KR20150055037A - 이중쇄 rna에 의한 myc의 특이적 저해를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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밥 디. 브라운
헨리크 티. 두덱
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다이서나 파마수이티컬, 인크.
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Abstract

본 발명은 dsRNA, 예로 다이서 기질 siRNA(DsiRNA) 제제를 이용하여 MYC 표적 RNA 및 단백질 수준을 감소시키기 위해 유용한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다.

Description

이중쇄 RNA에 의한 MYC의 특이적 저해를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE SPECIFIC INHIBITION OF MYC BY DOUBLE-STRANDED RNA}
관련 출원
본 출원은 하기 출원에 대한 우선권을, 그리고 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익을 주장한다: 2012. 9. 14.에 출원된 "이중쇄 RNA에 의한 MYC의 특이적 저해를 위한 방법 및 조성물(Methods and Compositions for the Specific Inhibition of MYC by Double-Stranded RNA)"를 표제로 하는 U.S. 임시특허출원 번호 61/701,136; 및 2013. 3. 15.에 출원된 "이중쇄 RNA에 의한 MYC의 특이적 저해를 위한 방법 및 조성물"를 표제로 하는 U.S. 임시특허출원 번호 61/786,695. 상기 언급된 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
발명 분야
본 발명은 c-Myc 유전자 발현 및/또는 활성의 조정에 반응하는 특성, 질환 및 상태의 연구, 진단 및 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
c-MYC(MYC) 유전자는 세포 성장 및 분화의 주요 분자 조절제이다. Myc 단백질은 공통 서열(인핸서 박스 서열(E-박스))의 결합 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)의 모집을 통해 많은 유전자의 발현을 활성화하는 전사 인자이다. Myc은 또한 전사 억제인자로 작용할 수 있다. Miz-1 전사 인자의 결합 및 p300 공동-활성화제의 변위에 의해, Myc은 Miz-1 표적 유전자의 발현을 저해한다. 또한, Myc은 DNA 복제 조절에서 직접적인 역할을 갖는다(Dominguez-Sola et al. Nature 448 (7152): 445-51).
Wnt, Shh 및 EGF(MAPK/ERK 경로를 통한)를 포함하는 다양한 분열촉진 신호전달 경로가 Myc을 활성화하는 것으로 나타났다. Myc의 표적 유전자 발현을 개질하는 그의 역할은 많은 생물학적 효과를 유도하는 것으로 나타났다. 첫 번째로 발견된 것은 세포 증식을 유도하는 그 능력이었으나(사이클린을 상향조절하고, p21을 하향조절함), Myc은 또한 세포 성장(리보솜 RNA 및 단백질을 상향조절함), 아폽토시스(Bcl-2를 하향조절함), 분화 및 줄기 세포 자가 재생의 조절에서도 매우 중요한 역할을 담당한다. Myc은 강력한 전암유전자(proto-oncogene)이며, 그 상향조절이 많은 암 유형에서 기재되었다. Myc 과발현은 DNA 과다-복제가 관여되는 것으로 여겨지는 기전을 통해 유전자 증폭을 자극한다(Denis et al. Oncogene 6 (8): 1453-7).
특이적으로 돌연변이되거나 과발현되는 경우, 적어도 세포 증식을 증가시키는 MYC 암유전자의 경향으로 인해, MYC은 MYC의 소분자 및 핵산 저해제를 포함하는 저해성 암 치료제를 위해 매력적인 표적이다.
25 내지 35 뉴클레오티드의 가닥 길이를 보유한 이중쇄 RNA(dsRNA) 제제는 포유류 세포에서 표적 유전자 발현의 효과적인 저해제로 기재되었다(Rossi et al., U.S. 특허 출원 번호 2005/0244858 및 US 2005/0277610). 이러한 길이의 dsRNA 제제는 RNA 간섭(RNAi) 경로의 다이서 효소에 의해 가공되어 "다이서 기질 siRNA"("DsiRNA") 제제로 명명되는 제제를 생성하는 것으로 여겨진다. DsiRNA 제제의 추가적인 개질 구조는 이전에 기재되었다(Rossi et al., U.S. 특허 출원 번호 2007/0265220).
본원에서는 MYC를 표적으로 하는 개선된 핵산 제제가 제공된다. 특히 MYC를 표적으로 하는 것들이 구체적으로 예시되었다.
본 발명은 MYC의 발현을 감소시키는 핵산 조성물에 대한 것이다. 이러한 조성물은 이중쇄 RNA("dsRNA")와 같은 핵산 및 이들을 제조하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 핵산은 시험관내에서 또는 포유류 대상체에서 세포에서 표적 MYC 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 15-35 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드 가닥을 갖는 단리된 핵산을 제공하며, 여기서 올리고뉴클레오티드 가닥은 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 15 뉴클레오티드에 따라 표 15의 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이다.
본 발명의 다른 측면은 19-35 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드 가닥을 갖는 단리된 핵산을 제공하며, 여기서 올리고뉴클레오티드 가닥은 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 따라 표 14의 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이다.
본 발명의 추가적인 측면은 RNA를 포함하는 제1 및 제2 핵산 가닥을 갖는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)을 제공하며, 여기서 dsNA의 제1 가닥은 15-35 뉴클레오티드 길이이고 제2 가닥은 19-35 뉴클레오티드 길이이고, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 15 뉴클레오티드에 따라 표 15의 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이다.
본 발명의 추가 측면은 제1 및 제2 핵산 가닥을 갖는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)을 제공하며, 여기서 dsNA의 제1 가닥은 15-35 뉴클레오티드 길이이고 제2 가닥은 19-35 뉴클레오티드 길이이고, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 따라 표 14의 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이다.
본 발명의 다른 측면은 제1 및 제2 핵산 가닥을 갖는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)을 제공하며, 여기서 dsNA의 제1 가닥은 15-35 뉴클레오티드 길이이고 제2 가닥은 19-35 뉴클레오티드 길이이고, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 따라 표 13의 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이고, 표 13의 MYC mRNA 서열의 5' 말단(위치 1)에서 시작하여 포유류 Ago2는 서열의 위치 9 및 10 사이 부위에서 mRNA를 절단한다.
본 발명의 추가적인 측면은 하기에 의해 형성된 단리된 dsNA 분자를 제공한다: (a) 센스 영역 및 안티센스 영역(센스 영역 및 안티센스 영역은 함께 25-35 염기쌍의 두가닥 영역을 형성하며, 안티센스 영역은 표 12의 서열의 상보체인 서열을 함유함); 및 (b) 0 내지 2개의 3' 오버행 영역(각각의 오버행 영역은 6 이하의 뉴클레오티드 길이임).
본 발명의 추가 측면은 하기에 의해 형성된 단리된 dsNA 분자를 제공하며, 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 표 11의 MYC mRNA 서열의 5' 말단(위치 1)에서 시작하여 포유류 Ago2는 서열의 위치 9 및 10 사이 부위에서 mRNA를 절단한다: (a) 센스 영역 및 안티센스 영역(센스 영역 및 안티센스 영역은 함께 25-35 염기쌍의 두가닥 영역을 형성하며, 안티센스 영역은 표 12의 서열의 보체인 서열을 함유함); 및 (b) 0 내지 2의 3' 오버행 영역(각각의 오버행 영역은 6 이하의 뉴클레오티드 길이임).
본 발명의 다른 측면은 제1 및 제2 핵산 가닥 및 적어도 25 염기쌍의 두가닥 영역을 갖는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)을 제공하며, 여기서 dsNA의 제1 가닥은 25-34 뉴클레오티드 길이이고 제2 가닥은 26-35 뉴클레오티드 길이이고 그의 3' 말단에 1-5의 단일쇄 뉴클레오티드를 보유하며, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 따라 표 11의 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이다.
다른 측면에서, 본 발명은 제1 및 제2 핵산 가닥 및 적어도 25 염기쌍의 두가닥 영역을 갖는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)을 제공하며, 여기서 dsNA의 제1 가닥은 25-34 뉴클레오티드 길이이고 제2 가닥은 26-35 뉴클레오티드 길이이고 그의 3' 말단에 1-5의 단일쇄 뉴클레오티드를 보유하며, 제1 올리고뉴클레오티드 가닥의 3' 말단 및 제2 올리고뉴클레오티드 가닥의 5' 말단은 평활말단을 형성하고, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC mRNA 발현을 감소시키기 위해 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 따라 서열 목록 번호 1309-1635 및 1963-3270의 표적 MYC 서열에 충분히 상보적이다.
하나의 구현예에서, 단리된 dsNA는 적어도 25 염기쌍, 19-21 염기쌍 또는 21-25 염기쌍의 두가닥 영역을 갖는다. 다른 구현예에서, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 그의 3' 말단에 1-5 단일쇄 뉴클레오티드를 보유한다. 추가 구현예에서, 제1 가닥은 25-35 뉴클레오티드 길이이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 또한 제1 가닥이 26-35 뉴클레오티드 길이, 27-35 뉴클레오티드 길이, 28-35 뉴클레오티드 길이, 29-35 뉴클레오티드 길이, 30-35 뉴클레오티드 길이, 31-35 뉴클레오티드 길이, 33-35 뉴클레오티드 길이, 34-35 뉴클레오티드 길이, 17-35 뉴클레오티드 길이, 19-35 뉴클레오티드 길이, 21-35 뉴클레오티드 길이, 23-35 뉴클레오티드 길이, 17-33 뉴클레오티드 길이, 17-31 뉴클레오티드 길이, 17-29 뉴클레오티드 길이, 17-27 뉴클레오티드 길이, 21-35 뉴클레오티드 길이 또는 19-33 뉴클레오티드 길이인 단리된 dsNA를 제공한다.
하나의 구현예에서, 제2 가닥은 25-35 뉴클레오티드 길이이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 또한 제2 가닥이 26-35 뉴클레오티드 길이, 27-35 뉴클레오티드 길이, 28-35 뉴클레오티드 길이, 29-35 뉴클레오티드 길이, 30-35 뉴클레오티드 길이, 31-35 뉴클레오티드 길이, 33-35 뉴클레오티드 길이, 34-35 뉴클레오티드 길이, 21-35 뉴클레오티드 길이, 23-35 뉴클레오티드 길이, 25-35 뉴클레오티드 길이, 27-35 뉴클레오티드 길이, 19-33 뉴클레오티드 길이, 19-31 뉴클레오티드 길이, 19-29 뉴클레오티드 길이, 19-27 뉴클레오티드 길이 또는 19-25 뉴클레오티드 길이인 단리된 dsNA를 제공한다.
다른 구현예에서, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 최대 27 뉴클레오티드에 따라 GenBank 접근 번호 NM_002467.4 및 NM_010849.4의 표적 MYC cDNA 서열에 대해 상보적이다. 하나의 구현예에서, dsNA에는 개질된 뉴클레오티드가 포함된다. 선택적으로, 개질된 뉴클레오티드 잔기는 2'-O-메틸, 2'-메톡시에톡시, 2'-플루오로, 2'-알릴, 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸], 4'-티오, 4'-CH2-O-2'-가교, 4'-(CH2)2-O-2'-가교, 2'-LNA, 2'-아미노 또는 2'-O-(N-메틸카르바메이트)이다.
특정 구현예에서, 제1 올리고뉴클레오티드 가닥의 3' 말단에서 제1　뉴클레오티드(위치 1)에서 시작하여 위치 1, 2 및/또는 3은 개질된 뉴클레오티드로 치환된다. 선택적으로, 제1 가닥의 3' 말단의 개질된 뉴클레오티드 잔기는 데옥시리보뉴클레오티드, 아시클로뉴클레오티드 또는 형광 분자이다. 특정 구현예에서, 제1 올리고뉴클레오티드 가닥의 3' 말단의 위치 1은 데옥시리보뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 제1 가닥의 3' 말단 및 제2 가닥의 5' 말단은 평활말단(blunt end)을 형성한다.
다른 구현예에서, 제1 가닥은 25 뉴클레오티드 길이이고 제2 가닥은 27 뉴클레오티드 길이이다. 추가 구현예에서, 표 10의 MYC mRNA 서열의 5' 말단(위치 1)에서 시작하여, 포유류 Ago2는 서열의 위치 9 및 10 사이 부위에서 mRNA를 절단함으로써 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 서열 목록 번호 1309-1635 또는 1963-2289의 MYC mRNA 서열의 5' 말단에서 시작하여, 포유류 Ago2는 mRNA 서열의 위치 9 및 10 사이 부위에서 mRNA를 절단함으로써 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 제2 가닥에는 서열 목록 번호 328-654의 서열이 포함된다.
다른 구현예에서, 제1 가닥에는 서열 목록 번호 1-327, 982-1308 및 1636-1962의 서열이 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 dsNA에는 표 2의 제1 가닥/제2 가닥 서열의 한 쌍이 포함된다.
일부 구현예에서, 제1 및 제2 가닥은 각각 적어도 26 뉴클레오티드의 길이를 갖는다. 본 발명은 또한 제1 및 제2 가닥이 각각 적어도 27 뉴클레오티드, 적어도 28 뉴클레오티드, 적어도 29 뉴클레오티드, 적어도 30 뉴클레오티드, 적어도 31 뉴클레오티드, 적어도 32 뉴클레오티드, 적어도 33 뉴클레오티드, 적어도 34 뉴클레오티드 또는 적어도 35 뉴클레오티드 길이를 갖는 단리된 dsNA를 제공한다.
특정 구현예에서, 제2 가닥의 3' 말단의 1-5 단일쇄 뉴클레오티드의 뉴클레오티드에는 개질된 뉴클레오티드가 포함된다. 선택적으로, 제2 가닥의 3' 말단의 1-5 단일쇄 뉴클레오티드의 개질된 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 제2 가닥의 3' 말단의 1-5 단일쇄 뉴클레오티드의 전체 뉴클레오티드는 개질된 뉴클레오티드이다. 하나의 구현예에서, 제2 가닥의 3' 말단의 1-5 단일쇄 뉴클레오티드는 1-3 또는 선택적으로 1-2　뉴클레오티드 길이이다. 특정 구현예에서, 제2 가닥의 3' 말단의 1-5 단일쇄 뉴클레오티드는 2 뉴클레오티드 길이이며, 2'-O-메틸 개질된 리보뉴클레오티드가 포함된다.
하나의 구현예에서, 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 AS-M1 내지 AS-M46 및 AS-M1* 내지 AS-M46*의 개질 패턴을 보유한다. 다른 구현예에서, 제1 올리고뉴클레오티드 가닥은 SM1 내지 SM22의 개질 패턴을 보유한다.
다른 구현예에서, 제1 및 제2 가닥은 각각 적어도 26 및 최대 30 뉴클레오티드의 길이를 갖는다. 본 발명은 또한 단리된 dsNA를 제공하며, 제1 및 제2 가닥 중 어느 하나 또는 각각은 적어도 27 및 최대 30 뉴클레오티드, 적어도 28 및 최대 30 뉴클레오티드 그리고 적어도 29 또는 최대 30 뉴클레오티드의 길이를 갖는다.
특정 구현예에서, dsNA는 다이서에 의해 세포에서 내부적으로 절단된다.
일부 구현예에서, 표적 유전자의 발현을 감소시키기에 충분한 단리된 핵산의 양은 세포 환경에서 1나노몰 이하, 200피코몰 이하, 100피코몰 이하, 50피코몰 이하, 20피코몰 이하, 10피코몰 이하, 5피코몰 이하, 2피코몰 이하 또는 1피코몰 이하이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 단리된 dsNA는 1나노몰 이하의 세포 환경 내 유효 농도로 포유류 세포에서 시험관내 분석되는 경우 표적 MYC mRNA 발현의 감소에 있어서 표적 MYC mRNA의 동일한 적어도 19 뉴클레오티드에 대해 단리된 21mer siRNA보다 더 큰 역가를 보유한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 단리된 dsNA는 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 적어도 10%, 적어도 50%, 적어도 80-90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 양만큼(%로 표현됨) 감소시키기 위해 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이다. 관련 구현예에서, 본 발명은 dsNA가 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 이상의 뉴클레오티드에 따라 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적인 단리된 dsNA를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 dsNA의 제1 및 제2 가닥은 화학적 링커에 의해 연결된다. 선택적으로, 제1 가닥의 3' 말단 및 제2 가닥의 5' 말단은 화학적 링커에 의해 연결된다.
특정 구현예에서, 제2 또는 제1 가닥의 뉴클레오티드는 다이서 절단 배향을 지정하는 개질된 뉴클레오티드로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 단리된 핵산은 데옥시리보뉴클레오티드, 디데옥시리보뉴클레오티드, 아시클로뉴클레오티드, 3'-데옥시아데노신(코르디세핀), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC), 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC)의 모노포스페이트 뉴클레오티드 및 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T)의 모노포스페이트 뉴클레오티드, 4-티오우라실, 5-브로모우라실, 5-요오도우라실, 5-(3-아미노알릴)-우라실, 2'-O-알킬 리보뉴클레오티드, 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드, 2'-아미노 리보뉴클레오티드, 2'-플루오로 리보뉴클레오티드, 또는 잠긴 핵산인 개질된 뉴클레오티드를 보유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 dsNA는 포스포네이트, 포스포로티오에이트 또는 포스포트리에스테르인 포스페이트 골격 개질을 보유한다.
선택적으로, 본 발명의 dsNA는 모르폴리노 핵산 또는 펩티드 핵산(PNA)인 개질을 보유한다.
본 발명의 다른 측면은 세포에서 표적 MYC mRNA의 발현을 감소시키기 충분한 양으로 본 발명의 단리된 dsNA와 포유류 세포를 시험관내에서 접촉시키는 것이 관여되는, 포유류 세포에서 표적 MYC 유전자의 발현을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, MYC mRNA 수준은 세포가 dsNA와 접촉된 후 적어도 8일에 적어도 90%의 양만큼(%로 표현됨) 감소된다. 다른 구현예에서, MYC mRNA 수준은 세포가 dsNA와 접촉된 후 적어도 10일에 적어도 70%의 양만큼(%로 표현됨) 감소된다.
본 발명의 추가 측면은 포유류에서 표적 MYC mRNA의 발현을 감소시키기 충분한 양으로 본 발명의 단리된 핵산을 투여하는 것이 관여되는, 포유류에서 표적 MYC mRNA의 발현을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 포유류에서 종양 부담을 감소시키기 충분한 양으로 본 발명의 단리된 핵산을 포유류에 투여하는 것이 관여되는, 포유류에서 종양 부담을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 종양은 간세포암종이다. 다른 구현예에서, 종양 부담은 적합한 대조군에 비해 50-80%만큼 감소된다.
특정 구현예에서, 단리된 핵산은 지질 나노입자(LNP) 중에 제형화된다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산은 1일 당 포유류의 kg을 기준으로 1㎍ 내지 5mg/kg, 100㎍ 내지 0.5mg/kg, 0.001 내지 0.25mg/kg, 0.01 내지 20㎍/kg, 0.01 내지 10㎍/kg, 0.10 내지 5㎍/kg, 또는 0.1 내지 2.5㎍/kg의 투여량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 단리된 핵산은 1나노몰 이하의 세포 환경 내 유효 농도로 포유류 세포에서 시험관내 분석되는 경우 표적 MYC mRNA 발현을 감소시키는데 있어서 표적 MYC mRNA의 동일한 적어도 19 뉴클레오티드에 대해 단리된 21mer siRNA보다 더 큰 역가를 보유한다.
하나의 구현예에서, MYC mRNA 수준은 단리된 dsNA가 포유류에 투여된 후 적어도 3일에 적어도 70%의 양만큼(%로 표현됨) 포유류 조직에서 감소된다. 선택적으로, 조직은 간 조직이다.
일부 구현예에서, 투여 단계에는 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 주입, 피하 주사, 경피, 에어로졸, 직장, 질, 국소, 경구 또는 흡입 전달이 관여된다.
본 발명의 추가 측면은 세포의 성장을 저해하기 충분한 본 발명의 단리된 핵산량과 세포를 접촉시키는 것이 관여되는 세포 성장을 선택적으로 저해하기 위한 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 세포는 대상체의 종양 세포이다. 선택적으로, 세포는 시험관내 종양 세포이다. 관련된 구현예에서, 세포는 인간 세포이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 단리된 핵산이 포함되는 제형물을 제공하며, 여기서 핵산이 포유류 세포 내로 시험관내 도입되는 경우 핵산은 적어도 10%, 적어도 50% 또는 적어도 80-90%인 양만큼(%로 표현됨) 표적 MYC mRNA 수준을 감소시키기 위한 유효량으로 존재한다.
하나의 구현예에서, 유효량은 세포 환경에서 1나노몰 이하, 200피코몰 이하, 100피코몰 이하, 50피코몰 이하, 20피코몰 이하, 10피코몰 이하, 5피코몰 이하, 2피코몰 이하 또는 1피코몰 이하이다.
본 발명의 추가적인 측면은 본 발명의 단리된 dsNA를 함유하는 제형물을 제공하며, 여기서 dsNA가 포유류 대상체의 세포 내로 도입되는 경우 dsNA는 적어도 10%, 적어도 50% 및 적어도 80-90%로 구성된 군의 양만큼(%로 표현됨) 표적 MYC mRNA 수준을 감소시키기 위한 유효량으로 존재한다.
하나의 구현예에서, 유효량은 1일 당 대상체의 kg을 기준으로 1㎍ 내지 5mg/kg, 100㎍ 내지 0.5mg/kg, 0.001 내지 0.25mg/kg, 0.01 내지 20㎍/kg, 0.01 내지 10㎍/kg, 0.10 내지 5㎍/kg, 또는 0.1 내지 2.5㎍/kg의 투여량이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 단리된 핵산을 함유하는 포유류 세포를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 단리된 핵산 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면은 본 발명의 단리된 핵산 및 그의 사용 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 충분량으로 본 발명의 단리된 핵산 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 대상체에 투여하여 대상체에서 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 것이 관여되는, 대상체에서 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, MYC-연관 질환 또는 장애는 간암, 신장암, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 입인두암 또는 췌장암이다. 선택적으로, MYC-연관 질환 또는 장애는 간세포암종이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 단리된 핵산으로 본질적으로 구성된 MYC 저해 활성을 보유하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 MYC 유전자 발현 경로에 관여되는 유전자의 발현 및/또는 활성 조정에 반응하는 특성, 질환 및 상태, 또는 이러한 특성, 질환 및 상태의 유지 또는 발생을 매개하는 다른 세포 절차에 관련된 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 발명은 다이서 효소에 의해 가공될 수 있는 핵산 소분자, 예컨대 MYC 유전자 발현에 대한 RNA 간섭(RNAi)을 매개할 수 있는 다이서 기질 siRNA(DsiRNA)에 관한 것이다. 본 발명의 항-MYC dsRNA는, 예를 들어 대상체에서 MYC의 조정에 반응할 수 있는 특성, 질환 및 상태, 예컨대 암 및/또는 다른 증식성 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 조성물의 제공에 유용하다. 항-MYC dsRNA의 유효성, 역가, 독성 및 다른 효과는 증식성 질환의 하나 이상의 동물 모델에서 조사될 수 있다(증식성 질환의 예시적인 동물 모델은 아래에 언급된다).
도 1 은 본원에서 "MYC-953" 표적 부위로 불리는 MYC RNA 내 부위를 표적화하는 본 발명의 예시적인 DsiRNA 제제의 구조를 나타낸다. 대문자 = 미개질된 RNA, 소문자 = DNA, 진한 글씨체 = 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드; 화살표는 돌출된 다이서 효소 절단 부위를 나타내며; 점선은 표적화된 MYC 서열 내에서 돌출된 Argonaute 2(Ago2) 절단 부위에 대응하는 센스 가닥(상부 가닥) 서열을 나타낸다.
도 2a 내지 2h 는 인간 및 마우스 세포에서 각각 인간 MYC(도 2a 내지 2d) 및 마우스 MYC(도 2e 내지 2h)의 DsiRNA-매개 녹다운을 나타내는 일차 스크린 데이터를 나타낸다. 평가된 각각의 DsiRNA에 있어서, 3가지 독립적 qPCR 앰플리콘이 분석되었다(인간 세포에서는 앰플리콘 "514-620", "1227-1347" 및 "1771-1872"가 분석된 반면, 마우스 세포에서는 앰플리콘 "539-663", "1339-1428" 및 "1971-2062"가 분석되었다).
도 3a 내지 3h 는 나타낸 DsiRNA에 대해 관찰된 인간 및 마우스 MYC 저해 유효성의 막대그림을 나타낸다. "P1"은 1상(일차 스크린)을 나타내는 반면, "P2"는 2상을 나타낸다. 1상에서, DsiRNA는 1nM로 A549 세포(인간 세포 분석; 도 3a 내지 3d) 또는 마우스 세포(Hepa 1-6 세포 분석; 도 3e 내지 3h) 환경에서 평가되었다. 2상에서, DsiRNA는 1nM 및 0.1nM로(이중 분석) A549 세포 환경에서 평가되었다. 개별 막대는 3개에서 관찰된 평균 인간(도 3a 내지 3d) 또는 마우스(도 3e 내지 3h) MYC 수준을 표준 오차와 함께 나타낸다. 인간 MYC 수준은 HPRT 및 SFRS9 수준에 대해 정상화된 반면, 마우스 MYC 수준은 HPRT 및 Rpl23 수준에 대해 정상화되었다.
도 4a 내지 4h 는 0.1nM(이중 분석) 및 1nM로 인간 A549 세포(도 4a 내지 4d) 및 마우스 Hepa 1-6 세포(도 4e 내지 4h)에서 4가지 상이한 가이드(안티센스) 가닥 2'-O-메틸 개질 패턴(각각 도 4a 내지 4h에 나타낸 바와 같은 "M17", "M35", "M48" 및 "M8", 개질 패턴은 동반 가닥 개질 패턴(여기서 "M0", 또는 미개질된)-가이드 가닥 개질 패턴, 예로 "M0-M17", "M0-M35", "M0-M48" 또는 "M0-M8"로 불림을 주지)에 걸친 24가지 독립적인 MYC-표적화 DsiRNA 서열에 대한 유효성 데이터를 나타내는 막대그림을 나타낸다.
도 5a 내지 5f 는 또한 나타낸 1nM에서 1상(미개질) 저해 수준과 대비하여, 0.1nM(이중 분석) 및 1nM로 인간 A549 세포에서 다양한 동반(센스) 및 가이드(안티센스) 가닥 2'-O-메틸 개질 패턴(개질 패턴은 동반 가닥 개질 패턴-가이드 가닥 개질 패턴으로 불림)에 걸친 19가지의 독립적인 MYC-표적화 DsiRNA 서열에 대한 유효성 데이터를 나타내는 막대그림을 나타낸다.
도 6a 내지 6d 는 또한 나타낸 1nM에서의 4상 결과(임의 미스매치를 포함하지 않고 천연 서열만으로 수득됨)와 대비하여, 0.1nM(이중 분석) 및 1nM로 인간 A549 세포에서 MYC mRNA 표적 서열에 대한 미스매치를 도입한 7가지의 독립적인 MYC-표적화 DsiRNA 서열에 대한 유효성 데이터를 나타내는 막대그림을 나타낸다.
도 7a 내지 7l 은 MYC-622, MYC-953 및 MYC-1711 두가닥에 대해 수행된 추가적인 2'-O-메틸 개질 스크린을 나타낸다. 도 7a 내지 7h는 상기 분석에서 이용된 두가닥 개질의 모식도를 나타내는 반면, 도 7i 및 7j는 각각 개별 센스 가닥 및 안티센스 가닥 2'-O-메틸 개질 패턴의 모식도를 나타낸다. 도 7k 및 7l은 또한 나타낸 1nM에서의 5상(M12-M48 개질을 보유함) 수준과 대비하여, 0.1nM(이중 분석) 및 1nM로 인간 A549 세포에서 다양한 동반(센스) 및 가이드(안티센스) 가닥 2'-O-메틸 개질 패턴(개질 패턴은 동반 가닥 개질 패턴-가이드 가닥 개질 패턴으로 불림)에 걸쳐 이들 MYC-표적화 DsiRNA 서열에 대한 유효성 데이터를 나타내는 막대그림을 나타낸다.
도 8 은 인간 Hep3B 종양을 보유한 마우스에서 가이드 및 동반 가닥 모두의 2'-O-메틸 개질 패턴을 보유한 지질 나노입자(LNP)-제형화된 예시적인 MYC-표적화 두가닥에 대한 생체내 유효성 데이터를 나타낸다.
도 9 는 인간 HepG2 종양을 보유한 마우스에서 각각 예시적인 지질 나노입자(LNP)-제형화된 β-카테닌- 및 MYC-표적화 두가닥에 대한 생체내 유효성 데이터를 나타낸다.
도 10 은 인간 Hep3B 종양을 보유한 마우스에서 예시적인 지질 나노입자(LNP)-제형화된 MYC-표적화 두가닥(여기서는 MYC-1711)에 대한 생체내 용량-반응 녹다운 유효성 데이터를 나타낸다.
도 11 은 인간 Hep3B 종양을 보유한 마우스에서 예시적인 지질 나노입자(LNP)-제형화된 MYC-표적화 두가닥(여기서는 MYC-1711)에 대한 효과의 생체내 기간이 1mg/kg로 MYC-1711이 투여된 마우스에 대해 적어도 4일이었고, 마우스에 5mg/kg로 MYC-1711이 투여된 경우, 유의미한 녹다운이 적어도 168시간 동안 지속되었음을 나타낸다.
도 12 는 지질 나노입자(LNP)-제형화된 MYC-표적화 두가닥(여기서는 MYC-1711)이 인간 Hep3B 종양을 보유한 마우스에 투여된 경우 매우 효과적인 생체내 항-종양제였음을 나타낸다. 현저하게는, 종양 감소를 일으키는 MYC-표적화 두가닥의 이러한 표현형 유효성이 또한 용량-반응을 나타내었다(***, P<0.001; ****, P<0.0001).
도 13 은 여러 상이한 2'-O-메틸 패턴을 나타내는 MYC-1711 두가닥(여기서는 "M12-M48", "M32-M48", "M50-M73" 및 "M50-M48" 패턴화 두가닥)이 생체내에서 유의미한 Hep3B 종양 감소를 나타내었음을 보여준다.
도 14 는 저용량 DsiRNA 투여(주 2회(BIW) 또는 심지어 주 1회(QW))가 생체내 Hep3B 종양 크기 감소에 매우 효과적이었음을 나타낸다.
도 15 는 MYC-표적화 DsiRNA(여기서는 MYC-621)가 생체내 HT29 결장암 종양 부피의 유의미한 감소를 나타내었음을 보여준다.
도 16 은 MYC-표적화 DsiRNA가 생체내 MIA PaCa-2 췌장암 종양 부피의 유의미한 감소를 나타내었음을 보여준다.
본 발명은 핵산, 예를 들어 생체내 또는 시험관내 MYC 유전자의 수준 및/또는 발현을 감소시킬 수 있는 이중쇄 RNA(" dsRNA ")를 함유하는 조성물, 및 이들의 제조 방법에 대한 것이다. dsRNA 가닥의 하나는 표적화된 MYC 전사체의 파괴 및/또는 번역 저해를 지정할 수 있는 19 내지 35 뉴클레오티드 범위의 길이를 갖는 뉴클레오티드 서열 영역을 함유한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당분야 숙련가에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고문헌들은 본 발명에서 이용된 여러 용어의 일반적 정의를 숙련가에게 제공한다: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본원에서 이용되는 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한, 아래에서 이들에게 부여된 의미를 갖는다.
본 발명은 MYC 발현을 조정(예로 저해)할 수 있는 하나 이상의 DsiRNA 분자를 특징으로 한다. 본 발명의 DsiRNA는 선택적으로 MYC 조절 오류에 연관된 질환 또는 장애(예로, 종양 형성 및/또는 성장 등)의 유지 또는 발생에 연관된 다른 유전자 및/또는 유전자 산물의 조정제와 함께 이용될 수 있다. 본 발명의 DsiRNA 제제는 본원에서 일반적으로 "MYC"로 불리는, GenBank 접근 번호 NM_002467.4(인간 MYC) 및 NM_010849.4(마우스 MYC, 전사체 변이체 1)로 불리는 cDNA 서열에 대응하는 것들과 같은 MYC RNA를 조정한다.
본 발명의 다양한 측면 및 구현예의 아래 설명은 본원에서 일반적으로 MYC로 불리는 예시적인 MYC RNA를 참조하여 제공된다. 그러나 이러한 참조는 단지 예시적인 것을 의미하며, 본 발명의 다양한 측면 및 구현예는 또한 대안적인 MYC RNA, 예컨대 돌연변이체 MYC RNA 또는 추가적인 MYC 스플라이스 변이체에 대한 것이다. 특정 측면 및 구현예는 또한 그 조절 오류가 치료에 대해 표적화될 수 있는 표현형 효과(예로 종양 형성 및/또는 성장 등)를 생성하는 MYC에 연관되어 작용하는(또는 그에 의해 영향을 받거나 MYC 조절에 영향을 미치는) 유전자를 포함하는, MYC 경로에 관여된 다른 유전자에 대한 것이다. BAK1, Noxa, BCL2L11, Bcl-2-연관 사멸 프로모터, PCNA, DAD1, TNKS 및 BH3 상호작용 도메인 사멸 작동제가 MYC와 상호작용하는 유전자의 예이다. MYC와 협동하여 작용하는 경로의 것들을 포함하는 이러한 추가적인 유전자는 MYC-표적화 dsRNA의 이용에 대해 본원에 기재된 방법 및 dsRNA를 이용하여 표적화될 수 있다. 따라서 다른 유전자의 저해 및 이러한 저해 효과가 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
용어 "MYC"는 Myc 단백질, 펩티드, 또는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열(예로, MYC 전사체, 예컨대 MYC Genbank 접근 번호 NM_002467.4 및 NM_010849.4의 서열)을 나타낸다. 특정 구현예에서, 용어 "MYC"는 또한 다른 MYC 인코딩 서열, 예컨대 다른 MYC 이소형, 돌연변이체 MYC 유전자, MYC 유전자의 스플라이스 변이체, 및 MYC 유전자 다형성을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "MYC"는 또한 MYC 유전자/전사체의 폴리펩티드 유전자 산물, 예로 Myc 단백질, 펩티드, 또는 폴리펩티드, 예컨대 MYC Genbank 접근 번호 NP_002458.2 및 NP_034979.3에 의해 인코딩되는 것들을 나타내기 위해 이용된다.
본원에서 이용되는 "MYC-연관 질환 또는 장애"는 변형된 MYC 발현, 수준 및/또는 활성에 연관된 것으로 당분야에 공지된 질환 또는 장애를 나타낸다. 특히 "MYC-연관 질환 또는 장애"에는 암 및/또는 증식성 질환, 상태, 또는 장애가 포함된다. 특정한 예시적인 "MYC-연관 질환 또는 장애"에는 간암(예로 간세포암종 또는 HCC), 폐암(예로, NSCLC), 결직장암, 전립선암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 뇌암(예로, 아교모세포종), 신장암(예로, 유두모양 신장암종), 위암, 식도암, 속질모세포종, 갑상샘암종, 횡문근육종, 골육종, 편평상피세포암종(예로, 경구 편평상피세포암종), 흑색종, 유방암, 및 조혈 장애(예로, 백혈병 및 림프종, 및 다른 면역 세포-관련 장애)가 포함된다. 예로, 방광암, 경부(자궁)암, 내막(자궁)암, 두부암 및 경부암, 및 입인두암을 포함하는 다른 과증식성 질환 또는 장애도 표적화될 수 있다.
본원에서 이용되는 "증식성 질환" 또는 "암"은 당분야에 공지된 바와 같이 조절되지 않는 세포 성장 또는 복제를 특징으로 하는 질환, 상태, 특성, 유전형 또는 표현형을 의미한다; 간세포암종(HCC), 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프성 백혈병(ALL) 및 만성 림프성 백혈병, AIDS 관련 암, 예컨대 카포시 육종; 유방암; 골암, 예컨대 골육종, 연골육종, 어윙 육종, 섬유육종, 거대 세포 종양, 사기질종, 및 척삭종; 뇌암, 예컨대 수막종, 아교모세포종, 저등급 별아교세포종, 핍지세포종, 뇌하수체 종양, 신경집종, 및 전이성 뇌암; 다양한 림프종을 포함하는 두부암 및 경부암, 예컨대 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 샘종, 편평상피세포암종, 후두암종, 쓸개암 및 쓸개관암, 망막암, 예컨대 망막모세포종, 식도암, 위암, 다발 골수종, 난소암, 자궁암, 갑상샘암, 정소암, 자궁내막암, 흑색종, 결직장암, 방광암, 전립선암, 폐암(비-소세포 폐암종 포함), 췌장암, 육종, 윌름 종양, 자궁경부암, 두부암 및 경부암, 피부암, 코인두암종, 지질육종, 상피암종, 신장 세포암종, 쓸개샘암종, 귀밑샘암종, 자궁내막육종, 다중약물 내성 암; 및 증식성 질환 및 상태, 예컨대 종양 혈관신생에 연관된 신혈관형성, 황반 변성(예로, 습식/건식 AMD), 각막 신혈관형성, 당뇨병성 망막병증, 신혈관형성 녹내장, 근시 변성 및 다른 증식성 질환 및 상태, 예컨대 재협착 및 다낭성 신장 질환, 및 단독으로 또는 다른 치료법과의 조합으로, 세포 또는 조직에서 질환 관련 유전자 발현의 조정에 반응할 수 있는 다른 암 또는 증식성 질환, 상태, 특성, 유전형 또는 표현형을 포함한다.
특정 구현예에서, MYC 표적 서열의 dsRNA-매개 저해가 평가된다. 이러한 구현예에서, MYC RNA 수준은 선택적으로 본 발명의 항-MYC dsRNA의 부재 대비 이러한 항-MYC dsRNA의 존재 하에 MYC 수준 비교를 통해, 당분야에 인지된 방법(예로 RT-PCR, 노던 블롯, 발현 어레이 등)에 의해 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-MYC dsRNA의 존재 하 MYC 수준이 담체 단독 존재 하, 비관련 표적 RNA에 대한 dsRNA의 존재 하, 또는 임의 치료의 부재 하에 관찰되는 것과 비교된다.
또한 Myc 단백질 수준이 평가될 수 있고, Myc 단백질 수준은 상이한 조건 하에서, MYC RNA 수준 및/또는 dsRNA가 MYC 발현을 저해하는 정도에 직접 또는 간접 관련되므로, Myc 단백질 수준을 평가하는 당분야에 인지된 방법(예로 웨스턴 블롯, 면역침전, 다른 항체 기반 방법 등)이 또한 본 발명의 dsRNA의 저해 효과를 조사하기 위해 채택될 수 있음이 인지된다.
본 발명의 항-MYC dsRNA는 본 발명의 항-MYC dsRNA이 선택된 대조군에 대비하여 시스템(예로 무세포 시험관내 시스템), 세포, 조직 또는 개체에 투여될 때 MYC RNA(또는 Myc 단백질이 평가되는 경우, Myc 단백질 수준)의 통계적으로 유의미한 감소가 나타나는 경우, "MYC 저해 활성"을 보유하는 것으로 간주된다. 실험값 분포 및 수행된 반복 분석의 수는 MYC RNA의 어느 감소 수준 파라미터(%로 또는 절대 관점으로)가 통계적으로 유의미한 것으로 간주되는지를(당분야에 공지된 통계적 유의성 결정의 표준 방법으로 평가됨) 나타내는 경향을 보일 것이다. 그러나 특정 구현예에서, "MYC 저해 활성"은 시스템, 세포, 조직 또는 개체에서 MYC 수준 감소의 % 또는 절대 수준에 기반하여 정의된다. 예를 들어 특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 적합한 대조군에 대해 나타난 MYC 수준 대비 본 발명의 dsRNA의 존재 하에 MYC RNA의 적어도 5% 감소 또는 적어도 10% 감소가 관찰되는 경우 MYC 저해 활성을 보유하는 것으로 간주된다(예를 들어, 조직 및/또는 대상체에서의 생체내 MYC 수준은 특정 구현예에서 대조군 대비 MYC 수준의 예로 5% 또는 10% 감소가 관찰되는 경우 본 발명의 dsRNA 제제에 의해 저해되는 것으로 간주된다). 특정한 다른 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 MYC RNA 수준이 선택된 대조군 대비 적어도 15% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 20% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 25% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 30% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 35% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 40% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 45% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 50% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 55% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 60% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 65% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 70% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 75% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 80% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 85% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 90% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 95% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 96% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 97% 감소, 선택된 대조군 대비 적어도 98% 감소, 또는 선택된 대조군 대비 적어도 99% 감소된 것으로 관찰되는 경우, MYC 저해 활성을 보유한 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, dsRNA가 MYC 저해 활성을 보유하는 것으로 간주되기 위해서는 MYC의 완전 저해가 요구된다. 특정 모델(예로, 세포 배양)에서, dsRNA는 적합한 대조군 대비 MYC 수준의 적어도 50% 감소가 관찰되는 경우, MYC 저해 활성을 보유한 것으로 간주된다. 특정한 다른 구현예에서, dsRNA는 적합한 대조군 대비 MYC 수준의 적어도 80% 감소가 관찰되는 경우, MYC 저해 활성을 보유한 것으로 간주된다.
구체적 예로서 아래 실시예 2에서, 일련의 DsiRNA 표적화 MYC가 전달감염 제제(Lipofectamine™ RNAiMAX, Invitrogen)의 존재 하에 인간 A549 또는 마우스 Hepa 1-6 세포 환경에서 1nM 농도로 시험관내에서 이들 세포에서의 MYC mRNA 수준을 감소시키는 능력에 대해 평가되었다. 아래 실시예 2 내에서, MYC 저해 활성은 분석된 조건 하에 MYC mRNA 수준의 적어도 70% 감소를 일으키는 것으로 관찰된 DsiRNA에 기인하였다. MYC 저해 활성은 또한 동일하거나 유사한 분석 및 조건이 채택되는 경우에도, 예를 들어 아래 2에 채택된 것보다 다소 엄격한 조건 하에 dsRNA에 기인하게 될 수 있음이 고려된다. 예를 들어 특정 구현예에서, 본 발명의 평가된 dsRNA는 적합한 대조군 대비 세포 환경에서 1nM dsRNA 농도 이하로 시험관내 포유류 세포주에서 MYC mRNA 수준의 적어도 10% 감소, 적어도 20% 감소, 적어도 30% 감소, 적어도 40% 감소, 적어도 50% 감소, 적어도 60% 감소, 적어도 75% 감소, 적어도 80% 감소, 적어도 85% 감소, 적어도 90% 감소, 또는 적어도 95% 감소가 관찰되는 경우, MYC 저해 활성을 보유한 것으로 간주된다.
본 발명의 이중쇄 RNA가 MYC 저해 활성을 보유하는지 여부의 결정을 위한 다른 종결점의 이용도 고려된다. 구체적으로 하나의 구현예에서, MYC mRNA 수준의 평가에 부가하여 또는 그 대안으로, Myc 단백질 수준을 감소시키는(예로 시험관내 또는 생체내 포유류 세포의 접촉 후 48시간에) 평가된 dsRNA의 능력이 평가되며, 평가된 dsRNA는 적합한 대조군 대비 시험관내 또는 생체내 분석된 이중쇄 RNA와 접촉된 포유류 세포에서 Myc 단백질 수준의 적어도 10% 감소, 적어도 20% 감소, 적어도 30% 감소, 적어도 40% 감소, 적어도 50% 감소, 적어도 60% 감소, 적어도 70% 감소, 적어도 75% 감소, 적어도 80% 감소, 적어도 85% 감소, 적어도 90% 감소, 또는 적어도 95% 감소가 관찰되는 경우 MYC 저해 활성을 보유한 것으로 간주된다. 고려되는 추가적인 종결점에는, 예로 MYC 수준의 감소에 연관되는 표현형-예로 본원의 다른 곳에 더 상세히 기재된 바와 같은 종양 또는 암 세포 수준의 성장 중지 또는 감소를 포함하는, 시험관내 접촉된 포유류 세포주의 성장 감소 및/또는 생체내 종양의 성장 감소의 평가가 포함된다.
