混合物を４０℃まで１５分間加熱した。ブロマイド誘導体（１当量、１重量）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。アセトン（１．６重量）に溶解させた、残りのボロン酸（１．０当量、０．５２重量）を、５分かけて滴下添加した。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、固体であるＫ３ＰＯ４（３当量、１．６重量）を添加した。生成溶液を３時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＭｅＴＨＦ（２０重量）を添加し、二相混合物を３０分間撹拌した。濃縮ＨＣｌを、ｐＨが約２の値に達するまで滴下添加した。水性層を分離し、ＭｅＴＨＦ（４重量）で抽出した。混ぜ合わさった有機層をセライトで濾過し、共沸乾燥させて、オイルとして所望の化合物（典型的な収率＞７０％）を得た。
アセトンなどの共溶媒を含まないと、生成物のオイルアウトまたは粘着性の材料をもたらした。非再現性の結果、および大量生産には不適切な、混合物の物性を得た。生成された材料の品質もまた、非常に影響を受けた。
標準の有機溶媒中で実施される同じ反応と比較して、デスブロモ（desbromo）副生成物の生成は、８％から０．７％まで減った。
[実施例６]
４−ニトロクロロベンゼンのニトロ基の還元
４−ニトロクロロベンゼン７８ｍｇを、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液５００μｌ（約６Ｖ）およびＴＨＦ１５６μｌ（２Ｖ）中に８０ｐｐｍのＰｄを有するＦｅナノ粒子、および１．５当量のＮａＢＨ４を含む反応混合物に供給した。反応混合物は、安定なエマルジョンを形成し、反応を、室温で、撹拌しながら１８時間進行させた。生成物４−クロロアニリンを収率１００％で得た。同じニトロ還元反応を、共溶媒として、ＴＨＦではなく、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、およびＰＥＧ２００を用いて行った。
[実施例７]
鈴木クロスカップリング反応を介した５−クロロ−２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジンの合成
（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸２．８ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン６．３ｇ（３０．６モル／１．５当量）を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液２８ｍｌ（１０Ｖ）およびＴＨＦ５．６ｍｌ（２Ｖ）中に５．０モル％のＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）および２．０当量のＴＥＡを含む反応混合物に供給した。反応混合物は、安定なエマルジョンを形成し、反応を、４０℃で、撹拌しながら１８時間進行させた。生成物５−クロロ−２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジンを収率約１００％で得た。
２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン１．５当量または１．１当量を添加し、アセトン１Ｖを共溶媒として用いた、同じ反応でもまた、室温で、４時間後、収率約１００％が得られた。
[実施例８]
芳香族求核置換反応を介した８−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−アミンの合成
化合物（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（５ｇ、１．０当量）および８−ブロモ−５−（メチルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（６．９ｇ、１．２当量）を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液（３５ｍｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３．７ｇ）に溶解させた。混合物を４８℃で、６０時間撹拌した。エタノール（１２０ｍｌ）を上記反応混合物に添加し、６０℃で１時間撹拌し、その後２５℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収した。一般的な有機溶媒で実施された同じ反応の、純度９８．７％で、収率３０％（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン塩酸塩に基づく）と比較して、反応収率は、同じ純度で、５５％（（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタンアミン塩酸塩に基づく）であった。
[実施例９]
臭素化を介した３−ブロモ−５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンの合成
５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン１．６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ２％水溶液２０ｍｌ（１２Ｖ）およびアセトン１０ｍＬ（６Ｖ）中に１．４当量のＮ−ブロモスクシンイミドを含む反応混合物に供給した。反応混合物は、安定なエマルジョンを形成し、反応を、２５℃で、撹拌しながら０．５時間進行させた。その後、生成物３−ブロモ−５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを得た。

Claims (43)

  1. １種または複数の反応物、触媒、有機溶媒、および界面活性剤−水混合物を含む反応混合物であって、それぞれ、前記反応物または生成物の質量あたり、前記有機溶媒０．１〜５０容積当量および前記界面活性剤−水混合物１〜５０容積当量を含む、反応混合物。
  2. クロスカップリング反応、例えば鈴木クロスカップリング、鈴木−宮浦クロスカップリング、薗頭クロスカップリング、ヘッククロスカップリング、バックワルド−ハートウィグクロスカップリング、根岸クロスカップリング、スティルクロスカップリング、宮浦ホウ素化反応、檜山クロスカップリング、Ｃｈａｎ−Ｍａクロスカップリング、およびオレフィンメタセシス；銅触媒を用いるクロスカップリング、ニッケル触媒を用いるクロスカップリング、求核置換、例えば芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）；求電子ハロゲン化、芳香族およびヘテロ芳香族のハロゲン化；生体触媒変換；アミド化；酸化；還元、例えばニトロ基、オキシム基、アジド基、ニトリル基、およびアミド基の還元；ニトリルおよびイミンの加水分解；水素化、ならびに脱ベンジル化からなる群から選択される化学反応を実施するための、請求項１に記載の反応混合物。
