JP2019512543A - β−カテニン関連疾患又は障害の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年3月16日付で出願された米国仮特許出願第62/309,449号、2016年4月5日付で出願された米国仮特許出願第62/318,529号、及び2016年7月21日付で出願された米国仮特許出願第62/365,164号の利益を主張し、その出願日に依拠し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。2017年3月10日付けで作製された上記ASCIIコピーの名前は0243_0005−PCT_SL.txtであり、1979キロバイトのサイズである。
本開示のより容易な理解のために、幾つかの用語を初めに下記に規定する。以下の用語及び他の用語の付加的な定義は本明細書を通して示され得る。以下に示される用語の定義が、引用することにより本出願の一部をなす出願又は特許における定義と一致していない場合には、本出願に示される定義を使用して、その用語の意味を理解するべきである。
核酸インヒビター分子のために様々な構造が使用されている。例えば、初期の研究では、各々の鎖が19ヌクレオチド〜25ヌクレオチドのサイズを有し、1ヌクレオチド〜5ヌクレオチドの少なくとも1つの3’突出を有する二本鎖核酸分子に着目されていた(例えば、米国特許第8,372,968号を参照)。その後に、ダイサー酵素によりin vivoでプロセシングされて活性siRNA分子となるより長い二本鎖RNA分子が開発された(例えば、米国特許第8,883,996号を参照)。近年の研究では、少なくとも一方の鎖の少なくとも一方の端部が該分子の二本鎖標的領域を超えて伸長されており、一方の鎖が熱力学的に安定しているテトラループ構造を含む構造を有する伸長された二本鎖核酸インヒビター分子が開発された(例えば、米国特許第8,513,207号、米国特許第8,927,705号、及び国際公開第2010/033225号を参照、それらの上記二本鎖核酸インヒビター分子の開示は、引用することにより本出願の一部をなす)。それらの構造は、一本鎖伸長(分子の片側又は両側での)及び二本鎖伸長を含む。さらに、最近の取り組みでは、一本鎖RNAi分子の活性が実証された(例えばMatsui et al. (2016), Molecular Therapy, accepted article preview online February 23 2016; doi: 10.1038/mt.2016.39を参照)。そして、アンチセンス分子は、何十年にもわたり特定の標的遺伝子の発現を低下させるために使用されている。これらの構造の共通のテーマにおける多数の変形形態が、様々な標的に関して開発されている。本発明のβ−カテニン及びc−Myc核酸インヒビター分子は、上記構造のいずれか及び文献に記載されるそれらの変形形態を基礎とするものであり得る。またβ−カテニン及びc−Myc核酸インヒビター分子には、マイクロRNA(miRNA)及びショートヘアピンRNA(shRNA)分子、例えば米国特許出願公開第2009/0099115号に記載される分子も含まれる。
本明細書に開示されるように、β−カテニン核酸インヒビター分子は、β−カテニン関連疾患又は障害、例えば癌の治療のためにMEKインヒビター又はc−Myc核酸インヒビター分子と組み合わされ得る。本発明者らは、これらの組み合わせがそれぞれの作用物質の個別の投与と比較して相乗効果を奏し得ることを実証した。
本明細書で記載される場合に、用語「MEK」は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ酵素MEK1及び/又はMEK2を指す。MEKはまた、MAP2K及びMAPKKとしても知られる。MEKは、特定の癌、例えば黒色腫において活性化されているRAS/RAF/MEK/ERKシグナル伝達カスケードの一員である。その経路は、多数の成長因子及びサイトカインの細胞表面上の受容体への結合により活性化され、それらは受容体チロシンキナーゼを活性化する。受容体チロシンキナーゼの活性化は、RASの活性化をもたらし、それは次いでRAFを動員し、RAFはまた多数のリン酸化イベントにより活性化される。
上記c−Myc遺伝子は、細胞成長及び分化の主要な分子調節因子である。c−Mycタンパク質は、コンセンサス配列(エンハンサーボックス配列(E−ボックス))の結合及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)の動員により多くの遺伝子の発現を活性化する転写因子である。c−Mycタンパク質は、転写リプレッサーとしても作用し得る。Miz−1転写因子に結合し、p300コアクチベーターを追い出すことにより、Mycは、Miz−1標的遺伝子の発現を阻害する。さらに、MycはDNA複製の制御において直接的な役割を果たす(Dominguez-Sola et al. Nature 448 (7152): 445-51)。