MYC 저해 활성은 또한 투여되는 농도 및 투여 후 시기에 따라 조정되는 MYC 저해 활성을 보유한 dsRNA를 구성하는 것에 대한 평가와 더불어, 시간(기간)에 걸쳐 그리고 농도 범위(역가)에 걸쳐 평가될 수 있다. 따라서 특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 세포 또는 개체에 대한 dsRNA의 투여 후 2시간, 5시간, 10시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 이상의 시기에 MYC 활성의 적어도 50% 감소가 관찰되는/지속되는 경우, MYC 저해 활성을 보유한 것으로 간주된다. 추가 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 세포 환경에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 MYC 저해 활성에 대한 시험관내 분석 내에서 1nM 이하, 500pM 이하, 200pM 이하, 100pM 이하, 50pM 이하, 20pM 이하, 10pM 이하, 5pM 이하, 2pM 이하 또는 심지어 1pM 이하의 농도로 MYC 저해 활성(예로, 특정 구현예에서 MYC의 적어도 50% 저해)이 관찰되는 경우, 강력한 MYC 저해 제제인 것으로 간주된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 강력한 MYC 저해 dsRNA는 효과적인 전달 운반체(예로, 효과적인 지질 나노입자 제형) 중에 대상체로 투여되는 경우, 10mg/kg 이하의 제형화 농도로 MYC 저해 활성(예로, 특정 구현예에서 MYC 수준의 적어도 20% 감소)이 가능한 것으로 정의된다. 바람직하게는, 본 발명의 강력한 MYC 저해 dsRNA는 효과적인 전달 운반체 중에 대상체로 투여되는 경우, 5mg/kg 이하의 제형화 농도로 MYC 저해 활성(예로, 특정 구현예에서 MYC 수준의 적어도 50% 감소)이 가능한 것으로 정의된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 강력한 MYC 저해 dsRNA는 효과적인 전달 운반체 중에 대상체로 투여되는 경우, 5mg/kg 이하의 제형화 농도로 MYC 저해 활성(예로, 특정 구현예에서 MYC 수준의 적어도 50% 감소)이 가능한 것으로 정의된다. 선택적으로, 본 발명의 강력한 MYC 저해 dsRNA는 효과적인 전달 운반체 중에 대상체로 투여되는 경우, 2mg/kg 이하 또는 심지어 1mg/kg 이하의 제형화 농도로 MYC 저해 활성(예로, 특정 구현예에서 MYC 수준의 적어도 50% 감소)이 가능한 것으로 정의된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA의 역가는 특정 수준의 표적 유전자 녹다운을 달성하기 위해 필요한 표적 세포의 세포질에 존재하는 dsRNA의 복제수에 대해 결정된다. 예를 들어 특정 구현예에서, 강력한 dsRNA는 표적 세포의 세포질에 세포 당 1000개 이하의 RISC-부하 안티센스 가닥의 복제수로 존재하는 경우, 표적 mRNA의 50% 이상 녹다운을 유도할 수 있는 것이다. 보다 바람직하게는, 강력한 dsRNA는 표적 세포의 세포질에 세포 당 500개 이하의 RISC-부하 안티센스 가닥의 복제수로 존재하는 경우, 표적 mRNA의 50% 이상 녹다운을 일으킬 수 있는 것이다. 선택적으로, 강력한 dsRNA는 표적 세포의 세포질에 세포 당 300개 이하의 RISC-부하 안티센스 가닥의 복제수로 존재하는 경우, 표적 mRNA의 50% 이상 녹다운을 일으킬 수 있는 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA의 역가는 동일한 표적 유전자 내에서 동일한 표적 서열에 대한 19 내지 23mer dsRNA에 대해 정의될 수 있다. 예를 들어, 대응하는 19 내지 23mer dsRNA에 비해 증강된 역가를 보유하는 본 발명의 DsiRNA는 역가 차이의 검출을 허용하는 충분히 낮은 농도에서(예로, 본원에 기재된 바와 같은 시험관내 분석에서 세포 환경에서 1nM 이하, 세포 환경에서 100pM 이하, 세포 환경에서 10pM 이하, 세포 환경에서 1nM 이하의 전달감염 농도; 특히, 역가 차이는 DsiRNA/dsRNA에 연관된 용량-반응 곡선을 생성하고 IC50값을 확인하기 위한 목적으로 넓은 농도-예로, 0.1pM 내지 10nM-에 걸쳐 이러한 분석의 수행을 통해 가장 잘 검출될 수 있음이 인지됨) 본원에 기재된 바와 같이 시험관내 분석에서 분석되는 경우, 대응하는 19 내지 23mer dsRNA에 비해 추가적인 5% 이상, 추가적인 10% 이상, 추가적인 20% 이상, 추가적인 30% 이상, 추가적인 40% 이상, 또는 추가적인 50% 이상만큼 표적 유전자를 감소시키는 DsiRNA일 수 있다.
MYC 저해 수준 및/또는 MYC 수준은 간접적으로 평가될 수도 있다, 예로 대상체에서 폴립 또는 종양의 크기, 수 및/또는 성장 또는 확산 속도의 감소 측정이 본 발명의 이중쇄 핵산의 MYC 수준 및/또는 MYC 저해 유효성을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
특정 구현예에서, 어구 "본질적으로 구성된"은 본 발명의 항-MYC dsRNA에 대해 이용된다. 이러한 일부 구현예에서, "본질적으로 구성된"은 적어도 특정 수준의 MYC 저해 활성(예로, 적어도 50% MYC 저해 활성)을 보유하는 본 발명의 dsRNA를 포함하고 또한 dsRNA의 MYC 저해 활성에 유의미하게 영향을 미치지 않는 하나 이상의 추가적인 성분 및/또는 개질을 또한 포함하는 조성물을 나타낸다. 예를 들어 특정 구현예에서, 조성물은 본 발명의 dsRNA 및/또는 조성물의 dsRNA-연관 성분의 개질이 단리된 본 발명의 dsRNA에 비해 3% 초과, 5% 초과, 10% 초과, 15% 초과, 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 또는 50% 초과만큼 MYC 저해 활성(선택적으로 MYC 저해 활성의 역가 또는 기간을 포함)을 변경시키지 않는 경우, 본 발명의 dsRNA로 "본질적으로 구성된다". 특정 구현예에서, 조성물은 추가 성분 및/또는 개질의 존재 하에 MYC 저해 활성의 더 극적인 감소(예로, 유효성, 기간 및/또는 역가에서의 80% 감소, 90% 감소 등)가 일어나지만 추가 성분 및/또는 개질의 존재 하에 MYC 저해 활성이 유의미하게 상승되지 않는 경우(예로, 관찰된 MYC 저해 활성 수준이 본 발명의 단리된 dsRNA에 대해 관찰된 것의 10% 이내인 경우), 본 발명의 dsRNA로 본질적으로 구성된 것으로 간주된다.
본원에서 이용되는 용어 "핵산"은 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 또는 개질된 뉴클레오티드, 및 이들의 단일쇄 또는 이중쇄 형태의 중합체를 나타낸다. 용어는 기준 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며, 기준 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 합성, 천연 생성, 및 비-천연 생성의 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 개질된 골격 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포괄한다. 이러한 유사체의 예에는 비제한적으로 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNA) 및 잠기지 않은 핵산(UNA; 예로, Jensen et al. Nucleic Acids Symposium Series 52: 133-4 참고), 및 이들의 유도체가 포함된다.
본원에서 이용되는 "뉴클레오티드"는 당분야에 널리 공지된 천연 염기(표준), 및 개질된 염기를 갖는 것들이 포함되는 것으로 당분야에 인지되는 바와 같이 이용된다. 이러한 염기는 일반적으로 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치에 위치한다. 뉴클레오티드는 일반적으로 염기, 당 및 포스페이트기를 포함한다. 뉴클레오티드는 당, 포스페이트 및/또는 염기 모이어티에서 미개질되거나 개질될 수 있다(또한 뉴클레오티드 유사체, 개질된 뉴클레오티드, 비-천연 뉴클레오티드, 비-표준 뉴클레오티드 등으로 상호교환적으로 불림; 예로, Usman and McSwiggen, 상기; Eckstein, et al., 국제 PCT 공개 번호 WO 92/07065; Usman et al, 국제 PCT 공개 번호 WO 93/15187; Uhlman & Peyman, 상기 참고, 모두 본원에 참조로 포함됨). [Limbach, et al, Nucleic Acids Res. 22:2183, 1994]에 요약된 바와 같이 당분야에 공지된 개질된 핵산 염기의 몇몇 예가 있다. 핵산 분자 내로 도입될 수 있는 염기 개질의 일부 비제한적 예에는 하이포잔틴, 퓨린, 피리딘-4-온, 피리딘-2-온, 페닐, 슈도우라실, 2,4,6-트리메톡시 벤젠, 3-메틸 우라실, 디히드로유리딘, 나프틸, 아미노페닐, 5-알킬시티딘(예로, 5-메틸시티딘), 5-알킬유리딘(예로, 리보티미딘), 5-할로유리딘(예로, 5-브로모유리딘) 또는 6-아자피리미딘 또는 6-알킬피리미딘(예로 6-메틸유리딘), 프로핀 등이 포함된다(Burgin, et al., Biochemistry 35:14090, 1996; Uhlman & Peyman, 상기). 상기 측면에서 "개질된 염기"는 1' 위치에서 아데닌, 구아닌, 시토신 및 우라실 이외의 뉴클레오티드 염기 또는 이들의 균등물을 의미한다.
본원에서 이용되는 "개질 뉴클레오티드"는 뉴클레오시드, 뉴클레오염기, 펜토스 고리, 또는 포스페이트기에 대해 하나 이상의 개질을 갖는 뉴클레오티드를 나타낸다. 예를 들어, 개질된 뉴클레오티드에는 아데노신 모노포스페이트, 구아노신 모노포스페이트, 유리딘 모노포스페이트, 및 시티딘 모노포스페이트를 포함하는 리보뉴클레오티드 및 데옥시아데노신 모노포스페이트, 데옥시구아노신 모노포스페이트, 데옥시티미딘 모노포스페이트, 및 데옥시시티딘 모노포스페이트를 포함하는 데옥시리보뉴클레오티드가 배제된다. 개질에는 뉴클레오티드를 개질하는 효소, 예컨대 메틸트랜스퍼라제에 의한 개질로 생성되는 천연 생성 개질들이 포함된다. 개질된 뉴클레오티드에는 또한 합성 또는 비천연 생성 뉴클레오티드가 포함된다. 뉴클레오티드에서의 합성 또는 비-천연 생성 개질에는 2' 개질을 갖는 것들, 예로 2'-메톡시에톡시, 2'-플루오로, 2'-알릴, 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸], 4'-티오, 4'-CH2-O-2'-가교, 4'-(CH2)2-O-2'-가교, 2'-LNA 또는 다른 바이시클릭 또는 "가교" 뉴클레오시드 유사체, 및 2'-O-(N-메틸카르바메이트) 또는 염기 유사체를 포함하는 것들이 포함된다. 본 개시에 기재된 바와 같은 2'-개질된 뉴클레오티드와 함께, "아미노"는 개질되거나 미개질될 수 있는 2'-NH2 또는 2'-O-NH2를 의미한다. 이러한 개질된 기는, 예로 Eckstein et al., U.S. 특허 번호 5,672,695 및 Matulic-Adamic et al., U.S. 특허 번호 6,248,878에 기재된다. 본 발명의 "개질된 뉴클레오티드"에는 또한 상술된 바와 같은 뉴클레오티드 유사체가 포함될 수 있다.
본 개시의 핵산 분자에 대해, 개질은 이중쇄 리보핵산(dsRNA)의 한 가닥 또는 두 가닥 모두에서의 패턴으로 이들 제제 상에 존재할 수 있다. 본원에서 이용되는 "교대 위치"는 모든 다른 뉴클레오티드가 개질된 뉴클레오티드이거나 dsRNA 가닥의 정의된 길이에 걸쳐 모든 개질된 뉴클레오티드 간에 미개질된 뉴클레오티드(예로, 미개질된 리보뉴클레오티드)가 존재하는 패턴을 나타낸다(예로, 5'-MNMNMN-3'; 3'-MNMNMN-5'; 식 중, M은 개질된 뉴클레오티드이고 N은 미개질된 뉴클레오티드임). 개질 패턴은, 예로 본원에 기재된 바와 같은 위치 번호 지정 관례에 따라 5' 또는 3' 말단에서 제1 뉴클레오티드 위치부터 시작된다(특정 구현예에서, 위치 1은 본 발명의 DsiRNA 제제의 돌출된 다이서 절단 사건 후 가닥의 말단 잔기에 대해 명명됨; 따라서 위치 1이 항상 본 발명의 가공전 제제의 3' 말단 또는 5' 말단 잔기를 구성하지는 않음). 교대 위치의 개질된 뉴클레오티드 패턴은 가닥의 전장에 걸칠 수 있지만, 특정 구현예에서는 각각 적어도 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개질 뉴클레오티드를 포함하는 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 14 뉴클레오티드가 포함된다. 본원에서 이용되는 "교대 위치쌍"은 2 연속된 개질 뉴클레오티드가 dsRNA 가닥의 정의된 길이에 걸쳐 2 연속된 미개질 뉴클레오티드로 분리되는 패턴을 나타낸다(예로, 5'-MMNNMMNNMMNN-3'; 3'-MMNNMMNNMMNN-5'; 식 중, M은 개질된 뉴클레오티드이고 N은 미개질된 뉴클레오티드임). 개질 패턴은 위치 번호 지정 관례, 예컨대 본원에 기재된 것들에 따라 5' 또는 3' 말단에서 제1 뉴클레오티드 위치에서 시작된다. 교대 위치의 개질된 뉴클레오티드 패턴은 가닥의 전장에 걸칠 수 있지만, 바람직하게는 각각 적어도 4, 6, 8, 10, 12 또는 14 개질 뉴클레오티드를 포함하는 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 28 뉴클레오티드가 포함된다. 상기 개질 패턴은 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님이 강조된다.
본원에서 이용되는 "염기 유사체"는 핵산 두가닥 내로 도입될 수 있는 개질된 뉴클레오티드에서 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치(또는 핵산 두가닥 내로 도입될 수 있는 뉴클레오티드 당 모이어티 치환에서의 균등 위치)에 위치하는 헤테로시클릭 모이어티를 나타낸다. 본 발명의 dsRNA에서, 염기 유사체는 일반적으로 일반 염기 구아닌(G), 시토신(C), 아데닌(A), 티민(T), 및 우라실(U)을 배제한 퓨린 또는 피리미딘 염기이다. 염기 유사체는 dsRNA에서 다른 염기 또는 염기 유사체와의 두가닥일 수 있다. 염기 유사체에는 본 발명의 화합물 및 방법에 유용한 것들, 예로 본원에서 참조로 포함된 US 특허 번호 5,432,272 및 6,001,983(Benner) 및 US 특허 공개 번호 20080213891(Manoharan)에 개시된 것들이 포함된다. 염기의 비제한적인 예에는 하이포잔틴(I), 잔틴(X), 3β-D-리보푸라노실-(2,6-디아미노피리미딘)(K), 3-β-D-리보푸라노실-(1-메틸-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온)(P), 이소-시토신(이소-C), 이소-구아닌(이소-G), 1-β-D-리보푸라노실-(5-니트로인돌), 1-β-D-리보푸라노실-(3-니트로피롤), 5-브로모우라실, 2-아미노퓨린, 4-티오-dT, 7-(2-티에닐)-이미다조[4,5-b]피리딘(Ds) 및 피롤-2-카르브알데히드(Pa), 2-아미노-6-(2-티에닐)퓨린(S), 2-옥소피리딘(Y), 디플루오로톨릴, 4-플루오로-6-메틸벤즈이미다졸, 4-메틸벤즈이미다졸, 3-메틸 이소카르보스티릴릴, 5-메틸 이소카르보스티릴릴, 및 3-메틸-7-프로피닐 이소카르보스티릴릴, 7-아자인돌릴, 6-메틸-7-아자인돌릴, 이미다조피리디닐, 9-메틸-이미다조피리디닐, 피롤로피리지닐, 이소카르보스티릴릴, 7-프로피닐 이소카르보스티릴릴, 프로피닐-7-아자인돌릴, 2,4,5-트리메틸페닐, 4-메틸인돌릴, 4,6-디메틸인돌릴, 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 펜안트라세닐, 피레닐, 스틸벤질, 테트라세닐, 펜타세닐, 및 이들의 구조적 유도체(Schweitzer et al., J. Org. Chem., 59:7238-7242 (1994); Berger et al., Nucleic Acids Research, 28(15):2911-2914 (2000); Moran et al., J. Am. Chem. Soc., 119:2056-2057 (1997); Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 121:2323-2324 (1999); Guckian et al., J. Am. Chem. Soc., 118:8182-8183 (1996); Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 122(6):1001-1007 (2000); McMinn et al., J. Am. Chem. Soc., 121:11585-11586 (1999); Guckian et al., J. Org. Chem., 63:9652-9656 (1998); Moran et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:10506-10511 (1997); Das et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1:197-206 (2002); Shibata et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 1605-1611 (2001); Wu et al., J. Am. Chem. Soc., 122(32):7621-7632 (2000); O'Neill et al., J. Org. Chem., 67:5869-5875 (2002); Chaudhuri et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10434-10442 (1995); 및 U.S. 특허 번호 6,218,108)가 포함된다. 염기 유사체는 또한 보편 염기일 수 있다.
본원에서 이용되는 "보편 염기"는 핵산 두가닥에 존재하는 경우, 이중 나선 구조(예로, 포스페이트 골격 구조)의 변형 없이 둘 이상의 유형의 염기에 반대에 배치될 수 있는 개질된 뉴클레오티드에서의 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치, 또는 뉴클레오티드 당 모이어티 치환에서의 균등 위치에 배치된 헤테로시클릭 모이어티를 나타낸다. 추가적으로, 보편 염기는 이것이 표적 핵산과 두가닥을 형성하는 단일쇄 핵산의 능력을 파괴하지 않는다. 표적 핵산과 두가닥을 형성하는 보편 염기를 함유하는 단일쇄 핵산의 능력은 당업자에게 자명한 방법(예로, UV 흡광도, 원편광 이색성, 겔 이동, 단일쇄 뉴클레아제 감수성 등)에 의해 분석될 수 있다. 추가적으로, 용융 온도(Tm)가 핵산 두가닥의 안정성과 관련되므로, 두가닥 형성이 관찰되는 조건, 예로 온도가 변하여 두가닥 안정성 또는 형성을 결정할 수 있다. 표적 핵산과 정확히 상보적인 기준 단일쇄 핵산에 비해, 보편 염기를 함유하는 단일쇄 핵산은 상보적인 핵산과 형성된 두가닥에 비해 더 낮은 Tm을 갖는 표적 핵산과의 두가닥을 형성한다. 그러나 보편 염기가 단일 미스매치를 생성하는 염기로 대체된 기준 단일쇄 핵산에 비해, 보편 염기를 함유하는 단일쇄 핵산은 미스매치된 염기를 갖는 핵산으로 형성된 두가닥보다 더 높은 Tm을 갖는 표적 핵산과의 두가닥을 형성한다.
일부 보편 염기는 염기쌍 형성 조건 하에 보편 염기 및 전체 염기 구아닌(G), 시토신(C), 아데닌(A), 티민(T), 및 우라실(U) 간에 수소 결합을 형성하여 염기쌍을 형성할 수 있다. 보편 염기는 하나의 단일 상보적 염기와만 염기쌍을 형성하는 염기가 아니다. 두가닥에서, 보편 염기는 두가닥의 반대 가닥에서 그와 반대되는 각각의 G, C, A, T, 및 U와 수소 결합을 형성하지 않을 수도, 하나의 수소 결합을 형성할 수도, 또는 둘 이상의 수소 결합을 형성할 수도 있다. 바람직하게는, 보편 염기는 두가닥의 반대 가닥에서 그와 반대되는 염기와 상호작용하지 않는다. 두가닥에서, 보편 염기 간의 염기쌍 형성은 포스페이트 골격의 이중 나선 구조를 변형하지 않고 일어난다. 보편 염기는 또한 적층 상호작용에 의해 동일한 핵산 가닥 상에서 인접 뉴클레오티드 중 염기와 상호작용할 수 있다. 이러한 적층 상호작용은 특히 보편 염기가 두가닥의 반대 가닥 상에서 그와 반대에 배치된 염기와 임의의 수소 결합을 형성하지 않는 상황에서, 두가닥을 안정화한다. 보편-결합 뉴클레오티드의 비제한적 예에는 이노신, 1-β-D-리보푸라노실-5-니트로인돌, 및/또는 1-β-D-리보푸라노실-3-니트로피롤이 포함된다(US 특허 출원 공개 번호 20070254362(Quay et al.); Van Aerschot et al., An acyclic 5-nitroindazole nucleoside analogue as ambiguous nucleoside. Nucleic Acids Res. 1995 Nov 11;23(21):4363-70; Loakes et al., 3-Nitropyrrole and 5-nitroindole as universal bases in primers for DNA sequencing and PCR. Nucleic Acids Res. 1995 Jul 11;23(13):2361-6; Loakes and Brown, 5-Nitroindole as an universal base analogue. Nucleic Acids Res. 1994 Oct 11;22(20):4039-43).
본원에서 이용되는 "루프"는 상보적인 영역 간 단일쇄 뉴클레오티드 영역이 두가닥 형성 또는 왓슨-크릭 염기쌍 형성에서 배제되는 방식으로 특정 단일쇄 뉴클레오티드 영역의 측면에 접하는 상보적인 영역이 혼성화하는 단일 가닥 핵산에 의해 형성되는 구조를 나타낸다. 루프는 임의 길이의 단일쇄 뉴클레오티드 영역이다. 루프의 예에는 헤어핀, 줄기 루프, 또는 연장된 루프와 같은 구조에 존재하는 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드가 포함된다.
dsRNA의 맥락에서 본원에서 이용되는 "연장된 루프"는 단일쇄 루프 및 이에 부가하여 루프의 측면에 인접한 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 최대 20 염기쌍 또는 두가닥을 나타낸다. 연장된 루프에서, 5' 측에서 루프의 측면에 인접한 뉴클레오티드는 3' 측에서 루프의 측면에 인접한 뉴클레오티드와 두가닥을 형성한다. 연장된 루프는 헤어핀 또는 줄기 루프를 형성할 수 있다.
dsRNA의 맥락에서 본원에서 이용되는 "테트라루프"는 인접한 왓슨-크릭 혼성화 뉴클레오티드의 안정성에 기여하는 안정한 이차 구조를 형성하는 4 뉴클레오티드로 구성된 루프(단일쇄 영역)를 나타낸다. 이론에 구애받지 않고, 테트라루프는 적층 상호작용에 의해 인접한 왓슨-크릭 염기쌍을 형성할 수 있다. 또한, 테트라루프에서 4 뉴클레오티드 중의 상호작용에는 비제한적으로 비-왓슨-크릭 염기쌍 형성, 적층 상호작용, 수소 결합, 및 접촉 상호작용이 포함된다(Cheong et al., Nature 1990 Aug 16;346(6285):680-2; Heus and Pardi, Science 1991 Jul 12;253(5016):191-4). 테트라루프는 4 무작위 염기로 구성된 단순 모델 루프 서열에서 예상되는 것보다 높은 인접한 두가닥의 용융 온도(Tm) 증가를 부여한다. 예를 들어, 테트라루프는 적어도 2 염기쌍 길이의 두가닥을 포함하는 헤어핀에 대해 10mM NaHPO4 중 적어도 55℃의 용융 온도를 부여할 수 있다. 테트라루프는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 개질된 뉴클레오티드, 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. RNA 테트라루프의 예에는 테트라루프의 UNCG 패밀리(예로, UUCG), 테트라루프의 GNRA 패밀리(예로, GAAA), 및 CUUG 테트라루프가 포함된다(Woese et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1990 Nov;87(21):8467-71; Antao et al., Nucleic Acid Res. 1991 Nov 11;19(21):5901-5). DNA 테트라루프의 예에는 테트라루프의 d(GNNA) 패밀리(예로, d(GTTA), 테트라루프의 d(GNRA) 패밀리), 테트라루프의 d(GNAB) 패밀리, 테트라루프의 d(CNNG) 패밀리, 테트라루프의 d(TNCG) 패밀리(예로, d(TTCG))가 포함된다(Nakano et al. Biochemistry, 41 (48), 14281-14292, 2002.; SHINJI et al. Nippon Kagakkai Koen Yokoshu VOL.78th; NO.2; PAGE.731(2000)).
본원에서 이용되는 용어 "SiRNA"는 각각의 가닥이 RNA, RNA 유사체(들) 또는 RNA 및 DNA를 포함하는 이중쇄 핵산을 나타낸다. siRNA는 19 내지 23 뉴클레오티드를 포함하거나 21 뉴클레오티드를 포함한다. siRNA는 전형적으로 siRNA에서의 두가닥 영역이 17-21 뉴클레오티드, 또는 19 뉴클레오티드를 포함하도록 각각의 가닥의 3' 말단에 2bp 오버행을 갖는다. 전형적으로, siRNA의 안티센스 가닥은 MYC 유전자/RNA의 표적 서열에 충분히 상보적이다.
본 발명의 항-MYC DsiRNA는 적어도 25 뉴클레오티드의 가닥 길이를 보유한다. 따라서 특정 구현예에서, 항-MYC DsiRNA는 적어도 25 뉴클레오티드 길이이고 35 이하 또는 최대 50 이상의 뉴클레오티드인 하나의 올리고뉴클레오티드 서열인 제1 서열을 포함한다. 상기 RNA 서열은 26 내지 35, 26 내지 34, 26 내지 33, 26 내지 32, 26 내지 31, 26 내지 30, 및 26 내지 29 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 상기 서열은 27 또는 28 뉴클레오티드 길이 또는 27 뉴클레오티드 길이일 수 있다. DsiRNA 제제의 제2 서열은 생물학적 조건 하에, 예컨대 진핵 세포의 세포질 내에서 제1 서열과 어닐링하는 서열일 수 있다. 일반적으로, 제2 올리고뉴클레오티드 서열은 제1 올리고뉴클레오티드 서열과 적어도 19 상보적인 염기쌍을 가질 것이며, 보다 전형적으로 제2 올리고뉴클레오티드 서열은 제1 올리고뉴클레오티드 서열과 21 이상의 상보적인 염기쌍, 또는 25 이상의 상보적인 염기쌍을 가질 것이다. 하나의 구현예에서, 제2 서열은 제1 서열과 동일한 길이이고, DsiRNA 제제는 평활말단화된다. 다른 구현예에서, DsiRNA 제제의 말단은 하나 이상의 오버행을 갖는다.
특정 구현예에서, DsiRNA 제제의 제1 및 제2 올리고뉴클레오티드 서열은 화학적으로 합성될 수 있고 전형적으로 화학적으로 합성되는 별도의 올리고뉴클레오티드 가닥 상에 존재한다. 일부 구현예에서, 두 가닥은 26 내지 35 뉴클레오티드 길이이다. 다른 구현예에서, 두 가닥은 25 내지 30 또는 26 내지 30 뉴클레오티드 길이이다. 하나의 구현예에서, 두 가닥은 27 뉴클레오티드 길이이며, 완벽히 상보적이고 평활말단을 갖는다. 본 발명의 특정 구현예에서, 항-MYC DsiRNA의 제1 및 제2 서열은 별도의 RNA 올리고뉴클레오티드(가닥) 상에 존재한다. 하나의 구현예에서, 하나 또는 두 올리고뉴클레오티드 가닥은 다이서에 대한 기질로 작용할 수 있다. 다른 구현예에서, 유전자 발현의 저해에서 이중쇄 RNA 구조의 유효성을 최대화하는 배향으로 이중쇄 RNA 구조에 결합하도록 다이서를 촉진하는 적어도 하나의 개질이 존재한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 항-MYC DsiRNA 제제는 상이한 길이의 두 올리고뉴클레오티드 가닥으로 이루어지며, 항-MYC DsiRNA는 제1 가닥(센스 가닥)의 3' 말단에 평활말단을 그리고 제2 가닥(안티센스 가닥)의 3' 말단에 3' 오버행을 보유한다. DsiRNA는 또한 하나 이상의 데옥시리보핵산(DNA) 염기 치환을 함유할 수 있다.
두 별도의 올리고뉴클레오티드를 함유하는 적합한 DsiRNA 조성물은 화학적 연결기에 의해 이들의 어닐링 영역 밖에서 화학적으로 연결될 수 있다. 여러 적합한 화학적 연결기가 당분야에 공지되어 있고 이용될 수 있다. 적합한 기는 DsiRNA 상의 다이서 활성을 차단하지 않을 것이고, 표적 유전자에서 전사된 RNA의 지정된 파괴를 방해하지 않을 것이다. 대안적으로, 2 별도의 올리고뉴클레오티드는 헤어핀 구조가 DsiRNA 조성물을 이루는 2 올리고뉴클레오티드의 어닐링 시 생성되도록 제3 올리고뉴클레오티드에 의해 연결될 수 있다. 헤어핀 구조는 DsiRNA 상의 다이서 활성을 차단하지 않을 것이고, 표적 RNA의 지정된 파괴를 방해하지 않을 것이다.
표적 RNA 또는 cDNA 서열(예로, MYC mRNA)에 "충분히 상보적인" 서열을 갖는 본원에서 이용되는 dsRNA, 예로 DsiRNA 또는 siRNA는 dsRNA가 RNAi 기전(예로, RISC 복합체) 또는 절차에 의해 표적 RNA(cDNA 서열이 언급되는 경우, 언급된 cDNA 서열에 대응하는 RNA 서열)의 파괴를 유발하기 위해 충분한 서열을 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, RNAi 기전 또는 절차에 의해 표적 RNA의 파괴를 유발하기 위해 표적 RNA 또는 cDNA 서열에 "충분히 상보적인" dsRNA는 dsRNA 활성의 적절한 분석(예로, 아래 실시예 2에 기재된 바와 같은 시험관내 분석)에서 표적 RNA 수준의 검출 가능한 감소를 유도하는 dsRNA로 확인될 수도 있고, 또는 추가 예에서 RNAi 기전 또는 절차에 의해 표적 RNA의 파괴를 유발하기 위해 표적 RNA 또는 cDNA 서열에 "충분히 상보적인" dsRNA는 dsRNA 활성의 적절한 분석에서 표적 RNA 수준의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 감소를 일으키는 dsRNA로 확인될 수 있다. 추가 예에서, RNAi 기전 또는 절차에 의해 표적 RNA의 파괴를 유발하기 위해 표적 RNA 또는 cDNA 서열에 "충분히 상보적인" dsRNA는 세포 또는 개체에서 표적 RNA 또는 단백질 수준에 대해 특정 수준의 저해 활성의 기간 평가에 기반하여 확인될 수 있다. 예를 들어, RNAi 기전 또는 절차에 의해 표적 RNA의 파괴를 유발하기 위해 표적 RNA 또는 cDNA 서열에 충분히 상보적인 dsRNA는 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 48시간에 표적 mRNA 수준을 적어도 20%만큼 감소시킬 수 있는 dsRNA로 확인될 수 있다. 바람직하게는, RNAi 기전 또는 절차에 의해 표적 RNA의 파괴를 유발하기 위해 표적 RNA 또는 cDNA 서열에 충분히 상보적인 dsRNA는 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 72시간에 표적 mRNA 수준을 적어도 40%만큼, 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 4, 5 또는 7일에 적어도 40%만큼, 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 48시간에 적어도 50%만큼, 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 72시간에 적어도 50%만큼, 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 4, 5 또는 7일에 적어도 50%만큼, 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 48시간에 적어도 80%만큼, 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 72시간에 적어도 80%만큼, 상기 dsRNA의 세포 또는 개체에 대한 투여 후 적어도 4, 5 또는 7일에 적어도 80%만큼 감소시킬 수 있는 dsRNA로 확인된다.
dsRNA 분자는 안티센스 가닥의 모든 잔기가 표적 분자에서의 잔기에 상보적이도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 치환은 상기 분자의 안정성을 증가시키고/시키거나 가공 활성을 증강시키기 위해 분자 내에서 수행될 수 있다. 치환은 가닥 내에서 수행될 수 있거나 가닥의 말단에서의 잔기에 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 치환 및/또는 개질은 DsiRNA 제제 내에서 특정 잔기에서 수행된다. 이러한 치환 및/또는 개질에는, 예로 DsiRNA 제제의 센스 가닥의 3' 말단 위치에서부터 번호 지정되는 경우, 위치 1, 2 및 3의 하나 이상의 잔기에서의 데옥시-개질; 및 DsiRNA 제제의 안티센스 가닥의 3' 말단 잔기에서 2'-O-알킬(예로, 2'-O-메틸) 개질의 도입이 포함되며, 이러한 개질은 또한 활성 siRNA 제제를 형성하기 위해 가공되는 DsiRNA 제제의 영역 내에 포함되는 DsiRNA의 안티센스 가닥의 3' 부분의 오버행 위치에서 그리고 안티센스 가닥의 교대 잔기에서 수행된다. 선행 개질은 예시적인 것으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아니다. 본 발명의 항-MYC DsiRNA 제제에 대해 수행될 수 있는 개질 및 치환의 추가 설명을 포함하는, 바람직한 DsiRNA 제제의 구조에 대한 추가 고려사항은 아래에서 확인될 수 있다.
제1 서열이 본원에서 제2 서열에 대해 "실질적으로 상보적인" 것으로 언급되는 경우, 두 서열은 완전히 상보적일 수도 있고, 또는 이들이 그 궁극적인 용도에 대해 가장 관련된 조건 하에 혼성화하는 능력을 보유하면서 혼성화 시 하나 이상의, 그러나 일반적으로 4, 3 또는 2 이하의 미스매치 염기쌍을 형성할 수도 있다. 그러나 두 올리고뉴클레오티드가 혼성화 시 하나 이상의 단일쇄 오버행을 형성하도록 설계되는 경우, 이러한 오버행이 상보성 결정에 대해 미스매치로 간주되어서는 안 된다. 예를 들어, 더 긴 올리고뉴클레오티드가 더 짧은 올리고뉴클레오티드에 대해 완전히 상보적인 21 뉴클레오티드 서열을 포함하는 21 뉴클레오티드 길이의 하나의 올리고뉴클레오티드 및 23 뉴클레오티드 길이의 다른 올리고뉴클레오티드를 포함하는 dsRNA도 여전히 본 발명의 목적을 위해 "완전히 상보적인" 것으로 언급될 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "이중쇄(double-stranded) RNA" 또는 "dsRNA"는 상기 정의된 바와 같이 2 역평행(two anti-parallel)이고 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 두가닥 구조를 갖는 리보핵산 분자의 복합체를 나타낸다. 두가닥 구조를 형성하는 두 가닥은 하나의 더 큰 RNA 분자의 상이한 부분일 수도 있고, 또는 이들이 별도의 RNA 분자일 수도 있다. 별도의 RNA 분자인 경우, 이러한 dsRNA는 종종 siRNA("짧은 간섭 RNA") 또는 DsiRNA("다이서 기질 siRNA")로 불린다. 두 가닥이 하나의 더 큰 분자의 부분이고 따라서 한 가닥의 3' 말단 및 두가닥 구조를 형성하는 각각의 다른 가닥의 5' 말단 간에 단속되지 않은 뉴클레오티드 사슬로 연결되는 경우, 연결 RNA 사슬은 "헤어핀 루프", "짧은 헤어핀 RNA" 또는 "shRNA"로 불린다. 두 가닥이 한 가닥의 3' 말단 및 두가닥 구조를 형성하는 각각의 다른 가닥의 5' 말단 간에 단속되지 않은 뉴클레오티드 사슬 이외의 수단으로 공유 연결되는 경우, 연결 구조는 "링커"로 불린다. RNA 가닥은 동일하거나 상이한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 염기쌍의 최대 수는 dsRNA의 가장 짧은 가닥에서의 뉴클레오티드 수 - 두가닥에 존재하는 임의 오버행이다. 두가닥 구조에 부가하여, dsRNA는 하나 이상의 뉴클레오티드 오버행을 포함할 수 있다. 또한, 본원에서 이용되는 "dsRNA"에는 다중 뉴클레오티드에서의 실질적인 개질을 포함하고 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 모든 유형의 개질을 포함하는, 리보뉴클레오티드, 뉴클레오시드 간 연결, 말단기, 캡 및 콘주게이트된 모이어티에 대한 화학적 개질이 포함될 수 있다. siRNA- 또는 DsiRNA-유형 분자에서 이용되는 임의의 이러한 개질은 본 명세서 및 특허청구범위의 목적을 위해 "dsRNA"에 의해 포괄된다.
어구 "두가닥 영역"은 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해, 또는 상보적이거나 실질적으로 상보적인 올리고뉴클레오티드 가닥 간에 두가닥을 허용하는 다른 방식으로 서로 염기쌍을 형성하는 두 상보적이거나 실질적으로 상보적인 올리고뉴클레오티드에서의 영역을 나타낸다. 예를 들어, 21 뉴클레오티드 단위를 갖는 올리고뉴클레오티드 가닥은 21 뉴클레오티드 단위를 갖는 다른 올리고뉴클레오티드와 염기쌍을 형성할 수 있지만, 각각의 가닥 상에서 19 염기만 상보적이거나 실질적으로 상보적이므로, "두가닥 영역"은 19 염기쌍으로 구성된다. 잔여 염기쌍은, 예를 들어 5' 및 3' 오버행으로 존재할 수 있다. 또한 두가닥 영역 내에서, 100% 상보성이 요구되지는 않는다; 실질적인 상보성이 두가닥 영역 내에서 허용 가능하다. 실질적인 상보성은 생물학적 조건 하에 어닐링할 수 있는 가닥 간 상보성을 나타낸다. 두 가닥이 생물학적 조건 하에 어닐링할 수 있는지를 실험적으로 결정하기 위한 기법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 대안적으로, 두 가닥이 합성되고 이들이 서로 어닐링하는지를 결정하기 위해 생물학적 조건 하에 함께 첨가될 수 있다.
여러 염기에 걸쳐 염기쌍을 형성하는 단일쇄 핵산은 "혼성화"하는 것으로 불린다. 혼성화는 전형적으로 생리적 또는 생물학적 관련 조건(예로, 세포내: pH 7.2, 140mM 칼륨 이온; 세포외 pH 7.4, 145mM 나트륨 이온) 하에 결정된다. 혼성화 조건은 일반적으로 1가 양이온 및 생물학적으로 허용 가능한 완충액을 함유하며, 2가 양이온, 복합 음이온, 예로 칼륨 글루코네이트로부터의 글루코네이트, 비하전 종, 예컨대 수크로스, 및 표본 중 수활성을 감소시키기 위한 불활성 중합체, 예로 PEG를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 이러한 조건에는 염기쌍이 형성될 수 있는 조건이 포함된다.
혼성화는 두가닥을 형성하는 단일쇄 핵산을 해리하는데 필요한 온도, 즉 (용융 온도;Tm)에 의해 측정된다. 혼성화 조건은 또한 염기쌍이 형성될 수 있는 조건이다. 다양한 엄격성 조건을 이용하여 혼성화를 결정할 수 있다(예로, Wahl, G. M. and S. L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507 참고). 엄격한 온도 조건은 보통 적어도 약 30℃, 보다 바람직하게는 적어도 약 37℃, 가장 바람직하게는 적어도 약 42℃의 온도를 포함할 것이다. 50 염기쌍 미만 길이가 참여되는 하이브리드에 대한 혼성화 온도는 하이브리드 용융 온도(Tm)의 5-10℃ 미만이어야 하며, 여기서 Tm은 하기 공식에 따라 결정된다. 18 염기쌍 미만 길이의 하이브리드에 있어서, Tm(℃)=2(A+T 염기의 #)+4(G+C 염기의 #)이다. 18 내지 49 염기쌍 길이의 하이브리드에 있어서, Tm(℃)=81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41(G+C%)-(600/N)이며, 식 중 N은 하이브리드 중 염기의 수이고, [Na+]는 혼성화 완충액 중 나트륨 이온의 농도이다(1xSSC에 대한 [Na+]=0.165M). 예를 들어, 혼성화 결정 완충액을 표 1에 나타낸다.
최종 농도 공급업체 Cat# Lot# m.w./스톡 50mL 용액 제조 시
NaCl 100mM Sigma S-5150 41K8934 5M 1mL
KCl 80mM Sigma P-9541 70K0002 74.55 0.298g
MgCl2 8mM Sigma M-1028 120K8933 1M 0.4mL
수크로스 2% w/v Fisher BP-220-212 907105 342.3 1g
Tris-HCl 16mM Fisher BP1757-500 12419 1M 0.8mL
NaH2PO4 1mM Sigma S-3193 52H-029515 120.0 0.006g
EDTA 0.02mM Sigma E-7889 110K89271 0.5M 2㎕
H2O Sigma W-4502 51K2359 50mL로
20℃에서 pH=7.0 HCl로 조정함
혼성화 조건에 대한 유용한 변형은 당분야 숙련가에게 용이하게 자명할 것이다. 혼성화 기법은 당분야 숙련가에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 [Benton and Davis (Science 196:180, 1977); Grunstein and Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961, 1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001); Berger and Kimmel (Antisense to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York); 및 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York]에 기재되어 있다.
본원에서 이용되는 "올리고뉴클레오티드 가닥"은 단일쇄 핵산 분자이다. 올리고뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 개질된 뉴클레오티드(예로, 2' 개질을 갖는 뉴클레오티드, 합성 염기 유사체 등) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 개질된 올리고뉴클레오티드는 특성, 예컨대 증가된 세포 섭취 및 뉴클레아제의 존재 하에 증가된 안정성으로 인해 천연 형태에 비해 바람직할 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "리보뉴클레오티드"는 천연 및 합성, 미개질 및 개질 리보뉴클레오티드를 포괄한다. 개질에는 당 모이어티에 대한, 염기 모이어티에 대한 및/또는 올리고뉴클레오티드 중 리보뉴클레오티드 간의 연결에 대한 변화가 포함된다. 본원에서 이용되는 용어 "리보뉴클레오티드"에는 구체적으로 2' 리보스 고리 위치에 단일 양성자기를 보유하는 뉴클레오티드인 데옥시리보뉴클레오티드가 배제된다.
본원에서 이용되는 용어 "데옥시리보뉴클레오티드"는 천연 및 합성, 미개질 및 개질 데옥시리보뉴클레오티드를 포괄한다. 개질에는 당 모이어티에 대한, 염기 모이어티에 대한 및/또는 올리고뉴클레오티드 중 데옥시리보뉴클레오티드 간의 연결에 대한 변화가 포함된다. 본원에서 이용되는 용어 "데옥시리보뉴클레오티드"에는 또한 dsRNA 제제의 다이서 절단을 허용하지 않는 개질된 리보뉴클레오티드, 예로 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드, 이러한 잔기의 결합에서 다이서 절단이 일어나지 않도록 하는 포스포로티오에이트-개질된 리보뉴클레오티드 잔기 등이 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "PS-NA"는 포스포로티오에이트-개질된 뉴클레오티드 잔기를 나타낸다. 따라서 용어 "PS-NA"는 포스포로티오에이트-개질된 리보뉴클레오티드("PS-RNA") 및 포스포로티오에이트-개질된 데옥시리보뉴클레오티드("PS-DNA")를 모두 포괄한다.
본원에서 이용되는 "다이서"는 dsRNA 또는 dsRNA-함유 분자, 예로 이중쇄 RNA(dsRNA) 또는 전-마이크로RNA(miRNA)를 보통 3' 말단에 2 염기 오버행을 갖는, 19-25 뉴클레오티드 길이의 이중쇄 핵산 단편으로 절단하는 RNase III 패밀리의 엔도리보뉴클레아제를 나타낸다. 본 발명의 특정 dsRNA(예로 "DsiRNA")에 있어서, 본 발명의 제제의 dsRNA 영역에 의해 형성된 두가닥은 다이서에 의해 인식되며 두가닥의 적어도 한 가닥 상에서 다이서 기질이다. 다이서는 RNA 간섭 경로의 제1 단계를 촉매하며, 이는 결과적으로 표적 RNA의 분해를 일으킨다. 인간 다이서의 단백질 서열은 본원에 참조로 포함된 접근 번호 NP_085124 하에 NCBI 데이터베이스에서 제공된다.
다이서 "절단"은 하기와 같이 결정될 수 있다(예로 Collingwood et al., Oligonucleotides 18:187-200 (2008) 참고). 다이서 절단 분석에서, RNA 두가닥(100pmol)을 18-24시간 동안 37℃에서 1단위의 재조합 인간 다이서(Stratagene, La Jolla, CA)를 포함하거나 포함하지 않고 20㎕의 20mM Tris pH 8.0, 200mM NaCl, 2.5mM MgCl2 중에 인큐베이션한다. 표본을 Performa SR 96-웰 플레이트(Edge Biosystems, Gaithersburg, MD)를 이용해서 탈염한다. 다이서로 전- 및 후-처리한 두가닥 RNA의 전자분무-이온화 액체 크로마토그래피 질량 분광측정(ESI-LCMS)을 ThermoFinnigan TSQ7000, Xcalibur 데이터 시스템, ProMass 데이터 가공 소프트웨어 및 Paradigm MS4 HPLC(Michrom BioResources, Auburn, CA)로 구성되는 올리고 HTCS 시스템(Novatia, Princeton, NJ; Hail et al., 2004)을 이용해서 수행한다. 상기 분석에서, 다이서 절단은 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 심지어 100%의 다이서 기질 dsRNA(즉, 25-30bp dsRNA, 바람직하게는 26-30bp dsRNA)가 더 짧은 dsRNA(예로 19-23bp dsRNA, 바람직하게는 21-23bp dsRNA)로 절단되는 경우 일어난다.
본원에서 이용되는 "다이서 절단 부위"는 다이서가 dsRNA를 절단하는 부위(예로 본 발명의 DsiRNA 제제의 dsRNA 영역)를 나타낸다. 다이서는 dsRNA의 센스 및 안티센스 가닥을 모두 전형적으로 절단하는 두 RNase III 도메인을 함유한다. RNase III 도메인 및 PAZ 도메인 간 평균 거리는 이것이 생성하는 짧은 이중쇄 핵산 단편의 길이를 결정하며, 상기 길이는 변할 수 있다(Macrae et al. (2006) Science 311: 195-8). 도 1에 나타낸 바와 같이, 다이서는 돌출되어 안티센스 가닥의 3' 말단에서 제거된 21번째 및 22번째 뉴클레오티드 간 부위 센스 가닥의 5' 말단에서 제거된 21번째 및 22번째 뉴클레오티드 간 대응하는 부위에서 2 뉴클레오티드 3' 오버행을 갖는 안티센스 가닥을 보유하는 본 발명의 특정한 이중쇄 리보핵산을 절단한다. 도 1에 도시된 것과 상이한 dsRNA 분자에 대한 돌출된 및/또는 일반적인 다이서 절단 부위(들)는 [Macrae et al.]에 기재된 것을 포함하여 당분야에 인지되는 방법을 통해 유사하게 확인될 수 있다. 도 1에 도시된 다이서 절단 사건은 21 뉴클레오티드 siRNA를 생성하는 반면, dsRNA(예로, DsiRNA)의 다이서 절단은 19 내지 23 뉴클레오티드 길이의 다이서-가공된 siRNA 길이를 생성할 수 있음이 주지된다. 실제로 특정 구현예에서, 이중쇄 DNA 영역은 21mer보다는 전형적으로 선호되지 않는 19mer 또는 20mer siRNA의 일반적인 다이서 절제를 지정하기 위한 목적으로 dsRNA 내에 포함될 수 있다.
본원에서 이용되는 "오버행"은 dsRNA의 5' 말단 또는 3' 말단에서 하나 이상의 자유 말단을 갖는 두가닥의 맥락에서, 페어링하지 않은 뉴클레오티드를 나타낸다. 특정 구현예에서, 오버행은 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 상의 3' 또는 5' 오버행이다. 일부 구현예에서, 오버행은 1 내지 6 뉴클레오티드, 선택적으로 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 6 뉴클레오티드 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 뉴클레오티드 길이를 갖는 3' 오버행이다. "평활(Blunt)" 또는 "평활말단(blunt end)"은 dsRNA의 말단에 페어링하지 않은 뉴클레오티드가 없음을, 즉 뉴클레오티드 오버행이 없음을 의미한다. 명확성을 위해, siRNA의 3' 말단 또는 5' 말단에 콘주게이트된 화학적 캡 또는 비-뉴클레오티드 화학적 모이어티는 siRNA가 오버행을 갖는지 또는 평활말단화되는지의 결정에서 고려되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명은 세포 또는 포유류에서 MYC 표적 유전자의 발현을 저해하기 위한 dsRNA 분자를 제공하며, 여기서 dsRNA는 MYC 표적 유전자의 발현에서 형성되는 mRNA의 적어도 일부에 상보적인 상보성 영역을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하고, 상보성 영역은 35 뉴클레오티드 길이 미만, 선택적으로 19-24 뉴클레오티드 길이 또는 25-30 뉴클레오티드 길이이고, dsRNA는 MYC 표적 유전자를 발현하는 세포와 접촉 시 MYC 표적 유전자의 발현을 적어도 10%, 25%, 또는 40% 만큼 저해한다.
