JP2019513139A - シクロデキストリン−パノビノスタット付加物 - Google Patents
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- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Abstract
Description
a)緩衝剤を含む第1の水溶液(範囲2.0〜4.0中のpHを有する溶液)を提供することと;
b)前述の第1の水溶液中でパノビノスタットを溶解して、第2の水溶液を提供することと;
c)パノビノスタットを含む前述の第2の水溶液をシクロデキストリンを含む第3の水溶液と混合して、シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む第4の水溶液を形成することと
を含む、シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を産生する方法を提供する。
d)範囲6.0〜8.0中のpHを有する第5の水溶液を提供するために、シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む前述の第4の水溶液へ十分な量の塩基を添加すること
をさらに含む。
人工脳脊髄液(CSF)は、CSFの電解質濃度に一致することが意図される。好ましくは、人工CSFは、高純度水および分析用試薬から調製されるか、または医療および商業的な供給業者(例えばSouth Devon Healthcare NHS Foundation Trust、英国またはTocris Bioscience、Bristol、英国)から得ることができる。人工CSF中の最終的なイオン濃度は、以下の通りであり得る(mMで):
Na 150;
K 3.0;
Ca 1.4;
Mg 0.8;
P 1.0;
Cl 155。
随意に、各々のイオン構成物は、上でリストされた濃度値から、濃度プラスまたはマイナス(±)10%、±5%、±2%、±1%または±0.5%であり得る。さらに随意に、人工CSFは、ヒトCSFにおいて典型的に見出される濃度で、グルコースおよび/または1つもしくは複数のタンパク質をさらに含み得る。好ましい事例において、人工CSFは、グルコースまたはタンパク質を含まない。
実施例1 − パノビノスタット−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン付加物の産生のための手順
パノビノスタット遊離塩基は水中で低可溶性である。それは、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)(450mg/ml)の濃縮水溶液中で同様に不溶性である。しかしながら、パノビノスタットはpH3.0のクエン酸緩衝液中で可溶性である。
クエン酸(Sigma Aldrich C−0759;ロット番号21K0042)(2.101g)を秤量し、100mLの超純水中で溶解した。
クエン酸ナトリウム(三塩基性)(Sigma Aldrich C3434;ロット番号1304640/41807230)(2.944g)を秤量し、100mLの超純水中で溶解した。
溶液A(82mL)および溶液B(18mL)を250mLのDuranフラスコへ添加し、短時間混合して[C]を形成した。クエン酸緩衝液のpHを測定し、pH3.0であることが見出された。
濃度=10mM=0.01M
体積=25mL=0.025L
したがって、要求されるモル数=2.5×10−4
パノビノスタットの分子量=349.43g/mol
したがって、要求されるパノビノスタットの質量=82.36mg
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは1460g/molの平均分子量を有する。簡潔には、以下のように調製した。
濃度=100mg/mL。
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(Sigma Aldrich H107;ロット番号048K0672)(2.004g)を秤量し、20.04mLの超純水中で溶解した。混合物を旋回振盪機上で10分間振盪して、透明で無色の溶液[E]を得た。
等体積のD溶液(2mL)およびE溶液(2mL)溶液をFalconチューブ中で混合した。透明で無色の溶液をボルテックスで短時間撹拌して均質化した。
注射のための中性溶液(約pH7)を産生するために、[F]のサンプル(1mL)をNaOH(水溶液)(0.6mL、0.2M)と混合して、透明で無色の溶液(体積で1.6mL)を得た。
1容のaCSF溶液(South Devon Healthcare;ロット番号1407292)(155.5mL)を、250mLのDuranのフラスコへ添加した。次いで溶液[G](0.5mL)をピペットを経由して添加して、濃度10μMのaCSF中のパノビノスタットの最終溶液を得た。溶液を短時間混合し、次いでSteriFlipの滅菌されたフィルターカートリッジを使用して、ラミナーフローフード中でフィルター滅菌した。次いで透明で無色の溶液を4℃で貯蔵した。
DMSO中で溶解されたパノビノスタットの阻害活性、およびHP−β−CDパノビノスタット付加物(実施例1中で記載されたように調製される)の阻害活性を、HDACタイプ1〜11に対して比較した。両者を、11のHDACに対して、10μMで開始する3倍の連続希釈による単一検体の10用量のIC50モードで試験した。HDAC対照化合物(トリコスタチンA((R,2E,4E)−6−(4−(ジメチルアミノ)ベンゾイル)−N−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−2,4−ジエンアミド)およびTMP 269(N−((4−(4−フェニルチアゾール−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンズアミド))を、10μMで開始する3倍の連続希釈による10用量のIC50で試験した。
HDAC 1、2、3、6、10についての基質:p53残基379〜382からの蛍光発生性ペプチド(RHKK(Ac)AMC)
HDAC 4、5、7、9および11についての基質:蛍光発生性HDACクラス2a基質(トリフルオロアセチルリジン)