本開示は、β−カテニン核酸インヒビター分子及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態においては、β−カテニン核酸インヒビター分子及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物は、MEKインヒビター又はc−Myc遺伝子の発現を低下させる核酸インヒビター分子を更に含む。
一般的に、本発明の核酸インヒビター分子は、静脈内投与又は皮下投与される。しかしながら、本明細書に開示される医薬組成物はまた、当該技術分野で既知の、例えば経口、頬粘膜、舌下、直腸、経膣、尿道内、局所、眼内、鼻内、及び/又は耳介内を含むあらゆる方法により投与され得て、その投与には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、水性懸濁液剤、ゲル剤、スプレー剤、坐剤、膏剤、軟膏剤等が含まれ得る。また投与は、注射を介して、例えば腹腔内、筋内、皮内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内等での注射を介して行われ得る。
β−カテニン遺伝子を標的とする核酸インヒビター分子を構築した(「BCAT1」)。BCAT1は、26塩基対のパッセンジャー鎖と38塩基対のガイド鎖とを有し、それらは26塩基対からなる二本鎖領域を形成する(図7)。上記パッセンジャー鎖の5’末端は、10塩基対の一本鎖突出からなり、かつ上記ガイド鎖の3’末端は、2塩基対の一本鎖突出からなる(図7)。
6週齢〜8週齢のHsd:無胸腺ヌード−Foxn1nuマウス(ここに、ヌードマウスと呼称する)に、LS411N(5×106個の細胞)、SW403(5×106個の細胞)、Ls174t(5×106個の細胞)又はHep3B(5×106個の細胞+マトリゲル)を右肩下に皮下注射した。腫瘍成長/抑制を監視するために、腫瘍容積を1週間に2回測定した。投与は腫瘍が200mm3〜250mm3に達したときに開始した。腫瘍成長阻止研究のために、動物を無作為化し、異なるコホートに割り当て、投与サイクルに供した。BCAT1又はLNPを、外側尾静脈を介して10ml/kgの総容量で静脈内投与した。トラメチニブを、10ml/kgの容量で経口投与した。
BCAT1の単一作用物質の効力を、種々の結腸直腸癌モデルにおいて種々の用量水準で評価した。1週間に2回の投与サイクル(qdx3、1mg/kg)の後に、BCAT1は、LS411N腫瘍において、ビヒクル処置された動物に対して82%の腫瘍成長阻止をもたらした(図2A)。投与計画を1週間に1回の投与(qwx1、3mg/kg)に変えた場合に、腫瘍成長阻止は60%へと僅かに低下した(図2B)。それは、これらの腫瘍を効果的に治療するために、より積極的な投与計画が必要であることを示唆している。それらのマウスをより低い用量水準(qdx3、0.3mg/kg)で処置した場合に、腫瘍成長阻止は47%へと更に減少した。それにより、精密な用量応答が裏付けられる(図2C)。治療が2回目のサイクル(qdX3、3mg/kg)後に中断されたコホートにおいては、腫瘍成長は、未処置の被験体とほぼ同等の水準にまで戻った(図2D)。それは、β−カテニンの長期抑制がこのモデルにおいて効力の維持のために必要とされることを示唆している。何らかの理論により縛られることを意図するものではないが、処置が止められたときに、Wnt経路が再活性化されているように見える。
BCAT1及びMEKインヒビター(トラメチニブ)による組み合わせ療法を評価した。トラメチニブ(99%純度)をDMSO中に溶かして、5mg/mlの澄明な溶液を作製した。この溶液を、溶剤混合物(10%のエタノール、10%のクレモホール、80%の水)中で希釈して、種々の希釈物を作製した。組み合わせ研究で使用されるビヒクルは、トラメチニブ用量におけるDMSO濃度に合わせるために、PBS中の10%のDMSOからなる。
BCAT1及びc−Myc遺伝子を標的とする核酸インヒビター分子(「MYC1」)による組み合わせ療法も評価した。MYC1は、25塩基対のパッセンジャー鎖及び27塩基対のガイド鎖を有し、それらの鎖は25塩基対からなる二本鎖領域を形成し、ここで上記パッセンジャー鎖の3’末端及び上記ガイド鎖の5’末端は平滑末端を形成し、かつ上記ガイド鎖の3’末端は、一本鎖の2塩基の突出からなる(図9)。MYC1構築物を、EnCore LNP中で製剤化した。
二重の経路活性化を有する皮下腫瘍におけるBCAT1及びトラメチニブの組み合わせを評価することに加えて、この組み合わせを、CRC肝臓転移を有するマウスにおいても評価した。CRCの初発転移部位は肝臓であり、CRC患者のほとんどは、主としてCRC肝臓転移が原因で死亡すると報告されている。
Claims (44)
- 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のMEKインヒビターと、
を投与することを含む、方法。 - β−カテニン関連癌の治療において使用するためのβ−カテニン核酸インヒビター分子を含む医薬組成物であって、MEKインヒビターと組み合わせて投与される、組成物。