본 발명의 dsRNA는 두가닥 구조를 형성하기 위해 혼성화하기에 충분히 상보적인 두 RNA 가닥을 포함한다. dsRNA의 한 가닥(안티센스 가닥)은 MYC 표적 유전자의 발현 동안 형성된 mRNA 서열에서 유래되는 표적 서열에 실질적으로 상보적인 그리고 일반적으로 전체 상보적인 상보성 영역을 포함하며, 다른 가닥(센스 가닥)은 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함하여 두 가닥이 혼성화하고 적합한 조건 하에 조합되는 경우 두가닥 구조를 형성한다. 일반적으로, 두가닥 구조는 15 내지 35, 선택적으로 25 내지 30, 26 내지 30, 18 내지 25, 19 내지 24, 또는 19 내지 21 염기쌍 길이이다. 유사하게는, 표적 서열에 대한 상보성 영역은 15 내지 35, 선택적으로 18 내지 30, 25 내지 30, 19 내지 24, 또는 19 내지 21 뉴클레오티드 길이이다. 본 발명의 dsRNA는 하나 이상의 단일쇄 뉴클레오티드 오버행(들)을 추가로 포함할 수 있다. 15 내지 35 염기쌍 길이의 두가닥 구조를 포함하는 dsRNA가 DsiRNA(일반적으로 적어도 25 염기쌍 길이) 및 siRNA(특정 구현예에서, siRNA의 두가닥 구조는 20 내지 23, 및 선택적으로 특히 21 염기쌍임)를 포함하는 RNA 간섭 유도에 효과적일 수 있음이 확인되었다(Elbashir et al., EMBO 20: 6877-6888). 또한 20 염기쌍 미만의 두가닥을 보유한 dsRNA(예로, 15, 16, 17, 18 또는 19 염기쌍 두가닥)도 역시 효과적일 수 있음이 확인되었다. 특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 19 뉴클레오티드 이상 길이의 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 표 5의 서열 중 하나에 상보적인 서열을 포함하는 더 짧은 dsRNA에서 하나 또는 두 말단 상의 소수의 뉴클레오티드만을 뺀 것은 상기 및 표 2-4 및 6-7에 기재된 dsRNA에 비해 유사하게 효과적일 수 있음이 합리적으로 예상될 수 있다. 따라서, 표 5의 서열 중 하나에 대해 충분히 상보적인 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20 이상의 인접 뉴클레오티드의 일부 서열을 포함하고 본원에 기재된 바와 같은 분석에서 MYC 표적 유전자의 발현을 저해하는 능력이 전장 서열을 포함하는 dsRNA에서 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30% 이하 저해만큼 상이한 dsRNA가 본 발명에 고려된다. 하나의 구현예에서, dsRNA의 적어도 하나의 말단은 1 내지 5, 선택적으로 1 내지 4, 특정 구현예에서, 1 또는 2 뉴클레오티드의 단일쇄 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 적어도 하나의 뉴클레오티드 오버행을 갖는 특정 dsRNA 구조는 dsRNA 분자의 양 단에서 염기-페어링 평활말단을 보유하는 대응물에 비해 더 우수한 저해 특성을 보유한다.
본원에서 이용되는 용어 "RNA 가공"은 아래에 더 상세히 기재되는(하기 "RNA 가공" 섹션 참고) siRNA, miRNA 또는 RNase H 경로(예로 Drosha, 다이서, Argonaute2 또는 다른 RISC 엔도리보뉴클레아제, 및 RNaseH)의 성분에 의해 수행되는 가공 활성을 나타낸다. 이 용어는 RNA의 전사 후 5' 캡핑 절차 및 비-RISC- 또는 비-RNase H-매개 절차를 통한 RNA의 분해와 명시적으로 구별된다. RNA의 이러한 "분해"는 여러 형태, 예로 탈아데닐화(3' 폴리(A) 꼬리의 제거) 및/또는 하나 이상의 몇몇 엔도- 및 엑소-뉴클레아제(예로 RNase III, RNase P, RNase T1, RNase A(1, 2, 3, 4/5), 올리고뉴클레오티다제 등)에 의한 RNA의 본체의 일부 또는 전부의 뉴클레아제 소화를 취할 수 있다.
"상동성 서열"이란 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열, 예컨대 유전자, 유전자 전사체 및/또는 비코딩 폴리뉴클레오티드에 의해 공유되는 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 예를 들어, 상동성 서열은 관련되었지만 상이한 단백질, 예컨대 유전자 패밀리의 상이한 구성원, 상이한 단백질 에피토프, 상이한 단백질 이소형 또는 완전 분지진화 유전자, 예컨대 시토카인 및 그 대응 수용체를 인코딩하는 둘 이상의 유전자에 의해 공유되는 뉴클레오티드 서열일 수 있다. 상동성 서열은 둘 이상의 비코딩 폴리뉴클레오티드, 예컨대 비코딩 DNA 또는 RNA, 조절 서열, 인트론, 및 전사 제어 또는 조절 부위에 의해 공유되는 뉴클레오티드 서열일 수 있다. 상동성 서열에는 또한 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 공유되는 보존된 서열 영역이 포함될 수 있다. 부분적으로 상동성인 서열도 본 발명에 의해 고려되므로(예로 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% 등), 상동성이 완벽한 상동성(예로 100%)이어야 할 필요는 없다. 실제로, 본 발명의 dsRNA 제제의 설계 및 이용은 본원에 기재된 dsRNA 제제와 완벽한 상보성을 보유하는 MYC의 표적 RNA에 대해서뿐만 아니라, 예로 상기 dsRNA 제제에 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% 등만 상보적인 서열을 보유하는 표적 MYC RNA에 대한 dsRNA 제제의 이용 가능성도 고려한다. 유사하게, 본 발명의 본원에 기재된 dsRNA 제제는 상기 dsRNA 제제 및 표적 MYC RNA, 예로 MYC의 특정한 대립유전자 변이체(예로 증강된 치료적 관심을 갖는 대립유전자) 간 상보성 정도를 증가시키기 위해 당분야 숙련가에 의해 쉽게 변경될 수 있음이 고려된다. 실제로, 표적 MYC 서열에 대한 삽입, 결실 및 단일 점 돌연변이를 갖는 dsRNA 제제 서열이 또한 저해를 위해 효과적일 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오티드 유사체 치환 또는 삽입을 갖는 dsRNA 제제 서열이 저해를 위해 효과적일 수 있다.
서열 동일성은 당분야에 공지된 서열 비교 및 정렬 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 두 핵산 서열(또는 두 아미노산 서열)의 동일성 백분율을 결정하기 위해, 서열이 비교 목적을 위해 정렬된다(예로 최적 정렬을 위해 제1 서열 또는 제2 서열에 갭이 도입될 수 있다). 이어서 대응하는 뉴클레오티드(또는 아미노산) 위치에서의 뉴클레오티드(또는 아미노산 잔기)가 비교된다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 대응하는 위치와 동일한 잔기로 점유된 경우, 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 동일성 백분율은 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이며(즉, 상동성%=동일한 위치의 #/위치의 총 #×100), 선택적으로 도입된 갭의 수 및/또는 도입된 갭의 길이에 대한 스코어에 대해 벌점이 부여된다.
두 서열 간 서열 비교 및 동일성 백분율 결정은 수학적 알고리즘을 이용하여 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 정렬은 낮은 동일성 정도를 갖는 부분에 대해서가 아니라 충분한 동일성을 갖고 정렬되는 서열의 특정 부분에 대해 생성되었다(즉 국소 정렬). 서열 비교를 위해 이용되는 국소 정렬 알고리즘의 바람직한 비제한적 예는 Karlin 및 Altschul의 알고리즘[(1990) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 87:2264-68]에서 개질된 것이다[Karlin and Altschul (1993) Proc . Natl . Acad . Sci. USA 90:5873-77]. 이러한 알고리즘은 [Altschul, et al. (1990) J. Mol . Biol. 215:403-10]의 BLAST 프로그램(버전 2.0) 내로 도입된다.
다른 구현예에서, 갭이 포함된 정렬은 적절한 갭을 도입하여 형성되어 최적화되며, 동일성 백분율이 정렬된 서열의 길이에 걸쳐 결정된다(즉, 갭이 포함된 정렬). 비교 목적을 위해 갭이 포함된 정렬을 수득하려면, Gapped BLAST가 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acid Res. 25(17):3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. 다른 구현예에서, 전반적 정렬은 적절한 갭을 도입하여 형성되어 최적화되며, 동일성 백분율이 정렬된 서열의 전체 길이에 걸쳐 결정된다(즉, 전반적 정렬). 전반적 서열 비교를 위해 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적 예는 [Myers and Miller, CABIOS (1989)]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 도입된다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 프로그램을 이용하는 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12, 및 갭 페널티 4가 이용될 수 있다.
dsRNA 안티센스 가닥 및 MYC RNA 서열의 일부 간에 80% 초과의 서열 동일성, 예로, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 심지어 100% 서열 동일성이 바람직하다. 대안적으로, dsRNA는 MYC RNA의 일부와 혼성화할 수 있는 뉴클레오티드 서열(또는 올리고뉴클레오티드 서열)로서 기능적으로 정의될 수 있다(예로, 12-16시간 동안 400mM NaCl, 40mM PIPES pH 6.4, 1mM EDTA, 50℃ 또는 70℃ 혼성화; 이어서 세척). 추가적인 바람직한 혼성화 조건에는 70℃, 1xSSC 또는 50℃, 1xSSC, 50% 포름아미드에서의 혼성화, 이어서 70℃, 0.3xSSC에서의 세척 또는 70℃, 4xSSC 또는 50℃, 4xSSC, 50% 포름아미드에서의 혼성화, 이어서 67℃, 1xSSC에서의 세척이 포함된다. 50 염기쌍 길이 미만이 포함되는 하이브리드에 대한 혼성화 온도는 하이브리드 용융 온도(Tm)의 5-10℃ 미만이어야 하며, 여기서 Tm은 하기 공식에 따라 결정된다. 18 염기쌍 길이 미만의 하이브리드에 대해, Tm(℃)=2(A+T 염기의 #)+4(G+C 염기의 #)이다. 18 내지 49 염기쌍 길이의 하이브리드에 대해, Tm(℃)=81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41(G+C%)-(600/N)이며, 식 중 N은 하이브리드에서의 염기 수이고, [Na+]는 혼성화 완충액 중 나트륨 이온의 농도이다(1xSSC에 대해 [Na+]=0.165M). 폴리뉴클레오티드 혼성화를 위한 엄격성 조건의 추가적인 예는 [Sambrook, J., E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., chapters 9 and 11, 및 Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F. M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4]에 제공된다. 동일한 뉴클레오티드 서열의 길이는 적어도 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25, 27 또는 30 염기일 수 있다.
"보존된 서열 영역"은 폴리뉴클레오티드에서 하나 이상의 영역의 뉴클레오티드 서열이 세대 간 또는 하나의 생물학적 시스템, 대상체, 또는 개체에서 다른 생물학적 시스템, 대상체, 또는 개체 간에 크게 변하지 않음을 의미한다. 폴리뉴클레오티드에는 코딩 및 비코딩 DNA 및 RNA가 모두 포함될 수 있다.
"센스 영역"은 dsRNA 분자의 안티센스 영역에 대해 상보성을 갖는 dsRNA 분자의 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 또한, dsRNA 분자의 센스 영역은 표적 핵산 서열과 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함할 수 있다.
"안티센스 영역"은 표적 핵산 서열과 상보성을 갖는 dsRNA 분자의 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 또한, dsRNA 분자의 안티센스 영역은 dsRNA 분자의 센스 영역에 대해 상보성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
본원에서 이용되는 "안티센스 가닥"은 표적 RNA에 상보적인 서열을 갖는 단일쇄 핵산 분자를 나타낸다. 안티센스 가닥이 염기 유사체로 개질된 뉴클레오티드를 함유하는 경우, 그 전체 길이에 걸쳐 반드시 상보적이어야 하지는 않지만 적어도 표적 RNA와 혼성화해야 한다.
본원에서 이용되는 "센스 가닥"은 안티센스 가닥에 상보적인 서열을 갖는 단일쇄 핵산 분자를 나타낸다. 안티센스 가닥이 염기 유사체로 개질된 뉴클레오티드를 함유하는 경우, 센스 가닥이 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 반드시 상보적이어야 하지는 않지만 적어도 안티센스 가닥과 두가닥을 형성해야 한다.
본원에서 이용되는 "가이드 가닥"은 표적 RNA와 충분히 상보적인 서열을 가져서 RNA 간섭을 일으키는 dsRNA 또는 dsRNA-함유 분자의 단일쇄 핵산 분자를 나타낸다. 다이서에 의한 dsRNA 또는 dsRNA-함유 분자의 절단 후, 가이드 가닥의 단편은 RISC와 연합되어 유지되며, RISC 복합체의 성분으로 표적 RNA에 결합하고, RISC에 의한 표적 RNA의 절단을 촉진한다. 본원에서 이용되는 가이드 가닥이 반드시 연속 단일쇄 핵산을 나타내지는 않으며, 바람직하게는 다이서에 의해 절단되는 부분에서 불연속성을 포함할 수 있다. 가이드 가닥은 안티센스 가닥이다.
본원에서 이용되는 "동반 가닥"은 가이드 가닥에 상보적인 서열을 가지는 dsRNA 또는 dsRNA-함유 분자의 올리고뉴클레오티드 가닥을 나타낸다. 본원에서 이용되는 동반 가닥이 반드시 연속 단일쇄 핵산을 나타내지는 않으며, 바람직하게는 다이서에 의해 절단되는 부분에서 불연속성을 포함할 수 있다. 가이드 가닥은 센스 가닥이다.
"표적 핵산"은 그 발현, 수준 또는 활성이 조정될 핵산 서열을 의미한다. 표적 핵산은 DNA 또는 RNA일 수 있다. MYC를 표적으로 하는 제제에 있어서, 특정 구현예에서 표적 핵산은 MYC RNA, 예로 특정 구현예에서 MYC mRNA이다. MYC RNA 표적 부위는 또한 대응하는 cDNA 서열에 의해 상호 교환적으로 언급될 수 있다. MYC의 수준이 또한 MYC의 상류 효과기의 표적화에 의해 표적화될 수 있고, 또는 조정되거나 오조절된 MYC의 효과가 또한 MYC 신호전달 경로에서 MYC의 하류 분자의 표적화에 의해 조정될 수 있다.
"상보성"은 핵산이 전통적인 왓슨-크릭 또는 다른 비전통적 유형에 의해 다른 핵산 서열과 수소 결합(들)을 형성할 수 있음을 의미한다. 본 발명의 핵산 분자에 있어서, 핵산 분자와 그 상보적인 서열에 대한 결합 자유 에너지는 핵산의 관련 기능, 예로 RNAi 활성이 진행하도록 허용하기에 충분하다. 핵산 분자에 대한 결합 자유 에너지의 결정은 당분야에 널리 공지되어 있다(예로 Turner et al., 1987, CSH Symp. Quant. Biol. LII pp. 123-133; Frier et al., 1986, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83:9373-9377; Turner et al., 1987, J. Am. Chem. Soc. 109:3783-3785 참고). 상보성 백분율은 제2 핵산 서열과 수소 결합(예로, 왓슨-크릭 염기쌍 형성)을 형성할 수 있는 핵산 분자에서의 인접 잔기의 백분율을 나타낸다(예로 10 뉴클레오티드를 갖는 제2 핵산 서열에 대해 페어링된 제1 올리고뉴클레오티드의 총 10 뉴클레오티드 중 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 뉴클레오티드는 각각 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 및 100% 상보적임을 나타냄). "완벽하게 상보적인"이란 핵산 서열의 모든 인접 잔기가 제2 핵산 서열에서 동일한 수의 인접 잔기와 수소 결합을 형성할 것임을 의미한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 하나 이상의 표적 핵산 분자 또는 이들의 일부에 상보적인 19 내지 30(예로, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 이상의) 뉴클레오티드를 포함한다.
하나의 구현예에서, MYC 유전자 발현을 하향 조절하거나 감소시키는 본 발명의 dsRNA 분자는 대상체 또는 개체에서 MYC-관련 질환 또는 장애(예로 암)의 치료, 예방 또는 감소를 위해 이용된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA 분자의 각각의 서열은 독립적으로 25 내지 35 뉴클레오티드 길이, 특정 구현예에서 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35 뉴클레오티드 길이이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA 두가닥은 독립적으로 25 내지 30 염기쌍(예로 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30)을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA 분자의 하나 이상의 가닥은 독립적으로 표적(MYC) 핵산 분자에 상보적인 19 내지 35 뉴클레오티드(예로, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35)를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA 분자는 25 내지 34 뉴클레오티드 길이(예로, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 또는 34 뉴클레오티드 길이; 선택적으로, 이러한 뉴클레오티드는 모두 반대 가닥의 인지체 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성함)의 두가닥 형성 뉴클레오티드 길이를 보유한다(본 발명의 예시적인 DsiRNA 분자를 도 1 및 아래에 나타낸다.
본원에서 이용되는 "세포"는 그 일반적인 생물학적 개념으로 이용되며, 전체 다세포 개체를 나타내지는 않는다, 예로 특히 인간을 나타내지는 않는다. 세포는 개체, 예로 새, 식물 및 포유류, 예컨대 인간, 소, 양, 유인원, 원숭이, 돼지, 개 및 고양이에 존재할 수 있다. 세포는 원핵(예로 박테리아 세포) 또는 진핵(예로 포유류 또는 식물 세포)일 수 있다. 세포는 체세포 또는 생식세포 유래, 만능 또는 다능, 분열 중이거나 분열 중이지 않은 것일 수 있다. 세포는 또한 생식세포 또는 배아, 줄기 세포, 또는 완전 분화된 세포에서 유래될 수도 있고 또는 이를 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 용어 "세포"는 본 개시의 하나 이상의 단리된 dsRNA 분자를 함유하는 포유류 세포, 예컨대 인간 세포를 구체적으로 나타낸다. 특정 측면에서, 세포는 dsRNA 또는 dsRNA-함유 분자를 보유하여 표적 핵산의 RNA 간섭을 일으키며 RNAi에 필요한 단백질 및 단백질 복합체, 예로 다이서 및 RISC를 함유한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 다이서 기질 siRNA("DsiRNA")이다. DsiRNA는 다이서 기질이 아닌("비-DsiRNA") 저해 핵산에 비해 특정 장점을 보유할 수 있다. 이러한 장점에는 비제한적으로 각각의 저해 핵산이 적합하게 제형화되고 동일한 농도로 포유류 세포에서 저해 활성에 대해 평가되는 경우, 비-DsiRNA에 비해 DsiRNA의 증강된 효과 기간뿐만 아니라 비-DsiRNA(예로 19-23mer siRNA)에 비해 DsiRNA의 증강된 저해 활성이 포함된다(후자의 시나리오에서 DsiRNA는 비-DsiRNA에 비해 더 강력한 것으로 확인될 것임). 비-DsiRNA 대비 DsiRNA의 증강된 역가의 검출은 종종 표적 RNA(예로 mRNA)에서 약 30-70% 녹다운 활성을 야기하는 DsiRNA를 일으키는 제형화된 농도(예로 dsRNA의 전달감염 농도)에서 가장 쉽게 달성된다. 활성 DsiRNA에 있어서, 이러한 녹다운 활성 수준은 적합하게 제형화된 경우 1nM 이하의 시험관내 포유류 세포 DsiRNA 전달감염 농도에서 가장 자주 달성되며, 특정 경우에서는 DsiRNA 전달감염 농도 200pM 이하, 100pM 이하, 50pM 이하, 20pM 이하, 10pM 이하, 5pM 이하, 또는 심지어 1pM 이하에서 관찰된다. 실제로 DsiRNA 간에 표적 RNA의 30-70% 녹다운이 관찰되는 정확한 농도의 변이로 인해, 유효 농도 범위에 걸친 DsiRNA 및 비-DsiRNA의 저해 활성 평가를 통한 IC50 곡선의 구축이 비-DsiRNA 저해제 대비 DsiRNA의 증강된 역가 검출을 위해 바람직한 방법이다.
특정 구현예에서, DsiRNA(다이서 절단 전에 초기 형성된 것과 같은 상태에서)는 여기에 함유된 19, 20, 21, 22 또는 23 염기쌍 서열 보다 포유류 세포에서 MYC 표적 유전자 발현의 감소에서 더 강력하다. 이러한 특정 구현예에서, 다이서 절단 전의 DsiRNA는 여기에 함유된 19-21mer보다 더 강력하다. 선택적으로, 다이서 절단 전의 DsiRNA는 대칭 dTdT 오버행으로 합성된(따라서 dTdT 오버행을 갖는 21 뉴클레오티드 가닥 길이를 보유하는 siRNA를 형성함) 여기에 함유된 19 염기쌍의 두가닥보다 더 강력하다. 특정 구현예에서, DsiRNA는 본 발명의 DsiRNA에 대해 언급되는 21 뉴클레오티드 표적 서열의 적어도 19 뉴클레오티드를 표적으로 하는 19-23mer siRNA(예로 dTdT 오버행을 갖는 19 염기쌍 두가닥)보다 더 강력하다(이론에 구애받고자 하지 않고, DsiRNA에 대한 이러한 표적 부위의 동일성은 DsiRNA에 대해 Ago2 절단 부위의 확인을 통해 확인된다; DsiRNA의 Ago2 절단 부위가 DsiRNA에 대해 결정되면, 임의의 다른 저해 dsRNA에 대한 Ago2 절단 부위의 확인이 수행될 수 있고, 이들 Ago2 절단 부위가 정렬되어 다중 dsRNA에 대한 돌출된 표적 뉴클레오티드 서열의 정렬을 결정할 수 있다). 특정한 관련 구현예에서, DsiRNA는 본 발명의 DsiRNA에 대해 언급되는 21 뉴클레오티드 표적 서열의 적어도 20 뉴클레오티드를 표적으로 하는 19-23mer siRNA보다 더 강력하다. 선택적으로, DsiRNA는 본 발명의 DsiRNA에 대해 언급되는 것과 동일한 21 뉴클레오티드 표적 서열을 표적으로 하는 19-23mer siRNA보다 더 강력하다. 특정 구현예에서, DsiRNA는 본 발명의 DsiRNA에 대해 언급되는 것과 동일한 21 뉴클레오티드 표적 서열을 표적으로 하는 임의의 21mer siRNA보다 더 강력하다. 선택적으로, DsiRNA는 본 발명의 DsiRNA에 대해 언급되는 것과 동일한 21 뉴클레오티드 표적 서열을 표적으로 하는 임의의 21 또는 22mer siRNA보다 더 강력하다. 특정 구현예에서, DsiRNA는 본 발명의 DsiRNA에 대해 언급되는 것과 동일한 21 뉴클레오티드 표적 서열을 표적으로 하는 임의의 21, 22 또는 23mer siRNA보다 더 강력하다. 상기 주지된 바와 같이, 이러한 역가 평가는 1nM 이하의 농도로 적합하게 제형화된(예로 적절한 전달감염 시약으로 제형화된) dsRNA에 대해 가장 효과적으로 수행된다. 선택적으로, IC50 평가는 효과적인 저해 농도 범위에 걸쳐 활성을 평가하기 위해 수행되어 이렇게 분석된 dsRNA의 상대 역가에 비해 강력한 비교를 허용한다.
본 발명의 dsRNA 분자는 직접 부가되거나, 또는 지질(예로 양이온성 지질)과 착화되거나, 리포좀 내에 패키지되거나, 또는 표적 세포 또는 조직으로 달리 전달될 수 있다. 핵산 또는 핵산 복합체는 생체중합체로의 이들의 포함과 더불어 또는 이것이 없이, 직접적인 피부 적용, 경피 적용, 또는 주사를 통해 생체외 또는 생체내 관련 조직으로 국소 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자는 도 1에 나타낸 서열 및 아래의 예시적인 구조를 포함한다. 이러한 핵산 분자의 예는 본질적으로 이들 도면에 정의된 서열 및 예시적 구조로 구성된다. 또한, 이러한 제제가 DsiRNA 제제의 개질 패턴의 아래 설명에 따라 개질되는 경우, 도 1 및 아래 예시적인 구조에 기재된 구축물의 화학적 개질 형태가 도 1 및 아래 예시적인 구조의 DsiRNA 제제에 대해 기재된 모든 용도에서 이용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 dsRNA 분자를 함유하는 포유류 세포를 제공한다. 하나 이상의 dsRNA 분자는 독립적으로 동일하거나 상이한 부위에 대해 표적화될 수 있다.
"RNA"는 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 4 , 8 및 12 리보뉴클레오티드 잔기를 포함하는 분자를 의미한다. 적어도 4, 8 또는 12 RNA 잔기는 인접할 수 있다. "리보뉴클레오티드"는 β-D-리보푸라노스 모이어티의 2' 위치에서 히드록실기를 갖는 뉴클레오티드를 의미한다. 이 용어에는 이중쇄 RNA, 단일쇄 RNA, 단리된 RNA, 예컨대 부분 정제된 RNA, 본질적으로 순수한 RNA, 합성 RNA, 재조합적으로 생성된 RNA뿐만 아니라 하나 이상의 뉴클레오티드의 부가, 결실, 치환 및/또는 변형에 의해 천연 생성 RNA와 상이한 변형된 RNA가 포함된다. 이러한 변형에는 예컨대 dsRNA의 말단(들)에 대한, 또는 예를 들어 RNA의 하나 이상의 뉴클레오티드에서 내부적으로의 비-뉴클레오티드 재료의 부가가 포함될 수 있다. 본 발명의 RNA 분자에서의 뉴클레오티드는 또한 비-표준 뉴클레오티드, 예컨대 비-천연 생성 뉴클레오티드 또는 화학적으로 합성된 뉴클레오티드 또는 데옥시뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이들 변형된 RNA는 유사체 또는 천연 생성 RNA의 유사체로 불릴 수 있다.
"대상체"는 체외이식된 세포의 공여자 또는 수령자인 개체 또는 세포들 자체를 의미한다. "대상체"는 또한 본 발명의 dsRNA 제제가 투여될 수 있는 개체를 나타낸다. 대상체는 인간 또는 인간 세포를 포함하는 포유류 또는 포유류 세포일 수 있다.
어구 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 치료제의 투여를 위한 담체를 나타낸다. 예시적인 담체에는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 조합이 포함된다. 경구 투여되는 약물에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체에는 비제한적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 감향제, 착색제 및 보존제가 포함된다. 적합한 불활성 희석제에는 나트륨 및 칼슘 카보네이트, 나트륨 및 칼슘 포스페이트, 및 락토스가 포함되는 반면, 옥수수 전분 및 알길산이 적합한 붕해제이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있는 반면, 윤활제는, 존재하는 경우 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 것이다. 원하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트로 코팅될 수 있다. 개시된 dsRNA 조성물의 약학적으로 허용 가능한 담체는 마이셀 구조, 예컨대 리포좀, 캡시드, 캡소이드, 중합체성 나노캡슐, 또는 중합체성 마이크로캡슐일 수 있다.
중합체성 나노캡슐 또는 마이크로캡슐은 세포 내로 캡슐화되거나 결합된 dsRNA의 수송 및 방출을 촉진한다. 이들에는 특히 폴리부틸시아노아크릴레이트를 포함하는 중합체 및 단량체 재료가 포함된다. 재료 및 제작 방법의 요약은 공개되어 있다(Kreuter, 1991 참고). 중합/나노입자 생성 단계에서 단량체 및/또는 올리고머 전구체로부터 형성되는 중합체 재료는 나노입자 제조 분야의 숙련가가 일반 기술에 따라 적합하게 선택할 수 있는 중합체 재료의 분자량 및 분자량 분포와 같이, 그 자체가 선행 기술에서 공지되어 있다.
본 발명의 다양한 방법론에는 본원에서 상호 교환적으로 "적절한 대조군"으로 불리는, "적합한 대조군"에 대한 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등의 비교가 관여되는 단계가 포함된다. "적합한 대조군" 또는 "적절한 대조군"은 비교 목적을 위해 유용한 당업자에게 친숙한 대조군 또는 표준이다. 하나의 구현예에서, "적합한 대조군" 또는 "적절한 대조군"은 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 방법론을 수행하어 사전 결정된 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등이다. 예를 들어, 전사 속도, mRNA 수준, 번역 속도, 단백질 수준, 생물학적 활성, 세포 특징 또는 속성, 유전형, 표현형 등은 세포 또는 개체 내로 본 발명의 RNA 침묵화 제제(예로 DsiRNA)의 도입 전에 결정될 수 있다. 다른 구현예에서, "적합한 대조군" 또는 "적절한 대조군"은 세포 또는 개체, 예로 예를 들어 정상 특성을 나타내는 대조군 또는 정상 세포 또는 개체에서 결정된 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등이다. 다른 구현예에서, "적합한 대조군" 또는 "적절한 대조군"은 사전 정의된 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등이다.
용어 "시험관내"는, 예로 정제된 시약 또는 추출물, 예로 세포 추출물이 관여되는 당분야에서 인식되는 의미를 갖는다. 용어 "생체내"는 또한 살아있는 세포, 예로 개체에서 불멸화 세포, 일차 세포, 세포주 및/또는 세포가 관여되는 당분야에서 인식되는 의미를 갖는다.
본원에서 이용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 증상을 근치, 치유, 완화, 경감, 변경, 구제, 개량, 개선 또는 영향을 미치기 위한 목적으로 환자에 대한 치료제(예로 dsRNA 제제 또는 이를 인코딩하는 벡터 또는 삽입유전자)의 적용 또는 투여로, 또는 장애를 갖는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 대한 치료제의 적용 또는 투여로 정의된다. 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 또한 본원에서 예방적인 제제 투여의 맥락에서 이용된다. 용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 원하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 용어 "치료적 유효 용량"은 이미 질환을 겪는 환자에서 질환 및 그 합병증을 근치하거나 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로 정의된다. 용어 "환자"에는 예방 또는 치료적 처치를 받는 인간 및 다른 포유류 대상체가 포함된다.
항- MYC DsiRNA 제제의 구조
특정 구현예에서, 본 발명의 항-MYC DsiRNA 제제는 하기 구조를 가질 수 있다:
하나의 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고 "Y"=선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "Y"=선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다.
본 발명의 DsiRNA는 광범위한 개질 패턴(예로 연장된 DsiRNA 제제 내에서, 예로 2'-O-메틸 RNA 패턴)을 수반할 수 있다. 본 발명의 DsiRNA의 제2 가닥의 특정한 개질 패턴을 아래에 나타낸다.
하나의 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다.
다른 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다.
다른 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고 "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M7" 또는 "M7" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고 "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M6" 또는 "M6" 개질 패턴으로도 불린다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고 "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M5" 또는 "M5"개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M4" 또는 "M4" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고 "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M8" 또는 "M8" 개질 패턴으로도 불린다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M3" 또는 "M3" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M2" 또는 "M2" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M1" 또는 "M1" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M9" 또는 "M9" 개질 패턴으로도 불린다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M10" 또는 "M10" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M11" 또는 "M11" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M12" 또는 "M12" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M13" 또는 "M13" 개질 패턴으로도 불린다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M21" 또는 "M21" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M14" 또는 "M14" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M15" 또는 "M15" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M16" 또는 "M16" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M17" 또는 "M17" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M18" 또는 "M18" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M19" 또는 "M19" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M20" 또는 "M20" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M22" 또는 "M22" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M24" 또는 "M24" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M25" 또는 "M25" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M26" 또는 "M26" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M27" 또는 "M27" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M28" 또는 "M28" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M29" 또는 "M29" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M30" 또는 "M30" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M31" 또는 "M31" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M32" 또는 "M32" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M34" 또는 "M34" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M35" 또는 "M35" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M37" 또는 "M37" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M38" 또는 "M38" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M40" 또는 "M40" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M41" 또는 "M41" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M36" 또는 "M36" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M42" 또는 "M42" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M43" 또는 "M43" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M44" 또는 "M44" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M45" 또는 "M45" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M46" 또는 "M46" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M47" 또는 "M47" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M48" 또는 "M48" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M52" 또는 "M52" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M54" 또는 "M54" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M55" 또는 "M55" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M56" 또는 "M56" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M57" 또는 "M57" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M58" 또는 "M58" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M59" 또는 "M59" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M60" 또는 "M60" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M61" 또는 "M61" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M62" 또는 "M62" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고,"X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M63" 또는 "M63" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M64" 또는 "M64" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M65" 또는 "M65" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M66" 또는 "M66" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M67" 또는 "M67" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M68" 또는 "M68" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M69" 또는 "M69" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M70" 또는 "M70" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M71" 또는 "M71" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M72" 또는 "M72" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 하나의 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M73" 또는 "M73" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M7*" 또는 "M7*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M6*" 또는 "M6*" 개질 패턴으로도 불린다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M5*" 또는 "M5*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M4*" 또는 "M4*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M8*" 또는 "M8*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M2*" 또는 "M2*" 개질 패턴으로도 불린다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M10*" 또는 "M10*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M11*" 또는 "M11*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M13*" 또는 "M13*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M14*" 또는 "M14*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M15*" 또는 "M15*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M16*" 또는 "M16*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M17*" 또는 "M17*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M18*" 또는 "M18*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M19*" 또는 "M19*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 다른 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M20*" 또는 "M20*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M22*" 또는 "M22*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M24*" 또는 "M24*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M25*" 또는 "M25*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M26*" 또는 "M26*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M27*" 또는 "M27*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M28*" 또는 "M28*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M29*" 또는 "M29*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M34*" 또는 "M34*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M35*" 또는 "M35*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M37*" 또는 "M37*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M38*" 또는 "M38*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M40*" 또는 "M40*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M41*" 또는 "M41*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고 "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M36*" 또는 "M36*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M42*" 또는 "M42*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M43*" 또는 "M43*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M44*" 또는 "M44*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M46*" 또는 "M46*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M47*" 또는 "M47*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M48*" 또는 "M48*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M52*" 또는 "M52*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M54*" 또는 "M54*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M55*" 또는 "M55*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M56*" 또는 "M56*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M57*" 또는 "M57*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M58*" 또는 "M58*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M59*" 또는 "M59*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M60*" 또는 "M60*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M61*" 또는 "M61*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M62*" 또는 "M62*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M63*" 또는 "M63*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M64*" 또는 "M64*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M65*" 또는 "M65*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M66*" 또는 "M66*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M67*" 또는 "M67*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M68*" 또는 "M68*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M69*" 또는 "M69*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M70*" 또는 "M70*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M71*" 또는 "M71*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M72*" 또는 "M72*" 개질 패턴으로도 불린다.
추가 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 추가 관련 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다. 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 개질 패턴은 본원에서 "AS-M73*" 또는 "M73*" 개질 패턴으로도 불린다.
특정 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA의 센스 가닥은 개질된다-센스 가닥 개질의 구체적 예시 형태를 아래에 나타내며, 이러한 개질된 센스 가닥이 상술된 안티센스 가닥과 어닐링하는 하기 명시된 센스 가닥을 포함하는 DsiRNA를 생성하기 위해 상기 나타낸 임의의 DsiRNA의 센스 가닥에 대해 치환될 수 있음이 고려된다. 예시적인 센스 가닥 개질 패턴은 하기를 포함한다:
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM1"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM2"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM3"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM4"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM5"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM6"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM7"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM8"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM9"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM10"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM11"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM12"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM13"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM14"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM15"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM16"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM17"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM18"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM19"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM20"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM21"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM23"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM24"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM25"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM30"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM31"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM32"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM33"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM34"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM35"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM36"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM37"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM38"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM39"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM40"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM41"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM42"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM43"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM44"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM45", "SM47"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM46"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM48"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM49"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM50"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM51"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM52"
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' "SM22"
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이다.
상기 개질 패턴은 또한, 예로 아래 기재된 연장된 DsiRNA 구조 및 미스매치 및/또는 풀린 DsiRNA 구조 내로 도입될 수 있다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 다이서 절단을 배향하는 기능을 하는 1-3 미스매치 잔기를 보유하는 동일한 길이를 갖는 가닥을 포함한다(구체적으로 3'-말단 잔기에서부터 번호 지정되는 경우, DsiRNA의 제1 가닥 상의 위치 1, 2 또는 3 중 하나 이상은 제1 및 제2 가닥이 서로 어닐링되는 경우, 제2 가닥 상의 5'-말단 영역의 대응 잔기와 미스매치됨). 2 말단 미스매치 잔기를 갖는 예시적인 27mer DsiRNA 제제를 나타낸다:
Figure pct00001
식 중 "X"=RNA이고, "M"=가닥이 어닐링되는 경우 다른 상보적인 가닥의 대응하는 "M" 잔기와 염기쌍(수소 결합)을 형성하지 않는 핵산 잔기(RNA, DNA 또는 비-천연 또는 개질된 핵산)이다. 이러한 제제의 임의 잔기는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체일 수 있다-상기 비대칭 제제에 대해 나타낸 바와 같이, 아래(제2) 가닥의 3'-말단 잔기에서 시작되는 2'-O-메틸 RNA 단량체의 교대 배치가 또한 상기 "평활/풀림(blunt/fray)" DsiRNA 제제에서 이용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다.
특정한 추가 구현예에서, 본 발명은 돌출된 센스 가닥 다이서 절단 부위의 3'에 위치하고 돌출된 안티센스 가닥 다이서 절단 부위의 5'에 대응하는 이중쇄 리보핵산(dsRNA)의 영역 내에서 하나 이상의 염기쌍을 형성한 데옥시리보뉴클레오티드를 보유한 RNA 간섭(RNAi)을 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 전구체 분자인 dsRNA를 포함한다, 즉 본 발명의 dsRNA는 생체내 가공되어 활성이 있는 작은 간섭 핵산(siRNA)을 생성한다. dsRNA는 다이서에 의해 RISC 내로 도입되는 활성 siRNA로 가공된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA 제제는 하기 예시적인 구조를 가질 수 있다(임의의 하기 예시적인 구조는, 예로 상술된 구조의 하부 가닥 개질 패턴으로 조합될 수 있다-하나의 특정 실시예에서, 임의의 상기 구조에 나타낸 하부 가닥 개질 패턴은 임의의 하기 구조의 하부 가닥의 27의 최대(most) 3' 잔기에 적용되며; 다른 특정 실시예에서, 하부 가닥의 23의 최대 3' 잔기 상에서 임의의 상기 구조에 나타낸 하부 가닥 개질 패턴이 임의의 하기 구조 중 아래 가닥의 23의 최대 3' 잔기에 적용됨이 주지된다):
하나의 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기(예시적인 "우측 연장된", "DNA 연장된" DsiRNA)를 포함한다:
Figure pct00002
식 중 "X"=RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다.
관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00003
식 중, "X"=RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다.
추가적인 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00004
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA, "Z"=DNA 또는 RNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00005
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA, "Z"=DNA 또는 RNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00006
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이고, "Z"=DNA 또는 RNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00007
식 중, "X"=RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이고, "Z"=DNA 또는 RNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이며, 여기서 적어도 하나의 D1N은 상부 가닥에 존재하며 하부 가닥에서 대응하는 D2N과 염기쌍을 형성한다. 선택적으로, D1N 및 D1N +1은 대응하는 D2N 및 D2N +1과 염기쌍을 형성한다; D1N, D1N +1 및 D1N +2는 대응하는 D2N, D1N +1 및 D1N +2 등과 염기쌍을 형성한다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
본원에 도시된 구조에서, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 5' 말단은 선택적으로 포스페이트기를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, DNA:DNA-연장된 DsiRNA는 다이서 절단을 배향하는 작용을 하는 1-3의 미스매치 잔기를 보유하는 동일한 길이를 갖는 가닥을 포함한다(구체적으로 3'-말단 잔기에서부터 번호 지정되는 경우, DsiRNA의 제1 가닥 상의 위치 1, 2 또는 3 중 하나 이상은 제1 및 제2 가닥이 서로 어닐링되는 경우, 제2 가닥 상의 5'-말단 영역의 대응 잔기와 미스매치됨). 2 말단 미스매치 잔기를 갖는 예시적인 DNA:DNA-연장된 DsiRNA 제제를 나타낸다:
Figure pct00008
식 중 "X"=RNA이고, "M"=가닥이 어닐링되는 경우 다른 상보적인 가닥의 대응하는 "M" 잔기와 염기쌍(수소 결합)을 형성하지 않는 핵산 잔기(RNA, DNA 또는 비-천연 또는 개질된 핵산)이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-15 또는 선택적으로 1-8이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 임의의 이러한 제제의 잔기는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체일 수 있다-상기 비대칭 제제에 대해 나타낸 바와 같이 하부(제2) 가닥의 3'-말단 잔기에서 시작되는 2'-O-메틸 RNA 단량체의 교대 배치가 또한 상기 "평활/풀림" DsiRNA 제제에서 이용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥(제1 가닥)이 센스 가닥이고, 하부 가닥(제2 가닥)이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다. 비대칭/오버행 제제에 대해 상기 나타낸 바와 것들과 병행하는 개질 및 DNA:DNA 연장 패턴이 또한 이러한 "평활/풀림" 제제 내로 도입될 수 있다.
하나의 구현예에서, 다이서 절단의 특정 방향을 통해 작용하도록 모델링된 부위에 배치된 데옥시리보뉴클레오티드를 포함하지만 dsRNA 구조에서 염기쌍을 형성한 데옥시리보뉴클레오티드의 존재를 필요로 하지 않는 길이-연장된 DsiRNA 제제가 제공된다. 이러한 분자에 대한 예시적인 구조를 나타낸다:
Figure pct00009
식 중, "X"=RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다. 상기 구조를 모델링하여 다이서가 그 일차 후가공 형태로 최소 21mer 두가닥을 절단하도록 한다. 상기 구조의 하부 가닥이 안티센스 가닥인 구현예에서, 안티센스 가닥의 5' 말단의 최종 및 끝에서 두 번째 잔기의 2 데옥시리보뉴클레오티드 잔기의 배치는 표적외 효과의 감소를 도울 것이다(이전 연구에서 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 적어도 끝에서 두 번째 위치의 2'-O-메틸 개질이 표적외 효과를 감소시킴을 나타냈으므로; 예로 US 2007/0223427 참고).
하나의 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다(예시적인 "좌측-연장된", "DNA 연장된" DsiRNA):
Figure pct00010
식 중 "X"=RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다.
관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00011
식 중 "X"=RNA, 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다.
추가적인 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00012
식 중, "X"=RNA, 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. "Z"=DNA 또는 RNA이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00013
식 중 "X"=RNA, 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. "Z"=DNA 또는 RNA이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00014
식 중, "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이고, "Z"=DNA 또는 RNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 상기 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00015
식 중 "X"=RNA이고, "X"=2'-O-메틸 RNA이고, "D"=DNA이고, "Z"=DNA 또는 RNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
식 중 "X"=RNA이고, "D"=DNA이고, "Z"=DNA 또는 RNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이며, 여기서 적어도 하나의 D1N은 상부 가닥에 존재하며, 하부 가닥에서 대응하는 D2N와 염기쌍을 형성한다. 선택적으로, D1N 및 D1N+1은 대응하는 D2N 및 D2N +1과 염기쌍을 형성한다; D1N, D1N +1 및 D1N +2는 대응하는 D2N, D1N +1 및 D1N +2 등과 염기쌍을 형성한다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
관련된 구현예에서, DsiRNA는 하기를 포함한다:
Figure pct00018
식 중 "X"=RNA이고, "D"=DNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이며, 여기서 적어도 하나의 D1N은 상부 가닥에 존재하며, 하부 가닥에서 대응하는 D2N과 염기쌍을 형성한다. 선택적으로, D1N 및 D1N +1은 대응하는 D2N 및 D2N +1과 염기쌍을 형성한다; D1N, D1N +1 및 D1N +2는 대응하는 D2N, D1N +1 및 D1N +2 등과 염기쌍을 형성한다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고 상부 가닥이 안티센스 가닥이며, 2'-O-메틸 RNA 단량체는 상기 모식도에서 본원에 도시된 하부 가닥보다는 상부 가닥을 따라 교대 잔기에 배치된다.
다른 구현예에서, DNA:DNA-연장된 DsiRNA는 다이서 절단을 배향하는 작용을 하는 1-3 미스매치 잔기를 보유하는 동일한 길이를 갖는 가닥을 포함한다(구체적으로 3'-말단 잔기에서부터 번호 지정되는 경우, DsiRNA의 제1 가닥 상의 위치 1, 2 또는 3 중 하나 이상은 제1 및 제2 가닥이 서로 어닐링되는 경우, 제2 가닥 상의 5'-말단 영역의 대응 잔기와 미스매치됨). 2 말단 미스매치 잔기를 갖는 예시적인 DNA:DNA-연장된 DsiRNA 제제를 나타낸다:
Figure pct00019
식 중 "X"=RNA이고, "M"=가닥이 어닐링되는 경우 다른 상보적인 가닥의 대응하는 "M" 잔기와 염기쌍(수소 결합)을 형성하지 않는 핵산 잔기(RNA, DNA 또는 비-천연 또는 개질된 핵산)이고, "D"=DNA이고, "N"=1 내지 50 이상이지만, 선택적으로 1-8 또는 1-10이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이러한 제제의 임의 잔기는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체일 수 있다-상기 비대칭 제제에 대해 나타낸 바와 같이, 하부(제2) 가닥의 3'-말단 잔기에서 시작되는 2'-O-메틸 RNA 단량체의 교대 배치가 또한 상기 "평활/풀림" DsiRNA 제제에서 이용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥(제1 가닥)이 센스 가닥이고, 하부 가닥(제2 가닥)이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다. 비대칭/오버행 제제에 대해 상기 나타낸 것들과 병행하는 개질 및 DNA:DNA 연장 패턴이 또한 이러한 "평활/풀림" 제제 내로 도입될 수 있다.