HDAC 8についての基質:p53残基379〜382からの蛍光発生性ペプチド(RHK(Ac)K(Ac)AMC)
HP−β−CDパノビノスタットの細胞毒性を肝細胞癌および神経膠芽細胞腫において査定した。
文献研究から、パノビノスタットがDMSO/水混合相中で溶解され得ることが同定されている。CEDアプローチを経由して患者の脳へ薬物を直接投与するために、濾過された人工脳脊髄液(CSF)を希釈剤として使用しなくてはならない。
移動相:アセトニトリル(有機)中の0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)および水中の0.1%のトリフルオロ酢酸
HPLC:Agilent 1260 infinity
100時間で、DMSO溶液は、パノビノスタット濃度が2.8%まで減少したが、クエン酸溶液は0.4%まで減少したことを示す。同様に、150時間で、DMSO溶液中のパノビノスタットは4.4%まで減少したが、クエン酸溶液中のパノビノスタットは1%のみ減少した。
DIPGに罹患する一人の患者(5歳の女児)を、人工CSF中のHP−β−CD−パノビノスタットの直接的なCED注入によって治療した。
HP−β−CD−パノビノスタット付加物の2つのバッチを、実施例1中で設定された方法に従って産生した。
クエン酸(Sigma Aldrich C−0759;ロット番号21K0042)(2.101g)を秤量し、100mLの超純水中で溶解した。
クエン酸ナトリウム(三塩基性)(Sigma Aldrich C3434;ロット番号1304640/41807230)(2.944g)を秤量し、100mLの超純水中で溶解した。
溶液A(82mL)および溶液B(18mL)を250mLのDuranフラスコへ添加し、短時間混合して[C]を形成した。クエン酸緩衝液のpHを測定し、pH3.0であることが見出された。
濃度=10mM=0.01M
体積=25mL=0.025L
したがって、要求されるモル数=2.5×10−4
パノビノスタットの分子量=349.43g/mol
したがって、要求されるパノビノスタットの質量=82.36mg
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは1460g/molの平均分子量を有する。簡潔には、以下のように調製した。濃度=100mg/mL。2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(Sigma Aldrich H107;ロット番号048K0672)(2.004g)を秤量し、20.04mLの超純水中で溶解した。混合物を旋回振盪機上で10分間振盪して、透明で無色の溶液[E]を得た。
等体積のD溶液(2mL)およびE溶液(2mL)溶液をFalconチューブ中で混合した。透明で無色の溶液をボルテックスで短時間撹拌して均質化した。
中性溶液(約pH7)を産生するために、[F]のサンプル(1mL)をNaOH(水溶液)(0.6mL、0.2M)と混合して、透明で無色の溶液(体積で1.6mL)を得た。
2mLの上記の溶液Gからの凍結乾燥固体ケーキを10mLのaCSFの添加によって再構成して、aCSF中のパノビノスタットの40μMの溶液を得た。この溶液は、治療のために要求される投薬量または体積に従ってさらに希釈され得る。
HP−β−CD−パノビノスタット付加物の長期安定性は、−25℃〜−15℃(データ不掲載)、2℃〜8℃(データ不掲載)、および15℃〜25℃(図3および4)でのt=0から合計24週間までの貯蔵の間隔で、パノビノスタット濃度およびパーセンテージ不純物を測定することによって査定した。
Claims (39)
- a)緩衝剤を含む第1の水溶液(範囲2.0〜4.0中のpHを有する溶液)を提供することと;
b)前記第1の水溶液中でパノビノスタットを溶解して、第2の水溶液を提供することと;
c)パノビノスタットを含む前記第2の水溶液をシクロデキストリンを含む第3の水溶液と混合して、シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む第4の水溶液を形成することと
を含む、シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を産生する方法。 - 前記シクロデキストリンが2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項1に記載の方法。
- 前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸塩を含む、請求項1または請求項2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の水溶液中でのパノビノスタットの濃度が、範囲1mM〜20mM中である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の水溶液中でのシクロデキストリンの濃度が、範囲10mg/mL〜200mg/mL中である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- d)範囲6.0〜8.0中のpHを有する第5の水溶液を提供するために、シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む前記第4の水溶液へ十分な量の塩基を添加すること
をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第5の水溶液を乾燥して、前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む固体を形成することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記第4の水溶液を乾燥して、前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む固体を形成することをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乾燥が、減圧下で冷凍乾燥して、前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む凍結乾燥固体を形成することを含む、請求項7または請求項8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体が10%w/w未満(随意に5%w/w未満)の水分含有量を有する、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 再構成溶液中で溶解することによって前記固体を再構成することをさらに含む、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再構成溶液が、人工脳脊髄液(CSF)、リンガー溶液、注射用水(WFI)、または緩衝塩溶液を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記再構成溶液が人工CSFを含む、請求項12に記載の方法。