- 前記MEKインヒビターはトラメチニブである、請求項1に記載の方法又は請求項3に記載の組成物。
- 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のc−Myc核酸インヒビター分子と、
を投与することを含む、方法。 - β−カテニン関連癌の治療において使用するためのβ−カテニン核酸インヒビター分子を含む医薬組成物であって、c−Myc核酸インヒビター分子と組み合わせて投与される、組成物。
- 前記β−カテニン関連癌は、結腸直腸癌、肝細胞癌、又は黒色腫である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記被験体はヒトである、請求項1、3、4、又は6に記載の方法。
- 前記β−カテニン核酸インヒビター分子はdsRNAiインヒビター分子である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記β−カテニン核酸インヒビター分子はdsRNAiインヒビター分子であり、該分子の二本鎖領域の長さは、15ヌクレオチドから40ヌクレオチドの間である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記β−カテニン核酸インヒビター分子は、センス鎖及びアンチセンス鎖並びに18ヌクレオチドから40ヌクレオチドの間の二本鎖領域を含むdsRNAiインヒビター分子であり、前記センス鎖の長さは25ヌクレオチド〜34ヌクレオチドであり、かつ前記アンチセンス鎖の長さは26ヌクレオチド〜38ヌクレオチドであり、かつ該アンチセンス鎖は、その3’末端に1個〜5個の一本鎖ヌクレオチドを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記センス鎖は、配列番号1の配列を含む、請求項10に記載の方法又は組成物。
- 前記アンチセンス鎖は、配列番号2の配列を含む、請求項10又は11に記載の方法又は組成物。
- 前記c−Myc核酸インヒビター分子はdsRNAiインヒビター分子である、請求項4〜12のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記c−Myc核酸インヒビター分子はdsRNAiインヒビター分子であり、該分子の二本鎖領域の長さは、15ヌクレオチドから40ヌクレオチドの間である、請求項4〜13のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記c−Myc核酸インヒビター分子は、センス鎖及びアンチセンス鎖並びに18ヌクレオチドから40ヌクレオチドの間の二本鎖領域を含むdsRNAiインヒビター分子であり、前記センス鎖の長さは25ヌクレオチド〜34ヌクレオチドであり、かつ前記アンチセンス鎖の長さは26ヌクレオチド〜38ヌクレオチドであり、かつ該アンチセンス鎖は、その3’末端に1個〜5個の一本鎖ヌクレオチドを含む、請求項14に記載の方法又は組成物。
- 前記c−MycのdsRNAiインヒビター分子のセンス鎖は、配列番号3の配列を含む、請求項15に記載の方法又は組成物。
- 前記c−MycのdsRNAiインヒビター分子のアンチセンス鎖は、配列番号4の配列を含む、請求項15又は16に記載の方法又は組成物。
- 前記c−MycのdsRNAiインヒビター分子のセンス鎖は、配列番号5の配列を含む、請求項15に記載の方法又は組成物。
- 前記c−MycのdsRNAiインヒビター分子のアンチセンス鎖は、配列番号6の配列を含む、請求項15又は18に記載の方法又は組成物。
- 前記β−カテニン核酸インヒビター分子及び/又は前記c−Myc核酸インヒビター分子は、脂質ナノ粒子を用いて製剤化される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記脂質ナノ粒子はカチオン性脂質及びペグ化脂質を含む、請求項21に記載の方法。
- 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のMEKインヒビターと、
を投与することを含み、前記β−カテニン核酸インヒビター分子はdsRNAiインヒビター分子である、方法。 - 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のMEKインヒビターと、
を投与することを含み、前記β−カテニン核酸インヒビター分子は、配列番号1を含むセンス鎖及び配列番号2を含むアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子である、方法。 - 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のMEKインヒビターと、