다른 구현예에서, 다이서 절단의 특정 방향을 통해 작용하도록 모델링된 부위에 위치하는 데옥시리보뉴클레오티드를 포함하지만 dsRNA 구조에서 염기쌍을 형성한 데옥시리보뉴클레오티드의 존재를 필요로 하지 않는 길이-연장된 DsiRNA 제제가 제공된다. 이러한 분자에 대한 예시적인 구조를 나타낸다:
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
식 중 "X"=RNA이고, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 0-10 RNA 단량체로 이루어진 선택적 오버행 도메인이다-특정 구현예에서, "Y"는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체인 1-4 RNA 단량체로 이루어진 오버행 도메인이고, "D"=DNA이다. "N*"=0 내지 15 이상이지만, 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나의 구현예에서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다. 대안적으로, 하부 가닥이 센스 가닥이고, 상부 가닥이 안티센스 가닥이다.
상기 구조의 하부 가닥이 안티센스 가닥인 임의의 상기 구현예에서, 안티센스 가닥의 5' 말단의 최종 및 끝에서 두 번째 잔기의 2 데옥시리보뉴클레오티드 잔기의 배치는 표적외 효과의 감소를 도울 것이다(이전 연구에서 안티센스 가닥의 5' 말단의 적어도 끝에서 두 번째 위치의 2'-O-메틸 개질이 표적외 효과를 감소시킴을 나타냈으므로; 예로 US 2007/0223427 참고).
특정 구현예에서, 상기 구조의 "D" 잔기에는 적어도 하나의 PS-DNA 또는 PS-RNA가 포함된다. 선택적으로, 상기 구조의 "D" 잔기에는 다이서 절단을 저해하는 적어도 하나의 개질된 뉴클레오티드가 포함된다.
상술된 "DNA-연장된" DsiRNA 제제가 "좌측 연장된" 또는 "우측 연장된" 것으로 분류될 수 있지만, 단일 제제 내에 좌측- 및 우측-연장된 DNA-함유 서열을 모두 포함하는 DsiRNA 제제(예로, 코어 dsRNA 구조를 둘러싸는 두 인접부가 모두 dsDNA 연장부임)도 생성되고, "우측 연장된" 및 "좌측-연장된" 제제에 대해 본원에 기재된 것들과 유사한 방식으로 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA는 DNA:DNA-연장된 DsiRNA 제제의 센스 및 안티센스 가닥을 연결하는 연결 모이어티 또는 도메인을 추가로 포함한다. 선택적으로, 이러한 연결 모이어티 도메인은 센스 가닥의 3' 말단 및 안티센스 가닥의 5' 말단을 연결한다. 연결 모이어티는 화학적(비-뉴클레오티드) 링커, 예컨대 올리고메틸렌디올 링커, 올리고에틸렌 글리콜 링커, 또는 다른 당분야에 인지된 링커 모이어티일 수 있다. 대안적으로, 링커는 선택적으로 연장된 루프 및/또는 테트라루프를 포함하는 뉴클레오티드 링커일 수 있다.
하나의 구현예에서, DsiRNA 제제는 센스 가닥이 25-염기쌍 길이를 가지며, 안티센스 가닥이 1-4 염기 3'-오버행(예로, 1염기 3'-오버행, 2염기 3'-오버행, 3염기 3'-오버행 또는 4염기 3'-오버행)을 포함하는 27-염기쌍 길이를 갖는 비대칭 구조를 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 DsiRNA 제제는 센스 가닥의 3' 말단에서 2 데옥시뉴클레오티드를 추가로 함유하는 비대칭 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, DsiRNA 제제는 안티센스 가닥이 25-염기쌍 길이를 가지며, 센스 가닥이 1-4 염기 3'-오버행(예로, 1염기 3'-오버행, 2염기 3'-오버행, 3염기 3'-오버행 또는 4염기 3'-오버행)을 포함하는 27-염기쌍 길이를 갖는 비대칭 구조를 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 DsiRNA 제제는 안티센스 가닥의 3' 말단에서 2 데옥시뉴클레오티드를 추가로 함유하는 비대칭 구조를 갖는다.
본 발명의 예시적인 MYC 표적화 DsiRNA 제제, 및 이들의 연관 MYC 표적 서열에는 아래 일련의 표에 나타낸 하기 것들이 포함된다:
표 번호:
(2) 선택된 인간 항-MYC DsiRNA 제제(비대칭);
(3) 선택된 인간 항-MYC DsiRNA, 미개질 두가닥(비대칭);
(4) 선택된 마우스 항-MYC DsiRNA(비대칭);
(5) MYC mRNA에서 DsiRNA 표적 서열(21mer);
(6) 선택된 인간 항-MYC "평활/풀림" DsiRNA;
(7) 선택된 인간 항-MYC "평활/평활" DsiRNA; 및
(8) MYC mRNA에서 DsiRNA 성분 19 뉴클레오티드 표적 서열
표 2: 선택된 인간 항- MYC DsiRNA 제제(비대칭)
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표 3: 선택된 인간 항- MYC DsiRNA , 미개질 두가닥 (비대칭)
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표 4: 선택된 마우스 항- MYC DsiRNA (비대칭)
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표 5: MYC mRNA 에서 DsiRNA 표적 서열(21mer)
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표 6: 선택된 인간 항- MYC "평활/풀림" DsiRNA
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표 7: 선택된 인간 항- MYC "평활/평활" DsiRNA
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표 8: MYC mRNA 에서 DsiRNA 성분 19 뉴클레오티드 표적 서열
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상기 표 2-4 및 6-7 내에서, 밑줄 친 잔기는 2'-O-메틸 잔기를 나타내며, 대문자는 리보뉴클레오티드를 나타내고, 소문자는 데옥시리보뉴클레오티드를 나타낸다. 상기 표 2-4의 DsiRNA 제제는 평활말단을 보유한 25/27mer 제제이다. 상기 표 2-4의 제제의 구조 및/또는 개질 패턴화는 상기 일반적인 서열 구조에 쉽게 채택될 수 있다, 예로 제2 가닥의 3' 오버행은 연장되거나 축소될 수 있고, 제2 가닥의 2'-O-메틸화는 선택적으로 교대 부위 등에서 제2 가닥의 5' 말단을 향해 확대될 수 있다. 이러한 개질을 갖는 25/27mer DsiRNA가 또한 상기 DsiRNA 제제로부터 쉽게 설계될 수 있고 또한 MYC 발현의 기능적 저해제로 예상되므로, 이러한 추가 개질은 선택적이다. 유사하게, 상기 표 6-7의 제제의 27mer "평활/풀림" 및 "평활/평활" DsiRNA 구조 및/또는 개질 패턴이 또한, 예로 이러한 구조에 대한 안티센스 가닥의 개질 패턴화의 적용 및/또는 상기 일반 구조에 대한 이러한 서열의 채택을 위해, 상기 일반 서열 구조로 쉽게 채택될 수 있다.
특정 구현예에서, 각각 27 뉴클레오티드의 독립적인 가닥 길이를 보유한 27mer DsiRNA가 본원에서 표 2-4에 나타낸 비대칭 "25/27" 구조와 같이 MYC 전사체 내에서 동일한 부위의 표적화를 위해 설계되고 합성된다. 예시적인 "27/27" DsiRNA는 선택적으로 상기 표 6의 DsiRNA에 대해 나타낸 바와 같은 "평활/풀림" 구조, 또는 상기 표 7의 DsiRNA에 대해 나타낸 바와 같은 "평활/평활" 구조를 갖고 설계된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는, 예로 제1 가닥의 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 25 또는 적어도 26 잔기가 제2 가닥의 대응하는 잔기에 상보적이도록 요구된다. 특정 관련 구현예에서, 제2 가닥의 대응하는 잔기에 상보적인 이들 제1 가닥 잔기는 선택적으로 연속 잔기이다.
정의 상, "충분히 상보적인"(예로, "100% 상보적인" 것과 대비되어) 것은 dsRNA가 RNAi 기전(예로 RISC 복합체) 또는 절차에 의해 표적 RNA의 파괴를 유발하기 충분한 상보성을 보유하는 한, 본 발명의 dsRNA 및 표적 RNA 또는 cDNA 서열(예로, MYC mRNA) 간에 하나 이상의 미스매치가 존재하는 것을 허용한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 "충분히 상보적인" dsRNA는 dsRNA 서열 및 표적 RNA 또는 cDNA 서열 간에 1, 2, 3 또는 심지어 4 이상의 미스매치를 보유할 수 있다(예로 이러한 특정 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 표적 RNA 또는 cDNA 서열과 정렬되는 경우, 1, 2, 3, 4, 5 또는 심지어 6 이상의 미스매치를 보유한다). 본 발명의 특정 dsRNA 내에서 이러한 미스매치의 바람직한 위치의 추가적인 고려가 아래에서 더 상세히 고려된다.
본원에서 이용되는 "DsiRNAmm"은 DsiRNA의 센스 및 안티센스 가닥에 의해 형성되는 두가닥의 1, 2, 3 또는 4 미스매치 염기쌍을 함유하는 "미스매치 관용성 영역"을 갖는 DisRNA를 나타내며, 여기서 이러한 미스매치는 DsiRNA의 어느 한 말단의 두 말단 염기쌍 사이에 놓인(따라서 이를 포함하지 않는) 위치(들)에서 DsiRNA 내에 배치된다. 미스매치 염기쌍은 대응하는 표적 핵산의 돌출된 Ago2 절단 부위의 위치에 대해 본원에 정의된 바와 같은 "미스매치 관용성 영역" 내에 배치된다. 미스매치 관용성 영역은 표적 가닥의 돌출된 Ago2 절단 부위의 "상류에" 배치된다. 상기 맥락에서 "상류"는 DsiRNAmm 두가닥의 5'-최대 부분으로 이해될 것이며, 여기서 5'은 DsiRNA 두가닥의 센스 가닥의 배향을 나타낸다. 따라서, 미스매치 관용성 영역은 표적 핵산의 돌출된 Ago2 절단 부위에 대응하는 센스(동반) 가닥 상의 염기의 상류이다(도 1 참고); 대안적으로, DsiRNAmm의 안티센스(가이드) 가닥을 참조하는 경우, 미스매치 관용성 영역은 또한 표적 핵산의 돌출된 Ago2 절단 부위에 상보적인 염기의 하류, 즉 DsiRNAmm의 안티센스 가닥의 최3' 부분에 배치된 것으로 설명될 수 있다(여기서 안티센스 가닥의 위치 1은 안티센스 가닥의 5' 말단 뉴클레오티드이며, 도 1을 참고하라).
하나의 구현예에서, 예를 들어 도 1에 도시된 번호 지정으로, 미스매치 관용성 영역은 두가닥의 센스 가닥의 5' 말단에서 시작하는 뉴클레오티드에서부터 번호 지정되는 경우, 염기쌍 3-9 사이에 및 이를 포함하여 배치된다. 따라서 본 발명의 DsiRNAmm은 우측 연장된 DsiRNA의 센스 가닥의 임의 하나의 위치 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 단일 미스매치 염기쌍을 보유한다(여기서 위치 1은 센스 가닥의 5' 말단 뉴클레오티드이며, 위치 9는 센스 가닥 서열에 대응하는 표적 MYC RNA 서열의 돌출된 Ago2 절단 부위의 바로 5'인 센스 가닥의 뉴클레오티드 잔기이다). 특정 구현예에서, 센스 가닥의 임의 하나의 위치 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 안티센스 가닥의 대응하는 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드는 DsiRNAmm 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성할 뿐만 아니라 DsiRNAmm 표적 MYC RNA 서열과도 미스매치 염기쌍을 형성한다(따라서 안티센스 가닥 서열 및 센스 가닥 서열 간 상보성이 DsiRNAmm 내의 미스매치 염기쌍에서 손상되고, DsiRNAmm의 안티센스 가닥 서열 및 표적 MYC RNA 서열 간의 상보성이 유사하게 손상된다). 대안적인 구현예에서, DsiRNAmm의 안티센스 가닥의 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드는 DsiRNAmm의 센스 가닥 서열의 대응하는 뉴클레오티드와만 미스매치 염기쌍을 형성하고, 그 대응하는 표적 MYC RNA 서열 뉴클레오티드와는 염기쌍을 형성하지 않는다(따라서, 안티센스 가닥 서열 및 센스 가닥 서열 간의 상보성이 DsiRNAmm 내의 미스매치 염기쌍에서 손상되지만, DsiRNAmm의 안티센스 가닥 서열 및 표적 MYC RNA 서열 간의 상보성은 유지된다).
전술된 바와 같이 미스매치-관용성 영역(미스매치 영역) 내에 단일 미스매치 염기쌍을 보유하는 본 발명의 DsiRNAmm(예로, 센스 가닥의 임의 하나의 위치 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 미스매치 뉴클레오티드 잔기를 보유하는 DsiRNAmm)은 1, 2 또는 심지어 3 추가적인 미스매치 염기쌍을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, DsiRNAmm의 이러한 1, 2, 또는 3 추가적인 미스매치 염기쌍은 센스 가닥의 위치(들) 3, 4, 5, 6, 7, 8 및/또는 9(및 안티센스 가닥의 대응하는 잔기)에서 일어난다. 하나의 추가적인 미스매치 염기쌍이 DsiRNAmm 내에 존재하는 하나의 구현예에서, 센스 가닥의 2 미스매치 염기쌍은, 예로 센스 가닥의 위치 4 및 위치 6 모두의 뉴클레오티드에서 일어날 수 있다(미스매치는 또한 안티센스 가닥의 대응하는 뉴클레오티드 잔기에서 일어남).
2 미스매치 염기쌍을 보유하는 DsiRNAmm 제제에서, 미스매치는 연속적으로(예로, 센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따른 연속 위치에서) 일어날 수 있다. 대안적으로, 안티센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 센스 가닥의 뉴클레오티드는 안티센스 가닥 서열과 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재된다(예로, 위치 4 및 5가 아닌 위치 3 및 6에 미스매치 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 센스 가닥 위치 3 및 6의 미스매치된 잔기는 안티센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치된 염기쌍을 형성하는 두 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 안티센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 센스 가닥의 2 잔기(센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 염기쌍 사이에 배치된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
3 미스매치 염기쌍을 보유하는 특정한 DsiRNAmm 제제에서, 미스매치는 연속적으로(예로, 센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따라 3개씩) 일어날 수 있다. 대안적으로, 안티센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 센스 가닥의 뉴클레오티드는 안티센스 가닥 서열과 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 5, 6 및 7이 아닌 위치 3, 4 및 8에 미스매치 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 센스 가닥 위치 3 및 4의 미스매치된 잔기는 서로 인접한 반면, 센스 가닥 위치 4 및 8의 미스매치 잔기는 안티센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 세 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 안티센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 센스 가닥의 3 잔기(센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 염기쌍 중 임의의 둘 사이에 배치된 0, 1, 2, 3, 또는 4 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
4 미스매치 염기쌍을 보유하는 특정 DsiRNAmm 제제에서, 미스매치는 연속적으로(예로, 센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따라 4개씩) 일어날 수 있다. 대안적으로, 안티센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 센스 가닥의 뉴클레오티드는 안티센스 가닥 서열과 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 4 및 6이 아닌 위치 3, 5, 7 및 8에 미스매치 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 센스 가닥 위치 7 및 8의 미스매치된 잔기는 서로 인접한 반면, 센스 가닥 위치 3 및 5의 미스매치 잔기는 안티센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 하나의 뉴클레오티드에 의해 산재된다-유사하게, 센스 가닥 위치 5 및 7의 미스매치된 잔기도 안티센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 하나의 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 안티센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 센스 가닥의 4 잔기(센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 염기쌍 중 임의의 둘 사이에 배치된 0, 1, 2 또는 3 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
다른 구현예에서, 예를 들어 도 1에 또한 도시된 바와 같은 번호 지정으로, 본 발명의 DsiRNAmm은 DsiRNA의 안티센스 가닥의 임의 하나의 위치 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23에서 단일 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드를 보유하는 미스매치 관용성 영역을 포함한다(여기서 위치 1은 안티센스 가닥의 5' 말단 뉴클레오티드이고 위치 17은 안티센스 가닥 서열에 충분히 상보적인 표적 MYC RNA 서열의 돌출된 Ago2 절단 부위의 안티센스 가닥에서 바로 3'(하류)에 있는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 잔기이다). 특정 구현예에서, DsiRNAmm의 센스 가닥에 대해 안티센스 가닥의 임의의 위치 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23에서 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 안티센스 가닥의 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드는 DsiRNAmm 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성할 뿐만 아니라 DsiRNAmm 표적 MYC RNA 서열과도 미스매치 염기쌍을 형성한다(따라서, 안티센스 가닥 서열 및 센스 가닥 서열 간의 상보성이 DsiRNAmm 내의 미스매치 염기쌍에서 손상되고, DsiRNAmm의 안티센스 가닥 서열 및 표적 MYC RNA 서열 간의 상보성이 유사하게 손상된다). 대안적인 구현예에서, DsiRNAmm의 안티센스 가닥의 미스매치 염기쌍 뉴클레오티드는 DsiRNAmm의 센스 가닥 서열의 대응하는 뉴클레오티드와만 미스매치 염기쌍을 형성하고 그 대응하는 표적 MYC RNA 서열 뉴클레오티드와는 염기쌍을 형성하지 않는다(따라서, 안티센스 가닥 서열 및 센스 가닥 서열 간의 상보성이 DsiRNAmm 내의 미스매치 염기쌍에서 손상되지만, DsiRNAmm의 안티센스 가닥 서열 및 표적 MYC RNA 서열 간의 상보성은 유지된다).
상술된 바와 같은 미스매치-관용성 영역 내의 단일 미스매치 염기쌍을 보유하는 본 발명의 DsiRNAmm(예로, 안티센스 가닥의 위치 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23의 미스매치 뉴클레오티드 잔기를 보유하는 DsiRNAmm)은 1, 2 또는 심지어 3 추가적인 미스매치 염기쌍을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, DsiRNAmm의 이러한 1, 2 또는 3 추가적인 미스매치 염기쌍은 안티센스 가닥의 위치(들) 17, 18, 19, 20, 21, 22 및/또는 23(및 센스 가닥의 대응하는 잔기)에서 일어난다. DsiRNAmm 내에 하나의 추가적인 미스매치 염기쌍이 존재하는 하나의 구현예에서, 안티센스 가닥의 2 미스매치 염기쌍은, 예로 안티센스 가닥의 위치 18 및 위치 20 모두에서 일어날 수 있다(미스매치는 또한 센스 가닥의 대응하는 뉴클레오티드 잔기에서 일어남).
2 미스매치 염기쌍을 보유하는 DsiRNAmm 제제에서, 미스매치는 연속적으로 일어날 수 있다(예로, 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따른 연속 위치에서). 대안적으로, 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 센스 가닥 서열과 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 18 및 19가 아닌 위치 17 및 20에 미스매치 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 안티센스 가닥 위치 17 및 20의 미스매치된 잔기는 센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 두 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 2 잔기(센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 염기쌍 사이에 배치된 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
3 미스매치 염기쌍을 보유하는 특정 DsiRNAmm 제제에서, 미스매치는 연속적으로(예로, 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따라 3개씩) 일어날 수 있다. 대안적으로, 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 센스 가닥 서열과 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 19, 20 및 21이 아닌 위치 17, 18 및 22에 미스매치 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 안티센스 가닥 위치 17 및 18의 미스매치된 잔기는 서로 인접한 반면, 안티센스 가닥 위치 18 및 122의 미스매치 잔기는 센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 세 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 3 잔기(안티센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 염기쌍의 임의의 둘 사이에 배치된 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
4 미스매치 염기쌍을 보유하는 특정 DsiRNAmm 제제에서, 미스매치는 연속적으로(예로, 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따라 4개씩) 일어날 수 있다. 대안적으로, 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 센스 가닥 서열과 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 19 및 21이 아닌 위치 18, 20, 22 및 23에 미스매치 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNAmm에 있어서, 안티센스 가닥 위치 22 및 23의 미스매치된 잔기는 서로 인접한 반면, 안티센스 가닥 위치 18 및 20의 미스매치 잔기는 센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 하나의 뉴클레오티드에 의해 산재된다-유사하게, 안티센스 가닥 위치 20 및 22의 미스매치된 잔기도 센스 가닥의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 하나의 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 센스 가닥 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 4 잔기(안티센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 염기쌍 중 임의의 둘 사이에 배치된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
명확성의 이유를 위해, 상기 DsiRNAmm 제제의 미스매치 뉴클레오티드 잔기의 위치(들)는 DsiRNAmm의 센스 또는 안티센스 가닥의 5' 말단 잔기에 대해 번호 지정된다. 안티센스 가닥의 미스매치-관용성 영역(미스매치 영역) 내에 배치된 위치의 번호 지정은 돌출된 Ago2 절단 부위에 대한 센스 또는 안티센스 가닥의 5' 말단의 근접성 변이와 함께 변할 수 있다. 따라서, 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 내의 선호되는 미스매치 부위의 위치(들)는 또한 돌출된 Ago2 절단 부위에 대한 이러한 미스매치의 허용 가능한 근접성으로 확인될 수 있다. 따라서 하나의 바람직한 구현예에서, DsiRNAmm의 센스 가닥의 미스매치 뉴클레오티드의 위치는 대응하는 표적 MYC RNA 서열의 돌출된 Ago2 절단 부위의 바로 5'(상류)에 배치된 센스 가닥의 뉴클레오티드 잔기이다. 다른 바람직한 구현예에서, DsiRNAmm의 센스 가닥의 미스매치 뉴클레오티드는 돌출된 Ago2 절단 부위의 2 뉴클레오티드 5'(상류), 돌출된 Ago2 절단 부위의 3 뉴클레오티드 5'(상류), 돌출된 Ago2 절단 부위의 4 뉴클레오티드 5'(상류), 돌출된 Ago2 절단 부위의 5 뉴클레오티드 5'(상류), 돌출된 Ago2 절단 부위의 6 뉴클레오티드 5'(상류), 돌출된 Ago2 절단 부위의 7 뉴클레오티드 5'(상류), 돌출된 Ago2 절단 부위의 8 뉴클레오티드 5'(상류), 또는 돌출된 Ago2 절단 부위의 9 뉴클레오티드 5'(상류)에 배치된 센스 가닥의 뉴클레오티드 잔기에 배치된다.
예시적인 단일 미스매치-함유 25/27mer DsiRNA(DsiRNAmm)에는 하기 구조가 포함된다(이러한 미스매치-함유 구조는 또한 본원에 나타낸 다른 예시적인 DsiRNA 구조 내로 도입될 수 있다).
Figure pct00189
Figure pct00190
식 중 "X"=RNA이고, "D"=DNA이고, "M"=가닥이 어닐링되는 경우 다른 상보적인 가닥의 대응하는 "M" 잔기와 염기쌍(수소 결합)을 형성하지 않는 핵산 잔기(RNA, DNA 또는 비-천연 또는 개질된 핵산)이다. 이러한 제제의 임의 잔기는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체일 수 있다-상기 나타낸 바와 같이, 하부(제2) 가닥의 3'-말단 잔기에서 시작되는 2'-O-메틸 RNA 단량체의 교대 배치가 또한 상기 DsiRNAmm 제제에서 이용될 수 있다. 상기 미스매치 구조에 있어서, 상부 가닥이 센스 가닥이고, 하부 가닥이 안티센스 가닥이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA는 표적 MYC RNA 서열에 대해 존재하는 미스매치를 함유할 수 있지만, DsiRNA의 두 가닥 내에 반드시 미스매치 염기쌍으로 존재해야 하는 것은 아니다-따라서 DsiRNA는 DsiRNA의 제1 및 제2 가닥 간에 완벽한 상보성을 보유하지만, 여전히 표적 MYC RNA에 대해 미스매치 잔기를 보유할 수 있다(이는 특정 구현예에서 유효성 및/또는 역가 및/또는 효과 기간의 촉진에 유리할 수 있다). 미스매치가 안티센스 가닥 및 표적 MYC RNA 서열 간에 일어나는 특정 구현예에서, 미스매치의 위치는 표적 영역의 돌출된 Ago2 절단 부위의 5'에 배치된 센스 가닥 서열에 대응하는 위치(들)에서 안티센스 가닥 내에 배치된다-예로, 안티센스 가닥 잔기(들)는 표적 영역의 돌출된 Ago2 절단 부위에 상보적인 안티센스 잔기의 3'에 대해 안티센스 가닥 내에 배치된다.
표적 서열에 대해 단일 미스매치 잔기를 보유하는 예시적인 25/27mer DsiRNA에는 하기 구조가 포함된다.
표적 RNA 서열: 5'-. . . AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-EXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XAXXXXXXXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . AXXXXXXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-BXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XAXXXXXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXAXXXXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXAXXXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXAXXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXAXXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXXAXXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXXXAXXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXXXXAXXXXXXXXXX . . .-3'
DsiRNAmm 센스 가닥: 5'-XXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
DsiRNAmm 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
식 중 "X"=RNA이고, "D"=DNA이고, "E"=가닥이 어닐링되는 경우 다른 상보적인 (표적)가닥의 대응하는 "A" RNA 잔기와 염기쌍(수소 결합)을 형성하지 않지만, 선택적으로 대응하는 "B" 잔기와 염기쌍을 형성하는 핵산 잔기(RNA, DNA 또는 비-천연 또는 개질된 핵산)이다("B" 잔기는 또한 RNA, DNA 또는 비-천연 또는 개질된 핵산이다). 이러한 제제의 임의 잔기는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체일 수 있다-상기 나타낸 바와 같이, 하부(제2) 가닥의 3'-말단 잔기에서 시작되는 2'-O-메틸 RNA 단량체의 교대 배치가 또한 상기 DsiRNA 제제에서 이용될 수 있다.
특정 구현예에서, 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 표적 유전자 서열의 적어도 19 뉴클레오티드에 따라 표적 RNA(예로 mRNA)에 충분히 상보적인 본 발명의 dsRNA의 가이드 가닥은 적어도 19 뉴클레오티드 길이의 표적 유전자 서열에 대해 완벽하게 상보적이지 않다. 오히려, 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 표적 RNA 서열의 적어도 19 뉴클레오티드에 따라 표적 mRNA에 충분히 상보적인 본 발명의 dsRNA의 가이드 가닥이 19 뉴클레오티드 이상의 표적 가닥 서열과 미스매치되는 1, 2, 3, 또는 심지어 4 이상의 뉴클레오티드를 가질 수 있음이 이해된다. 따라서 19 뉴클레오티드 표적 RNA 서열에 있어서, 본 발명의 dsRNA의 가이드 가닥은, 예로 가이드 가닥 및 표적 RNA 서열 간에 15/19, 16/19, 17/19 또는 18/19 매치 뉴클레오티드 잔기만을 보유하면서 표적 유전자 수준을 감소시키기 위해 표적 RNA 서열에 충분히 상보적일 수 있다.
상기 예시된 구조에 부가하여, 본 발명의 dsRNA는 또한 표적 MYC RNA 서열과 추가 미스매치를 형성하는 1, 2 또는 3 추가적인 잔기를 보유할 수 있다. 이러한 미스매치는 연속될 수도 있고, 또는 표적 MYC RNA 서열과 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다. 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재되는 경우, 미스매치 잔기는 이러한 미스매치 형성 잔기 간에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 심지어 8의 염기쌍 형성된 뉴클레오티드 간격으로 단일 가닥 내에서 서로 떨어져 배치될 수 있다.
상술된 DsiRNAmm 제제에 있어서, 표적 MYC RNA 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는(그러나 대응하는 센스 가닥 뉴클레오티드는 미스매치를 형성할 수도 형성하지 않을 수도 있음) 안티센스 가닥 뉴클레오티드에 대한 dsRNA(예로, DsiRNA) 내의 바람직한 위치는 DsiRNA의 돌출된 Ago2 절단 부위에 상보적인 안티센스 가닥 서열의 3'(하류)에 배치된 안티센스 가닥 영역 내에 있다(예로, 도 1에서 돌출된 Ago2 절단 부위의 3'에 있는 안티센스 가닥의 영역이 미스매치 형성 잔기에 대해 바람직하고, 도 1에 나타낸 25/27mer 제제에 대해 안티센스 가닥의 위치 17-23에 배치되게 된다). 따라서 하나의 구현예에서, DsiRNAmm의 안티센스 가닥의 미스매치 뉴클레오티드의 위치(표적 MYC RNA 서열에 대한)는 대응하는 표적 MYC RNA 서열의 돌출된 Ago2 절단 부위의 안티센스 가닥 서열 내에서 바로 3'(하류)에 배치된 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 잔기이다. 다른 바람직한 구현예에서, DsiRNAmm의 안티센스 가닥의 미스매치 뉴클레오티드(표적 MYC RNA 서열에 대한)는 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 2 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 3 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 4 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 5 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 6 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 7 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 8 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 또는 대응하는 돌출된 Ago2 절단 부위의 9 뉴클레오티드 3'(하류)에 배치된, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 잔기에 배치된다.
안티센스 가닥의 2 미스매치 형성 뉴클레오티드를 보유하는 dsRNA 제제에서(미스매치 형성 뉴클레오티드는 표적 MYC RNA 서열에 대해 미스매치를 형성함), 미스매치는 연속적으로 일어날 수 있다(예로, 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따른 연속 위치에서). 대안적으로, 표적 MYC RNA 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 표적 MYC RNA 서열과 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 18 및 19가 아닌 위치 17 및 20(도 1에 나타낸 25/27mer 제제의 안티센스 가닥의 5' 말단(위치 1)에서 시작됨)에 미스매치 형성 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNA에 있어서, 센스 가닥 위치 17 및 20의 미스매치된 잔기는 표적 MYC RNA 서열의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 두 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 표적 MYC RNA 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 2 잔기(안티센스 가닥의 미스매치 관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 형성 염기쌍 사이에 배치된(표적 MYC RNA 서열에 대해) 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
3 미스매치 형성 염기쌍을 보유하는 특정한 dsRNA에 있어서(표적 MYC RNA 서열에 대해 미스매치 형성), 미스매치 형성 뉴클레오티드는 연속적으로 일어날 수 있다(예로, 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따라 3개씩). 대안적으로, 표적 MYC RNA 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 표적 MYC RNA 서열과 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 19, 20 및 21이 아닌 위치 17, 18 및 22에 미스매치 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNA에 있어서, 안티센스 가닥 위치 17 및 18의 미스매치 형성 잔기는 서로 인접한 반면, 안티센스 가닥 위치 18 및 22의 미스매치 형성 잔기는 표적 MYC RNA의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 3 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 표적 MYC RNA 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 3 잔기(안티센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 형성 염기쌍 중 임의의 둘 간에 배치된 0, 1, 2, 3 또는 4 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
4 미스매치 형성 염기쌍을 보유하는 특정한 dsRNA에 있어서(표적 MYC RNA 서열에 대한 미스매치 형성), 미스매치 형성 뉴클레오티드는 연속적으로 일어날 수 있다(예로, 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열에 따라 4개씩). 대안적으로, 표적 MYC RNA 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 표적 MYC RNA 서열과 매치 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드에 의해 산재될 수 있다(예로, 위치 18 및 20이 아닌 위치 17, 19, 21 및 22에 미스매치 형성 뉴클레오티드를 보유하는 DsiRNA에 있어서, 안티센스 가닥 위치 21 및 22의 미스매치 형성 잔기는 서로 인접한 반면, 안티센스 가닥 위치 17 및 19의 미스매치 형성 잔기는 표적 MYC RNA 서열의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 하나의 뉴클레오티드에 의해 산재된다-유사하게, 안티센스 가닥 위치 19 및 21의 미스매치 형성 잔기는 표적 MYC RNA의 대응하는 잔기와 매치 염기쌍을 형성하는 하나의 뉴클레오티드에 의해 산재된다). 예를 들어, 대응하는 표적 MYC RNA 서열과 미스매치 염기쌍을 형성하는 안티센스 가닥의 4 잔기(안티센스 가닥의 미스매치-관용성 영역 내에 배치됨)는 이들 미스매치 형성 염기쌍 중 임의의 둘 간에 배치된 0, 1, 2 또는 3 매치 염기쌍과 함께 일어날 수 있다.
DsiRNAmm 및 dsRNA 제제의 특정 구조를 예시하기 위해 상기 DsiRNAmm 및 다른 dsRNA 구조가 기재된다. 상기 DsiRNAmm 및 dsRNA 구조의 설계는, 예로 아래 나타낸 다른 DsiRNA 구조의 DsiRNAmm 형태를 생성하기 위해 채택될 수 있다. 위에 예시된 바와 같이, dsRNA의 안티센스 가닥 및 표적 서열 간 단일 미스매치(또는 2, 3 또는 4 미스매치)를 보유하지만, 선택적으로 dsRNA의 센스 및 안티센스 가닥 서열 간에 완벽한 상보성을 보유할 수 있는 dsRNA가 또한 설계될 수 있다.
아래 예시된 dsRNA 제제가 또한 이들의 이중쇄 및/또는 표적 MYC RNA-정렬된 구조 내에서 삽입/결실(in/del) 구조를 보유할 수 있음이 또한 주지된다. 따라서, 본 발명의 dsRNA는, 예로 표적 MYC RNA 서열 대비 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥 서열 대비 안티센스 가닥 서열에서 in/del 변이를 보유하도록 설계될 수 있고, 이러한 in/del 뉴클레오티드의 배치를 위해 바람직한 위치(들)는 미스매치된 및/또는 미스매치 형성 염기쌍의 배치를 위해 전술된 위치에 대응한다.
또한 센스 가닥의 3'-말단 영역/안티센스 가닥의 5'-말단 영역이 다이서에 가공되고 RISC 내로 로딩하는 가이드 가닥 서열로부터 방출되도록 설계되므로, 본 발명의 DsiRNA는 이 영역 내의 미스매치를 관용할 수 있음이 주지된다. 이러한 미스매치를 보유하는 본 발명의 예시적인 DsiRNA 구조에는 하기가 포함된다:
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXXX . . .-3'
DsiRNA 센스 가닥: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIXDD-3'
DsiRNA 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXX . . .-3'
DsiRNA 센스 가닥: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIDD-3'
DsiRNA 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHX . . .-3'
DsiRNA 센스 가닥: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXID-3'
DsiRNA 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJX-5'
표적 RNA 서열: 5'-. . . XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXH . . .-3'
DsiRNA 센스 가닥: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDI-3'
DsiRNA 안티센스 가닥: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJ-5'
식 중 "X"=RNA이고, "D"=DNA이며, "I" 및 "J"=서로 염기쌍(수소 결합)을 형성하지 않는 핵산 잔기(RNA, DNA 또는 비-천연 또는 개질된 핵산)이지만 선택적으로 "J"는 표적 RNA 서열 뉴클레오티드 "H"에 상보적이다. 이러한 제제의 임의 잔기는 선택적으로 2'-O-메틸 RNA 단량체일 수 있다-상기 나타낸 바와 같이, 하부(제2) 가닥의 3'-말단 잔기에서 시작되는 2'-O-메틸 RNA 단량체의 교대 배치-또는 임의의 상술된 메틸화 패턴-이 또한 상기 DsiRNA 제제에서 이용될 수 있다. 상기 미스매치는 또한 본 발명의 DsiRNA 내에서 조합될 수 있다.
하기 구조에서, 상기 미스매치된 비대칭 MYC-622 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGAC A ACGAct-3' (서열 목록 번호 3707)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACU U CGAct-3' (서열 목록 번호 3708)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUA A GAct-3' (서열 목록 번호 3709)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUAC U Act-3' (서열 목록 번호 3710)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACG U ct-3' (서열 목록 번호 3711)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGA t t-3' (서열 목록 번호 3712)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'g'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAc a -3' (서열 목록 번호 3713)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUG U -5' (서열 목록 번호 3714)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCU A A-5' (서열 목록 번호 3715)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGC A GA-5' (서열 목록 번호 3716)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUG A UGA-5' (서열 목록 번호 3717)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAU U CUGA-5' (서열 목록 번호 3718)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGA A GCUGA-5' (서열 목록 번호 3719)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-622 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUG U UGCUGA-5' (서열 목록 번호 3720)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
다른 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-953 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCA U AAACat-3' (서열 목록 번호 3721)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAA U AACat-3' (서열 목록 번호 3722)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAA U ACat-3' (서열 목록 번호 3723)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAA G Cat-3' (서열 목록 번호 3724)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'G' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAA A at-3' (서열 목록 번호 3725)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAAC g t-3' (서열 목록 번호 3726)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 'g' 잔기는 대안적으로 't' 또는 'c'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACa a -3' (서열 목록 번호 3727)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGU U -5' (서열 목록 번호 3728)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUG C A-5' (서열 목록 번호 3729)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUU U UA-5' (서열 목록 번호 3730)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUU C GUA-5' (서열 목록 번호 3731)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUU A UGUA-5' (서열 목록 번호 3732)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUU A UUGUA-5' (서열 목록 번호 3733)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-953 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGU A UUUGUA-5' (서열 목록 번호 3734)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
추가 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-1364 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCG U UGUUgt-3' (서열 목록 번호 3735)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGA A GUUgt-3' (서열 목록 번호 3736)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAU A UUgt-3' (서열 목록 번호 3737)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUG G Ugt-3' (서열 목록 번호 3738)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'G' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGU A gt-3' (서열 목록 번호 3739)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUU t t-3' (서열 목록 번호 3740)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUg a -3' (서열 목록 번호 3741)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAAC U -5' (서열 목록 번호 3742)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAA A A-5' (서열 목록 번호 3743)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACA U CA-5' (서열 목록 번호 3744)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUAC C ACA-5' (서열 목록 번호 3745)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUA U AACA-5' (서열 목록 번호 3746)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCU U CAACA-5' (서열 목록 번호 3747)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1364 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGC A ACAACA-5' (서열 목록 번호 3748)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
추가 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-1370 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUG A UUCUgt-3' (서열 목록 번호 3749)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGU A UCUgt-3' (서열 목록 번호 3750)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUU A CUgt-3' (서열 목록 번호 3751)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUU U Ugt-3' (서열 목록 번호 3752)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUC A gt-3' (서열 목록 번호 3753)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCU t t-3' (서열 목록 번호 3754)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUg a -3' (서열 목록 번호 3755)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGAC U -5' (서열 목록 번호 3756)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGA A A-5' (서열 목록 번호 3757)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAG U CA-5' (서열 목록 번호 3758)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAA A ACA-5' (서열 목록 번호 3759)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAA U GACA-5' (서열 목록 번호 3760)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACA U AGACA-5' (서열 목록 번호 3761)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1370 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAAC U AAGACA-5' (서열 목록 번호 3762)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
다른 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-1711 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGU A ACCAga-3' (서열 목록 번호 3763)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUG U CCAga-3' (서열 목록 번호 3764)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGA A CAga-3' (서열 목록 번호 3765)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGAC U Aga-3' (서열 목록 번호 3766)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACC U ga-3' (서열 목록 번호 3767)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCA t a-3' (서열 목록 번호 3768)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAg t -3' (서열 목록 번호 3769)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUC A -5' (서열 목록 번호 3770)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGU A U-5' (서열 목록 번호 3771)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGG A CU-5' (서열 목록 번호 3772)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUG A UCU-5' (서열 목록 번호 3773)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACU U GUCU-5' (서열 목록 번호 3774)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCAC A GGUCU-5' (서열 목록 번호 3775)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1711 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCA U UGGUCU-5' (서열 목록 번호 3776)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
추가 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-1769 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAA U AGCCac-3' (서열 목록 번호 3777)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAA U GCCac-3' (서열 목록 번호 3778)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAA A CCac-3' (서열 목록 번호 3779)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAG U Cac-3' (서열 목록 번호 3780)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGC A ac-3' (서열 목록 번호 3781)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCC g c-3' (서열 목록 번호 3782)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 'g' 잔기는 대안적으로 't' 또는 'c'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCa a -3' (서열 목록 번호 3783)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 't' 또는 'g'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGU U -5' (서열 목록 번호 3784)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGG C G-5' (서열 목록 번호 3785)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCG U UG-5' (서열 목록 번호 3786)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUC A GUG-5' (서열 목록 번호 3787)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUU U GGUG-5' (서열 목록 번호 3788)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUU A CGGUG-5' (서열 목록 번호 3789)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1769 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUU A UCGGUG-5' (서열 목록 번호 3790)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
추가 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-1965 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAA U UGCAtg-3' (서열 목록 번호 3791)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAA A GCAtg-3' (서열 목록 번호 3792)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAU A CAtg-3' (서열 목록 번호 3793)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUG U Atg-3' (서열 목록 번호 3794)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGC U tg-3' (서열 목록 번호 3795)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCA g g-3' (서열 목록 번호 3796)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 'g' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAt a -3' (서열 목록 번호 3797)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 't' 또는 'c'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUA U -5' (서열 목록 번호 3798)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGU C C-5' (서열 목록 번호 3799)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACG A AC-5' (서열 목록 번호 3800)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUAC A UAC-5' (서열 목록 번호 3801)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUA U GUAC-5' (서열 목록 번호 3802)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUU U CGUAC-5' (서열 목록 번호 3803)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-1965 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUU A ACGUAC-5' (서열 목록 번호 3804)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
다른 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-2099 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUU A AACAga-3' (서열 목록 번호 3805)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUCU-5' (서열 목록 번호 444)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUU U ACAga-3' (서열 목록 번호 3806)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUCU-5' (서열 목록 번호 444)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUA U CAga-3' (서열 목록 번호 3807)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUCU-5' (서열 목록 번호 444)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAA U Aga-3' (서열 목록 번호 3808)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUCU-5' (서열 목록 번호 444)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAAC U ga-3' (서열 목록 번호 3809)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUCU-5' (서열 목록 번호 444)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACA t a-3' (서열 목록 번호 3810)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUCU-5' (서열 목록 번호 444)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAg t -3' (서열 목록 번호 3811)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUCU-5' (서열 목록 번호 444)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAga-3' (서열 목록 번호 117)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGUC A -5' (서열 목록 번호 3812)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAga-3' (서열 목록 번호 117)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUGU A U-5' (서열 목록 번호 3813)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAga-3' (서열 목록 번호 117)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUUG A CU-5' (서열 목록 번호 3814)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAga-3' (서열 목록 번호 117)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAUU A UCU-5' (서열 목록 번호 3815)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAga-3' (서열 목록 번호 117)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAAU A GUCU-5' (서열 목록 번호 3816)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAga-3' (서열 목록 번호 117)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAAA A UGUCU-5' (서열 목록 번호 3817)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2099 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-CCAUCUUUUUUUUUUCUUUAACAga-3' (서열 목록 번호 117)
3'-AUGGUAGAAAAAAAAAAGAA U UUGUCU-5' (서열 목록 번호 3818)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
추가 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-2115 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUU U AGAAtt-3' (서열 목록 번호 3819)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA-5' (서열 목록 번호 619)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUA U GAAtt-3' (서열 목록 번호 3820)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA-5' (서열 목록 번호 619)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAA A AAtt-3' (서열 목록 번호 3821)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA-5' (서열 목록 번호 619)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAG G Att-3' (서열 목록 번호 3822)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA-5' (서열 목록 번호 619)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'G' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGA U tt-3' (서열 목록 번호 3823)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA-5' (서열 목록 번호 619)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAA g t-3' (서열 목록 번호 3824)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA-5' (서열 목록 번호 619)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 'g' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAt a -3' (서열 목록 번호 3825)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA-5' (서열 목록 번호 619)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAtt-3' (서열 목록 번호 292)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUUA U -5' (서열 목록 번호 3826)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAtt-3' (서열 목록 번호 292)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCUU C A-5' (서열 목록 번호 3827)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAtt-3' (서열 목록 번호 292)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUCU A AA-5' (서열 목록 번호 3828)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAtt-3' (서열 목록 번호 292)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUUC C UAA-5' (서열 목록 번호 3829)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAtt-3' (서열 목록 번호 292)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAUU U UUAA-5' (서열 목록 번호 3830)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAtt-3' (서열 목록 번호 292)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAAU A CUUAA-5' (서열 목록 번호 3831)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2115 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-UUUAACAGAUUUGUAUUUAAGAAtt-3' (서열 목록 번호 292)
3'-AGAAAUUGUCUAAACAUAAA A UCUUAA-5' (서열 목록 번호 3832)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
추가 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-2120 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAA A UGUUtt-3' (서열 목록 번호 3833)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAAA-5' (서열 목록 번호 447)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAU A GUUtt-3' (서열 목록 번호 3834)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAAA-5' (서열 목록 번호 447)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUU A UUtt-3' (서열 목록 번호 3835)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAAA-5' (서열 목록 번호 447)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'C'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUG G Utt-3' (서열 목록 번호 3836)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAAA-5' (서열 목록 번호 447)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'G' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGU A tt-3' (서열 목록 번호 3837)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAAA-5' (서열 목록 번호 447)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUU g t-3' (서열 목록 번호 3838)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAAA-5' (서열 목록 번호 447)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 'g' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUt a -3' (서열 목록 번호 3839)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAAA-5' (서열 목록 번호 447)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUtt-3' (서열 목록 번호 120)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAAA U -5' (서열 목록 번호 3840)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUtt-3' (서열 목록 번호 120)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACAA C A-5' (서열 목록 번호 3841)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUtt-3' (서열 목록 번호 120)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAACA U AA-5' (서열 목록 번호 3842)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUtt-3' (서열 목록 번호 120)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAAC C AAA-5' (서열 목록 번호 3843)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUtt-3' (서열 목록 번호 120)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUAA U AAAA-5' (서열 목록 번호 3844)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUtt-3' (서열 목록 번호 120)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUUA U CAAAA-5' (서열 목록 번호 3845)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2120 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-CAGAUUUGUAUUUAAGAAUUGUUtt-3' (서열 목록 번호 120)
3'-UUGUCUAAACAUAAAUUCUU U ACAAAA-5' (서열 목록 번호 3846)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
다른 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-2196 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAA U ACGUtt-3' (서열 목록 번호 3847)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAAA-5' (서열 목록 번호 624)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAA U CGUtt-3' (서열 목록 번호 3848)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAAA-5' (서열 목록 번호 624)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAA A GUtt-3' (서열 목록 번호 3849)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAAA-5' (서열 목록 번호 624)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAAC U Utt-3' (서열 목록 번호 3850)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAAA-5' (서열 목록 번호 624)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACG A tt-3' (서열 목록 번호 3851)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAAA-5' (서열 목록 번호 624)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGU g t-3' (서열 목록 번호 3852)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAAA-5' (서열 목록 번호 624)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 'g' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUt a -3' (서열 목록 번호 3853)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAAA-5' (서열 목록 번호 624)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUtt-3' (서열 목록 번호 297)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCAA U -5' (서열 목록 번호 3854)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUtt-3' (서열 목록 번호 297)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGCA C A-5' (서열 목록 번호 3855)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUtt-3' (서열 목록 번호 297)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUGC U AA-5' (서열 목록 번호 3856)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUtt-3' (서열 목록 번호 297)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUUG A AAA-5' (서열 목록 번호 3857)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUtt-3' (서열 목록 번호 297)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUUU U CAAA-5' (서열 목록 번호 3858)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUtt-3' (서열 목록 번호 297)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUUU A GCAAA-5' (서열 목록 번호 3859)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2196 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-UGUAAAUAACUUUAAUAAAACGUtt-3' (서열 목록 번호 297)
3'-UUACAUUUAUUGAAAUUAUU A UGCAAA-5' (서열 목록 번호 3860)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
추가 예로서, 하기 구조에서 상기 미스매치는 비대칭 MYC-2233 DsiRNA 내에 도입된다(새로 도입된 미스매치 잔기를 이탤릭체로 나타낸다):
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 19(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGU U UAUAgt-3' (서열 목록 번호 3861)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUCA-5' (서열 목록 번호 455)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 19의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 20(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUA A AUAgt-3' (서열 목록 번호 3862)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUCA-5' (서열 목록 번호 455)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 20의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 21(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAU U UAgt-3' (서열 목록 번호 3863)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUCA-5' (서열 목록 번호 455)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 21의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 22(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUA G Agt-3' (서열 목록 번호 3864)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUCA-5' (서열 목록 번호 455)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 22의 미스매치된 'G' 잔기는 대안적으로 'A' 또는 'C'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 23(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAU U gt-3' (서열 목록 번호 3865)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUCA-5' (서열 목록 번호 455)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 23의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 24(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUA t t-3' (서열 목록 번호 3866)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUCA-5' (서열 목록 번호 455)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 24의 미스매치된 't' 잔기는 대안적으로 'a' 또는 'c'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 센스 가닥의 25(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAg a -3' (서열 목록 번호 3867)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUCA-5' (서열 목록 번호 455)
선택적으로, 센스 가닥의 위치 25의 미스매치된 'a' 잔기는 대안적으로 'c' 또는 'g'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 1(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAgt-3' (서열 목록 번호 128)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAUC U -5' (서열 목록 번호 3868)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 1의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'G' 또는 'C'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 2(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAgt-3' (서열 목록 번호 128)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUAU A A-5' (서열 목록 번호 3869)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 2의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 3(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAgt-3' (서열 목록 번호 128)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAUA A CA-5' (서열 목록 번호 3870)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 3의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 4(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAgt-3' (서열 목록 번호 128)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUAU C UCA-5' (서열 목록 번호 3871)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 4의 미스매치된 'C' 잔기는 대안적으로 'U' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 5(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAgt-3' (서열 목록 번호 128)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAUA A AUCA-5' (서열 목록 번호 3872)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 5의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 6(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAgt-3' (서열 목록 번호 128)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCAU U UAUCA-5' (서열 목록 번호 3873)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 6의 미스매치된 'U' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
MYC-2233 25/27mer DsiRNA, 미스매치 위치 = 안티센스 가닥의 7(5'-말단에서)
5'-CAGAAUUUCAAUCCUAGUAUAUAgt-3' (서열 목록 번호 128)
3'-GUGUCUUAAAGUUAGGAUCA A AUAUCA-5' (서열 목록 번호 3874)
선택적으로, 안티센스 가닥의 위치 7의 미스매치된 'A' 잔기는 대안적으로 'C' 또는 'G'이다.