  3. 界面活性剤が非イオン界面活性剤である、請求項１または２に記載の反応混合物。
  4. 前記界面活性剤が、親水部および疎水部を含み、前記界面活性剤の前記親水部が、ポリエチレングリコール部分を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の反応混合物。
  5. 前記界面活性剤が、（ＤＬ−α−）トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、例えばＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、ＴＰＧＳ−１０００、およびＴＰＧＳ−１５００；トリトンＸ−１００、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えばＢｒｉｊ、ポリエチレングリコールエステル、例えばヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール（１５）（ソルトールＨＳ１５）、Ｔｗｅｅｎ、例えばＴｗｅｅｎ２０またはＴｗｅｅｎ８０、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、相間移動界面活性剤（ＰＴＳ）（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、ポリオキシエタニルユビキノールセバケート（ＰＱＳ）、および官能化ＰＱＳ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および様々な誘導体、例えばＣ４−アゾ−ＰＥＧ、オクタン酸、および他の長鎖アルキル酸、ならびにｂ−シトステロールメトキシエチレングリコールコハク酸塩（Ｎｏｋ）からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の反応混合物。
  6. 前記界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度が、その臨界ミセル濃度を上回る、請求項１から５のいずれか一項に記載の反応混合物。
  7. 前記界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度が、０．５〜５％（ｗ／ｗ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の反応混合物。
  8. 前記有機溶媒が水混和性である、請求項１から７のいずれか一項に記載の反応混合物。
  9. 前記有機溶媒が非プロトン性有機溶媒である、請求項１から８のいずれか一項に記載の反応混合物。
  10. 前記有機溶媒が、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００）、モノアルキルＰＥＧまたはジアルキルＰＥＧ、例えばモノメチルＰＥＧまたはジメチルＰＥＧ、モノエチルＰＥＧまたはジエチルＰＥＧ、およびモノプロピルＰＥＧまたはジプロピルＰＥＧ、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、モノアルキルＰＰＧまたはジアルキルＰＰＧ、メチルテトラヒドロフラン、ならびにピリジンからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の反応混合物。
  11. 前記有機溶媒が、塩基ではなく、および／または反応中に塩基として作用しない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の反応混合物。
  12. 反応混合物が、それぞれ、前記反応物または生成物の質量あたり、前記有機溶媒０．４〜２５容積当量および前記界面活性剤−水混合物１．５〜２５容積当量を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の反応混合物。
  13. 反応混合物が、それぞれ、前記反応物または生成物の質量あたり、前記有機溶媒０．８〜１５容積当量および前記界面活性剤−水混合物２〜２０容積当量を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の反応混合物。
  14. 有機溶媒および界面活性剤−水混合物の量が共に、２０容積、好ましくは１５容積当量を超えない、請求項１から１３のいずれか一項に記載の反応混合物。
  15. 前記反応混合物中の前記有機溶媒の量が、３％〜６０％の範囲であり、および／または前記反応混合物中の前記界面活性剤−水混合物の量が、３５％〜９５％の範囲である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の反応混合物。
  16. 前記反応混合物が、反応のいずれの生成物も含まないか、または反応のいずれの生成物の残留量しか含まない、請求項１から１５のいずれか一項に記載の反応混合物。
  17. 前記触媒が、銅触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒、ニッケル触媒、亜鉛触媒、金触媒、マンガン触媒、鉄触媒、およびコバルト触媒、ならびにそれらの、適切な配位子との錯体からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の反応混合物。
  18. 前記反応混合物が、１種の反応物または２種の反応物を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の反応混合物。
  19. 前記反応物の１種が、ボロン酸、ボロン酸エステル、オルガノシラン、ハロゲン化物、酸、ならびに／または対応する、活性化エステル、活性化アミン、活性化アルコール、および活性化アルケンからなる群から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の反応混合物。
  20. 前記反応物の少なくとも１種が、前記反応混合物中に、少なくとも１．５Ｍの濃度で存在する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の反応混合物。