を投与することを含み、前記β−カテニン核酸インヒビター分子は、配列番号1からなるセンス鎖及び配列番号2からなるアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子である、方法。 - 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のc−Myc核酸インヒビター分子と、
を投与することを含み、前記β−カテニン核酸インヒビター分子はdsRNAiインヒビター分子であり、かつ前記c−Myc核酸インヒビター分子はdsRNAiインヒビター分子である、方法。 - 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のc−Myc核酸インヒビター分子と、
を投与することを含み、
前記β−カテニン核酸インヒビター分子は、配列番号1を含むセンス鎖及び配列番号2を含むアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子であり、かつ、
前記c−Myc核酸インヒビター分子は、配列番号3又は5を含むセンス鎖及び配列番号4又は6を含むアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子である、方法。 - 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のc−Myc核酸インヒビター分子と、
を投与することを含み、
前記β−カテニン核酸インヒビター分子は、配列番号1からなるセンス鎖及び配列番号2からなるアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子であり、かつ、
前記c−Myc核酸インヒビター分子は、配列番号3又は5からなるセンス鎖及び配列番号4又は6からなるアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子である、方法。 - 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のMEKインヒビターと、
を投与することを含み、前記β−カテニン核酸インヒビター分子の投与前に、前記被験体は、β−カテニン関連癌のための事前処置を受けており、その処置に対する耐性を発生している、方法。 - 前記事前処置はMEKインヒビターの投与である、請求項28に記載の方法。
- 前記事前処置のMEKインヒビターはトラメチニブである、請求項29に記載の方法。
- 前記被験体に投与されるMEKインヒビターはトラメチニブである、請求項29に記載の方法。
- 前記被験体に投与されるMEKインヒビターはトラメチニブである、請求項30に記載の方法。
- 被験体においてβ−カテニン関連癌を治療する方法であって、該被験体に、
治療的有効量のβ−カテニン核酸インヒビター分子と、
治療的有効量のMEKインヒビターと、
を投与することを含み、前記β−カテニン核酸インヒビター分子の投与前に、前記被験体はβ−カテニン関連癌のための事前処置の適用を少なくとも2回受けている、方法。 - 前記事前処置は、MEKインヒビターの投与である、請求項33に記載の方法。
- 前記事前処置のMEKインヒビターはトラメチニブである、請求項34に記載の方法。
- 前記被験体に投与されるMEKインヒビターはトラメチニブである、請求項34に記載の方法。
- 前記被験体に投与されるMEKインヒビターはトラメチニブである、請求項35に記載の方法。
- 前記β−カテニン核酸インヒビター分子は、配列番号1を含むセンス鎖及び配列番号2を含むアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子、又は配列番号1からなるセンス鎖及び配列番号2からなるアンチセンス鎖を有するdsRNAiインヒビター分子である、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記β−カテニン核酸インヒビター分子を投与する前に、前記被験体はβ−カテニン関連癌のための事前処置の適用を少なくとも3回、4回、5回、又は6回受けている、請求項33〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記β−カテニン関連癌は転移したものである、請求項1、22、23、24、28若しくは33〜39のいずれか一項に記載の方法、又は請求項2に記載の組成物。
- 前記β−カテニン関連癌は、結腸直腸癌である、請求項40に記載の方法又は組成物。
- 前記結腸直腸癌は肝臓に転移したものである、請求項41に記載の方法又は組成物。
- 前記MEKインヒビターはトラメチニブである、請求項40〜42のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記治療は前記被験体における転移を減らす、請求項40〜43のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
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