상기 올리고뉴클레오티드 가닥 서열에 있어서, 하나의 도시된 두가닥의 센스 가닥 서열이 다른 도시된 두가닥의 안티센스 가닥과 조합되어 다른 두가닥을 형성할 수 있음이 고려된다-특정 경우에 있어서, 이러한 두가닥은 MYC 표적 전사체 서열에 대한 미스매치 잔기를 함유하는 반면, 이러한 센스 및 안티센스 가닥 서열은 서로에 대해 상기 잔기에서 미스매치를 나타내지 않는다(예로, 서열 목록 번호 3707 및 3720; 서열 목록 번호 3708 및 3719; 서열 목록 번호 3709 및 3718 등을 포함하는 두가닥이 이러한 두가닥의 예로서 고려된다).
상기 주지된 바와 같이, 미스매치의 도입은 본원에 기재된 임의의 DsiRNA 상에서 수행될 수 있다.
이러한 DsiRNA 구조의 미스매치는, 예로 센스 가닥의 3'-말단 4 내지 7 뉴클레오티드/안티센스 가닥의 5'-말단 4 내지 7 뉴클레오티드 내에서 2, 3 또는 심지어 4 미스매치를 보유하는 DsiRNA를 생성하도록 조합될 수 있다.
실제로, 센스 가닥의 3'-말단 잔기/안티센스 가닥의 5'-말단 잔기에서 DsiRNA 내로 도입될 수 있는 서열 유연성의 관점에서, 특정 구현예에서 본 발명의 비대칭 DsiRNA의 서열 요건은 하기(최소) 구조(예시적인 MYC-953 DsiRNA 서열에 대해 나타냄)로 나타낼 수 있다:
　 5'-ACGACGAGACCUUCAUCAXXXXXX[X]n-3' (서열 목록 번호 3875)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUXXXXXX[X]n-5' (서열 목록 번호 3876)
식 중 n=1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 1 내지 50, 또는 1 내지 80 이상이다.
MYC-953 mRNA 표적: 5'-GGACGACGAGACCUUCAUCAXXXXXXX-3' (서열 목록 번호 3877).
MYC 표적 부위는 또한 그 상보적인 표적 부위가 언급된 표적 부위와 겹치는 하나 이상의 몇몇 올리고뉴클레오티드에 의해 표적화되는 부위일 수 있다. 예를 들어 예시적인 MYC-953 DsiRNA에 있어서, 중복되며 약간만 상쇄되는 MYC 서열을 표적으로 하는 특정 DsiRNA가 MYC-953(특히, 아래 표 9의 MYC-952를 참고)과 유사한 활성 수준을 나타낼 수 있음이 주지된다. 따라서 특정 구현예에서, 명명된 표적 서열 영역은 크게 겹치는 서열을 보유하는 일련의 DsiRNA에 의해 효과적으로 표적화될 수 있다(예로, MYC-952 및 MYC-953 표적 부위(들)의 DsiRNA를 고려하는 경우, 더 포괄적인 MYC 전사체 표적 서열이, 예로 5'- CGGACGACGAGACCUUCAUCAAAAACAU-3' (서열 목록 번호 3878)로 언급될 수 있으며, 여기서 임의의 주어진 DsiRNA(예로, MYC-952 및 MYC-953에서 선택된 DsiRNA)는 이러한 서열 영역 내의 서브서열만을 표적으로 하지만, 전체 서열은 이러한 일련의 DsiRNA에 대한 생활성 표적으로 간주될 수 있다).
추가적으로 및/또는 대안적으로, 센스 가닥의 3'-말단 7 뉴클레오티드/안티센스 가닥의 5'-말단 7 뉴클레오티드 내의 미스매치는 전술된 바와 같이, 다른 미스매치-관용 위치에 배치된 다른 미스매치와 조합될 수 있다.
특이적 MYC 서열의 표적화를 통한 MYC 수준의 저해제로서 상술된 다이서 기질 제제(DsiRNA)의 본 발명에서의 확인의 관점에서, 또한 NM_002467.4 또는 NM_010849.4의 MYC 서열 내, 또는 이들의 변이체 내의 다른 서열(예로 NM_002467.4 및/또는 NM_010849.4의 서열과 80% 동일성, 90% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 이상의 동일성을 보유하는 표적 서열)을 표적으로 하는 본원에 기재된 것들과 유사한 구조를 갖는 dsRNA가 합성될 수 있음이 인식된다.
항- MYC DsiRNA 설계/합성
25 내지 35 뉴클레오티드(DsiRNA), 특히 25 내지 30 뉴클레오티드의 더 긴 dsRNA종이 19-23mer siRNA 제제에 비해 역가 및 작용 기간의 관점에서 예상치 못하게 효과적인 결과를 제공하는 것이 실험적으로 나타났다. dsRNA 가공 기전의 내재 이론에 구애받고자 하지 않고, 더 긴 dsRNA종이 세포의 세포질에서 다이서 효소에 대한 기질로 작용하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 dsRNA를 더 짧은 절편으로 절단하는 것에 부가하여, 다이서는 절단된 dsRNA로부터 유래되는 단일쇄 절단 산물의 표적 유전자, MYC(또는 MYC-연관 질환 또는 장애와 연관된 다른 유전자)의 또는 여기에서 유래된 세포질 RNA(예로 MYC RNA)의 파괴에 관여하는 RISC 복합체 내로의 도입을 촉진하는 것으로 여겨진다. 이전 연구(Rossi et al., U.S. 특허 출원 번호 2007/0265220)는 다이서에 의한 dsRNA종(특히 DsiRNA 제제)의 절단 가능성이 dsRNA종의 증가된 역가 및 작용 기간에 대응함을 나타내었다.
특히 바람직한 항-MYC DsiRNA 제제가 사전 스크린된 모집단에서 선택되었다. DsiRNA의 설계에는 선택적으로 서열 영역에 걸친 여러 가능한 DsiRNA 제제의 돌출된 활성/유효성의 컴퓨터내 평가를 수행하는 예측 스코어링 알고리즘의 이용이 관여될 수 있다. 이러한 스코어링 알고리즘의 설계에 대한 정보는, 예로 [Gong et al. (BMC Bioinformatics 2006, 7:516)]에서 찾아볼 수 있지만, 보다 최근의 "v3" 알고리즘은 당분야에서 이전에 이용 가능한 siRNA 스코어링 알고리즘에 비해 이론적으로 개선된 알고리즘을 제공한다(예로, "v3" 및 "v4" 스코어링 알고리즘은 인간 서열에서 임의 편향에 의존하지 않는 기계 학습 알고리즘이다. 또한, "v3" 및 "v4" 알고리즘은 기존 "v2" 알고리즘, 예컨대 [Gong et al.]에 기재된 것과 같은 기존 "v2" 알고리즘보다 여러 배 더 큰 데이터 세트로부터 유도된다).
본 발명의 DsiRNA 제제의 제1 및 제2 올리고뉴클레오티드가 완벽하게 상보적이어야 하는 것은 아니다. 사실 상 하나의 구현예에서, 센스 가닥의 3'-말단은 하나 이상의 미스매치를 함유한다. 하나의 측면에서, 두 미스매치가 센스 가닥의 3' 말단에 도입된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA는 그 각각이 27 뉴클레오티드 길이이고, 서로 어닐링되는 경우 평활말단 및 센스 가닥의 3'-말단(안티센스 가닥의 5'-말단)에 2 뉴클레오티드 미스매치를 갖는 2 RNA 올리고뉴클레오티드를 함유하는 이중쇄 RNA 분자이다. 미스매치의 이용 또는 감소된 열역학적 안정성(특히 3'-센스/5'-안티센스 위치에서)은, 아마도 siRNA의 RISC 내로의 진입으로 일어나는 일부 속도 제한 감김풀기 단계에 영향을 미침으로써 안티센스 가닥의 RISC 내로의 진입을 촉진하거나 선호하는 것으로 제시되었다(Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216). 따라서, 말단 염기 조성물이 활성 21mer siRNA 두가닥을 선택하기 위한 설계 알고리즘에 포함되었다(Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330). 상기 구현예의 dsRNA의 다이서 절단으로, 미스매치를 함유하는 작은 말단-끝 서열은 안티센스 가닥과 페어링하지 않고 남거나(3'-오버행의 일부가 됨) 최종 21-mer siRNA에서 전체가 절단 제거될 것이다. 따라서 이러한 "미스매치"는 RISC의 최종 RNA 성분에서 미스매치로 지속되지 않는다. 다이서 기질의 센스 가닥의 3'-말단에서 절편의 염기 미스매치 또는 탈안정화가 아마도 다이서에 의한 가공을 촉진함으로써 RNAi에서 합성 두가닥의 역가를 개선하였다는 발견은 25-30mer dsRNA(본원에서 또한 "DsiRNA"로 불림; Rossi et al., U.S. 특허 출원 번호 2005/0277610, 2005/0244858 및 2007/0265220)의 설계 및 이용을 설명한 기존 작업의 놀라운 발견이었다.
항- MYC dsRNA 의 개질
이중쇄 RNA("DsRNA")의 효과를 저해하는 하나의 주요 요인은 뉴클레아제에 의한 dsRNA(예로, siRNA 및 DsiRNA)의 분해이다. 3'-엑소뉴클레아제는 혈청 중에 존재하는 일차적인 뉴클레아제 활성이며, 안티센스 DNA 올리고뉴클레오티드의 3'-말단 개질이 분해를 예방하기 위해 중추적이다(Eder et al., 1991, Antisense Res Dev, 1: 141-151). RNase-T 패밀리 뉴클레아제는 siRNA의 조절 및 분해에 관여되는 3'에서 5'으로의 엑소뉴클레아제 활성을 갖는 소위 ERI-1로 확인되었다(Kennedy et al., 2004, Nature 427: 645-649; Hong et al., 2005, Biochem J, 390: 675-679). 상기 유전자는 또한 마우스에서 Thex1(NM_02067) 또는 인간에서 THEX1(NM_153332)로 알려져 있으며, 히스톤 mRNA의 분해에 관여된다; 이는 또한 siRNA에서 3'-오버행의 분해를 매개하지만 두가닥 RNA를 분해하지는 않는다(Yang et al., 2006, J Biol Chem, 281: 30447-30454). 따라서 본 발명의 DsiRNA를 포함하는 dsRNA의 3'-말단 안정화가 안정성을 개선할 것으로 예상하는 것이 합리적이다.
XRN1(NM_019001)은 P-체에 존재하는 5'에서 3'으로의 엑소뉴클레아제이며, miRNA에 의해 표적화된 miRNA의 분해에 시사되었고(Rehwinkel et al., 2005, RNA 11: 1640-1647) 또한 siRNA에 의해 지정되는 바와 같이 내부 절단에 의해 개시되는 분해의 종결에 관여할 수 있다. XRN2(NM _012255)는 핵 RNA 가공에 관여되는 다른 5'에서 3'으로의 엑소뉴클레아제이다.
RNase A는 RNA를 분해하는 포유류에서의 주요한 엔도뉴클레아제 활성이다. 이것은 ssRNA에 대해 특이적이고, 피리미딘 염기의 3'-말단을 절단한다. RNase A 절단과 일치하는 SiRNA 분해 산물은 혈청 중의 인큐베이션 후 질량 분광측정에 의해 검출될 수 있다(Turner et al., 2007, Mol Biosyst 3: 43-50). 3'-오버행은 siRNA의 RNase 분해에 대한 감수성을 증강시킨다. 혈청으로부터의 RNase A의 결핍은 siRNA의 분해를 감소시킨다; 상기 분해는 일부 서열 선호를 나타내며, 말단에 폴리 A/U 서열을 갖는 서열에 대해서는 더 악화된다(Haupenthal et al., 2006 Biochem Pharmacol 71: 702-710). 이는 두가닥의 더 낮은 안정성 영역이 "숨쉬고(breathe)" RNase A에 의한 분해에 이용가능한 일시적인 단일쇄종을 제공할 수 있다는 가능성을 제시한다. RNase A 저해제를 혈청에 첨가하여 siRNA 수명 및 역가를 개선할 수 있다(Haupenthal et al., 2007, Int J. Cancer 121: 206-210).
21mer에서, 포스포로티오에이트 또는 보라노포스페이트 개질은 뉴클레오시드간 포스페이트 결합을 직접 안정화한다. 보라노포스페이트 개질된 RNA는 매우 뉴클레아제 내성이 있고 침묵화제만큼 강력하며 비교적 무-독성이다. 보라노포스페이트 개질된 RNA는 표준 화학 합성 방법을 이용해서 제조될 수 없고, 대신에 시험관내 전사(IVT)에 의해 제조된다(Hall et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 5991-6000; Hall et al., 2006, Nucleic Acids Res 34: 2773-2781). 포스포로티오에이트(PS) 개질은 임의의 원하는 위치에서 RNA 두가닥에 쉽게 배치될 수 있고, 표준 화학 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. PS 개질은 용량-의존적 독성을 나타내므로, 대부분의 연구자들은 뉴클레아제로부터의 보호가 가장 중요한 3'-말단을 선호하는 siRNA에서의 제한된 도입을 권장하였다(Harborth et al., 2003, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 13: 83-105; Chiu and Rana, 2003, Mol Cell 10: 549-561; Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). 보다 광범위한 PS 개질이 강력한 RNAi 활성과 상용될 수 있다; 그러나 당 개질(예컨대 2'-O-메틸 RNA)의 이용이 더 우수할 수 있다(Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927).
일반적으로 두가닥 안정성(Tm)을 증가시키고 뉴클레아제 내성을 크게 개선할 수 있는 다양한 치환이 리보스의 2'-위치에 배치될 수 있다. 2'-O-메틸 RNA는 포유류 리보솜 RNA 및 전달 RNA에서 발견되는 천연 생성 개질이다. siRNA에서의 2'-O-메틸 개질이 알려져 있지만, 두가닥 내의 개질 염기의 정확한 위치가 역가를 보유하기 위해 중요하며, RNA에 대한 2'-O-메틸 RNA의 완전 치환은 siRNA를 불활성화할 것이다. 예를 들어, 교대 2'-O-메틸 염기를 채택하는 패턴은 미개질된 RNA와 균등한 역가를 가질 수 있고, 혈청 중에서 상당히 안정하다(Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927; Czauderna et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 2705-2716).
2'-플루오로(2'-F) 개질은 또한 dsRNA(예로, siRNA 및 DsiRNA) 기능과 상용성이다; 피리미딘 부위에 가장 일반적으로 배치되며(시약 비용 및 이용 가능성으로 인해) 퓨린 위치에서 2'-O-메틸 개질과 조합될 수 있다; 2'-F 퓨린이 이용 가능하며 또한 이용될 수 있다. 이러한 종류의 크게 개질된 두가닥은 시험관내 RNAi의 강력한 유발자일 수 있고(Allerson et al., 2005, J Med Chem 48: 901-904; Prakash et al., 2005, J Med Chem 48: 4247-4253; Kraynack and Baker, 2006, RNA 12: 163-176) 생체내 이용되는 경우 성능을 개선하고 작용 기간을 연장시킬 수 있다(Morrissey et al., 2005, Hepatology 41: 1349-1356; Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007). 교대 2'-F 및 2'-O-Me 염기를 함유하는 매우 강력하고 뉴클레아제 안정한 평활말단 19mer 두가닥이 Allerson에 의해 교시된다. 상기 설계에서, 교대 2'-O-Me 잔기는 Czauderna에 의해 채택되는 것과 동일한 패턴으로 배치되지만, 나머지 RNA 잔기는 2'-F 개질된 염기로 전환된다. Morrissey에 의해 채택되는 매우 강력하고 뉴클레아제 내성인 siRNA는 생체내 매우 강력한, 뉴클레아제 내성 siRNA를 채택하였다. 2'-O-Me RNA 및 2'-F RNA에 부가하여, 상기 두가닥에는 DNA, RNA, 역전 염기 잔기, 및 3'-말단 PS 뉴클레오시드간 연결이 포함된다. 광범위한 개질은 특정한 이점을 갖지만, 두가닥의 보다 제한된 개질도 생체내 성능을 개선할 수 있고, 제조하기가 더 단순하며 비용이 더 적게 든다. Soutschek 등(2004, Nature 432: 173-178)은 생체내 두가닥을 채택하였고, 대부분 두 2'-O-Me RNA 염기 및 제한된 3'-말단 PS 뉴클레오시드간 연결을 갖는 RNA였다.
잠긴 핵산(LNA)은 dsRNA(예로, siRNA 및 DsiRNA)를 안정화하기 위해 이용될 수 있는 상이한 클래스의 2'-개질이다. 역가를 보유하는 LNA 도입 패턴은 2'-O-메틸 또는 2'-F 염기보다 더 제한되므로, 이렇게 제한된 개질이 바람직하다(Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Grunweller et al., 2003, Nucleic Acids Res 31: 3185-3193; Elmen et al., 2005, Nucleic AcidRes 33: 439-447). 제한된 도입에도 불구하고, LNA 개질의 이용은 생체내 dsRNA 성능을 개선할 수 있고, 또한 표적외 효과 프로필을 변경하거나 개선할 수 있다(Mook et al., 2007, Mol Cancer Ther 6: 833-843).
세포 또는 살아있는 동물 내로 도입된 합성 핵산은 "외래"로 인식되어 면역 반응을 유발할 수 있다. 면역 자극은 극적으로 실험 결과를 변화시키고 심지어 세포사로 이어질 수 있는 주요한 클래스의 표적외 효과를 구성한다. 선천성 면역계에는 이들 반응을 매개하는 DNA 및 RNA와 특이적으로 상호작용하는 수용체 분자의 집합이 포함되며, 그 일부는 세포질에 존재하고 그 일부는 엔도솜에 잔류한다(Marques and Williams, 2005, Nat Biotechnol 23: 1399-1405; Schlee et al., 2006, Mol Ther 14: 463-470). 양이온성 지질 또는 리포좀에 의한 siRNA의 전달은 siRNA를 세포질 및 엔도솜 구획에 모두 노출시켜, 시험관내 및 생체내 모두의 1형 인터페론(IFN) 반응을 유발할 위험을 최대화한다(Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007; Sioud and Sorensen, 2003, Biochem Biophys Res Commun 312: 1220-1225; Sioud, 2005, J Mol Biol 348: 1079-1090; Ma et al., 2005, Biochem Biophys Res Commun 330: 755-759). 세포 내에서 전사되는 RNA는 면역원성이 더 적고(Robbins et al., 2006, Nat Biotechnol 24: 566-571) 지질 기반 방법을 이용하여 전달되는 경우 면역원성인 합성 RNA가 생체내라도, 기계적 수단에 의해 세포 내로 도입되는 경우 면역 자극을 회피할 수 있다(Heidel et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 1579-1582). 그러나 지질 기반 전달 방법은 편리하고, 효과적이며, 널리 이용된다. 특히 모든 세포 유형이 존재하고 면역 반응의 생성 위험성이 최고인 생체내 적용을 위해, 경우, 면역 반응을 방지하기 위한 일부 일반적 전략이 필요하다. 화학적으로 개질된 RNA의 이용은 이러한 문제의 대부분, 또는 심지어 전부를 해결할 수 있다.
특정 구현예에서, 개질이 dsRNA 제제가 MYC 저해 활성을 보유하는 것을 방지하지 않는 한, 개질은 본 발명의 항-MYC dsRNA 제제 내에 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, DsiRNA 제제의 다이서 가공을 증강시키는 하나 이상의 개질이 수행된다(DsiRNA의 다이서 가공을 결정하기 위한 분석은 본원에서 다른 곳에 기재된다). 제2 구현예에서, 더 효과적인 MYC 저해를 일으키는 하나 이상의 개질이 수행된다(본원에 기재된 바와 같이, dsRNA의 MYC 저해/MYC 저해 활성은 RNA 수준을 결정하기 위한 또는 MYC 폴리펩티드 수준을 결정하기 위한 당분야에 인지되는 방법을 통해 분석될 수 있고, 이러한 수준은 예로 MYC mRNA 수준 대신에 또는 그 평가에 부가하여 평가되어야 한다). 제3 구현예에서, 더 큰 MYC 저해 활성을 지지하는 하나 이상의 개질이 수행된다(MYC 저해 활성의 결정 수단은 상술된다). 제4 구현예에서, 세포에 전달될 각각의 dsRNA 제제 분자 별로 더 큰 역가의 MYC 저해 활성을 일으키는 하나 이상의 개질이 수행된다(MYC 저해 활성의 역가는 상술된다). 개질은 3'-말단 영역, 5'-말단 영역, 3'-말단 및 5'-말단 영역 모두에서, 또는 일부 경우 서열 내의 다양한 위치에서 도입될 수 있다. 상기 주지된 제약을 유념하면서, 개질의 수 및 조합이 dsRNA 제제 내로 도입될 수 있다. 복수 개질이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 염기, 당 모이어티, 포스페이트 골격 및 이들의 조합에 대한 개질이 고려된다. 5'-말단 중 어느 하나가 인산화될 수 있다.
포스페이트 골격에 대해 고려되는 개질의 예에는 메틸포스포네이트을 포함하는 포스포네이트, 포스포로티오에이트, 및 포스포트리에스테르 개질, 예컨대 알킬포스포트리에스테르 등이 포함된다. 당 모이어티에 대해 고려되는 개질의 예에는 2'-알킬 피리미딘, 예컨대 2'-O-메틸, 2'-플루오로, 아미노, 및 데옥시 개질 등이 포함된다(예로, Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595 참고). 염기 그룹에 대해 고려되는 개질의 예에는 염기 당, 2-O-알킬 개질된 피리미딘, 4-티오우라실, 5-브로모우라실, 5-요오도우라실, 및 5-(3-아미노알릴)-우라실 등이 포함된다. 잠긴 핵산, 또는 LNA가 또한 도입될 수 있다. 여러 다른 개질이 공지되어 있고, 상기 기준이 만족되는 한 이용될 수 있다. 개질의 예는 또한 U.S. 특허 번호 5,684,143, 5,858,988 및 6,291,438 및 U.S. 공개 특허 출원 번호 2004/0203145 A1에 개시된다. 다른 개질은 Herdewijn(2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 297-310), Eckstein(2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 117-21), Rusckowski et al.(2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 333-345), Stein et al.(2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 317-25); Vorobjev et al.(2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 77-85)에 개시된다.
고려되는 하나 이상의 개질이 어느 한 가닥 내로 도입될 수 있다. dsRNA 제제 내 개질의 배치는 더 큰 역가 및 안정성 부여, 독성 감소, 다이서 가공 증강 및 면역 반응의 최소화를 포함하여 dsRNA 제제의 특징에 크게 영향을 미칠 수 있다. 하나의 구현예에서, 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 또는 두 가닥이 모두 하나 이상의 2'-O-메틸 개질된 뉴클레오티드를 갖는다. 다른 구현예에서, 안티센스 가닥은 2'-O-메틸 개질된 뉴클레오티드를 함유한다. 다른 구현예에서, 안티센스 가닥은 2'-O-메틸 개질된 뉴클레오티드로 이루어진 3' 오버행을 함유한다. 안티센스 가닥에는 또한 추가적인 2'-O-메틸 개질된 뉴클레오티드가 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항-MYC DsiRNA 제제는 다이서에 의한 그 가공을 증강시키는 몇몇 특성을 갖는다. 이러한 구현예에 따르면, DsiRNA 제제는 다이서에 의해 가공되어 siRNA를 생성하기 충분한 길이 및 적어도 하나의 하기 특성을 갖는다: (i) DsiRNA 제제는 비대칭임, 예로 센스 가닥 상에 3' 오버행을 가짐 및 (ii) DsiRNA 제제는 dsRNA의 활성 siRNA로의 다이서 결합 및 가공의 배향을 지정하기 위해 안티센스 가닥 상에 개질된 3' 말단을 가짐. 이들 구현예에 따르면, DsiRNA 제제에서 가장 긴 가닥은 25-30 뉴클레오티드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 센스 가닥은 25-30 뉴클레오티드를 포함하고 안티센스 가닥은 25-28 뉴클레오티드를 포함한다. 따라서 생성 dsRNA는 센스 가닥의 3' 말단 상에 오버행을 갖는다. 오버행은 1-4 뉴클레오티드, 예컨대 2 뉴클레오티드이다. 안티센스 가닥은 또한 5' 포스페이트를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, DsiRNA 제제의 센스 가닥은 센스 가닥의 3' 말단에 배치된 적합한 개질제에 의해 다이서 가공을 위해 개질된다, 즉 DsiRNA 제제는 다이서 결합 및 가공의 배향을 지정하기 위해 설계된다. 적합한 개질제에는 뉴클레오티드, 예컨대 데옥시리보뉴클레오티드, 디데옥시리보뉴클레오티드, 아시클로뉴클레오티드 등과 입체 장애 분자, 예컨대 형광 분자 등이 포함된다. 아시클로뉴클레오티드는 dNMP에 보통 존재하는 2'-데옥시리보푸라노실 당에 대해 2-히드록시에톡시메틸기를 치환한다. 다른 뉴클레오티드 개질제에는 3'-데옥시아데노신(코르디세핀), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC), 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T) 및 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC) 및 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T)의 모노포스페이트 뉴클레오티드가 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, 데옥시뉴클레오티드가 개질제로 이용된다. 뉴클레오티드 개질제가 이용되는 경우, 1-3 뉴클레오티드 개질제, 또는 2 뉴클레오티드 개질제가 센스 가닥의 3' 말단 상의 리보뉴클레오티드에 대해 치환된다. 입체 장애 분자가 이용되는 경우, 이들은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 리보뉴클레오티드에 부착된다. 따라서 가닥의 길이는 개질제의 도입으로 변하지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 다이서 가공의 배향을 지정하기 위해 dsRNA 중 두 DNA 염기 치환을 고려한다. 추가 발명에서, 두 말단 DNA 염기는 안티센스 가닥의 5' 말단 및 센스 가닥의 3' 말단 상에서 두가닥의 평활말단을 형성하는 두 리보뉴클레오티드 대신 센스 가닥의 3' 말단 상에 배치되며, 두 뉴클레오티드 RNA 오버행은 안티센스 가닥의 3' 말단 상에 배치된다. 이는 오버행 말단 상에 RNA 염기 및 평활말단 상에 DNA를 갖는 비대칭 조성물이다.
특정한 다른 구현예에서, DsiRNA 제제의 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에 배치된 적합한 개질제에 의해 다이서 가공을 위해 개질된다, 즉 DsiRNA 제제는 다이서 결합 및 가공의 배향을 지정하기 위해 설계된다. 적합한 개질제에는 뉴클레오티드, 예컨대 데옥시리보뉴클레오티드, 디데옥시리보뉴클레오티드, 아시클로뉴클레오티드 등과 입체 장애 분자, 예컨대 형광 분자 등이 포함된다. 아시클로뉴클레오티드는 보통 dNMP 상에 존재하는 2'-데옥시리보푸라노실 당에 대해 2-히드록시에톡시메틸기를 치환한다. 다른 뉴클레오티드 개질제에는 3'-데옥시아데노신(코르디세핀), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC), 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T) 및 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC) 및 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T)의 모노포스페이트 뉴클레오티드가 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, 데옥시뉴클레오티드가 개질제로 이용된다. 뉴클레오티드 개질제가 이용되는 경우, 1-3 뉴클레오티드 개질제, 또는 2 뉴클레오티드 개질제가 안티센스 가닥의 3' 말단 상에서 리보뉴클레오티드에 대해 치환된다. 입체 장애 분자가 이용되는 경우, 이들은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 리보뉴클레오티드에 부착된다. 따라서 가닥의 길이가 개질제의 도입으로 변하지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 다이서 가공의 배향을 지정하기 위해 dsRNA 중 두 DNA 염기 치환을 고려한다. 추가 발명에서, 두 말단 DNA 염기가 센스 가닥의 5' 말단 및 안티센스 가닥의 3' 말단 상에서 두가닥의 평활말단을 형성하는 두 리보뉴클레오티드 대신 안티센스 가닥의 3' 말단 상에 배치되며, 두 뉴클레오티드 RNA 오버행이 센스 가닥의 3' 말단 상에 배치된다. 이는 또한 오버행 말단 상에 RNA 염기 및 평활말단 상에 DNA를 갖는 비대칭 조성물이다.
센스 및 안티센스 가닥은 생물학적 조건, 예컨대 세포의 세포질에서 발견되는 조건 하에 어닐링된다. 또한, dsRNA의 하나의 서열, 특히 안티센스 가닥의 영역은 적어도 19 뉴클레오티드의 서열 길이를 가지며, 여기서 이들 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 3' 말단에 인접하고, 표적 MYC RNA의 뉴클레오티드 서열에 충분히 상보적이다.
추가적으로, DsiRNA 제제 구조는 다이서의 절단으로 생성되는 올리고뉴클레오티드 절편이 유전자 발현의 저해에 가장 효과적인 올리고뉴클레오티드의 일부가 되도록 최적화될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 하나의 구현예에서, DsiRNA 제제 구조의 27-bp 올리고뉴클레오티드가 합성되며, 여기서 유전자 발현을 저해할 예측된 21 내지 22-bp 절편은 안티센스 가닥의 3'-말단 상에 배치된다. 안티센스 가닥의 5'-말단 상에 배치된 나머지 염기는 다이서에 의해 절단될 것이고 폐기될 것이다. 상기 절단된 부분은 상동성(즉, 표적 서열의 서열에 기반하여)이거나 비-상동성이고, 핵산 가닥을 연장하기 위해 부가될 수 있다.
US 2007/0265220은 27mer DsiRNA가 화학적 개질의 부재 하에서도 필적하는 21mer siRNA 조성물에 걸쳐 혈청 중 개선된 안정성을 나타내었음을 개시한다. DsiRNA 제제의 개질, 예컨대 상기 나타낸 것과 같은 패턴에서 안티센스 가닥 중 2'-O-메틸 RNA의 도입은 5' 포스페이트의 부가와 커플링되는 경우, DsiRNA 제제의 안정성을 개선할 수 있다. 합성 RNA 두가닥 중 모든 가닥에 대한 5'-포스페이트의 부가는 일부 제한된 정도의 뉴클레아제 안정성을 부여하기 위한 비용이 적고 생리적인 방법일 수 있다.
본 발명의 dsRNA 제제의 화학적 개질 패턴은 이러한 제제의 유효성을 증강시키기 위해 설계된다. 따라서, 이러한 개질은 dsRNA 제제의 역가 감소를 배제하거나; DsiRNA 제제의 다이서 가공에 대한 간섭을 배제하거나; dsRNA 제제의 생물학적 유체 중 안정성을 개선하거나(뉴클레아제 감수성을 감소시키거나); 또는 선천성 면역계에 의한 검출을 차단하거나 회피하기 위해 설계된다. 이러한 개질은 또한 독성이 되는 것을 배제하고 비용 증가를 배제하거나 본 발명의 dsRNA 제제의 제조 용이성에 영향을 주기 위해 설계된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 항-MYC DsiRNA 제제는 하나 이상의 하기 특성을 갖는다: (i) DsiRNA 제제는 비대칭임, 예로 안티센스 가닥 상에 3' 오버행을 가짐 및 (ii) DsiRNA 제제는 dsRNA의 활성 siRNA로의 다이서 결합 및 가공 배향을 지정하기 위해 센스 가닥 상에 개질된 3' 말단을 가짐. 상기 구현예에 따르면, dsRNA 중 최장 가닥은 25-35 뉴클레오티드(예로, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35 뉴클레오티드)를 포함한다. 이러한 특정 구현예에서, DsiRNA 제제는 센스 가닥이 25-34 뉴클레오티드를 포함하고 센스 가닥의 3' 말단이 안티센스 가닥의 5' 말단과 평활말단을 형성하는 반면, 안티센스 가닥은 26-35 뉴클레오티드를 포함하고 안티센스 가닥의 3' 말단에 오버행을 형성하도록 비대칭이다. 하나의 구현예에서, DsiRNA 제제는 센스 가닥이 25-28 뉴클레오티드를 포함하고, 안티센스 가닥이 25-30 뉴클레오티드를 포함하도록 비대칭이다. 따라서, 생성 dsRNA는 안티센스 가닥의 3' 말단 상에 오버행을 갖는다. 오버행은 1-4 뉴클레오티드, 예를 들어 2 뉴클레오티드이다. 센스 가닥은 또한 5' 포스페이트를 가질 수 있다.
DsiRNA 제제는 또한 하나 이상의 하기 추가 특성을 가질 수 있다: (a) 안티센스 가닥은 전형적인 21mer로부터 우측 이동을 가짐(예로, DsiRNA는 DsiRNA 내의 돌출된 다이서 절단 부위의 5'으로 연장되는 안티센스 가닥 뉴클레오티드 길이를 포함하며, 이러한 안티센스 가닥 뉴클레오티드는 센스 가닥에서 돌출된 다이서 절단 부위의 3'으로 연장되는 센스 가닥의 대응하는 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성함), (b) 가닥은 완벽하게 상보적이지 않을 수 있음, 즉 가닥은 단순 미스매치 염기쌍을 함유할 수 있음(특정 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA는 미스매치 염기쌍을 보유한 DsiRNA의 MYC 저해 활성이 충분한 수준으로 보유되는 한(예로, 미스매치 염기쌍을 보유하지 않는 대응하는 DsiRNA에 비해 적어도 50% MYC 저해 활성 이상, 적어도 60% MYC 저해 활성 이상, 적어도 70% MYC 저해 활성 이상, 적어도 80% MYC 저해 활성 이상, 적어도 90% MYC 저해 활성 이상 또는 적어도 95% MYC 저해 활성 이상을 보유함), 1, 2, 3, 4 또는 심지어 5 이상의 미스매치 염기쌍을 보유한다. 특정 구현예에서, 미스매치 염기쌍은 DsiRNA의 안티센스 및 센스 가닥 간에 존재한다. 일부 구현예에서, 미스매치 염기쌍은 안티센스 가닥 및 표적 RNA 간에 존재한다(또는 존재하는 것으로 예측된다). 특정 구현예에서, 돌출된 Ago2 절단 부위의 표적 RNA 서열에서 3'에 위치하는 표적 RNA 내의 안티센스 가닥 잔기 및 대응하는 잔기 간 미스매치 염기쌍(들)의 존재가 본 발명의 DsiRNA의 MYC 저해 활성을 보유하고, 심지어 증강시킬 수 있다) 및 (c) 염기 개질, 예컨대 잠긴 핵산(들)이 센스 가닥의 5' 말단에 포함될 수 있음. "전형적인" 21mer siRNA는 통상적 기법을 이용해서 설계된다. 하나의 기법에서, 하나의 시약이 효과적일 것임을 희망하여, 여러 부위가 일반적으로 동일한 표적에 특이적인 여러 개별 siRNA 두가닥을 함유하는 풀에서 또는 병렬로 평가된다(Ji et al., 2003, FEBS Lett 552: 247-252). 다른 기법은 활성 RNAi 효과기 분자를 수득할 가능성을 증가시키기 위해 설계 규칙과 알고리즘을 이용한다(Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216; Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330; Krol et al., 2004, J Biol Chem 279: 42230-42239; Yuan et al., 2004, Nucl Acids Res 32(Webserver issue):W130-134; Boese et al., 2005, Methods Enzymol 392: 73-96). siRNA의 고처리량 선택도 개발되었다(U.S. 공개 특허 출원 번호 2005/0042641 A1). 잠재적인 표적 부위도 이차 구조 예측에 의해 분석될 수 있다(Heale et al., 2005, Nucleic Acids Res 33(3): e30). 이어서 상기 21mer는 21mer의 5' 말단 상에 3-9의 추가적인 뉴클레오티드를 포함하기 위한 우측 이동을 설계하기 위해 이용된다. 이들 추가적인 뉴클레오티드의 서열은 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 부가된 리보뉴클레오티드는 표적 유전자 서열에 기반한다. 상기 구현예에서도, 표적 서열 및 안티센스 siRNA 간의 완전 상보성이 요구되지는 않는다.
본 발명의 DsiRNA 제제의 제1 및 제2 올리고뉴클레오티드는 완전히 상보적일 것이 요구되지는 않는다. 이들은 생물학적 조건 하에 어닐링하기에 충분히 상보적이고 표적 서열에 충분히 상보적인 siRNA를 생성하는 다이서에 대한 기질을 제공하기만 하면 된다. 잠긴 핵산, 또는 LNA는 당분야 숙련가에게 널리 공지되어 있다(Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447; Kurreck et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 1911-1918; Crinelli et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 2435-2443; Braasch and Corey, 2001, Chem Biol 8: 1-7; Bondensgaard et al., 2000, Chemistry 6: 2687-2695; Wahlestedt et al., 2000, Proc Natl Acad Sci USA 97: 5633-5638). 하나의 구현예에서, LNA는 센스 가닥의 5' 말단에 도입된다. 다른 구현예에서, LNA는 안티센스 가닥의 3' 오버행을 포함하도록 설계된 두가닥 중 센스 가닥의 5' 말단에 도입된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 DsiRNA 제제는 비대칭 구조를 가지며, 센스 가닥은 25-염기쌍 길이를 가지고, 안티센스 가닥은 2 염기 3'-오버행을 포함하는 27-염기쌍 길이를 갖는다. 다른 구현예에서, 비대칭 구조를 갖는 상기 DsiRNA 제제는 2 리보뉴클레오티드 대신 센스 가닥의 3' 말단에 2 데옥시뉴클레오티드를 추가로 함유한다
두 별개의 올리고뉴클레오티드를 함유하는 특정한 DsiRNA 제제 조성물은 제3 구조에 의해 연결될 수 있다. 제3 구조는 DsiRNA 제제에 대한 다이서 활성을 차단하지 않을 것이며, 표적 유전자에서 전사되는 RNA의 지정된 파괴를 방해하지 않을 것이다. 하나의 구현예에서, 제3 구조는 화학적 연결기일 수 있다. 여러 적합한 화학적 연결기가 당분야에 공지되어 있고 이용될 수 있다. 대안적으로, 제3 구조는 헤어핀 구조가 dsRNA 조성물을 이루는 2 올리고뉴클레오티드의 어닐링 시 생성되는 방식으로 DsiRNA 제제의 2 올리고뉴클레오티드를 연결하는 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 헤어핀 구조는 DsiRNA 제제에 대한 다이서 활성을 차단하지 않을 것이며, MYC RNA의 지정된 파괴를 방해하지 않을 것이다.
MYC cDNA 및 폴리펩티드 서열
공지된 인간 및 마우스 MYC cDNA 및 폴리펩티드 서열에는 하기가 포함된다: 인간 MYC NM_002467.4 및 대응하는 인간 MYC 폴리펩티드 서열 GenBank 접근 번호 NP_002458.2; 및 마우스 야생형 MYC 서열 GenBank 접근 번호 NM_010849.4(Mus musculus C57BL/6 MYC 전사체, 변이체 1) 및 대응하는 마우스 MYC 폴리펩티드 서열 GenBank 접근 번호 NP_034979.3.
dsRNA MYC 저해 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석
무세포 시스템에서 RNAi를 반복하는 시험관내 분석이 MYC RNA 서열(들)을 표적화하는 dsRNA 구축물을 평가하고, 이에 따라 dsRNA의 MYC-특이적 유전자 저해 활성(본원에서 또한 MYC 저해 활성으로 불림)을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 분석은 MYC RNA에 대해 지정된 dsRNA(예로, DsiRNA) 제제의 이용을 위해 채택된 [Tuschl et al., 1999, Genes and Development, 13, 3191-3197 및 Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33]에 기재된 시스템을 포함한다. 융합 배아원기에서 유도된 초파리 추출물이 시험관내 RNAi 활성을 재구성하기 위해 이용된다. 표적 RNA는 T7 RNA 폴리머라제를 이용하는 선택된 MYC 발현 플라스미드로부터의 시험관내 전사를 통해 또는 화학적 합성을 통해 생성된다. 센스 및 안티센스 dsRNA 가닥(예를 들어, 각각 20uM)을 90℃에서 1분 동안, 이어서 37℃에서 1시간 동안 완충액(예컨대 100mM 칼륨 아세테이트, 30mM HEPES-KOH, pH 7.4, 2mM 마그네슘 아세테이트) 중의 인큐베이션에 의해 어닐링한 후 용해 완충액(예를 들어 100mM 칼륨 아세테이트, 30mM HEPES-KOH(pH 7.4), 2mM 마그네슘 아세테이트) 중에 희석한다. 어닐링은 TBE 완충액 중 아가로스 겔 상에서 겔 전기영동에 의해 모니터링하고 에티디움 브로마이드로 염색할 수 있다. 초파리 용해액은 탈염소화되고 용해된 효모화 당밀 한천 상에서 수집한 Oregon R 파리로부터의 0 내지 2시간령 배아를 이용해서 제조한다. 용해액을 원심분리하고 상청액을 단리한다. 분석은 50% 용해액[vol/vol], RNA(10-50pM 최종 농도), 및 10%[vol/vol] dsRNA 함유 용해 완충액(10nM 최종 농도)을 함유하는 반응 혼합물을 포함한다. 반응 혼합물은 또한 10mM 크레아틴 포스페이트, 10ug/ml 크레아틴 포스포키나아제, 100um GTP, 100uM UTP, 100uM CTP, 500uM ATP, 5mM DTT, 0.1U/uL RNasin(Promega), 및 100uM의 각각의 아미노산을 함유한다. 칼륨 아세테이트의 최종 농도는 100mM로 조정한다. 반응을 얼음 상에서 사전 조합하고 RNA의 첨가 전에 10분 동안 25℃에서 사전 인큐베이션한 후 추가 60분 동안 25℃에서 인큐베이션한다. 반응을 4부피의 1.25×수동 용해 완충액(Promega)으로 켄칭한다. 표적 RNA 절단을 RT-PCR 분석 또는 당분야에 공지된 다른 방법에 의해 분석하고, dsRNA가 반응에서 생략되는 대조군 반응과 비교한다.
대안적으로, 분석을 위해 내부 표지된 표적 RNA를 [α-32P]CTP의 존재 하에 시험관내 전사로 제조하고, 스핀 크로마토그래피에 의해 G50 Sephadex 칼럼을 통과시키고 추가 정제 없이 표적 RNA로 이용한다. 선택적으로, 표적 RNA는 T4 폴리뉴클레오티드 키나아제 효소를 이용하여 표지된 5'-32P-말단이다. 분석을 상술된 바와 같이 수행하고, 표적 RNA 및 RNAi에 의해 생성된 특이적 RNA 절단 산물을 겔의 자기방사선 사진 상에서 가시화한다. 절단 백분율을 온전한 대조군 RNA 또는 dsRNA가 없는 대조군 반응으로부터의 RNA 및 분석에 의해 생성된 절단 산물을 나타내는 밴드의 PHOSPHOR IMAGER®(자기방사선 사진촬영) 정량에 의해 결정한다.