- 再構成の前、その間、またはその後に前記溶液のpHを調整することをさらに含む、請求項12または請求項13のいずれか一項に記載の方法。
- シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む前記第5の水溶液を人工脳脊髄液(CSF)溶液と混合して、人工CSF中でシクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む第6の水溶液を提供することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記人工CSF中のパノビノスタットの濃度が範囲1μM〜20μM中である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む、前記溶液および/または前記固体のうちの少なくとも1つを濾過および/または滅菌するステップをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 人工CSF中の前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を滅菌濾過することを含む、請求項17に記載の方法。
- 人工CSF中の前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物の少なくとも一部を、少なくとも1つの対流強化送達(CED)カテーテルの中へ導入することをさらに含む、請求項13〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項において定義されるような方法によって産生されるかまたは産生可能なシクロデキストリン−パノビノスタット付加物。
- 前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物がナノ粒子またはナノチューブの形態である、請求項20に記載のシクロデキストリン−パノビノスタット付加物。
- 前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物が、範囲10nm〜100nm中の直径を有するナノ粒子の形態である、請求項21に記載のシクロデキストリン−パノビノスタット付加物。
- シクロデキストリン−パノビノスタット付加物を含む、人工脳脊髄液(CSF)溶液。
- 前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物がナノ粒子またはナノチューブの形態である、請求項24に記載の人工脳脊髄液(CSF)溶液。
- 前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物が、範囲10nm〜100nm中の直径を有するナノ粒子の形態である、請求項25に記載の人工脳脊髄液(CSF)溶液。
- 前記溶液が、請求項13〜19のいずれか一項において定義されるような方法によって産生されるかまたは産生可能である、請求項24〜26のいずれか一項に記載の人工CSF溶液。
- 前記シクロデキストリン−パノビノスタット付加物が、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−パノビノスタットである、請求項24〜27のいずれか一項に記載の人工CSF溶液。
- 前記溶液が、ジメチルスルホキシド(DMSO)が実質的にない、請求項24〜28のいずれか一項に記載の人工CSF溶液。
- 前記溶液が、任意の有機溶媒が実質的にない、請求項24〜29のいずれか一項に記載の人工CSF溶液。
- mMでのイオン濃度が、以下の通りの:Na+150;K+3.0;Ca2+1.4;Mg2+0.8;PO4 −1.0;およびCl−155である、請求項24〜30のいずれか一項に記載の人工CSF溶液。
- 請求項24〜31のいずれか一項の人工CSF溶液を含む、対流強化送達(CED)カテーテル。
- 哺乳動物被験体における脳腫瘍の治療の方法における使用のための、請求項24〜31のいずれか一項において定義されるような人工脳脊髄液(CSF)溶液。
- 前記脳腫瘍がグリオーマを含む、請求項33に記載の使用のための溶液。
- 前記グリオーマがびまん性内在性橋グリオーマ(DIPG)を含む、請求項34に記載の使用のための溶液。
- 対流強化送達(CED)経由の治療の前記方法が、前記哺乳動物被験体の脳への前記人工CSF溶液の投与を含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の使用のための溶液。
- 請求項24〜31のいずれか一項において定義されるような人工脳脊髄液(CSF)溶液の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物被験体へ投与することを含む、哺乳動物被験体における脳腫瘍の治療の方法。
- 前記脳腫瘍がグリオーマを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記グリオーマがびまん性内在性橋グリオーマ(DIPG)を含む、請求項38に記載の方法。
- 対流強化送達(CED)経由の前記方法が、前記哺乳動物被験体の脳への前記人工CSF溶液の投与を含む、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
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