  21. 塩基をさらに含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の反応混合物。
  22. 前記塩基が、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ならびに無機塩基、例えば、それらに限定されないが、Ｋ３ＰＯ４およびＮａ２ＣＯ３からなる群から選択される、請求項２１に記載の反応混合物。
  23. 前記反応混合物が工業規模のものである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の反応混合物。
  24. 前記反応混合物の容積が、少なくとも１０ｌ、好ましくは少なくとも１００ｌ、または少なくとも１０００ｌである、請求項２３に記載の反応混合物。
  25. 前記反応混合物がマイクロスケールのものである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の反応混合物。
  26. 前記反応混合物の容積が、１ｍｌ以下、好ましくは１００μｌ以下、１０μｌ以下、または１μｌ以下である、請求項２５に記載の反応混合物。
  27. 前記反応混合物が均一混合物である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の反応混合物。
  28. 前記反応混合物がコロイド懸濁液である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の反応混合物。
  29. 化学反応を実施する方法であって、
    （ａ）請求項１から２８のいずれか一項に記載の反応混合物を用意するステップと、
    （ｂ）前記化学反応を進行させるステップと
    を含む、方法。
  30. 前記反応が８０℃以下の温度で実施される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記反応が６０℃以下の温度で実施される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記化学反応が、クロスカップリング反応、例えば鈴木クロスカップリング、鈴木−宮浦クロスカップリング、薗頭クロスカップリング、ヘッククロスカップリング、バックワルド−ハートウィグクロスカップリング、根岸クロスカップリング、スティルクロスカップリング、宮浦ホウ素化反応、檜山クロスカップリング、Ｃｈａｎ−Ｍａクロスカップリング、およびオレフィンメタセシス；銅触媒を用いるクロスカップリング、ニッケル触媒を用いるクロスカップリング、求核置換、例えば芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）；求電子ハロゲン化、芳香族およびヘテロ芳香族のハロゲン化；生体触媒変換；アミド化；酸化；還元、例えばニトロ基、オキシム基、アジド基、ニトリル基、およびアミド基の還元；ニトリルおよびイミンの加水分解；水素化、ならびに脱ベンジル化からなる群から選択される、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. １個の反応容器で２種以上の化学反応を続けて実施する方法であって、
    （ａ）請求項１から２８のいずれか一項に記載の反応混合物を用意するステップと、
    （ｂ）第１の化学反応を進行させるステップと、
    （ｃ）１種または複数の、さらなる反応物を前記反応混合物に添加するステップと、
    （ｄ）第２の化学反応を進行させるステップであって、前記第１の化学反応の生成物が前記第２の化学反応の反応物である、ステップと
    を含む、方法。
  34. ステップ（ｃ）が、触媒および／または有機溶媒を前記反応混合物に添加するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記第１の化学反応の反応媒体が、ステップ（ｂ）とステップ（ｄ）との間で取り除かれない、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. 前記化学反応の生成物を単離するステップをさらに含む、請求項２９から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記反応混合物が、前記化学反応全体を通して均一混合物である、請求項２９から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記反応混合物が、前記化学反応全体を通してコロイド懸濁液である、請求項２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 界面活性剤−水混合物中で実施される化学反応の収率を高める方法であって、
    （ａ）１種または複数の反応物、触媒、および界面活性剤−水混合物を含み、追加的に有機溶媒を含む、反応混合物を用意するステップであって、前記界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度が０．５〜５％（ｗ／ｗ）である、ステップと、
    （ｂ）前記化学反応を進行させるステップと
    を含む、方法。
  40. 界面活性剤−水混合物中で実施される化学反応で生成される副生成物の量を減らす方法であって、
    （ａ）１種または複数の反応物、触媒、および界面活性剤−水混合物を含み、追加的に有機溶媒を含む、反応混合物を用意するステップであって、前記界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度が０．５〜５％（ｗ／ｗ）である、ステップと、
    （ｂ）前記化学反応を進行させるステップと
    を含む、方法。
  41. 界面活性剤−水混合物中で実施される化学反応の間の相分離を防ぐ方法であって、
    （ａ）１種または複数の反応物、触媒、および界面活性剤−水混合物を含み、追加的に有機溶媒を含む、反応混合物を用意するステップであって、前記界面活性剤−水混合物中の界面活性剤の濃度が０．５〜５％（ｗ／ｗ）である、ステップと、
    （ｂ）前記化学反応を進行させるステップと
    を含む、方法。
  42. 前記反応混合物が、請求項１から２８のいずれか一項に記載の反応混合物である、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 請求項２９から３８のいずれか一項に記載の、化学反応を実施する方法を含む、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
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