하나의 구현예에서, 상기 분석은 dsRNA 매개 RNAi 절단을 위한 MYC RNA 표적에서 표적 부위를 결정하기 위해 이용되며, 여기서 복수의 dsRNA 구축물은 MYC RNA 표적의 RNAi 매개 절단에 대해, 예를 들어 표지된 표적 RNA의 전기영동에 의해 분석 반응을 분석하여 또는 노던 블로팅에 의해서 뿐만 아니라 당분야에 널리 공지된 다른 방법론에 의해 스크린된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는, 예로 MYC RNA 수준의 50% 감소가 적합한 대조군 대비 시스템, 세포, 조직 또는 개체에서 관찰되는 경우, MYC 저해 활성을 보유한 것으로 간주된다. 본 발명의 dsRNA의 MYC 저해 활성의 결정을 위한 추가적인 경계 및 한계는 상술된다.
항- MYC dsRNA 제제의 콘주게이션 및 전달
특정 구현예에서, 본 발명은 MYC-연관 질환 또는 장애를 갖거나 MYC-연관 질환 또는 장애가 발생할 위험에 처한 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 구현예에서, dsRNA는 MYC-연관 질환 또는 장애를 제어하기 위한 신규한 치료제로 작용할 수 있다. 이 방법은 MYC RNA의 발현, 수준 및/또는 활성이 감소되도록 하는 본 발명의 약학 조성물의 환자(예로 인간)에 대한 투여를 포함한다. MYC RNA에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 발현, 수준 및/또는 활성은 상기 dsRNA가 MYC 전사체의 비코딩 영역(예로 표적화된 5' UTR 또는 3' UTR 서열)에 대해 지정되는 경우에도, 본 발명의 dsRNA에 의해서 또한 감소될 수 있다. 이들의 높은 특이성으로 인해, 본 발명의 dsRNA는 선택적으로 다형성 대립유전자가 개인 및/또는 모집단 내에 존재하는 대립유전자-특이적 방식으로, 세포 및 조직의 MYC 서열을 특이적으로 표적화할 수 있다.
MYC-연관 질환 또는 장애의 치료에 있어서, dsRNA는 대상체의 세포 또는 조직, 예로 MYC의 오조절을 나타내고/나타내거나 MYC 수준의 감소를 위해 다르게 표적화된 대상체의 세포 또는 조직과 접촉될 수 있다. 예를 들어, MYC RNA 서열의 전부 또는 일부와 실질적으로 동일한 dsRNA는 생체내 또는 시험관내에서 이러한 세포와 접촉되거나 이들 내로 도입될 수 있다. 유사하게, MYC RNA 서열의 전부 또는 일부와 실질적으로 동일한 dsRNA는 MYC-연관 질환 또는 장애를 갖거나 이것이 발생할 위험에 처한 대상체에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 dsRNA 제제의 치료적 이용에는 여러 상이한 dsRNA 제제 서열을 포함하는 dsRNA 제제의 제형물의 이용이 관여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 제제의 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상 등이, 예로 MYC RNA의 여러 상이한 영역을 표적으로 하는, 또는 MYC RNA를 표적으로 할 뿐만 아니라 예로 MYC-연관 질환 또는 장애에 연관된 세포성 표적 유전자도 표적으로 하는 제형물을 생성하기 위해 조합될 수 있다. 본 발명의 dsRNA 제제는 또한 dsRNA 제제의 각 가닥이 MYC RNA의 둘 이상의 영역을 독립적으로 표적으로 하도록, 또는 dsRNA 제제의 하나의 가닥이 당분야에 공지된 MYC의 세포성 표적 유전자를 표적으로 하도록 구축될 수 있다.
표적 핵산 분자의 둘 이상의 영역을 표적으로 하는 다기능성 dsRNA 분자의 이용은 또한 MYC RNA 수준 및 발현의 강력한 저해를 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 단일 다기능성 dsRNA 구축물은 MYC-1916 및 MYC-1572 부위를 모두 동시에 표적으로 할 수 있다; 추가적으로 및/또는 대안적으로, 본 발명의 단일 또는 다기능성 제제는 다른 것에 비해 MYC의 하나의 스플라이스 변이체를 선택적으로 표적화하기 위해 설계될 수 있다.
따라서 본 발명의 dsRNA 제제는 개별적으로 또는 다른 약물과의 조합으로 또는 이와 함께 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 감소시키거나 또는 방지하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, dsRNA 분자는 대상체에 투여될 수 있거나 당분야 숙련가에게 자명한 다른 적절한 세포로 개별적으로 또는 하나 이상의 약물과의 조합으로 치료에 적합한 조건 하에 투여될 수 있다.
dsRNA 분자는 또한 대상체 또는 개체에서 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 감소시키거나, 또는 방지하기 위해 다른 공지된 치료와의 조합으로 이용될 수 있다. 예를 들어 기재된 분자는, 당분야에 공지된 바와 같이 대상체 또는 개체에서 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나, 감소시키거나, 또는 방지하기 위한 하나 이상의 공지된 화합물, 치료 또는 절차와의 조합으로 이용될 수 있다.
본 발명의 dsRNA 제제는 다른 모이어티(예로 비-핵산 모이어티, 예컨대 펩티드), 유기 화합물(예로, 염료, 콜레스테롤 등)에 콘주게이트되거나(예로 그 센스 또는 안티센스 가닥의 5' 또는 3' 말단에서) 또는 콘주게이트되지 않을 수 있다. 이러한 방식으로의 dsRNA 제제의 개질은 대응하는 콘주게이트되지 않은 dsRNA 제제에 비해 생성 dsRNA 제제 유도체의 세포 섭취를 개선하거나 세포 표적화 활성을 증강시킬 수 있고, 세포에서 dsRNA 제제 유도체를 추적하는데 유용하고, 또는 대응하는 콘주게이트되지 않은 dsRNA 제제에 비해 dsRNA 제제 유도체의 안정성을 개선한다.
핵산, 벡터, 및 숙주 세포의 도입 방법
본 발명의 dsRNA 제제는 세포로 직접 도입되거나(즉, 세포 내로); 세포외적으로 강, 간질 공간, 개체의 순환 내로 도입되거나, 경구 도입되거나, 또는 핵산을 함유한 용액 중에 세포 또는 개체를 담궈서 도입될 수 있다. 혈관 또는 혈관외 순환, 혈액 또는 림프계 및 뇌척수액은 핵산이 도입될 수 있는 부위이다.
본 발명의 dsRNA 제제는 핵산을 함유한 용액의 주사, 핵산으로 커버되는 입자의 포격, 핵산 용액 중 세포 또는 개체의 침지 또는 핵산의 존재 하에 세포막의 전기천공을 포함하는 당분애에 공지된 핵산 전달 방법을 이용하여 도입될 수 있다. 세포에 핵산을 도입하기 위해 당분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 지질-매개 담체 수송, 화학물질-매개 수송, 및 양이온성 리포좀 전달감염, 예컨대 칼슘 포스페이트 등이 이용될 수 있다. 핵산은 하나 이상의 하기 활성을 수행하는 다른 성분과 함께 도입될 수 있다: 세포에 의한 핵산 섭취를 증강시키거나 표적 MYC RNA의 저해를 다른 방식으로 증가시킨다.
표적 MYC RNA를 갖는 세포는 생식세포 또는 체세포, 만능 또는 다능, 분열 중이거나 분열 중이 아닌, 실질 또는 상피, 불멸화 또는 형질전환된 것들 등에서 유래될 수 있다. 세포는 줄기 세포 또는 분화 세포일 수 있다. 분화된 세포 유형에는 지방세포, 섬유아세포, 근육세포, 심근세포, 내피세포, 신경세포, 아교세포, 혈액 세포, 거핵세포, 림프구, 대식구, 중성구, 호산구, 호중구, 비만세포, 백혈구, 과립구, 각질세포, 연골세포, 뼈모세포, 뼈파괴세포, 간세포 및 내분비샘 또는 외분비샘의 세포가 포함된다.
전달되는 dsRNA 제제 재료의 용량 및 특정 표적 MYC RNA 서열에 따라, 상기 절차는 MYC RNA에 대해 기능의 일부 또는 완전 손실을 제공할 수 있다. 표적화된 세포의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상의 RNA 수준 또는 발현(MYC RNA 발현 또는 인코딩된 폴리펩티드 발현)의 감소 또는 손실이 예시적이다. MYC RNA 수준 또는 발현의 저해는 MYC RNA 또는 MYC RNA-인코딩 단백질 수준의 부재(또는 관찰 가능한 감소)를 나타낸다. 특이성은 세포의 다른 유전자에 대해 효과 발현 없이 MYC RNA를 저해하는 능력을 나타낸다. 저해 결과는 세포 또는 개체의 외향적 특성의 조사에 의해, 또는 생화학적 기법, 예컨대 RNA 용액 혼성화, 뉴클레아제 보호, 노던 혼성화, 역전사, 마이크로어레이를 이용한 유전자 발현 모니터링, 항체 결합, 효소 연관 면역흡착 분석(ELISA), 웨스턴 블로팅, 방사면역분석(RIA), 다른 면역분석, 및 형광 활성화 세포 분석(FACS)에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 dsRNA 제제에 의한 표적 MYC RNA 서열(들)의 저해는 또한 생체내 또는 시험관내 MYC-연관 질환 또는 장애, 예로 종양 형성, 성장, 전이 등의 발생/진행에 대한 이러한 dsRNA 제제의 투여 효과에 기반하여 측정될 수 있다. 종양 또는 암 세포 수준에서의 치료 및/또는 감소에는 종양 성장 또는 암 세포 수준의 정지 또는 감소, 또는 예로 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상 감소가 포함될 수 있고, 또한 로그 관점으로 측정될 수 있다, 예로 암 세포 수준의 10배, 100배, 1000배, 105-배, 106-배, 107-배 감소가 본 발명의 dsRNA 제제의 세포, 조직, 또는 대상체에 대한 투여를 통해 달성될 수 있다.
세포주 또는 전체 개체에서의 RNA-매개 저해에 있어서, 그 단백질 산물이 쉽게 분석되는 발현 리포터 또는 약물 내성 유전자가 측정될 수 있다. 이러한 리포터 유전자에는 아세토히드록시산 합성효소(AHAS), 알칼린 포스파타제(AP), 베타 갈락토시다제(LacZ), 베타 글루코로니다제(GUS), 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(CAT), 녹색 형광 단백질(GFP), 홀스래디쉬 페록시다제(HRP), 루시퍼라제(Luc), 노팔린 합성효소(NOS), 옥토핀 합성효소(OCS), 및 이들의 유도체가 포함된다. 앰피실린, 블레오마이신, 클로람페니콜, 젠타마이신, 히그로마이신, 카나마이신, 린코마이신, 메토트렉세이트, 포스피노트리신, 퓨로마이신 및 테트라사이클린에 내성을 부여하는 여러 선택 가능한 마커가 이용 가능하다. 분석에 따라, 유전자 발현량의 정량은 본 발명에 따라 처리되지 않은 세포에 비해 10%, 33%, 50%, 90%, 95% 또는 99% 초과인 저해 정도를 결정할 수 있게 한다.
주사 재료의 더 적은 용량 및 RNA 침묵화제의 투여 후 더 긴 시간으로 더 적은 분획의 세포(예로 표적화된 세포의 적어도 10%, 20%, 50%, 75%, 90%, 또는 95%)에서 저해를 일으킬 수 있다. 세포에서 유전자 발현의 정량은 표적 MYC RNA의 축적 수준 또는 표적 단백질의 번역에서 유사한 양의 저해를 나타낼 수 있다. 예로서, 저해 효율은 세포에서 유전자 산물의 양을 평가하여 결정될 수 있다; RNA는 저해 dsRNA에 대해 이용되는 영역 밖의 뉴클레오티드 서열을 갖는 혼성화 탐침으로 검출될 수도 있고, 또는 번역된 폴리펩티드가 그 영역의 폴리펩티드 서열에 대해 생성된 항체로 검출될 수도 있다.
dsRNA 제제는 세포 당 적어도 하나의 사본을 전달할 수 있도록 하는 양으로 도입될 수 있다. 더 높은 용량(예로, 세포 당 적어도 5, 10, 100, 500 또는 1000 사본)의 재료는 더 효과적인 저해를 일으킬 수 있다; 더 낮은 용량도 특정 적용을 위해 유용할 수 있다.
MYC 생물학 및 MYC - 표적화 치료제
MYC(c-MYC)는 전암유전자로, 광범위한 인간 암에서 과발현된다. 이것이 특이적으로 돌연변이되거나 과발현되는 경우, 세포 증식을 증가시키고 암유전자로 작용한다. MYC 유전자는 인핸서 박스 서열(E-박스)에 대한 결합을 통해 전체 유전자의 15%의 발현을 조절하고 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)를 모집하는 전사 인자를 인코딩한다. MYC는 전사 인자의 MYC 패밀리에 속하며, 여기에는 N-MYC 및 L-MYC 유전자도 포함된다. MYC-패밀리 전사 인자는 bHLH/LZ(염기성 나선-루프-나선 류신 지퍼) 도메인을 함유한다. Myc 단백질은 그 bHLH 도메인을 통해 DNA에 결합할 수 있는 반면, Myc의 류신 지퍼 도메인은 다른 bHLH 전사 인자인 파트너 단백질, Max와의 이량체화를 허용한다.
MYC 유전자는 버키트 림프종 환자에서 최초 확인되고 분석되었다. 버키트 림프종에서, 암 세포는 종종 염색체 8이 관여되는 염색체 전위를 나타낸다. 융합 염색체 파단점의 클로닝은 골수구종증 바이러스 암유전자(v-MYC)와 유사한 유전자를 드러내었다. 따라서 새로 발견된 세포 유전자가 c-MYC으로 명명되었다.
Myc 단백질은 공통 서열(인핸서 박스 서열(E-박스))에 대한 결합을 통해 다수의 유전자 발현을 활성화하고 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)를 모집하는 전사 인자이다. 이는 또한 전사 억제인자로 작용할 수 있다. Miz-1 전사 인자에 결합하고 p300 공동-활성화제를 변위시킴으로써, Miz-1 표적 유전자의 발현을 저해한다.
Myc은 다양한 분열촉진 신호전달 경로, 예컨대 Wnt, Shh 및 EGF를 통해(MAPK/ERK 경로에 걸쳐) 활성화된다. 그 표적 유전자의 발현을 개질함으로써, Myc 활성화는 세포 증식의 증강(사이클린의 상향조절, p21의 하향조절), 세포 성장 조절(리보솜 RNA 및 단백질의 상향조절), 아폽토시스(Bcl-2의 상향조절), 분화 및 줄기 세포 자가-재생을 포함하는 수많은 생물학적 효과를 일으킨다. MYC는 강력한 전암유전자이며 많은 암 유형에서 상향조절되는 것으로 확인되었다.
MYC의 발견 동안, 염색체 8로 전위된 염색체는 파단 지점에 면역글로불린(Ig) 유전자를 함유하는 것으로 확인되었다. 전위 후, 면역글로불린 유전자의 인핸서가 대신 림프종 세포에서 MYC의 과발현을 유도하였다. 이어서 버키트 림프종에서 종양발생 기전을 연구하기 위해 MYC를 과발현하는 유전자삽입 마우스 모델이 개발되었다-예로, MYC(IgM 중쇄 인핸서의 제어 하의 MYC)를 과발현하는 유전자삽입 마우스는 MYC가 IgM 중쇄 인핸서의 제어 하에 놓였을 때 림프종이, 또는 MYC 과발현이 다른 조직(예로 간, 유방)에서 일어났을 때 다양한 다른 유형의 종양이 발생하여, MYC의 암유전자로서의 효능을 나타내었다.
c-MYC 생물학을 이해하는데 유용한 참고문헌에는 하기가 포함된다: Gearhart J, Pashos E E, Prasad M K, Pluripotency Redeux-advances in stem-cell researcg, N Engl J Med 357(15):1469. Ruf I K, Rhyne P W, Yang H, et al. (2002). "EBV regulates c-MYC, apoptosis, and tumorigenicity in Burkitt's lymphoma," Curr. Top. Microbiol. Immunol. 258: 153-60. PMID 11443860. Luecher B (2001). "Function and regulation of the transcription factors of the Myc/Max/Mad network," Gene 277 (1-2): 1-14. PMID 11602341. Hoffman B, Amanullah A, Shafarenko M, Liebermann D A (2002), "The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesis," Oncogene 21 (21): 3414-21, doi:10.1038/sj.one.1205400. PMID 12032779. Pelengaris S, Khan M, Evan G (2002), "c-MYC: more than just a matter of life and death," Nat. Rev. Cancer 2 (10): 764-76, doi:10.1038/nrc904. PMID 12360279. Nilsson J A, Cleveland J L (2004), "Myc pathways provoking cell suicide and cancer," Oncogene 22 (56): 9007-21. doi:10.1038/sj.one.1207261. PMID 14663479. Dang C V, O' donnell K A, Juopperi T (2005), "The great MYC escape in tumorigenesis," Cancer Cell 8 (3): 177-8, doi:10.1016/j.ccr.2005.08.005. PMID 16169462. Dang C V, Li F, Lee L A (2007), "Could MYC induction of mitochondrial biogenesis be linked to ROS production and genomic instability?" Cell Cycle 4 (11): 1465-6, PMID 16205115. Coller H A, Forman J J, Legesse-Miller A (2007), "Myc'ed messages': myc induces transcription of E2F1 while inhibiting its translation via a microRNA polycistron," PLoS Genet. 3(8): e146, doi:10.1371/journal.pgen.0030146. PMID 17784791. Astrin S M, Laurence J (1992), "Human immunodeficiency virus activates c-myc and Epstein-Barr virus in human B lymphocytes," Ann. N.Y. Acad. Sci. 651: 422-32, PMID 1318011. Bernstein P L, Herrick D J, Prokipcak R D, Ross J (1992), "Control of c-myc mRNA half-life in vitro by a protein capable of binding to a coding region stability determinant," Genes Dev. 6 (4): 642-54, PMID 1559612. lijima S, Teraoka H, Date T, Tsukada K (1992), "DNA-activated protein kinase in Raji Burkitt's lymphoma cells. Phosphorylation of c-Myc oncoprotein," Eur. J. Biochem. 206 (2): 595-603, PMID 1597196. Seth A, Alvarez E, Gupta S, Davis R J (1992), "A phosphorylation site located in the NH2-terminal domain of c-Myc increases transactivation of gene expression," J. Biol. Chem. 266 (35): 23521-4, PMID 1748630. Takahashi E, Hori T, O'Connell P, et al. (1991), "Mapping of the MYC gene to band 8q24.12-q24.13 by R-banding and distal to fra(8)(q24.11), FRA8E, by fluorescence in situ hybridization," Cytogenet. Cell Genet. 57 (2-3): 109-11, PMID 1914517. Blackwood E M, Eisenman R N (1991), "Max: a helix-loop-helix zipper protein that forms a sequence-specific DNA-binding complex with Myc," Science 251 (4998): 1211-7, PMID 2006410. Gazin C, Rigolet M, Briand J P, et al. (1986), "Tmmunochemical detection of proteins related to the human c-myc exon 1," EMBO J. 5 (9): 2241-50, PMID 2430795. Luecher B, Kuenzel E A, Krebs E G, Eisenman R N (1989), "Myc oncoproteins are phosphorylated by casein kinase II," EMBO J. 8 (4): 1111-9, PMID 2663470. Finver S N, Nishikura K, Finger L R, et al. (1988), "Sequence analysis of the MYC oncogene involved in the t(8; 14)(q24;q11) chromosome translocation in a human leukemia T-cell line indicates that putative regulatory regions are not altered," Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (9): 3052-6, PMID 2834731. Showe L C, Moore R C, Erikson J, Croce C M (1987), "MYC oncogene involved in a t(8; 22) chromosome translocation is not altered in its putative regulatory regions," Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (9): 2824-8, PMID 3033665. Guilhot S, Petridou B, Syed-Hussain S, Galibert F (1989), "Nucleotide sequence 3' to the human c-myc oncogene; presence of a long inverted repeat," Gene 72 (1-2): 105-8, PMID 3243428. Hann S R, King M W, Bentley D L, et al. (1988), "A non-AUG translation initiation in c-myc exon 1 generates an N-terminally distinct protein whose synthesis is disrupted in Burkitt's lymphomas," Cell 52 (2): 185-95; PMID 3277717.
MYC-저해 소분자가 최근에 확인되었다(Moyer. Nature Medicine 17: 1325). 본 발명의 MYC-저해 이중쇄 핵산은 단독으로, 또는 임의의 당분야에서 인지된 MYC-표적화 치료제, 예컨대 본원에서 언급된 것들과 조합되어 이용될 수 있다.
약학 조성물
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. dsRNA 제제 표본은 적합하게 제형화되고, 유전자 침묵화가 일어날 경우, 이를 유도하기 위해 표본의 충분한 부분이 세포로 들어갈 수 있도록 하는 임의 수단에 의해 세포 환경 내로 도입될 수 있다. dsRNA를 위한 여러 제형이 당분야에 공지되어 있고, dsRNA가 작용할 수 있는 표적 세포로의 진입을 획득하는 한 이용될 수 있다. 예로, U.S. 공개 특허 출원 번호 2004/0203145 A1 및 2005/0054598 A1을 참고하라. 예를 들어, 본 발명의 dsRNA 제제는 완충 용액, 예컨대 포스페이트 완충 식염수 용액, 리포좀, 마이셀 구조 및 캡시드 중에 제형화될 수 있다. 양이온성 지질을 이용한 dsRNA 제제의 제형물은 dsRNA 제제의 세포 내로의 전달감염을 촉진하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 양이온성 지질, 예컨대 리포펙틴(U.S. 특허 번호 5,705,188), 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다중양이온 분자, 예컨대 폴리라이신(공개 PCT 국제 출원 WO 97/30731)이 이용될 수 있다. 적합한 지질에는 모두 제조업체의 지침에 따라 이용될 수 있는 올리고펙타민, 리포펙타민(Life Technologies), NC388(Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.), 또는 FuGene 6(Roche)이 포함된다.
이러한 조성물에는 전형적으로 핵산 분자 및 약학적으로 허용 가능한 담체가 포함된다. 본원에서 이용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 약학 투여와 상용성인 식염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 보조 활성 화합물도 조성물 내로 도입될 수 있다.
약학 조성물은 그 의도하는 투여 경로와 상용성이 되도록 제형화된다. 투여 경로의 예에는 비경구, 예로 정맥내, 피내, 피하, 경구(예로, 흡입), 경피(국소), 경점막, 및 직장 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 적용을 위해 이용되는 용액 또는 현탁액에는 하기 성분이 포함될 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조절을 위한 제제, 예컨대 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염화수소산 또는 나트륨 히드록시드로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알에 밀봉될 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물에는 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 정맥내 투여에 있어서, 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL.TM.(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS)가 포함된다. 모든 경우, 조성물은 멸균이어야 하며, 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도로 유체여야 한다. 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 이용에 의해, 분산액인 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 여러 경우, 조성물 중 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 나트륨 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시켜 일으킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 선택된 용매 중 필요한 양의 활성 화합물을 상기 열거된 성분의 하나 또는 조합과 함께 도입하고, 필요에 따라 여과 멸균화에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 멸균 운반체 내로 도입하여 제조되며, 이는 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 분말 + 이전의 멸균 여과 용액으로부터 임의의 추가적인 원하는 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물에는 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체가 포함된다. 경구 치료제 투여 목적을 위해, 활성 화합물이 부형제와 함께 도입되고, 정제, 트로키 또는 캡슐, 예로 젤라틴 캡슐의 형태로 이용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세척제로 사용하기 위해 유체 담체를 이용해서 제조될 수 있다. 약학적으로 상용성인 결합제, 및/또는 보강 재료가 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물: 결합제, 예컨대 미세결정성 셀룰로스, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, Primogel, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 Sterotes; 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리콘 디옥시드; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예로 기체, 예컨대 이산화탄소를 함유하는 가압 용기 또는 분배기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다. 이러한 방법에는 U.S. 특허 번호 6,468,798에 기재된 것들이 포함된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여에 있어서, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제형물에 이용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여를 위해, 세제, 담즙염 및 푸시딘산 유도체가 포함된다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 이용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 일반적으로 당분야에 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
화합물은 또한 좌약(예로 통상적인 좌약 기재, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 함께) 또는 직장 전달을 위한 보유 하제의 형태로 제조될 수 있다.
화합물은 또한 비제한적으로 [McCaffrey et al. (2002), Nature, 418(6893), 38-9 (수력학적 전달감염); Xia et al. (2002), Nature Biotechnol., 20(10), 1006-10 (바이러스-매개된 전달); 또는 Putnam (1996), Am. J. Health Syst. Pharm. 53(2), 151-160, erratum at Am. J. Health Syst. Pharm. 53(3), 325 (1996)]에 기재된 방법을 포함하는 당분야에 공지된 방법을 이용하여 전달감염 또는 감염에 의해 투여될 수 있다.
화합물은 또한 핵산 제제, 예컨대 DNA 백신의 투여에 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 이들 방법에는 유전자 총, 바이오-주사기 및 피부 패치뿐만 아니라 무바늘 방법, 예컨대 U.S. 특허 번호 6,194,389에 개시된 마이크로-입자 DNA 백신 기술 및 U.S. 특허 번호 6,168,587에 개시된 분말형 백신을 이용한 포유류 경피 무바늘 백신접종이 포함된다. 추가적으로, 특히 [Hamajima et al. (1998), Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10]에 기재된 바와 같은 비강내 전달이 가능하다. 리포좀(예로, U.S. 특허 번호 6,472,375에 기재됨) 및 마이크로캡슐화도 이용될 수 있다. 생분해성 표적화 가능 마이크로입자 전달 시스템도 이용될 수 있다(예로, U.S. 특허 번호 6,471,996에 기재됨).
하나의 구현예에서, 활성 화합물은 신체로부터의 신속 제거에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형물로 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르 및 폴리락트산이 이용될 수 있다. 이러한 제형물은 표준 기법을 이용해서 제조될 수 있다. 재료는 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.에서 상업적으로 입수될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포에 표적화된 리포좀 포함)이 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로 이용될 수 있다. 이들은 당분야 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들어 U.S. 특허 번호 4,522,811에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이러한 화합물의 독성 및 치료 유효성은, 예로 LD50(50%의 모집단에 대한 치사 용량) 및 ED50(50%의 모집단에서의 치료적 유효 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 간의 용량비가 치료 지수이며, 비 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 이용될 수 있지만, 감염되지 않는 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 그에 의해 부작용을 감소시키기 위해 이환 조직 부위로 이러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템의 설계에 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 인간에서 이용하기 위한 투여량 범위의 제형화에 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 놓인다. 투여량은 채용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에서 이용되는 화합물에 있어서, 치료적 유효 용량은 세포 배양 분석에서 최초 산정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상의 최대-절반 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확히 결정하기 위해 이용될 수 있다. 혈장 중 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같이, 핵산 분자의 치료적 유효량(즉, 유효 투여량)은 선택된 핵산에 근거한다. 예를 들어, 약 1pg 내지 1000mg 범위의 단회 용량의 dsRNA(또는 예로, 이러한 dsRNA를 인코딩하는 구축물(들))의 양이 투여될 수 있다; 일부 구현예에서, 10, 30, 100, 또는 1000pg, 또는 10, 30, 100, 또는 1000ng, 또는 10, 30, 100, 또는 1000㎍, 또는 10, 30, 100, 또는 1000mg이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1-5g의 조성물이 투여될 수 있다. 조성물은 2일 마다를 포함하여 1일 1회 이상부터 주 당 1회 이상으로 투여될 수 있다. 당분야 숙련가는 비제한적으로 질환 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령 및 존재하는 다른 질환을 포함하는 특정 요인이 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 필요한 투여량 및 시점에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 치료적 유효량의 핵산(예로 dsRNA), 단백질, 폴리펩티드 또는 항체를 이용한 대상체의 치료에는 단일 치료가 포함될 수 있고, 또는 바람직하게는 일련의 치료가 포함될 수 있다.
본 발명의 핵산 분자는 발현 구축물, 예로 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 발현 카세트, 또는 플라스미드 바이러스 벡터 내로, 예로 비제한적으로 [Xia et al., (2002), 상기]에 기재된 것들을 포함하는 당분야에 공지된 방법을 이용해서 삽입될 수 있다. 발현 구축물은, 예를 들어 흡입, 경구, 정맥내 주사, 국소 투여(U.S. 특허 번호 5,328,470 참고) 또는 정위 주사(예로, Chen et al. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3054-3057 참고)에 의해 대상체에 전달될 수 있다. 전달 벡터의 약학 제조물에는 허용 가능한 희석제 중 벡터가 포함될 수 있고, 또는 전달 운반체가 임베딩된 서방성 매트릭스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 완전 전달 벡터, 예로 레트로바이러스 벡터가 재조합 세포로부터 온전하게 생성될 수 있는 경우, 약학 제조물에는 유전자 전달 시스템을 생성하는 하나 이상의 세포가 포함될 수 있다.
발현 구축물은 적절한 발현 시스템에서 이용하기 적합한 구축물일 수 있고, 비제한적으로 당분야에 공지된 바와 같은 레트로바이러스 벡터, 선형 발현 카세트, 플라스미드 및 바이러스 또는 바이러스 유래 벡터가 포함된다. 이러한 발현 구축물에는 하나 이상의 유도 가능한 프로모터, RNA Pol III 프로모터 시스템, 예컨대 U6 snRNA 프로모터 또는 H1 RNA 폴리머라제 III 프로모터, 또는 당분야에 공지된 다른 프로모터가 포함될 수 있다. 구축물에는 한 가닥 또는 두 가닥의 siRNA가 포함될 수 있다. 두 가닥을 모두 발현하는 발현 구축물에는 또한 두 가닥을 연결하는 루프 구조가 포함될 수 있고, 또는 각각의 가닥이 동일한 구축물 내의 별도 프로모터에서 별도로 전사될 수 있다. 각각의 가닥은 또한 별도 발현 구축물에서 전사될 수 있다, 예로 Tuschl(2002, Nature Biotechnol 20: 500-505).
세포 환경 내로 dsRNA 제제를 도입하는 방법은 세포 유형 및 그 환경의 구성에 근거할 것임이 이해될 수 있다. 예를 들어, 세포가 액체 내에서 발견되는 경우, 하나의 바람직한 제형물은 지질 제형물, 예컨대 리포펙타민 중의 지질 제형물이며, dsRNA 제제는 세포의 액체 환경에 직접 첨가될 수 있다. 지질 제형물은 또한, 예컨대 정맥내, 근육내, 또는 복강내 주사, 또는 경구로 또는 흡입에 의해 또는 당분야에 공지된 다른 방법에 의해 동물에게 투여될 수 있다. 제형물이 동물, 예컨대 포유류 및 보다 구체적으로는 인간 내로의 투여에 적합한 경우, 제형물도 약학적으로 허용 가능하다. 올리고뉴클레오티드의 투여를 위해 약학적으로 허용 가능한 제형물이 공지되어 있으며, 이용될 수 있다. 일부 경우에서는 dsRNA 제제를 완충액 또는 식염수 용액 중에 제형화하고 제형화된 dsRNA 제제를 난모세포를 이용한 연구에서와 같이 세포 내로 직접 주사하는 것이 바람직할 수 있다. dsRNA 제제 두가닥의 직접 주사도 수행될 수 있다. dsRNA(예로, DsiRNA 제제) 도입의 적합한 방법에 대해서는, U.S. 공개 특허 출원 번호 2004/0203145 A1을 참고하라.
적합한 양의 dsRNA 제제가 도입되어야 하며, 이들 양은 표준 방법을 이용하여 실험적으로 결정될 수 있다. 전형적으로 세포 환경에서 개별 dsRNA 제제종의 유효 농도는 50나노몰 이하, 10나노몰 이하 또는 1나노몰 이하의 농도가 이용될 수 있는 조성일 것이다. 다른 구현예에서, 200피코몰 이하, 100피코몰 이하, 50피코몰 이하, 20피코몰 이하의 농도, 그리고 심지어 10피코몰 이하, 5피코몰 이하, 2피코몰 이하 또는 1피코몰 이하의 농도를 이용하는 방법이 여러 상황에서 이용될 수 있다.
방법은 충분량의 dsRNA 제제가 그 효과를 발휘하기 위한 세포로 도입될 수 있도록 dsRNA 제제 조성물이 제형화되는 한, 세포가 생존할 수 있는 세포외 기질에 dsRNA 제제 조성물을 첨가하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 방법은 액체, 예컨대 액체 배양물 또는 세포 성장 배지 중, 조직 체외이식편 중, 또는 동물, 예컨대 포유류 및 특히 인간을 포함하는 전체 개체 중에 존재하는 세포와 이용하기에 적합하다.
MYC RNA의 수준 또는 활성은 지금 당분야에 공지되어 있거나 이후 개발되는 적합한 방법으로 결정될 수 있다. 표적 RNA 및/또는 표적 RNA의 발현을 측정하기 위해 이용되는 방법은 표적 RNA의 성질에 근거할 수 있음이 이해될 수 있다. 예를 들어, 표적 MYC RNA 서열이 단백질을 인코딩하는 경우, 용어 "발현"은 MYC 유전자로부터 유래되는 단백질 또는 MYC RNA/전사체를 나타낼 수 있다(게놈 또는 외인성 기원). 이러한 경우, 표적 MYC RNA의 발현은 MYC RNA/전사체의 양을 직접 측정하여 또는 Myc 단백질의 양을 측정하여 결정될 수 있다. 단백질은 단백질 분석에서, 예컨대 염색 또는 면역블로팅에 의해, 또는 단백질이 측정될 수 있는 반응을 촉매하는 경우, 반응 속도를 측정하여 측정될 수 있다. 이러한 모든 방법은 당분야에 공지되어 있고 이용될 수 있다. 표적 MYC RNA 수준이 측정되어야 하는 경우, RNA 수준을 검출하기 위한 당분야에서 인지되는 방법(예로 RT-PCR, 노던 블로팅 등)이 이용될 수 있다. 본 발명의 dsRNA 제제를 이용한 MYC RNA의 표적화에서, 시험관내 또는 생체내 대상체, 조직, 세포에서 또는 세포 추출물에서 MYC RNA 또는 단백질 수준 감소에서의 dsRNA 제제의 유효성 측정이 또한 MYC-연관 표현형(예로 질환 또는 장애, 예로 암 또는 종양 형성, 성장, 전이, 확산 등)의 감소 정도를 결정하기 위해 이용될 수 있음이 또한 이해된다. 상기 측정은 세포, 세포 추출물, 조직, 조직 추출물 또는 다른 적합한 원천 재료에서 수행될 수 있다.
MYC RNA의 발현이 감소되었는지 여부의 결정은 RNA 수준 변화를 신뢰할 수 있게 검출할 수 있는 적합한 방법에 의할 수 있다. 전형적으로, 결정은 dsRNA 제제의 적어도 일부가 세포질로 도입되도록 세포 환경 내로 소화되지 않은 dsRNA를 도입한 뒤 표적 RNA 수준을 측정하여 수행된다. 동일한 측정이 동일한 미처리 세포 상에서 수행되고, 각각의 측정에서 수득된 결과가 비교된다.
dsRNA 제제는 약리학적 유효량의 dsRNA 제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 약리학적 또는 치료적 유효량은 의도하는 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 생성하기 위해 효과적인 dsRNA 제제의 양을 나타낸다. 어구 "약리학적 유효량" 및 "치료적 유효량" 또는 단순히 "유효량"은 의도하는 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 생성하기 위해 효과적인 RNA의 양을 나타낸다. 예를 들어, 질환 또는 장애에 연관된 측정 가능한 파라미터에 적어도 20% 감소가 존재하는 경우 주어진 임상 치료가 효과적인 것으로 간주될 때, 그 질환 또는 장애의 치료를 위한 약물의 치료적 유효량은 그 파라미터의 적어도 20% 감소를 일으키는데 필요한 양이다.
본 발명의 적합하게 제형화된 약학 조성물은 당분야에 공지된 수단, 예컨대 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 직장, 질 및 국소(협측 및 설하 포함) 투여를 포함하는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 정맥내 또는 비경구내 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
일반적으로, dsRNA의 적합한 투여량 단위는 0.001 내지 0.25mg/수령자 체중kg/1일 범위, 또는 0.01 내지 20㎍/체중kg/1일 범위, 또는 0.001 내지 5㎍/체중kg/1일 범위, 또는 1 내지 500ng/체중kg/1일 범위, 또는 0.01 내지 10㎍/체중kg/1일 범위, 또는 0.10 내지 5㎍/체중kg/1일 범위, 또는 0.1 내지 2.5㎍/체중kg/1일 범위일 것이다. dsRNA를 포함하는 약학 조성물은 1일 1회 투여될 수 있다. 그러나 치료제는 또한 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 이상의 하위용량을 함유하는 투여량 단위로 투여될 수 있다. 이러한 경우, 각각의 하위용량에 함유된 dsRNA는 총 1일 투여량 단위를 달성하기 위해 대응하여 더 작아야 한다. 투여량 단위는 또한 수일에 걸쳐 단회 용량에 대해, 예로 수일의 기간에 걸쳐 dsRNA의 지속되고 일관된 방출을 제공하는 통상적인 지속 방출 제형을 이용하여 배합될 수 있다. 지속 방출 제형은 당분야에 널리 공지되어 있다. 상기 구현예에서, 투여량 단위는 대응하는 복수의 1일 용량을 함유한다. 제형과 무관하게, 약학 조성물은 치료받는 동물 또는 인간에서 표적 유전자의 발현을 저해하기 충분한 양으로 dsRNA를 함유해야 한다. 조성물은 복수 단위의 dsRNA의 합이 함께 충분한 용량을 함유하도록 하는 방식으로 배합될 수 있다.
인간을 위해 적합한 투여량 범위를 제형화하기 위해 데이터가 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 수득될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50(공지된 방법에 의해 결정됨)을 포함하는 순환 농도 범위 내에 놓인다. 투여량은 채용되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에 이용되는 화합물에 있어서, 치료적 유효 용량은 세포 배양 분석에서 최초 산정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대 절반 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 화합물의 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확히 결정하기 위해 이용될 수 있다. 혈장 중 dsRNA의 수준은 표준 방법, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
약학 조성물은 투여 지침과 함께, 키트, 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 MYC(예로, MYC 전사체 및/또는 Myc 단백질 수준의 오조절 및/또는 상승)에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유도되거나, MYC의 선택적 표적화를 통해 치료 가능한 질환 또는 장애의 위험에 처한(또는 감수성이 있는) 대상체를 치료하는 예방 및 처치 방법 모두를 제공한다.
본원에서 이용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상 또는 질환에 대한 소인을 근치, 치유, 완화, 경감, 변경, 구제, 개량, 개선 또는 영향을 미치기 위한 목적으로, 환자에 대한 치료제(예로 dsRNA 제제 또는 벡터 또는 이를 인코딩하는 삽입유전자)의 적용 또는 투여, 또는 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상 또는 질환 또는 장애에 대한 소인을 갖는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 대한 치료제의 적용 또는 투여로 정의된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상체에 대한 치료제(예로 dsRNA 제제 또는 벡터 또는 이를 인코딩하는 삽입유전자)의 투여에 의해 상술된 바와 같은 질환 또는 장애를 대상체에서 방지(예로, MYC 발현의 저해를 통해 대상체 내의 형질전환 사건의 개시를 방지)하기 위한 방법을 제공한다. 질환의 위험에 처한 대상체는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 진단 또는 예후 분석 중 하나 또는 조합에 의해 확인될 수 있다. 예방제의 투여는, 예로 대상체에서 암의 검출, 또는 질환 또는 장애가 예방되거나 대안적으로 그 진행이 지연되도록, 질환 또는 장애의 특징 증상의 발현 이전에 일어날 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 치료적으로 대상체를 치료하는, 즉 질환 또는 장애의 증상 개시를 변경하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 시험관내(예로 세포를 dsRNA 제제와 배양하여) 또는 대안적으로 생체내(예로 dsRNA 제제의 대상체로의 투여에 의해) 수행될 수 있다.
치료의 예방적 및 치료적 방법 모두에 있어서, 이러한 치료는 약리유전학 분야에서 수득되는 지식에 기반하여 특이적으로 맞춤화되거나 개질될 수 있다. 본원에서 이용되는 "약리유전학"은 임상 개발 및 시판 약물에 대한 게노믹스 기술, 예컨대 유전자 서열분석, 통계 유전학 및 유전자 발현 분석의 적용을 나타낸다. 보다 구체적으로, 이 용어는 환자의 유전자가 약물에 대한 환자의 반응을 어떻게 결정하는지(예로 환자의 "약물 반응 표현형", 또는 "약물 반응 유전형")의 연구를 나타낸다. 따라서 본 발명의 다른 측면은 개인의 약물 반응 유전형에 따라 본 발명의 표적 MYC RNA 분자 또는 표적 MYC RNA 조정제를 이용한 개인의 예방적 또는 치료적 처리를 맞춤화하기 위한 방법을 제공한다. 약리유전학은 임상의 또는 의사가 치료로부터 가장 이익을 얻을 환자의 예방적 또는 치료적 처리를 표적으로 하고 독성 약물-관련 부작용을 경험할 환자의 처리를 배제할 수 있게 한다.
치료제는 선택된 동물 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 dsRNA 제제(또는 이를 인코딩하는 발현 벡터 또는 삽입유전자)는 상기 제제를 이용한 치료의 유효성, 독성, 또는 부작용을 결정하기 위해 동물 모델에서 이용될 수 있다. 대안적으로, 제제(예로 치료제)는 이러한 제제의 작용 기전을 결정하기 위해 동물 모델에서 이용될 수 있다.
MYC mRNA 수준 및 발현의 하향조절을 평가하는데 유용한 모델
세포 배양
본 발명의 dsRNA 제제는 생체내 절단 활성에 대해, 예를 들어 하기 절차를 이용하여 평가될 수 있다. 본 발명의 dsRNA 제제에 의해 표적화된 MYC cDNA 내의 뉴클레오티드 서열을 상기 MYC 서열에 나타낸다.
본 발명의 dsRNA 시약은 MYC RNA 및 Myc 단백질 저해 정도를 결정하기 위해 A549 또는 다른 포유류 세포를 이용하여 세포 배양에서 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, DsiRNA 시약(예로, 도 1, 및 상기 언급된 구조 참고)이 본원에 기재된 바와 같이 MYC 표적에 대해 석택된다. MYC RNA 저해는, 예를 들어 배양된 A549 세포 또는 배양 중인 다른 형질전환된 또는 비형질전환된 포유류 세포에 대한 적합한 전달감염 제제에 의한 이들 시약의 전달 후 측정된다. 표적 MYC RNA의 상대량은 증폭의 실시간 PCR 모니터링(예로, ABI 7700 TAQMAN®)을 이용하여 액틴 또는 다른 적절한 대조군에 대비하여 측정된다. 비관련 표적에 대해 수행된 올리고뉴클레오티드 서열의 활성에 대해 또는 동일한 전체 길이 및 화학을 이용해서 무작위화된 DsiRNA 대조군에 대해, 또는 단순히 적절한 운반체-처리된 또는 처리되지 않은 대조군에 대해 비교가 수행된다. 1차 및 2차 선도 시약이 표적에 대해 선택되고 최적화가 수행된다.　
mRNA 의 TAQMAN ®(증폭의 실시간 PCR 모니터링 ) 및 Lightcycler 정량
전체 RNA를, 예를 들어 대규모 추출을 위한 Ambion Rnaqueous 4-PCR 정제 키트 또는 96웰 분석을 위한 Promega SV96을 이용하여 DsiRNA 전달 후 세포로부터 제조한다. Taqman 분석을 위해, 이중 표지 탐침을, 예를 들어 5' 말단에 공유 연결된 리포터 염료 FAM 또는 VIC 및 3' 말단에 콘주게이트된 켄처 염료 TAMMYCA와 함께 합성한다. PCR 증폭을, 예를 들어 10uL의 전체 RNA, 100nM 전방 프라이머, 100mM 후방 프라이머, 100nM 탐침, 1xTaqMan PCR 반응 완충액(PE-Applied Biosystems), 5.5mM MgCl2, 100uM의 각각의 dATP, dCTP, dGTP 및 dTTP, 0.2U RNase 저해제(Promega), 0.025U AmpliTaq Gold(PE-Applied Biosystems) 및 0.2U M-MLV 역전사효소(Promega)로 구성된 50uL 반응물을 이용하여 ABI PRISM 7700 서열 검출기에서 수행한다. 열 사이클링 조건은 48℃에서 30분, 95℃에서 10분, 이어서 95℃에서 15초 40사이클, 및 60℃에서 1분으로 구성될 수 있다.　 표적 MYC mRNA 수준의 정량을 연속 희석된 전체 세포 RNA(300, 100, 30, 10ng/rxn)에서 생성된 표준물에 대해 결정하고, 예를 들어 병렬 또는 동일 튜브의 TaqMan 반응물 중 HPRT1 mRNA에 대해 정상화한다.
웨스턴 블로팅
세포 단백질 추출물은 표준 마이크로 제조 기법(예로 RIPA 완충액 이용)을 이용하여, 또는 바람직하게는, 예컨대 NE-PER 핵 및 세포질 추출 키트(Thermo-Fisher Scientific) 방법에 의해 핵 단백질을 추출하여 제조할 수 있다. 세포 단백질 추출물을 Tris-글리신 폴리아크릴아미드 겔 상에 걸고, 막 상으로 옮긴다. 비-특이적 결합은, 예를 들어 1시간 동안 5% 무지방 우유, 이어서 4℃에서 16시간 동안 일차 항체와의 인큐베이션에 의해 차단할 수 있다. 세척 후, 이차 항체를, 예를 들어 실온에서 1시간 동안(1:10,000 희석으로) 적용하고, VersaDoc 조영 시스템에서 신호를 검출한다.
몇몇 세포 배양 시스템에서, 양이온성 지질은 배양 중 세포에 대한 올리고뉴클레오티드의 생체이용률을 증강시키는 것으로 나타났다(Bennet, et al., 1992, Mol. Pharmacology, 41, 1023-1033).　 하나의 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 분자는 세포 배양 실험을 위해 양이온성 지질과 착화된다. dsRNA 및 양이온성 지질 혼합물을 세포에 첨가 직전에 무혈청 OptimMEM(InVitrogen) 중에 제조한다. OptiMEM을 실온(약 20-25℃)으로 가온하고, 양이온성 지질을 최종 목적 농도로 첨가한다. dsRNA 분자를 원하는 농도로 OptiMEM에 첨가하고, 용액을 희석된 dsRNA에 첨가하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션한다. 용량 반응 실험에서, RNA 복합체를 양이온성 지질의 첨가 전에 OptiMEM 내로 연속 희석한다.
동물 모델
항-MYC dsRNA 제제의 유효성은 동물 모델에서 평가될 수 있다. 당분야에 공지된 바와 같은 암 및/또는 증식성 질환, 상태, 또는 장애의 동물 모델이 항-MYC dsRNA의 유효성, 역가, 독성 등의 평가를 위해 이용될 수 있다. 증식성 질환의 적합한 동물 모델에는, 예로 전암유전자(예로, Myc, Src)의 기능 획득 및/또는 종양 억제인자 단백질(예로 p53, Rb)의 기능 손실을 보유한 유전자삽입 설치류(예로 마우스, 래트) 또는 신생물 형질전환을 촉진하는 DNA 변화를 유도하는 방사선 또는 화학물질 돌연변이제에 노출된 설치류가 포함된다.　 이러한 여러 동물 모델은, 예를 들어 The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA에서 시판된다. 이들 동물 모델은 본 발명의 조성물 분석을 위한 원천 세포 또는 조직으로 이용될 수 있다.　 이러한 모델은 치료적 이용에 대한 MYC 유전자 발현의 조정에서 본 발명의 dsRNA 조성물의 유효성의 전임상 평가를 위한 이용을 위해 이용되거나 채택될 수 있다.
세포 배양 모델에서와 같이, 대부분의 MYC 관련 마우스 종양 이종이식편은 Myc 단백질을 발현하는 암 세포에서 유래된 것들이다. MYC를 조정하는 항-종양 효과의 연구에 관련된 암의 이종이식편 마우스 모델은 다양한 그룹에 의해 기재되었다(예로, Leonetti et al., J. NCI 1996 April; 88: 419; Iversen et al., Clin Cancer Res 2003 July; 9: 2510; Devi et al., Clin Cancer Res 2005 May; 11: 3930; Chen et al., Mol Ther 2010 April; 18:828; Kessler et al., Science 2012 Jan; 335: 348).　 이들 모델의 이용은 항-MYC 제제에 의한 MYC 발현 저해가 동물에서 종양 성장의 저해를 유도함을 나타내었다.
이러한 모델은 다른 MYC-연관 표현형, 질환 또는 장애 등의 MYC 수준, 발현, 종양/암 형성, 성장, 확산, 발생을 저해하기 위한 본 발명의 dsRNA 분자의 유효성 평가에 이용될 수 있다. 이들 모델 등은 전임상 환경에서 본 발명의 dsRNA 분자의 안전성/독성 및 유효성을 평가하기 위해 유사하게 이용될 수 있다.
본 발명의 MYC-표적화 dsRNA의 평가에 유용한 동물 모델 시스템의 구체적 예에는 야생형 마우스, 및 동소 또는 피하 HT1080, HCT116, SW480, SW620, Hep3B, M14, JR8, PLF2, LLC1, LNCaP, PC3, SUM159, MDAMB-231, 22Rv1, 518A2, MHCC97, A549, H1299, HepG2, SNU398, HuH7, NCI-H196, NCI-H1975, HT29, MKN-45, MDA-MB-231, NCI-H441, Panc-1, MIA PaCa-2, BxPC3, DU-145 , M2182, VCaP, OvCar-3, MCF-7, U937, K562, HeLa, T98G, 또는 SHP-77 종양 모델 마우스가 포함된다. 예시적인 생체내 실험에서, 본 발명의 dsRNA는 1 내지 10mg/kg 범위의 용량으로 이러한 마우스 모델 내에 꼬리 정맥 주사되거나, 대안적으로 반복 용량이 단회 용량 IC50 수준으로 투여되고, 기관(예로 전립선, 간, 신장, 폐, 췌장, 결장, 피부, 비장, 골수, 림프절, 유방 지방 패드 등)이 최종 용량의 투여 후 24시간에 수집된다. 이어서 이러한 기관이 마우스 및/또는 인간 MYC 수준에 대해, 이용되는 모델에 따라 평가된다. 작용 기간은 또한, 최종 dsRNA 투여 후, 예로 1, 4, 7, 14, 21 이상의 날에 조사될 수 있다.
본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 당분야의 기술 내에 있는 화학, 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA, 유전학, 면역학, 세포 생물학, 세포 배양 및 유전자삽입 생물학의 통상적 기법을 채용한다, 예로 [Maniatis et al., 1982, Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, 2nd Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook and Russell, 2001, Molecular Cloning, 3rd Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Ausubel et al., 1992), Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, including periodic updates); Glover, 1985, DNA Cloning (IRL Press, Oxford); Anand, 1992; Guthrie and Fink, 1991; Harlow and Lane, 1988, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Jakoby and Pastan, 1979; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translatio n(B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986); Riott, Essential Immunology, 6th Edition, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1988; Hogan et al., Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986); Westerfield, M., The zebrafish book. A guide for the laboratory use of zebrafish (Danio rerio), (4th Ed., Univ. of Oregon Press, Eugene, 2000)]를 참고하라.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 평가에 이용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기재된다. 본원에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 이들의 전문이 참조로 포함된다. 상충 시, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선이 될 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것이 아니다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 기재되며, 이는 예로 제공되고 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 당분야에 널리 공지된 표준 기법 또는 아래에 구체적으로 기재된 기법이 이용되었다.
실시예 1: 이중쇄 RNA 올리고뉴클레오티드의 제조
올리고뉴클레오티드 합성 및 정제
DsiRNA 분자는 RNA 메시지 내의 다양한 부위, 예를 들어 본원에 기재된 RNA 서열 내의 표적 서열과 상호작용하도록 설계할 수 있다. 본원에서 예시된 제제에서, 327 인간 표적 MYC 서열 및 144 마우스 표적 MYC 서열을 평가를 위해 선택하였다(327 인간 표적 MYC 부위 중 183개가 마우스 MYC 전사체 서열에서 대응하는 부위를 가지며 보존되는 것으로 예측되었다). DsiRNA 분자의 한 가닥의 서열은 상술된 표적 MYC 부위 서열과 상보적이었다. DsiRNA 분자는 본원에 기재된 방법을 이용하여 화학적으로 합성하였다. 일반적으로, DsiRNA 구축물을 19-23mer siRNA에 대해 기재된 바와 같은 고상 올리고뉴클레오티드 합성 방법을 이용하여 합성하였다(예를 들어 Usman et al., U.S. 특허 번호 5,804,683; 5,831,071; 5,998,203; 6,117,657; 6,353,098; 6,362,323; 6,437,117; 6,469,158; Scaringe et al., U.S. 특허 번호 6,111,086; 6,008,400; 6,111,086 참고).
개별 RNA 가닥을 합성하고 표준 방법에 따라 HPLC 정제하였다(Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa). 예를 들어, RNA 올리고뉴클레오티드를 고상 포스포르아미다이트 화학을 이용해서 합성하고, 탈보호하고, NAP-5 칼럼(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) 상에서 표준 기법(Damha and Olgivie, 1993, Methods Mol Biol 20: 81-114; Wincott et al., 1995, Nucleic Acids Res 23: 2677-84)을 이용해서 탈염하였다. 올리고머를 15분 단계-선형 구배를 이용해서 Amersham Source 15Q 칼럼(1.0cm x 25cm; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) 상에서 이온-교환 고성능 액체 크로마토그래피(IE-HPLC)를 이용하여 정제하였다. 구배는 90:10 완충액 A:B에서 52:48 완충액 A:B로 변하며, 여기서 완충액 A는 100mM Tris pH 8.5이고 완충액 B는 100mM Tris pH 8.5, 1M NaCl이다. 표본을 260nm에서 모니터링하고, 전장 올리고뉴클레오티드종에 대응하는 피크를 수집하고, 풀링하고, NAP-5 칼럼 상에서 탈염하고 동결건조한다.
각각의 올리고머의 순도를 Beckman PACE 5000(Beckman Coulter, Inc., Fullerton, Calif.) 상에서 모세관 전기영동(CE)에 의해 결정하였다. CE 모세관은 100㎛ 내경을 가졌고, ssDNA 100R 겔(Beckman-Coulter)을 함유한다. 전형적으로 약 0.6nmole의 올리고뉴클레오티드를 모세관 내로 주사하고, 444V/cm의 전기장에 걸고, 260nm에서 UV 흡광도로 검출하였다. 변성 Tris-보레이트-7M-요소 수행 완충액을 Beckman-Coulter에서 구매하였다. 아래 기재된 실험에서 이용하기 위해 CE에 의해 평가된 적어도 90% 순도의 올리고리보뉴클레오티드를 수득하였다. 화합물 정체를 제조업체의 권장 프로토콜에 따라 Voyager DE.TM. Biospectometry 워크 스테이션(Applied Biosystems, Foster City, Calif.) 상에서 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 비행시간(MALDI-TOF) 질량 분광측정으로 확인하였다. 종종 예상 분자량의 0.2% 이내인 모든 올리고머의 상대 분자량을 수득하였다.
두가닥의 제조
단일쇄 RNA(ssRNA) 올리고머를, 예로 100mM 칼륨 아세테이트, 30mM HEPES, pH 7.5로 구성된 두가닥 완충액 중 100μM 농도로 재현탁하였다. 상보적인 센스 및 안티센스 가닥을 동일 몰량으로 혼합하여, 예로 50μM 두가닥의 최종 용액을 산출하였다. 표본을 RNA 완충액(IDT) 중에 5' 동안 100℃로 가열하고, 이용 전에 실온으로 냉각하도록 두었다. 이중쇄 RNA(dsRNA) 올리고머를 -20℃에 보관하였다. 단일쇄 RNA 올리고머를 동결건조하거나 -80℃에서 뉴클레아제-비함유수(nuclease-free water) 중에 보관하였다.
명명법
일관성을 위해, 본 명세서에서 하기 명명법을 채용하였다. 두가닥에 주어진 명칭은 올리고머의 길이 및 오버행의 존재 또는 부재를 나타낸다. "25/27"는 2-염기 3'-오버행을 포함하여 25 염기 센스 가닥 및 27 염기 안티센스 가닥을 갖는 비대칭 두가닥이다. "27/25"는 27 염기 센스 가닥 및 25 염기 안티센스 가닥을 갖는 비대칭 두가닥이다.
세포 배양 및 RNA 전달감염
A549 세포를 ATCC에서 입수하고 5% CO2 하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청(HyClone)이 보강된 DMEM(HyClone) 중에 유지하였다. Hepa 1-6 세포를 ATCC에서 입수하고 5% CO2 하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청(HyClone)이 보강된 DMEM(HyClone) 중에 유지하였다. RNA 전달감염을 위해, 세포를 제조업체의 지침에 따라 Lipofectamine™ RNAiMAX(Invitrogen)를 이용해서 1nM, 0.3nM 또는 0.1nM의 최종 농도로 나타나는 DsiRNA로 전달감염하였다. 간략하게, 예로 아래 실시예 3의 0.1nM 전달감염을 위해, 각각의 DsiRNA의 스톡 용액의 분취량을 Opti-MEM I(Invitrogen) 및 Lipofectamine™ RNAiMAX와 혼합하여 150㎕의 부피로(0.3nM DsiRNA 포함) 만들었다. 생성 150㎕ 혼합물을 RT에서 20분 동안 인큐베이션하여 DsiRNA:Lipofectamine™ RNAiMAX 복합체가 형성하도록 두었다. 한편, 표적 세포를 트립신 처리하고 배지 중에 재현탁하였다. 20분 복합체화 말기에, 96웰 플레이트의 3개씩의 웰 내로 웰 당 50uL의 DsiRNA:RNAiMAX 혼합물을 첨가하였다. 마지막으로, 100㎕의 세포 현탁액을 각각의 웰에 첨가하고(최종 부피 150㎕) 플레이트를 24시간 동안 인큐베이터 내에 두었다.
MYC 저해의 평가
MYC 표적 유전자 녹다운을 qRT-PCR로 결정하고, HPRT 및 SFRS9 하우스키핑 유전자 및 대조군 DsiRNA 및/또는 가상(mock) 전달감염 대조군을 이용한 전달감염에 대해 정상화하였다.
RNA 단리 및 분석
배지를 흡입하고, 전체 RNA를 SV96 키트(Promega)를 이용해서 추출하였다. 전체 RNA를 제조업체의 지침에 따라 SuperscriptII, 올리고 dT, 및 무작위 헥사머를 이용해서 역전사하였다. 전형적으로, 생성 cDNA를 MYC 유전자 및 인간 유전자 HPRT-1 및 SFRS9 모두에 대해 특이적인 프라이머 및 탐침을 이용해서 qPCR로 분석하였다. ABI 7700을 증폭 반응을 위해 이용하였다. 각각의 표본을 3개씩 평가하였다. 상대 MYC RNA 수준을 HPRT1 및 SFRS9 RNA 수준에 대해 정상화하고, 전달감염 대조군 표본에서 수득한 RNA 수준과 비교하였다.
실시예 2: MYC 의 DsiRNA 저해
MYC를 표적화하는 DsiRNA 분자를 상술된 바와 같이 설계하고 합성하였고, 저해 유효성에 대해 인간 A549 세포 또는 마우스 Hepa 1-6 세포에서 평가하였다. 전달감염을 위해, 어닐링된 DsiRNA를 전달감염 시약(Lipofectamine™ RNAiMAX, Invitrogen)과 혼합하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. A549(인간) 또는 Hepa 1-6(마우스) 세포를 트립신 처리하고, 배지 중에 재현탁하고, 150㎕ 부피 중 1nM의 최종 DsiRNA 농도를 제공하도록 웰에 첨가하였다(웰 당 100uL). 각각의 DsiRNA 전달감염 혼합물을 3개씩의 DsiRNA 처리를 위해 3웰에 첨가하였다. 세포를 DsiRNA 전달감염 혼합물의 연속된 존재 하에 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 24시간에 RNA를 처리된 세포의 각 웰로부터 제조하였다. 전달감염 혼합물의 상청액을 먼저 제거하고 폐기한 뒤 세포를 용해시키고 RNA를 각 웰로부터 제조하였다. 처리 후 표적 MYC RNA 수준을 MYC 표적 유전자에 대해 qRT-PCR로 평가하였고, 값들을 대조군에 대해 수득된 것에 대해 정상화하였다. 3개씩의 데이터를 평균내고, 오차%를 각각의 처리에 대해 결정하였다. 정상화된 데이터를 그래프화하고, 대조군에 대한 비교에서 활성 DsiRNA에 의한 표적 mRNA의 감소를 결정하였다.
평가 초기상에 MYC 저해 유효성에 대해 조사된 MYC 표적화 DsiRNA를 아래 표 8에 나타낸다. 본 예에서, 471의 비대칭 DsiRNA(평가된 DsiRNA는 25/27mer 구조를 보유함)를 구축하고, 1nM의 농도로 이러한 DsiRNA의 존재 하에 인큐베이션된 인간 A549 및 마우스 Hepa 1-6 세포에서 MYC 저해 유효성에 대해 평가하였다. 초기 스크린에서 평가된 471의 비대칭 DsiRNA에는 상기 표 2 및 4에 나타낸 바와 같은 2'-O-메틸 개질된 잔기를 보유하는 DsiRNA가 포함되었고, 여기서 밑줄 친 뉴클레오티드 잔기는 2'-O-메틸 개질된 잔기를 나타내며, 리보뉴클레오티드 잔기는 대문자로 나타내고, 데옥시리보뉴클레오티드 잔기는 소문자로 나타낸다.
1nM에서 인간 A549 및 마우스 Hepa 1-6 세포 중 471 MYC 표적화 DsiRNA의 분석은 표 9 및 10에 나타낸 다음의 MYC 저해 유효성을 드러내었다. MYC 수준을 MYC 전사체 내에 나타낸 위치에 배치된 qPCR 분석을 이용하여 결정하였다(인간 A549 세포 실험에 있어서 3 개별 qPCR 분석을 수행하였고, "Hs MYC 514-620"(FAM), "Hs MYC 1227-1347"(MAX) 및 "Hs MYC 1771-1882"(MAX)로 나타낸다; 마우스 Hepa 1-6 세포 실험에 있어서, 3 개별 qPCR 분석을 수행하였고, "Mm MYC 539-663"(FAM), "Mm MYC 1339-1428"(MAX) 및 "Mm MYC 1971-2062"(MAX)로 나타낸다.
표 9: 인간 A549 세포 및 마우스 Hepa 1-6 세포에서 1nM로 분석된 DsiRNA 의 MYC 저해 유효성
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198

표 10: 마우스 Hepa 1-6 세포에서 1nM로 분석된 DsiRNA 의 MYC 저해 유효성
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
상기 표 9에 나타낸 바와 같이, 인간 A549 세포에서 조사된 327의 분석된 비대칭 DsiRNA 중 24개는 평균적으로 1nM로 A549 세포에서 인간 MYC 수준의 50% 초과 감소를 재현성 있게 나타내었다(MYC-607, MYC-1364, MYC-1370, MYC-1382, MYC-1457, MYC-1465, MYC-1698, MYC-1734, MYC-1769, MYC-1779, MYC-1795, MYC-1808, MYC-1823, MYC-1828, MYC-1845, MYC-1855, MYC-1882, MYC-1911, MYC-1931, MYC-2099, MYC-2120, MYC-2306, MYC-1360 및 MYC-1468). 인간 세포에서 수행된 분석 간에 유의미한 변이가 또한 관찰되었고, 28개의 상이한 두가닥이 수행된 3 분석 중 적어도 2개에서 Myc 수준의 50% 초과 감소를 나타내었다(MYC-1116, MYC-1346, MYC-1351, MYC-1364, MYC-1370, MYC-1382, MYC-1457, MYC-1465, MYC-1584, MYC-1698, MYC-1734, MYC-1769, MYC-1779, MYC-1795, MYC-1808, MYC-1823, MYC-1828, MYC-1845, MYC-1855, MYC-1882, MYC-1911, MYC-1931, MYC-2306, MYC-1360, MYC-1468, MYC-1483, MYC-1711 및 MYC-1712). 반면, 47개의 상이한 두가닥은 일차 스크린 동안 단 하나의 분석에서만 인간 Myc 수준에서 적어도 50% 감소를 나타내었다: MYC-548, MYC-601, MYC-607, MYC-920, MYC-949, MYC-970, MYC-1111, MYC-1340, MYC-1555, MYC-1599, MYC-1639, MYC-1687, MYC-1850, MYC-1893, MYC-1921, MYC-1926, MYC-1944, MYC-1965, MYC-1970, MYC-1976, MYC-1981, MYC-1989, MYC-1994, MYC-2001, MYC-2006, MYC-2013, MYC-2026, MYC-2031, MYC-2040, MYC-2048, MYC-2066, MYC-2073, MYC-2083, MYC-2094, MYC-2099, MYC-2114, MYC-2120, MYC-2176, MYC-2188, MYC-2233, MYC-2300, MYC-622, MYC-952, MYC-953, MYC-1482, MYC-2115 및 MYC-2196.
마우스 세포에서 수행된 분석 간의 유의미한 변이가 또한 관찰되어, 3 상이한 두가닥만 수행된 3 분석 중 적어도 2개에서 Myc 수준의 50% 초과 감소를 나타내었다(MYC-953, MYC-1360 및 MYC-2187). 반면, 23의 상이한 두가닥은 하나의 분석에서만 마우스 Myc 수준의 적어도 50% 감소를 나타내었다: MYC-952, MYC-1468, MYC-m1391, MYC-m1396, MYC-m2016, MYC-m2034, MYC-m2039, MYC-m2064, MYC-m2069, MYC-m2110, MYC-m2117, MYC-m2125, MYC-m2131, MYC-m2136, MYC-m2159, MYC-m2166, MYC-m2171, MYC-m2194, MYC-m2200, MYC-m2208, MYC-m2255 및 MYC-m2296.
상기 표 9 및 10의 분석 결과를 또한 도시하였고, 도 2a 내지 2h에 나타낸다.
실시예 3: MYC 의 DsiRNA 저해-이차 스크린
이어서 상기 실험의 96 비대칭 DsiRNA(92의 표적화 Hs MYC 및 4의 독특한 표적화 Mm MYC)를 이차 분석("2상")에서 조사하였고, 이러한 분석 결과를 도 3a 내지 3h에서 막대그림 형태로 나타내었다. 특히, 상기 평가된 327에서 선택된 96의 비대칭 DsiRNA를 인간 A549 세포 환경에서 두개씩 1nM 및 0.1nM로 인간 MYC의 저해에 대해 평가하였다(도 3a 내지 3d). 이들 96의 비대칭 DsiRNA를 또한 마우스 Hepa 1-6 세포 환경에서 1nM 및 0.1nM로 마우스 MYC의 저해에 대해 평가하였다(도 3e 내지 3h). 도 3a 내지 3d에 나타낸 바와 같이, 여러 비대칭 DsiRNA는 A549 세포 환경에서 분석된 경우, 나노몰 이하의 농도에서 유의미한 인간 MYC 저해 유효성을 재현성 있게 나타내었다. 또한, 도 3e 내지 3h에 나타낸 바와 같이, 여러 비대칭 DsiRNA는 마우스 Hepa 1-6 세포 환경에서 분석된 경우 나노몰 이하의 농도에서 유의미한 마우스 MYC 저해 유효성을 보유하는 것으로 나타났다(현저하게는, 인간 MYC-특이적 또는 마우스 MYC-특이적 저해가 가능한 DsiRNA뿐만 아니라 두 종 모두에서 유의미한 MYC 저해가 가능한 DsiRNA가 모두 확인되었다).
실시예 4: 개질된 형태의 MYC - 표적화 DsiRNA 가 시험관내 MYC 수준을 감소시킴
24 MYC-표적화 DsiRNA(MYC-607, MYC-622, MYC-953, MYC-1360, MYC-1364, MYC-1370, MYC-1698, MYC-1711, MYC-1712, MYC-1769, MYC-1926, MYC-1931, MYC-1944, MYC-1965, MYC-1981, MYC-2040, MYC-2066, MYC-2099, MYC-2114, MYC-2115, MYC-2120, MYC-2176, MYC-2196 및 MYC-2233)를 상기 나타낸 바와 같이 2'-O-메틸 가이드 가닥 개질 패턴 "M17", "M35", "M48" 및 "M8"로 제조하였다. 각각의 24 DsiRNA 서열에 있어서, 각각의 4 가이드 가닥 개질 패턴 M17, M35, M48 및 M8을 보유하는 DsiRNA를 A549 세포 환경에서 1.0nM 및 0.1nM(2개씩) 농도로 인간 A549 세포에서 MYC 저해에 대해 분석하였다. 이들 실험 결과를 도 4a-4d에 막대그림으로 나타낸다. 이들 동일한 두가닥을 또한 마우스 Hepa 1-6 세포에서 분석하였고, 대응하는 결과를 도 4e-4h에 나타낸다. 일반적으로, 24 DsiRNA 서열은 가이드 가닥의 2'-O-메틸 개질 정도가 증가함에 따라 MYC 저해의 유효성이 감소하는 경향을 나타내었다. 그러나 조사된 다수의 DsiRNA 서열에 있어서, DsiRNA가 시험관내 유의미한 MYC 저해 유효성을 보유하도록 허용하는 개질 패턴을 확인할 수 있었다. 또한 여러 이들 DsiRNA(예로, MYC-1712, MYC-1931, MYC-1944, MYC-1965, MYC-2066, MYC-2114, MYC-2120 및 MYC-2233)가 조사된 가장 크게 개질된 상태에서도 MYC 저해 유효성의 뚜렷한 감쇠를 나타내지 않았음을 주목할 만 하다. 따라서, 이러한 활성이 있는 개질된 DsiRNA 서열은 생체내 대상체에 치료적으로 투여되는 경우, 이러한 DsiRNA를 안정화하고/하거나 이러한 DsiRNA의 면역원성을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨지는 개질 패턴을 보유한다.
실시예 5: 추가적으로 개질된 형태의 MYC - 표적화 DsiRNA 가 시험관내 MYC 수준을 감소시킴
19 MYC-표적화 DsiRNA(MYC-622, MYC-953, MYC-1364, MYC-1370, MYC-1698, MYC-1711, MYC-1769, MYC-1926, MYC-1931, MYC-1944, MYC-1965, MYC-2040, MYC-2066, MYC-2099, MYC-2115, MYC-2120, MYC-2176, MYC-2196 및 MYC-2233)를 2'-O-메틸 동반 가닥 및 가이드 가닥 개질 패턴을 모두 포함하여 제조하였다. 각각의 19 DsiRNA 서열에 있어서, SM12, SM14, SM24 및 SM31(도 5a-5f 및 6a-6d에서 단순히 "M12", "M14", "M24" 및 "M31"로 나타내며, 여기서 동반 가닥 개질 패턴이 기재된 첫 번째 개질 패턴이고, 가이드 가닥 개질 패턴이 뒤따른다, 예로 도 5a-5f 및 6a-6d에서 "M12-M48"은 동반 가닥 개질 패턴 "SM12" 및 가이드 가닥 개질 패턴 "M48"을 보유하는 두가닥을 나타낸다)에서 선택된 동반 가닥 개질 패턴 및 M17, M35, M48 및 M8에서 선택된 가이드 가닥 개질 패턴을 보유한 DsiRNA를 A549 세포 환경에서 1.0nM 및 0.1nM(두 개씩) 농도로 인간 A549 세포에서 MYC 저해에 대해 분석하였다. 이들 실험 결과를 도 5a-5f에 막대그림으로 나타낸다. 상기 실시예 4에서와 같이, 일반적으로 19 DsiRNA 서열은 동반 및 가이드 가닥 모두의 2'-O-메틸 개질 정도가 증가함에 따라 MYC 저해 유효성이 감소되는 경향을 나타내었다. 그러나 조사된 여러 DsiRNA 서열에 있어서, 동반 및 가이드 가닥 개질 패턴의 조합은 DsiRNA가 시험관내 유의미한 MYC 저해 유효성을 보유할 수 있도록 함을 확인할 수 있었다. 일부 이들 DsiRNA(예로, MYC-1769 및 MYC-1965)가 조사된 가장 크게 개질된 상태에서도 MYC 저해 유효성의 뚜렷한 감쇠를 나타내지 않았음을 주목할 만 하다. 따라서, 이러한 활성이 있는 개질된 DsiRNA 서열은 생체내 대상체에 치료적으로 투여되는 경우, 이러한 DsiRNA를 안정화하고/하거나 이러한 DsiRNA의 면역원성을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨지는 개질 패턴을 보유한다.
특정 구현예에서, MYC mRNA에서 하기 서열을 표적으로 하는 이중쇄 핵산이 선택되었다:
표 11: 선택 dsRNA 의 MYC mRNA 표적 서열
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
추가적인 선택 MYC mRNA 표적 서열은 하기를 포함한다:
표 12: dsRNA 의 추가적인 선택 MYC mRNA 표적 서열
Figure pct00210
Figure pct00211

추가 선택 MYC mRNA 표적 서열에는 하기가 포함된다:
표 13: dsRNA 의 추가 선택 MYC mRNA 표적 서열
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
MYC mRNA 표적의 특정한 추가적 선택에는 하기가 포함된다:
표 14: dsRNA 의 선택된 MYC mRNA 표적 서열
Figure pct00215
MYC mRNA 표적의 특정한 추가 선택에는 하기가 포함된다:
표 15: dsRNA 의 추가 선택된 MYC mRNA 표적 서열
Figure pct00216
실시예 6: MYC - 표적화 DsiRNA 의 표적 mRNA 미스매치 관용성
7의 상이한 천연 MYC mRNA-표적화 DsiRNA(MYC-622, MYC-953, MYC-1364, MYC-1370, MYC-1711, MYC-1769 및 MYC-1965)가 여전히 강력한 저해 활성을 보유하면서 이들의 표적 mRNA 서열에 대해 미스매치를 도입할 수 있는지를 조사하였다. 도 6a-6d에 나타낸 바와 같이, 하기 DsiRNA 두가닥 서열(나타낸 바와 같이 동반 가닥-가이드 가닥 개질 패턴을 보유함)을 MYC 녹다운 활성에 대해 평가하였다(진한 글씨체는 표적 MYC 전사체 서열에 대해 미스매치를 형성하는 잔기를 나타냄):
MYC-622 (천연 서열):
5'-AGGAACUAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 163)
3'-UGUCCUUGAUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 490)
MYC-622_m1:
5'-AGGAACCAUGACCUCGACUACGAct-3' (서열 목록 번호 3879)
3'-UGUCCUUGGUACUGGAGCUGAUGCUGA-5' (서열 목록 번호 3880)
MYC-622_m2:
5'-AGAAACUAUGACCUCGACUACAAct-3' (서열 목록 번호 3881)
3'-UGUCUUUGAUACUGGAGCUGAUGUUGA-5' (서열 목록 번호 3882)
MYC-622_m3:
5'-AAGAACUAUGACCUCGACUAACGct-3' (서열 목록 번호 3883)
3'-UGUUCUUGAUACUGGAGCUGAUUGCGA-5' (서열 목록 번호 3884)
MYC-953 (천연 서열):
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 193)
3'-CCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 520)
MYC-953_m1:
5'-ACAACGAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 3885)
3'-CCUGUUGCUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 3886)
MYC-953_m2:
5'-ACGACAAGACCUUCAUCAAAAACat-3' (서열 목록 번호 3887)
3'-CCUGCUGUUCUGGAAGUAGUUUUUGUA-5' (서열 목록 번호 3888)
MYC-953_m3:
5'-ACGACGAGACCUUCAUCAAUAACat-3' (서열 목록 번호 3889)
3'-UCUGCUGCUCUGGAAGUAGUUAUUGUA-5' (서열 목록 번호 3890)
MYC-1364 (천연 서열):
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 34)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 361)
MYC-1364_m1:
5'-AAGAUGAAGAAGAAAUCGAUGUUgt-3' (서열 목록 번호 3891)
3'-UCUUCUACUUCUUCUUUAGCUACAACA-5' (서열 목록 번호 3892)
MYC-1364_m2:
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAAGUUgt-3' (서열 목록 번호 3893)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUUCAACA-5' (서열 목록 번호 3894)
MYC-1364_m3:
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUGAUgt-3' (서열 목록 번호 3895)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUACUACA-5' (서열 목록 번호 3896)
MYC-1364_m4:
5'-AAGAUGAGGAAGAAAUCGAUAGUgt-3' (서열 목록 번호 3897)
3'-UCUUCUACUCCUUCUUUAGCUAUCACA-5' (서열 목록 번호 3898)
MYC-1370 (천연 서열):
5'-AGGAAGAAAUCGAUGUUGUUUCUgt-3' (서열 목록 번호 35)
3'-ACUCCUUCUUUAGCUACAACAAAGACA-5' (서열 목록 번호 362)
MYC-1370_m1:
5'-AAGAAGAAAUCGAUGUUGUUACUgt-3' (서열 목록 번호 3899)
3'-ACUUCUUCUUUAGCUACAACAAUGACA-5' (서열 목록 번호 3900)
MYC-1370_m2:
5'-AGAAAGAAAUCGAUGUUGUUACUgt-3' (서열 목록 번호 3901)
3'-ACUCUUUCUUUAGCUACAACAAUGACA-5' (서열 목록 번호 3902)
MYC-1370_m3:
5'-AGGAAAAAAUCGAUGUUGUUACUgt-3' (서열 목록 번호 3903)
3'-ACUCCUUUUUUAGCUACAACAAUGACA-5' (서열 목록 번호 3904)
MYC-1370_m4:
5'-AGGAAAAAAUCGAUGUUGUUUUCgt-3' (서열 목록 번호 3905)
3'-ACUCCUUUUUUAGCUACAACAAAAGCA-5' (서열 목록 번호 3906)
MYC-1711 (천연 서열):
5'-AGCUUUUUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 279)
3'-CCUCGAAAAAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 606)
MYC-1711_m1:
5'-AGCUUUCUUGCCCUGCGUGACCAga-3' (서열 목록 번호 3907)
3'-CCUCGAAAGAACGGGACGCACUGGUCU-5' (서열 목록 번호 3908)
MYC-1711_m3:
5'-AGCUUCUUUGCCCUGCGUGAACCga-3' (서열 목록 번호 3909)
3'-CCUCGAAGAAACGGGACGCACUUGGCU-5' (서열 목록 번호 3910)
MYC-1711_m4:
5'-AGCUCUUUUGCCCUGCGUGUCCAga-3' (서열 목록 번호 3911)
3'-CCUCGAGAAAACGGGACGCACAGGUCU-5' (서열 목록 번호 3912)
MYC-1769 (천연 서열):
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 66)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 393)
MYC-1769_m1:
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAACCCac-3' (서열 목록 번호 3913)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUGGGUG-5' (서열 목록 번호 3914)
MYC-1769_m2:
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAGGCac-3' (서열 목록 번호 3915)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUCCGUG-5' (서열 목록 번호 3916)
MYC-1769_m4:
5'-AGGUAGUUAUCCUUAAAAAAAGCcc-3' (서열 목록 번호 3917)
3'-GUUCCAUCAAUAGGAAUUUUUUUCGGG-5' (서열 목록 번호 3918)
MYC-1769_m5:
5'-AGGCAGUUAUCCUUAAAAAAGCCac-3' (서열 목록 번호 3919)
3'-GUUCCGUCAAUAGGAAUUUUUUCGGUG-5' (서열 목록 번호 3920)
MYC-1965 (천연 서열):
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 95)
3'-GUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 422)
MYC-1965_m1:
5'-CCUAUAAACUUGUUUCAAAUGCAtg-3' (서열 목록 번호 3921)
3'-GUGGAUAUUUGAACAAAGUUUACGUAC-5' (서열 목록 번호 3922)
MYC-1965_m2:
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCUtg-3' (서열 목록 번호 3923)
3'-CUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGAAC-5' (서열 목록 번호 3924)
MYC-1965_m3:
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUGCAag-3' (서열 목록 번호 3925)
3'-CUGGAUACUUGAACAAAGUUUACGUUC-5' (서열 목록 번호 3926)
MYC-1965_m4:
5'-CCUAUGAACUUGUUUCAAAUAGCtg-3' (서열 목록 번호 3927)
3'-CUGGAUACUUGAACAAAGUUUAUCGAC-5' (서열 목록 번호 3928)
도 6a-6d에 나타낸 바와 같이, 표적 MYC 전사체 서열에 대해 미스매치를 보유하는 대부분의 상기 두가닥은 MYC 녹다운 활성을 보유하였다. 다수에 있어서, 이러한 녹다운의 역가는 천연 두가닥 서열에 대해 관찰된 것과 유사하였다.
실시예 7: 시험관내 MYC - 표적화 DsiRNA 의 추가 개질 패턴 평가
3 MYC-표적화 두가닥 서열(MYC-622, MYC-953 및 MYC-1711)을 센스 및 안티센스 가닥 모두에 대해 다양한 개질을 보유하면서 항-MYC 활성의 강건성에 대해 추가 조사하였다(상술된 바와 같이, 이용된 두가닥 개질 패턴의 모식도에 대해서는 도 7a 내지 7h, 및 개별적인 센스 및 안티센스 가닥 개질 패턴 각각의 모식도에 대해서는 도 7i 및 7j를 참고). 도 7k 및 7l에 나타낸 바와 같이, 각각의 MYC-622, MYC-953 및 MYC 1711 두가닥의 여러 고도 개질된 형태가 강력한 저해 활성을 보유하는 것을 확인하였고, 이러한 여러 새로 평가된 개질 두가닥은 "5상"에서 M12-M48-개질된 두가닥에 대해 관찰된 활성 수준을 개선하였다(전술됨). 따라서 여러 고도 개질되고 강력한 활성이 있는 MYC 두가닥을 확인하였다.
실시예 8: MYC - 표적화 DsiRNA 의 생체내 유효성
인간 간세포암종(HCC)의 두 동소(orthotopic) 모델, Hep3B 및 HepG2 내에서 종양 부담을 감소시키기 위한 특정한 활성 MYC-표적화 DsiRNA의 능력을 조사하였다. 이러한 실험을 수행하기 위해, 수컷 누드 마우스에 50% Matrigel 중 2x106 Hep3B 세포(ATCC)를 동소 이식하였다. 이식 후 12일에, 인간 알파-태아단백질(AFP) 분석을 위해 혈청을 수집하였다(인간 AFP는 HCC 종양, 예로 Hep3B 및 HepG2 종양의 확립 및 진행을 시사하는 혈청 마커임). 동물을 무작위화하고 AFP 수준에 근거하여 그룹으로 배정하였다(n=7/그룹). DsiRNA를 함유한 지질 나노입자(LNP)(여기서 EnCore-2072로 명명된 LNP 제형이 채택됨)를 이용한 동물 투여를 13일에 개시하였다. 동물에 5mg/kg iv, tiw × 2(총 6 용량)를 투여하였다. 최종 투여(이식 후 27일) 후 48시간에 동물을 희생시켰다. 종양을 간에서 절제하고 칭량하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 조사된 모든 MYC-표적화 DsiRNA는 미처리 대상체에 비해 유의미한 종양 감소를 나타내었다. 특히, 모든 평가된 MYC-표적화 DsiRNA MYC-622, MYC-953, MYC-1364, MYC-1370, MYC-1711 및 MYC-1769의 나타낸 개질 형태는 PBS-처리 대조군 대상체에 비해 61% 내지 81%의 종양 저해 크기를 나타내었다. 이들 수준의 Hep3B 종양 감소와 일관되게, AFP 수준의 감소도 관찰되었다(데이터는 나타내지 않음). 현저하게는, 인간 및 마우스 MYC를 모두 표적화하는 DsiRNA 및 인간 MYC만을 표적화하는 DsiRNA는 종양 수준의 효과적인 감소를 나타내었으며, 관찰된 효과가 인간 MYC의 DsiRNA-매개 표적화에 기인하였음을 확인시켰다.
HCC의 HepG2 모델에서 종양 부담을 감소시키기 위한 MYC-표적화 DsiRNA의 능력을 또한 조사하였다. 이들 실험에서, 수컷 누드 마우스에 50% Matrigel 중 3x106 Hep32 세포(ATCC)를 동소 이식하였다. 이식 후 12일에, AFP 분석을 위해 혈청을 수집하였다. 동물을 무작위화하고 AFP 수준에 근거하여 그룹으로 배정하였다(n=15/그룹). DsiRNA를 함유한 지질 나노입자(LNP)(여기서 EnCore-2072로 명명된 LNP 제형이 채택됨)를 이용한 동물 투여를 13일에 개시하였다. 동물에 5mg/kg iv, tiw × 2(총 7 용량)를 투여하였다. 최종 투여(이식 후 29일) 후 48시간에 동물을 희생시켰다. 종양을 간에서 절제하고 칭량하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, β-카테닌-표적화 DsiRNA(HepG2는 β-카테닌-의존적인 것으로 알려져 있음) 또는 MYC-622 DsiRNA를 투여한 마우스에서 유의미한 HepG2 종양 부담 감소가 관찰되었다. 여기서, 종양 감소 정도를 HPRT1 하우스키핑 유전자를 표적화하는 DsiRNA와 비교하였고, 이러한 비교는 MYC-622 DsiRNA-처리된 마우스에서 종양 부담의 유의미한, 39% 감소를 나타내었다. 다시 종양 수준의 이러한 감소는 AFP 수준에서의 관찰된 감소와 연관되었다(데이터는 나타내지 않음).
따라서 MYC-표적화 DsiRNA을 이용해서 구축된 종양의 치료는 두 상이한 간암 모델에서 종양 부담 및 AFP 수준을 감소시켰다(여기서, Hep3B 및 HepG2 종양을 인간 HCC의 당분야에 인지된 모델로 이용함).
MYC-1711 두가닥의 생체내 녹다운 유효성을 용량-의존성에 대해 추가 연구하였다. 이러한 실험에서, Hep3B 동소 간 종양을 보유한 마우스에 정맥내 PBS를 또는 1, 3, 5, 10 및 15mg/kg 용량으로 지질 나노입자(LNP2141) 중에 제형화된 MYC-1711-M12/M48 DsiRNA를 투여하였다. 2일 후, 마우스를 희생시키고, 종양 RNA를 단리하여 qPCR로 분석하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, MYC mRNA 발현은 모든 용량에서 효과적으로 녹다운되었으며, 관찰된 녹다운 정도는 1mg/kg 용량에서의 약 50%부터 5mg/kg 이상의 모든 용량에서 약 75% 이상까지의 범위였다. 따라서, MYC mRNA 녹다운의 생체내 용량-의존성이 MYC-1711 두가닥에 대해 나타났다.
MYC 발현의 MYC-표적화 DsiRNA의 생체내 녹다운 기간을 또한 Hep3B 동소 간 종양을 보유한 마우스에서 평가하였다. 이러한 마우스에 정맥내 PBS를 또는 1 및 5mg/kg 용량으로 지질 나노입자(LNP2141) 중에 제형화된 MYC-1711-M12/M48 DsiRNA를 투여하였다. 단회 용량 후 48h, 96h 및 168h 시점에 마우스를 희생시키고, 종양 RNA를 단리하여 qPCR로 분석하였다. MYC mRNA 발현은 MYC-1711 두가닥의 1mg/kg 및 5mg/kg 용량에서 모두 여러 날 동안 효과적으로 녹다운되었으며, 1mg/kg 용량은 2일 및 4일에 MYC mRNA 수준의 약 40% 감소를 나타낸 반면, 5mg/kg 용량은 2일, 4일 및 168h에 각각 MYC mRNA 수준의 약 60% 감소, 약 50% 감소 및 약 40% 감소를 나타내었다. 따라서, MYC-1711 두가닥은 오래 가는 생체내 녹다운 효과를 나타내었고, 이러한 효과의 지속도 용량 의존적이었다.
추가 실험에서, DsiRNA 제형물의 0.5mg/kg에서 1mg/kg, 2mg/kg, 5mg/kg 수준으로 진행하면서 Hep3B 종양 치료의 용량 의존성이 관찰되었다(도 12). 특히 Hep3B 동소 간 종양을 보유한 마우스에 정맥내 PBS를, 또는 0.5mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg 또는 5mg/kg의 주 3회(TIW, 총 7회 투여) 또는 1mg/kg의 주 2회(BIW, 총 6회) 용량으로 지질 나노입자(LNP2141) 중에 제형화된 HPRT1-716-M21/M36 또는 MYC-1711-M12/M48 DsiRNA를 투여하였다. 최종 투여 후 48시간에 마우스를 희생시키고, 종양을 칭량하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 종양 성장은 모든 용량에서 MYC-1711 DsiRNA에 의해 유의미하게 저해되었으나, HPRT1 DsiRNA에 의해서는 저해되지 않았다. 특히 평균적으로 0.5mg/kg TIW MYC-1711(M12/M48)은 종양 중량을 약 35-40% 감소시키는 것으로 관찰되었고, 1mg/kg TIW MYC-1711(M12/M48)은 종양 중량을 약 55% 감소시키는 것으로 관찰되었고, 3mg/kg TIW MYC-1711(M12/M48)은 종양 중량을 약 60% 감소시키는 것으로 관찰되었고, 5mg/kg TIW MYC-1711(M12/M48)은 종양 중량을 약 75-80% 감소시키는 것으로 관찰되었고, 1mg/kg BIW MYC-1711(M12/M48)은 종양 중량을 약 55% 감소시키는 것으로 관찰되었다. 따라서, 생체내 Hep3B 동소 간 모델에서의 종양 중량 감소에서 MYC-표적화 두가닥의 항-종양 유효성은 유의미하고 용량 의존적인 것으로 관찰되었다.
MYC-1711 두가닥을 여전히 MYC 녹다운 유효성 및/또는 생체내 종양 감소를 보유하면서 광범위한 2'O-메틸화를 보유하는 능력에 대해 평가하였다. Hep3B 동소 간 종양을 보유하는 마우스에 정맥내 PBS를, 또는 1mg/kg(BIW, 총 5회 투여)으로, 지질 나노입자(여기서, LNP2141) 중에 제형화된 하기 MYC-1711 DsiRNA를 투여하였다: MYC-1711-M12-M48, MYC-1711-M32-M48, MYC-1711-M50-M73 및 MYC-1711-M50-M48. 최종 투여 48시간 후, 마우스를 희생시키고, 종양을 칭량하였다. 도 13에 나타낸 바와 같이, Hep3B 종양 성장은 조사된 모든 2'-O-메틸 개질된 MYC-1711 DsiRNA에 의해 유의미하게 저해되었다.
개질된 MYC-표적화 두가닥의 크기 및 빈도 변화의 항-종양 유효성에 대한 영향을 조사하였다. Hep3B 동소 간 종양을 보유하는 마우스에 정맥내 PBS를, 또는 1, 3 또는 5mg/kg(3mg/kg 및 5mg/kg 제형물은 주 2회(BIW, 총 5회 투여) 또는 주 1회(QW, 총 3회 투여) 투여한 반면, 1mg/kg 제형물은 주 2회(BIW)만 투여함) 용량으로 지질 나노입자(LNP2141) 중에 제형화된 HPRT1-716-M21/M36 또는 MYC-1711-M50/M48 DsiRNA를 투여하였다. 최종 투여 후 48시간에 마우스를 희생시키고, 종양을 칭량하였다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 종양 성장은 모든 용량에서 MYC-1711 DsiRNA에 의해 유의미하게 저해되었지만(**, P<0.01; ***, P<0.001; ****, P<0.0001), HPRT1 DsiRNA에 의해서는 저해되지 않았다. 따라서 저용량 DsiRNA 투여는 생체내 Hep3B 종양 크기 감소에 크게 효과적이었다.
Hep3B 종양 보유 마우스에 대한 MYC-표적화 DsiRNA의 투여는 제제가 개별 투여된 경우 소라페닙에 대해 관찰된 것보다 종양 부담의 더 큰 감소를 유도하였고, MYC-표적화 DsiRNA는 소라페닙 및 MYC-표적화 DsiRNA가 모두 Hep3B 종양 모델에 투여된 경우에 종양 부담의 효과적인 저해제인 것으로 관찰되었다-실제로 이러한 조합은 잘 관용되었고, 이러한 조합 치료법 처리 마우스에서 비장 또는 간 중량의 유의미한 중량 손실 또는 감소는 관찰되지 않았다(데이터는 나타내지 않음). Hep3B 종양 보유 마우스에 대한 MYC-표적화 DsiRNA의 투여는 또한 이러한 종양에서 LDHA 단백질의 수준(LDHA는 MYC 신호전달 경로에서 MYC의 하류에 있음)뿐만 아니라 MYC 전사체 및 단백질 수준을 모두 용량 의존적인 방식으로 감소시키는 것으로 확인되었다. MYC DsiRNA는 PEG IgM 유도를 위한 분석에서 확인된 바와 같이 낮은 면역자극 가능성을 갖는 것이 또한 확인되었고, 면역자극성이 되도록 설계된 LNP 중에 제형화된 경우에도 대부분의 MYC-표적화 DsiRNA가 모의-처리된 동물에 비해 PEG IgM 유도를 나타내지 않았지만(데이터는 나타내지 않음), LNP 제형 EnCore 2072 중에 제형화된 모든 MYC-표적화 DsiRNA는 PBS-처리된 동물보다 임의의 더 큰 정도로 PEG IgM을 유도하지 않았다. IC50 값을 또한 MYC-표적화 DsiRNA에 대해 계산하였고, Hep3B 및 Hepa1-6 세포 둘 다에서 5-50pM 범위인 것으로 관찰되었다.
MYC-표적화 두가닥이 특정한 비-간 종양의 성장을 감소시키는 능력을 또한 조사하였다. 이러한 하나의 실험에서, 피하 HT-29 종양을 보유하는 마우스에 정맥내 PBS를, 또는 총 2회 DsiRNA 투여를 위해 주 1회 10mg/kg으로 지질 나노입자(이들 실험에 있어서, LNP2163) 중에 제형화된 HPRT1-716-M21/M36 또는 MYC-621-M12/M12 DsiRNA를 투여하였다. 처리 기간 동안 그리고 말기에 종양 크기를 측정하였다. 도 15에 나타낸 바와 같이, HT-29(결장암 모델) 종양 성장은 MYC-621 DsiRNA에 의해 유의미하게 저해되었지만(*, P<0.05), HPRT1 DsiRNA에 의해서는 저해되지 않았다. 이러한 다른 실험에서, 피하 MIA PaCa-2(췌장암) 종양을 보유하는 마우스에 정맥내 PBS를, 또는 지질 나노입자(LNP2163; 총 3회 투여를 위해 주 1회 10mg/kg) 중에 제형화된 HPRT1-716-M21/M36 또는 MYC-621-M12/M12 DsiRNA를 투여하였다. 처리 기간 동안 그리고 말기에 종양 크기를 측정하였다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 종양 성장은 MYC-621 DsiRNA에 의해 유의미하게 저해되었다(***, P<0.001).
따라서, MYC에 대한 강력한 DsiRNA를 확인하였고, 이러한 DsiRNA는 Hep3B 세포 내로 전달감염되는 경우, 피코몰 농도의 mRNA 녹다운 활성을 보유하였다. 반면, 2'-O-메틸기로 개질된 경우, 이러한 여러 DsiRNA는 생체내 낮은 면역자극 가능성을 갖는 것으로 관찰되었다. 또한, LNP-제형화된 MYC-표적화 DsiRNA는 인간 간세포암종의 생체내 모델(여기서, Hep3B 및 HepG2 종양 모델)에서 유효한 것으로 나타났고, MYC-표적화 DsiRNA는 확립된 동소 HepG2 및 Hep3B 종양의 유의미한 종양 감소를 일으키는 것으로 확인되었다. 또한 종양 유래 MYC mRNA의 녹다운이 항종양 활성을 위해 충분하며, 이러한 활성이 용량 의존적이고, 여러 상이한 유형의 종양에서 여러 개별 DsiRNA를 이용하여 관찰되었음이 확인되었다. 또한, 감소된 MYC mRNA, Myc 단백질 및 하류 LDHA 단백질 수준은 이러한 항-종양 활성과 연관되었다. 이러한 처리는 또한 소라페닙과의 조합으로 잘 관용됨이 관찰되었다. 따라서, MYC-표적화 DsiRNA는 강력한 시험관내 및 생체내 MYC mRNA 녹다운 활성을 나타내었고, HepG2, Hep3B, HT-29 및 MIA PaCa2 동소 종양 모델에서 유의미한 항-종양 활성을 나타내었다. 이러한 결과는 진행된 HCC를 갖는 환자에서 전통적으로 "약물 치료할 수 없는" 표적인 MYC에 대한 DsiRNA 분자의 임상적 평가를 위한 근거를 제공한다.
실시예 9: 적응증
MYC 연구에서의 본 발명의 지식의 본질은 MYC 활성을 분석하기 위한 방법 그리고 연구, 진단 및 치료 용도를 위해 MYC 발현을 조절할 수 있는 화합물에 대한 필요성을 시사한다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 핵산 분자는 MYC 수준에 관련된 질환 상태를 진단하기 위해 분석에서 이용될 수 있다. 또한, 핵산 분자는 MYC 오조절, 수준 등에 관련된 질환 상태를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
MYC 발현 조정에 연관될 수 있는 특정 장애 및 질환 상태에는 비제한적으로 암 및/또는 증식성 질환, 상태, 또는 장애 그리고 세포 또는 조직에서 단독으로 또는 다른 치료법과의 조합으로 MYC 수준에 관련되거나 이에 반응할 다른 질환, 상태 또는 장애, 예컨대 다른 면역 세포 관련 장애(예로 염증성 또는 자가면역 장애)가 포함된다. MYC 발현 조정에 연관된 특정한 퇴화 및 질환 상태에는 비제한적으로, 예를 들어 신장암, 유방암, 폐암, 간암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 입인두암 및 췌장암이 포함된다.
젬시타빈 및 시클로포스파미드는 본 발명의 핵산 분자(예로 DsiRNA 분자)와 조합되거나 함께 이용될 수 있는 화학치료제의 비제한적 예이다. 당분야 숙련가는 다른 약물, 예컨대 항-암 화합물 및 치료법이 유사하게 본 발명의 핵산 분자(예로 DsiRNA 분자)와 쉽게 조합될 수 있고, 따라서 본 발명의 범위 내에 있음을 인지할 것이다. 이러한 화합물 및 치료법은 당분야에 널리 공지되어 있으며(예를 들어 Cancer: Principles and Practice of Oncology, Volumes 1 and 2, eds Devita, V. T., Hellman, S., and Rosenberg, S. A., J.B. Lippincott Company, Philadelphia, USA 참고), 비제한적으로 항엽산제; 플루오로피리미딘; 시타라빈; 퓨린 유사체; 아데노신 유사체; 암사크린; 토포이소머라제 I 저해제; 안트라피라졸; 레티노이드; 항생제, 예컨대 블레오마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 닥티노마이신 및 미트라마이신; 헥사메틸멜라민; 다카르바진; 1-아스페르기나제; 백금 유사체; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 멜팔렌, 클로람부실, 부설판, 이포스파미드, 4-히드로페록시시클로포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파; 식물 유래 화합물, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁솔; Tamoxifen; 방사선 치료법; 수술; 영양 보충제; 유전자 치료법; 방사선 요법, 예컨대 3D-CRT; 면역독소 치료법, 예컨대 리신, 모노클로날 항체, 예컨대 Herceptin; 다른 치료제, 예컨대 타르세바, 소라페닙, 오바토클락스, 아포고시폴론 및 나비토클락스 등이 포함된다. 조합 치료법을 위해, 본 발명의 핵산은 두 방식 중 하나로 제조된다. 먼저, 제제가 핵산 및 화학치료제의 제조 시 물리적으로, 예컨대 리포좀에 캡슐화된 본 발명의 핵산 및 정맥내 투여를 위한 용액 중 이포스파미드의 혼합물로 조합되며, 여기서 두 제제는 모두 치료적 유효 농도로 존재한다(예로, 1000-1250mg/m2/일을 전달하기 위한 용액 중 이포스파미드 및 0.1-100mg/kg/일을 전달하기 위한 동일한 용액 중 본 발명의 리포좀-연합 핵산). 대안적으로, 제제는 별도로, 그러나 이들 각각의 유효 용량으로 동시에 또는 연속적으로 투여된다(예로, 1000-1250mg/m2/d의 이포스파미드 및 0.1 내지 100mg/kg/일의 본 발명의 핵산).
당분야 숙련가는 본원에 기재된 질환 및 상태를 치료하기 위해 이용되는 다른 화합물 및 치료법이 본 발명의 핵산 분자(예로 siNA 분자)와 유사하게 조합될 수 있고, 따라서 본 발명의 범위 내임을 인지할 것이다.
실시예 10: DsiRNA 에 대한 혈청 안정성
DsiRNA 제제의 혈청 안정성을 37℃에서 다양한 시기(최대 24h) 동안 50% 소 태아 혈청 중 DsiRNA 제제의 인큐베이션을 통해 평가하였다. 혈청을 추출하고, 핵산을 20% 비변성 PAGE 상에서 분리하고, Gelstar 염색으로 가시화할 수 있다. 뉴클레아제 분해로부터의 상대적 보호 수준을 DsiRNA에 대해(선택적으로 개질을 포함하거나 포함하지 않음) 평가한다.
실시예 11: MYC 유전자 발현의 하향 조절을 평가하기 위한 추가적인 세포 배양 모델의 이용
항-MYC 제제를 이용한 처리 후 MYC-매개 효과를 살피기 위해 다양한 종결점을 세포 배양 모델에서 이용하였다. 표현형 종결점에는 세포 증식의 저해, RNA 발현, 및 Myc 단백질 발현의 감소가 포함된다. MYC 돌연변이는 특정 종양 세포의 성장 증가와 직접 연관되므로, 세포 배양 분석에 대한 성장 종결점이 스크린으로 이용될 수 있다. 상기 종결점이 측정될 수 있는 몇몇 방법이 있다. DsiRNA을 이용한 세포 처리 후, 세포가 자라도록 두고(전형적으로 5일), 그 후 세포 생활성, 세포 DNA 내로의 브로모데옥시유리딘(BrdU)의 도입 및/또는 세포 밀도를 측정한다. 세포 밀도의 분석은 시판 형광 핵산 염색(예컨대 Syto® 13 또는 CyQuant®)을 이용한 96-웰 형식으로 수행할 수 있다. 이차적인 확인 종결점으로, MYC-특이적 웨스턴 분석을 이용하여 Myc 단백질 발현 수준의 DsiRNA-매개 감소를 평가할 수 있다. 다음은 이러한 분석(예로, Mcl-1 발현의 검출을 위해 Schulze-Bergkamen et al., BMC Cancer 2006, 6:232에 기재된 바와 같이 수행된 분석)에 이용하기 위한 예시적인 세포주이다: A549, H1299, HepG2, SNU398, A549, NCI-H196, NCI-H1975, MDA-MB-231, NCI-H441, Panc-1, MIA PaCa, BxPC3, DU-145, VCaP, MCF-7, U937, K562, HeLa, 또는 T98G 세포.
실시예 12: MYC 오조절의 추가적인 마우스 모델에서 항- MYC DsiRNA 유효성의 평가
시험관내 분석에서 선택된 항-MYC DsiRNA를, 예로 이종이식편 및 상기 언급된 바와 같은 다른 동물 모델을 포함하는 마우스 모델에서 추가 평가할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 이종이식편 분석에 이용하기 위해 예시적인 적절한 세포주에는 HT1080, HCT116, SW480, SW620, Hep3B, M14, JR8, PLF2, LLC1, LNCaP, PC3, SUM159, MDAMB-231, 22Rv1, 518A2, MHCC97, A549, H1299, HepG2, SNU398, HuH7, NCI-H196, NCI-H1975, HT29, MKN-45, MDA-MB-231, NCI-H441, Panc-1, MIA PaCa-2, BxPC3, DU-145 , M2182, VCaP, OvCar-3, MCF-7, U937, K562, HeLa, T98G, 또는 SHP-77이 포함된다. 하나의 예에서, 오조절된(예로 상승된) MYC 수준을 보유하는 마우스에 수력 꼬리 정맥 주사 및/또는 지질 나노입자-기반 전달 방식을 통해 본 발명의 DsiRNA 제제를 투여한다. 그룹 당 3-4마리 마우스(평가되는 특정 DsiRNA 제제에 기반하여 구분됨)에 50㎍ 또는 200㎍의 DsiRNA를 주사한다. MYC RNA 수준을 RT-qPCR을 이용해서 평가한다. 추가적으로 또는 대안적으로, MYC 수준(예로, Myc 단백질 수준 및/또는 암 세포/종양 형성, 성장 또는 확산)을 당분야에 인지되는 방법을 이용하여 평가할 수 있고, 또는 MYC의 오조절에 연관된 표현형(예로, 종양 형성, 성장, 전이 등)을 모니터링한다(선택적으로 MYC 전사체 또는 Myc 단백질 수준의 측정을 위한 대용품으로). 이러한 동물 모델에서의 활성 DsiRNA를 또한 표준 화학치료법과 조합하여 후속 평가할 수 있다.
실시예 13: 진단 용도
본 발명의 DsiRNA 분자는 다양한 적용, 예를 들어 임상, 산업, 환경, 농업 및/또는 연구 환경에서 분자 표적(예로 RNA)의 확인에서와 같은 다양한 진단 적용에 이용할 수 있다. DsiRNA 분자의 이러한 진단 용도에는 재구성된 RNAi 시스템의 이용, 예를 들어 세포 용해물 또는 부분 정제된 세포 용해물의 이용이 관여된다. 본 발명의 DsiRNA 분자는 이환 세포 내에서 유전적 변이 및 돌연변이를 조사하기 위한 진단 도구로 이용될 수 있다. 표적 MYC RNA의 구조 및 DsiRNA 활성 간의 가까운 상관관계는 MYC 분자 영역에서 돌연변이의 검출을 허용하며, 이는 표적 MYC RNA의 염기 페어링 및 3차원 구조를 변경시킨다. 본 발명에 기재된 다중 DsiRNA 분자를 이용하여, 세포 및 조직뿐만 아니라 시험관내에서의 RNA 구조 및 기능에 중요한 뉴클레오티드 변화를 맵핑할 수 있다. DsiRNA 분자를 이용한 표적 MYC RNA의 절단은 MYC-연관 질환 또는 장애의 진행에서 유전자 발현을 저해하고 특정된 유전자 산물의 역할을 정의하기 위해 이용될 수 있다. 상기 방식으로, 다른 유전적 표적이 질환의 중요 매개제로 정의될 수 있다. 이들 실험은 조합 치료법(예로, 상이한 유전자에 표적화된 다중 DsiRNA 분자, 공지된 소분자 저해제와 커플링된 DsiRNA 분자, 또는 DsiRNA 분자 및/또는 다른 화학적 또는 생물학적 분자의 조합을 이용한 간헐적 치료)의 가능성을 제공함으로써 질환 진행의 더 우수한 치료로 이어질 것이다. 본 발명의 DsiRNA 분자의 다른 시험관내 용도는 당분야에 널리 공지되어 있고, 질환 또는 관련 상태에 연관된 RNA의 존재 검출이 포함된다. 이러한 RNA는 표준 방법론, 예를 들어 형광 공명 방출 전달(FRET)을 이용하여 DsiRNA를 이용한 치료 후 절단 산물의 존재를 결정함으로써 검출된다.
특정 예에서, 표적 MYC RNA의 야생형 또는 돌연변이체 또는 다형성 형태만을 절단하는 DsiRNA 분자가 분석을 위해 이용된다. 제1 DsiRNA 분자(즉 표적 MYC RNA의 야생형만을 절단하는 것들)는 표본에 존재하는 야생형 MYC RNA를 확인하기 위해 이용되며, 제2 DsiRNA 분자(즉, 표적 RNA의 돌연변이체 또는 다형성 형태만을 절단하는 것들)는 표본에서 돌연변이체 또는 다형성 MYC RNA를 확인하기 위해 이용된다. 반응 대조군으로, 야생형 및 돌연변이체 또는 다형성 MYC RNA 둘 다의 합성 기질이 두 DsiRNA 분자에 의해 절단되어 반응에서 상대 DsiRNA 효율 및 "비-표적화된" MYC RNA종의 절단 부재를 나타낸다. 합성 기질로부터의 절단 산물은 또한 표본 모집단에서 야생형 및 돌연변이체 MYC RNA의 분석을 위한 크기 마커를 생성하는 작용을 한다. 따라서, 각각의 분석은 6 반응 내로 조합되는 2 DsiRNA 분자, 2 기질 및 하나의 미지 표본을 포함한다. 절단 산물의 존재는 각각의 MYC RNA의 전장 및 절단 단편이 하나의 폴리아크릴아미드 겔 레인에서 분석될 수 있도록 RNase 보호 분석을 이용하여 결정된다. 돌연변이체 또는 다형성 MYC RNA의 발현에 대한 식견을 얻기 위한 결과 및 표적 세포에서 MYC-연관 표현형 변화의 추정 위험을 정량하는 것이 절대적으로 필요하지는 않다. 그 단백질 산물이 표현형 발생(즉, 관련된/연관된 질환)에 시사되는 MYC mRNA의 발현이 위험을 확립하기 위해 적합하다. 필적하는 특정 활성의 탐침이 두 전사체에 대해 이용되는 경우, MYC RNA 수준의 정량적 비교가 적절하며, 초기 진단 비용을 감소시킨다. 더 높은 돌연변이체 또는 다형성 형태 대 야생형의 비는 MYC RNA 수준이 정량적으로 또는 정성적으로 비교되는지 여부에 대한 더 높은 위험과 관련된다.
명세서에서 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 당분야 숙련가의 기술 수준을 시사한다. 본 개시에 언급된 모든 참고문헌은 각각의 참고문헌의 전문이 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다.
당분야 숙련가는 본 발명이 언급된 목적을 수행하고 결과 및 장점뿐만 아니라 본원에 내재된 것들을 수득하기 위해 잘 채용됨을 쉽게 이해할 것이다. 본원에서 바람직한 구현예의 대표로 본원에 기재된 방법 및 조성물은 예시적인 것이며, 본 발명의 범위에 대한 제한으로 의도되지 않는다. 명세서 내의 변화 및 다른 용도가 당분야 숙련가에게 일어날 것이며, 이는 특허청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 요지 내에 포괄된다.
당분야 숙련가에게는 본 발명의 범위 및 요지에서 벗어나지 않고 본원에 개시된 본 발명에 다양한 치환 및 개질이 수행될 수 있음이 쉽게 자명할 것이다. 따라서 이러한 추가적인 구현예는 본 발명 및 하기 특허청구범위의 범위 내이다. 본 발명은 RNAi 활성을 매개하기 위해 개선된 활성을 갖는 핵산 구축물의 생성에 대해 본원에 기재된 화학적 개질의 다양한 조합 및/또는 치환을 평가하기 위해 당분야 숙련가에게 교시한다. 이러한 개선된 활성은 개선된 안정성, 개선된 생체이용률 및/또는 RNAi를 매개하는 세포 반응의 개선된 활성화를 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 특정 구현예는 제한하는 것이 아니며, 당분야 숙련가는 본원에 기재된 개질의 특정 조합이 개선된 RNAi 활성을 갖는 DsiRNA 분자를 확인하는데에 과도한 실험 없이 평가될 수 있음을 쉽게 이해할 수 있다.
본원에 적합하게 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서 예를 들어, 본원에서 각각의 경우에 임의 용어 "포함하는", "본질적으로 구성된", 및 "구성된"은 다른 두 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다. 채용된 용어 및 표현은 제한을 위해서가 아니라 설명의 관점에서 이용되며, 이러한 용어 또는 표현의 이용에서 나타내고 기재된 특성의 임의 균등물 또는 이들의 일부를 배제하려는 의도는 없지만, 청구되는 본 발명의 범위 내에서 다양한 개질이 가능함이 인지된다. 따라서 본 발명이 바람직한 구현예에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 선택적 특성, 개질 및 변이에 당분야 숙련가가 의존할 수 있고, 이러한 개질 및 변이는 기재 및 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위 내로 간주된다는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특성 또는 측면이 마쿠시 그룹 또는 다른 대안 그룹의 관점에서 기재되지만, 당분야 숙련가는 또한 이에 따라 본 발명이 마쿠시 그룹 또는 다른 그룹의 임의 개별 구성원 또는 구성원의 서브그룹의 관점에서 기재됨을 인지할 것이다.
본 발명의 기재의 맥락에서(특히 하기 특허청구범위의 맥락에서) 용어 "하나" 및 "하나의" 및 "상기" 그리고 유사한 참조어의 이용은 본원에서 달리 나타내거나 문맥 상 명확히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 커버하는 것으로 간주되어야 한다. 용어 "포함하는", "갖는", "포함되는" 및 "함유하는"은 달리 주지되지 않는 한, 개방형 용어로(즉 "비제한적으로 포함하는"을 의미하는 것으로) 간주되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 언급은 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단순히 범위 내에 속하는 각각의 별도 값을 개별적으로 나타내는 단축형 방법으로 제공하려는 것이며, 각각의 별도 값은 이것이 본원에서 개별적으로 언급된 것과 마찬가지로 명세서 내에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 다르게는 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예 또는 예시적인 용어(예로, "예컨대")의 이용은 단순히 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 부과하는 것이 아니다. 명세서의 어떤 용어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 본질적인 것으로 나타낸다고 간주되어서는 안 된다.
본 발명의 실시를 위해 발명자들에게 공지된 최적 양태를 포함하는 본 발명의 구현예가 본원에 기재된다. 이들 구현예에 대한 변형은 상기 기재에 대한 독서 시 당업자에게 자명해질 수 있다.
본 발명자들은 당분야 숙련가가 적절하게 이러한 변형을 채용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명에는 준거법에 의해 허용되는 바에 따라 본원에 첨부된 특허청구범위에서 언급된 대상 요지의 모든 개질 및 균등물이 포함된다. 또한, 본원에서 달리 나타내거나 다르게는 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한, 이들의 모든 가능한 변형에서 상술된 요소의 조합이 본 발명에 의해 포괄된다. 당분야 숙련가는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 여러 균등물을 일상적인 실험만을 이용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 특허청구범위에 의해 포괄되는 것이다.
<110> DICERNA PHARMACEUTICALS, INC. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE SPECIFIC INHIBITION OF MYC BY DOUBLE-STRANDED RNA <130> IPA150264-US <150> US 61/786,695 <151> 2013-03-15 <150> US 61/701,136 <151> 2012-09-14 <160> 3928 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 1 cgagaagggc agggcuucuc agagg 25 <210> 2 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 2 gcuuuaucua acucgcugua guaat 25 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3 cccuugccgc auccacgaaa cuutg 25 <210> 4 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 4 gccgcaucca cgaaacuuug cccat 25 <210> 5 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 5 uccacgaaac uuugcccaua gcagc 25 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 6 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<212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3843 aaaccaauuc uuaaauacaa aucuguu 27 <210> 3844 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3844 aaaauaauuc uuaaauacaa aucuguu 27 <210> 3845 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3845 aaaacuauuc uuaaauacaa aucuguu 27 <210> 3846 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3846 aaaacauuuc uuaaauacaa aucuguu 27 <210> 3847 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3847 uguaaauaac uuuaauaaua cgutt 25 <210> 3848 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3848 uguaaauaac uuuaauaaau cgutt 25 <210> 3849 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3849 uguaaauaac uuuaauaaaa agutt 25 <210> 3850 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3850 uguaaauaac uuuaauaaaa cuutt 25 <210> 3851 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3851 uguaaauaac uuuaauaaaa cgatt 25 <210> 3852 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3852 uguaaauaac uuuaauaaaa cgugt 25 <210> 3853 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3853 uguaaauaac uuuaauaaaa cguta 25 <210> 3854 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3854 uaacguuuua uuaaaguuau uuacauu 27 <210> 3855 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3855 acacguuuua uuaaaguuau uuacauu 27 <210> 3856 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3856 aaucguuuua uuaaaguuau uuacauu 27 <210> 3857 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3857 aaaaguuuua uuaaaguuau uuacauu 27 <210> 3858 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3858 aaacuuuuua uuaaaguuau uuacauu 27 <210> 3859 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3859 aaacgauuua uuaaaguuau uuacauu 27 <210> 3860 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3860 aaacguauua uuaaaguuau uuacauu 27 <210> 3861 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3861 cagaauuuca auccuaguuu auagt 25 <210> 3862 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3862 cagaauuuca auccuaguaa auagt 25 <210> 3863 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3863 cagaauuuca auccuaguau uuagt 25 <210> 3864 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3864 cagaauuuca auccuaguau agagt 25 <210> 3865 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3865 cagaauuuca auccuaguau auugt 25 <210> 3866 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3866 cagaauuuca auccuaguau auatt 25 <210> 3867 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3867 cagaauuuca auccuaguau auaga 25 <210> 3868 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3868 ucuauauacu aggauugaaa uucugug 27 <210> 3869 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3869 aauauauacu aggauugaaa uucugug 27 <210> 3870 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3870 acaauauacu aggauugaaa uucugug 27 <210> 3871 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3871 acucuauacu aggauugaaa uucugug 27 <210> 3872 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3872 acuaaauacu aggauugaaa uucugug 27 <210> 3873 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3873 acuauuuacu aggauugaaa uucugug 27 <210> 3874 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3874 acuauaaacu aggauugaaa uucugug 27 <210> 3875 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3875 acgacgagac cuucauca 18 <210> 3876 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3876 ugaugaaggu cucgucgucc 20 <210> 3877 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3877 ggacgacgag accuucauca 20 <210> 3878 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3878 cggacgacga gaccuucauc aaaaacau 28 <210> 3879 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3879 aggaaccaug accucgacua cgact 25 <210> 3880 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3880 agucguaguc gaggucaugg uuccugu 27 <210> 3881 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3881 agaaacuaug accucgacua caact 25 <210> 3882 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3882 aguuguaguc gaggucauag uuucugu 27 <210> 3883 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3883 aagaacuaug accucgacua acgct 25 <210> 3884 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3884 agcguuaguc gaggucauag uucuugu 27 <210> 3885 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3885 acaacgagac cuucaucaaa aacat 25 <210> 3886 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3886 auguuuuuga ugaaggucuc guugucc 27 <210> 3887 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3887 acgacaagac cuucaucaaa aacat 25 <210> 3888 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3888 auguuuuuga ugaaggucuu gucgucc 27 <210> 3889 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3889 acgacgagac cuucaucaau aacat 25 <210> 3890 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3890 auguuauuga ugaaggucuc gucgucu 27 <210> 3891 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3891 aagaugaaga agaaaucgau guugt 25 <210> 3892 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3892 acaacaucga uuucuucuuc aucuucu 27 <210> 3893 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3893 aagaugagga agaaaucgaa guugt 25 <210> 3894 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3894 acaacuucga uuucuuccuc aucuucu 27 <210> 3895 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3895 aagaugagga agaaaucgau gaugt 25 <210> 3896 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3896 acaucaucga uuucuuccuc aucuucu 27 <210> 3897 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3897 aagaugagga agaaaucgau agugt 25 <210> 3898 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3898 acacuaucga uuucuuccuc aucuucu 27 <210> 3899 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3899 aagaagaaau cgauguuguu acugt 25 <210> 3900 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3900 acaguaacaa caucgauuuc uucuuca 27 <210> 3901 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3901 agaaagaaau cgauguuguu acugt 25 <210> 3902 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3902 acaguaacaa caucgauuuc uuucuca 27 <210> 3903 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3903 aggaaaaaau cgauguuguu acugt 25 <210> 3904 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3904 acaguaacaa caucgauuuu uuccuca 27 <210> 3905 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3905 aggaaaaaau cgauguuguu uucgt 25 <210> 3906 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3906 acgaaaacaa caucgauuuu uuccuca 27 <210> 3907 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3907 agcuuucuug cccugcguga ccaga 25 <210> 3908 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3908 ucuggucacg cagggcaaga aagcucc 27 <210> 3909 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3909 agcuucuuug cccugcguga accga 25 <210> 3910 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3910 ucgguucacg cagggcaaag aagcucc 27 <210> 3911 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3911 agcucuuuug cccugcgugu ccaga 25 <210> 3912 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3912 ucuggacacg cagggcaaaa gagcucc 27 <210> 3913 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3913 agguaguuau ccuuaaaaaa cccac 25 <210> 3914 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3914 guggguuuuu uaaggauaac uaccuug 27 <210> 3915 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3915 agguaguuau ccuuaaaaaa ggcac 25 <210> 3916 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3916 gugccuuuuu uaaggauaac uaccuug 27 <210> 3917 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3917 agguaguuau ccuuaaaaaa agccc 25 <210> 3918 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3918 gggcuuuuuu uaaggauaac uaccuug 27 <210> 3919 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3919 aggcaguuau ccuuaaaaaa gccac 25 <210> 3920 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3920 guggcuuuuu uaaggauaac ugccuug 27 <210> 3921 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3921 ccuauaaacu uguuucaaau gcatg 25 <210> 3922 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3922 caugcauuug aaacaaguuu auaggug 27 <210> 3923 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3923 ccuaugaacu uguuucaaau gcutg 25 <210> 3924 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3924 caagcauuug aaacaaguuc auagguc 27 <210> 3925 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3925 ccuaugaacu uguuucaaau gcaag 25 <210> 3926 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3926 cuugcauuug aaacaaguuc auagguc 27 <210> 3927 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3927 ccuaugaacu uguuucaaau agctg 25 <210> 3928 <211> 27 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3928 cagcuauuug aaacaaguuc auagguc 27

Claims (75)

15-35 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드 가닥을 포함하는 단리된 핵산으로서, 상기 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 상기 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 15 뉴클레오티드에 걸쳐 표 15에서 선택된 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적인, 단리된 핵산.
19-35 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드 가닥을 포함하는 단리된 핵산으로서, 상기 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 상기 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 걸쳐 표 14에서 선택된 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적인, 단리된 핵산.
RNA를 포함하는 제1 및 제2 핵산 가닥을 포함하는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)으로서, 상기 dsNA의 상기 제1 가닥은 15-35 뉴클레오티드 길이이고 상기 제2 가닥은 19-35 뉴클레오티드 길이이며, 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 15 뉴클레오티드에 걸쳐 표 15에서 선택된 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적인, 단리된 이중쇄 핵산.
제1 및 제2 핵산 가닥을 포함하는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)으로서, 상기 dsNA의 상기 제1 가닥은 15-35 뉴클레오티드 길이이고 상기 제2 가닥은 19-35 뉴클레오티드 길이이며, 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 걸쳐 표 14에서 선택된 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적인, 단리된 이중쇄 핵산.
제1 및 제2 핵산 가닥을 포함하는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)으로서, 상기 dsNA의 상기 제1 가닥은 15-35 뉴클레오티드 길이이고 상기 제2 가닥은 19-35 뉴클레오티드 길이이며, 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우, MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 걸쳐 표 13에서 선택된 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적이고, 그리고 표 13에서 선택된 MYC mRNA 서열의 5' 말단(위치 1)에서 시작하여, 포유류 Ago2가 상기 서열의 위치 9 및 10 사이 부위에서 상기 mRNA를 절단하는, 단리된 이중쇄 핵산.
(a) 센스 영역 및 안티센스 영역(상기 센스 영역 및 상기 안티센스 영역은 25-35 염기쌍으로 구성된 두가닥 영역을 함께 형성하며, 상기 안티센스 영역은 표 12에서 선택된 서열의 상보체인 서열을 포함함); 및 (b) 0 내지 2개의 3' 오버행 영역(각각의 오버행 영역은 6 이하의 뉴클레오티드 길이임)으로 구성된 단리된 dsNA 분자로서, 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우, 표 11에서 선택된 MYC mRNA 서열의 5' 말단(위치 1)에서 시작하여, 포유류 Ago2는 상기 서열의 위치 9 및 10 사이 부위에서 상기 mRNA를 절단하는, 단리된 dsNA 분자.
제1 및 제2 핵산 가닥 및 적어도 25 염기쌍의 두가닥 영역을 포함하는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)으로서, 상기 dsNA의 상기 제1 가닥은 25-34 뉴클레오티드 길이이며 상기 제2 가닥은 26-35 뉴클레오티드 길이이고 그의 3' 말단에 1-5 단일쇄 뉴클레오티드를 포함하고, 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 걸쳐 표 11에서 선택된 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적인, 단리된 이중쇄 핵산.
제1 및 제2 핵산 가닥 및 적어도 25 염기쌍의 두가닥 영역을 포함하는 단리된 이중쇄 핵산(dsNA)으로서, 상기 dsNA의 상기 제1 가닥은 25-34 뉴클레오티드 길이이고 상기 제2 가닥은 26-35 뉴클레오티드 길이이며 그의 3' 말단에 1-5 단일쇄 뉴클레오티드를 포함하고, 상기 제1 올리고뉴클레오티드 가닥의 3' 말단 및 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥의 5' 말단은 평활말단을 형성하고, 그리고 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 MYC mRNA 발현을 감소시키기 위해 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 적어도 19 뉴클레오티드에 걸쳐 서열 목록 번호 1309-1635 및 1963-3270으로 구성된 군으로부터 선택된 표적 MYC 서열에 충분히 상보적인, 단리된 이중쇄 핵산.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 25 염기쌍; 19-21 염기쌍 및 21-25 염기쌍으로 구성된 군으로부터 선택된 두가닥 영역을 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 그의 3' 말단에 1-5 단일쇄 뉴클레오티드를 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 가닥은 25-35 뉴클레오티드 길이인 단리된 dsNA.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 가닥은 25-35 뉴클레오티드 길이인 단리된 dsNA.
제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥 길이의 최대 27뉴클레오티드에 걸쳐 GenBank 접근 번호 NM_002467.4 및 NM_010849.4로 구성된 군으로부터 선택되는 표적 MYC cDNA 서열에 상보적인 단리된 dsNA.
제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 올리고뉴클레오티드 가닥의 3' 말단에서 제1　뉴클레오티드(위치 1)에서 시작하여, 위치 1, 2 및/또는 3은 개질된 뉴클레오티드로 치환되는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 가닥의 상기 3' 말단 및 상기 제2 가닥의 상기 5' 말단은 평활말단을 형성하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 가닥은 25 뉴클레오티드 길이이고 상기 제2 가닥은 27 뉴클레오티드 길이인 단리된 dsNA.
제3항 내지 제4항 또는 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내에 도입되는 경우, 표 10에서 선택된 MYC mRNA 서열의 5' 말단(위치 1)에서 시작하여, 포유류 Ago2는 상기 서열의 위치 9 및 10 사이의 부위에서 상기 mRNA를 절단하여 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키는 단리된 dsNA.
제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내에 도입되는 경우, 서열 목록 번호 1309-1635 및 1963-2289에서 선택된 MYC mRNA 서열의 5' 말단에서 시작하여, 포유류 Ago2는 상기 mRNA 서열의 위치 9 및 10 사이의 부위에서 상기 mRNA를 절단하여 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 가닥은 서열 목록 번호 328-654로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 가닥은 서열 목록 번호 1-327, 982-1308 및 1636-1962로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 표 2에서 선택된 제1 가닥/제2 가닥 서열 한 쌍을 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제1 및 상기 제2 가닥은 적어도 26 뉴클레오티드 길이를 갖는 단리된 dsNA.
제14항에 있어서, 상기 제1 가닥의 상기 3' 말단의 상기 개질된 뉴클레오티드 잔기는 데옥시리보뉴클레오티드, 아시클로뉴클레오티드 및 형광 분자로 구성된 군으로부터 선택되는 단리된 dsNA.
제23항에 있어서, 제1 올리고뉴클레오티드 가닥의 상기 3' 말단의 위치 1은 데옥시리보뉴클레오티드인 단리된 dsNA.
제6항, 제7항 또는 제10항에 있어서, 상기 제2 가닥의 상기 3' 말단의 상기 1-5 단일쇄 뉴클레오티드의 상기 뉴클레오티드는 개질된 뉴클레오티드를 포함하는 단리된 dsNA.
제25항에 있어서, 상기 제2 가닥의 상기 3' 말단의 상기 1-5 단일쇄 뉴클레오티드의 상기 개질된 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드인 단리된 dsNA.
제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 제2 가닥의 상기 3' 말단의 상기 1-5 단일쇄 뉴클레오티드의 모든 뉴클레오티드는 개질된 뉴클레오티드인 단리된 dsNA.
제3항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsNA는 개질된 뉴클레오티드를 포함하는 단리된 dsNA.
제28항에 있어서, 상기　개질된 뉴클레오티드 잔기는 2'-O-메틸, 2'-메톡시에톡시, 2'-플루오로, 2'-알릴, 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸], 4'-티오, 4'-CH2-O-2'-가교, 4'-(CH2)2-O-2'-가교, 2'-LNA, 2'-아미노 및 2'-O-(N-메틸카르바메이트)로 구성된 군으로부터 선택되는 단리된 dsNA.
제6항, 제7항 또는 제10항에 있어서, 상기 제2 가닥의 상기 3' 말단의 상기 1-5 단일쇄 뉴클레오티드는 1-3 뉴클레오티드 길이인 단리된 dsNA.
제6항, 제7항 또는 제10항에 있어서, 상기 제2 가닥의 상기 3' 말단의 상기 1-5 단일쇄 뉴클레오티드는 1-2 뉴클레오티드 길이인 단리된 dsNA.
제6항, 제7항 또는 제10항에 있어서, 상기 제2 가닥의 상기 3' 말단의 상기 1-5 단일쇄 뉴클레오티드는 2 뉴클레오티드 길이이고 2'-O-메틸 개질된 리보뉴클레오티드를 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 올리고뉴클레오티드 가닥은 AS-M1 내지 AS-M73 및 AS-M1* 내지 AS-M73*로 구성된 군으로부터 선택된 개질 패턴을 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 올리고뉴클레오티드 가닥은 SM1 내지 SM52로 구성된 군으로부터 선택된 개질 패턴을 포함하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제1 및 상기 제2 가닥은 적어도 26 및 최대 30 뉴클레오티드의 길이를 갖는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsNA는 다이서에 의해 상기 세포에서 내부적으로 절단되는 단리된 dsNA.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 유전자의 발현을 감소시키기 위해 충분한 상기 단리된 핵산의 양은 상기 세포 환경에서 1나노몰 이하, 200피코몰 이하, 100피코몰 이하, 50피코몰 이하, 20피코몰 이하, 10피코몰 이하, 5피코몰 이하, 2피코몰 이하 및 1피코몰 이하로 구성된 군으로부터 선택되는 단리된 dsNA.
제6항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 dsNA는 1나노몰 이하의 세포 환경에서 유효 농도로 포유류 세포에서 시험관내 분석되는 경우, 표적 MYC mRNA 발현의 감소에서 상기 표적 MYC mRNA의 적어도 19 뉴클레오티드와 동일하게 지정되는 단리된 21mer siRNA보다 더 큰 역가를 보유하는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 dsNA는 상기 이중쇄 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 적어도 10%, 적어도 50%, 적어도 80-90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 및 적어도 99%로 구성된 군으로부터 선택된 양(%로 표현됨)만큼 MYC 표적 mRNA 발현을 감소시키기 위해 표적 MYC mRNA 서열에 충분히 상보적인 단리된 dsNA.
제3항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 가닥은 화학적 링커에 의해 연결되는 단리된 dsNA.
제3항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 가닥의 상기 3' 말단 및 상기 제2 가닥의 상기 5' 말단은 화학적 링커에 의해 연결되는 단리된 이중쇄 핵산.
제3항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 또는 제1 가닥의 뉴클레오티드는 다이서 절단 배향을 지정하는 개질된 뉴클레오티드로 치환되는 단리된 이중쇄 핵산.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 데옥시리보뉴클레오티드, 디데옥시리보뉴클레오티드, 아시클로뉴클레오티드, 3'-데옥시아데노신(코르디세핀), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC), 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC)의 모노포스페이트 뉴클레오티드 및 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(d4T)의 모노포스페이트 뉴클레오티드, 4-티오우라실, 5-브로모우라실, 5-요오도우라실, 5-(3-아미노알릴)-우라실, 2'-O-알킬 리보뉴클레오티드, 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드, 2'-아미노 리보뉴클레오티드, 2'-플루오로 리보뉴클레오티드, 및 잠긴 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 개질된 뉴클레오티드를 포함하는 단리된 핵산.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포네이트, 포스포로티오에이트 및 포스포트리에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 포스페이트 골격 개질을 포함하는 단리된 핵산.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 모르폴리노 핵산 및 펩티드 핵산(PNA)으로 구성된 군으로부터 선택된 개질을 포함하는 단리된 핵산.
포유류 세포에서 표적 MYC 유전자의 발현을 감소시키는 방법으로서, 포유류 세포를 상기 세포에서 표적 MYC mRNA의 발현을 감소시키기 위해 충분한 양으로 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 dsRNA와 시험관내에서 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
제46항에 있어서, 표적 MYC mRNA의 발현은 적어도 10%, 적어도 50% 및 적어도 80-90%로 구성된 군으로부터 선택된 양(%로 표현됨)만큼 감소되는 방법.
제46항 또는 제47항에 있어서, MYC mRNA 수준은 상기 세포가 상기 dsNA와 접촉된 후 적어도 8일에 적어도 90% 양(%로 표현됨)만큼 감소되는 방법.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, MYC mRNA 수준은 상기 세포가 상기 dsNA와 접촉된 후 적어도 10일에 적어도 70% 양(%로 표현됨)만큼 감소되는 방법.
포유류에서 표적 MYC mRNA의 발현을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산을 포유류에서 표적 MYC mRNA의 발현을 감소시키기 위해 충분한 양으로 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
포유류에서 종양 부담을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산을 상기 포유류에서 종양 부담을 감소시키기 위해 충분한 양으로 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제51항에 있어서, 상기 종양은 간세포암종인 방법.
제51항에 있어서, 상기 종양 부담은 적합한 대조군에 비해 50-80% 만큼 감소되는 방법.
제51항에 있어서, 상기 단리된 핵산은 지질 나노입자(LNP) 중에 제형화되는 방법.
제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 핵산은 1일 당 상기 포유류 kg에 대해 1㎍ 내지 5mg/kg, 100㎍ 내지 0.5mg/kg, 0.001 내지 0.25mg/kg, 0.01 내지 20㎍/kg, 0.01 내지 10㎍/kg, 0.10 내지 5㎍/kg, 및 0.1 내지 2.5㎍/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 투여량으로 투여되는 방법.
제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 핵산은 세포 환경에서 1나노몰 이하의 유효 농도로 포유류 세포에서 시험관내 분석되는 경우, 표적 MYC mRNA 발현의 감소에 있어서 상기 표적 MYC mRNA의 동일한 적어도 19 뉴클레오티드에 대해 지정되는 단리된 21mer siRNA보다 더 큰 역가를 보유하는 방법.
제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, MYC mRNA 수준은 상기 단리된 dsNA가 상기 포유류에 투여된 후 적어도 3일에 적어도 70%의 양(%로 표현됨)만큼 상기 포유류의 조직에서 감소되는 방법.
제57항에 있어서, 상기 조직은 간 조직인 방법.
제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계는 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 주입, 피하 주사, 경피, 에어로졸, 직장, 질, 국소, 경구 및 흡입 전달로 구성된 군으로부터 선택되는 방식을 포함하는 방법.
세포 성장을 선택적으로 저해하는 방법으로서, 세포를 세포의 성장을 저해하기 위해 충분한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산의 양과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
제60항에 있어서, 상기 세포는 대상체의 종양 세포인 방법.
제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 세포는 시험관내 종양 세포인 방법.
제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 인간 세포인 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산을 포함하는 제형물로서, 상기 핵산은 상기 핵산이 시험관내 포유류 세포 내로 도입되는 경우, 표적 MYC mRNA 수준을 적어도 10%, 적어도 50% 및 적어도 80-90%로 구성된 군으로부터 선택되는 양(%로 표현됨)만큼 감소시키기 위한 유효량으로 존재하는, 제형물.
제64항에 있어서, 상기 유효량은 상기 세포 환경에서 1나노몰 이하, 200피코몰 이하, 100피코몰 이하, 50피코몰 이하, 20피코몰 이하, 10피코몰 이하, 5피코몰 이하, 2피코몰 이하 및 1피코몰 이하로 구성된 군으로부터 선택되는 제형물.
제6항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 dsNA를 포함하는 제형물로서, 상기 dsNA는 상기 dsNA가 포유류 대상체의 세포 내로 도입되는 경우, 표적 MYC mRNA 수준을 적어도 10%, 적어도 50% 및 적어도 80-90%로 구성된 군으로부터 선택되는 양(%로 표현됨)만큼 감소시키기 위한 유효량으로 존재하는, 제형물.
제66항에 있어서, 상기 유효량은 1일 당 상기 대상체 kg에 대해 1㎍ 내지 5mg/kg, 100㎍ 내지 0.5mg/kg, 0.001 내지 0.25mg/kg, 0.01 내지 20㎍/kg, 0.01 내지 10㎍/kg, 0.10 내지 5㎍/kg, 및 0.1 내지 2.5㎍/kg로 구성된 군으로부터 선택되는 투여량인 제형물.
제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsNA는 세포 환경에서 1나노몰 이하의 유효 농도로 포유류 세포에서 시험관내 분석되는 경우, 표적 MYC mRNA 수준의 감소에 있어서 상기 표적 MYC mRNA의 동일한 적어도 19 뉴클레오티드에 대해 지정되는 단리된 21mer siRNA보다 더 큰 역가를 보유하는 제형물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산을 함유하는 포유류 세포.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 및 그의 사용 지침을 포함하는 키트.
대상체에서 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 상기 대상체에서 상기 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 충분한 양으로 대상체에 투여하여 상기 대상체에서 상기 MYC-연관 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
제72항에 있어서, 상기 MYC-연관 질환 또는 장애는 간암, 신장암, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 입인두암 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제73항에 있어서, 상기 MYC-연관 질환 또는 장애는 간세포암종인 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 단리된 핵산으로 본질적으로 구성된 MYC 저해 활성을 보유하는 조성물.
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