JP2023082028A - Ｓｅｔｄ２を阻害することにより癌を処置する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】癌を処置するための方法及び医薬組成物を提供する。【解決手段】本開示は、癌、すなわち膵臓癌又は食道癌を処置するか又はその進行を遅延させることを必要とするヒト対象に、治療的有効量のヒストンメチルトランスフェラーゼの阻害剤、ＳＥＴＤ２を投与することによる、癌、すなわち膵臓癌又は食道癌を処置するか又はその進行を遅延させるための方法及び医薬組成物を提供する。【選択図】図２Ａ－２Ｂ

Description

電子提出された配列リストに対する参照
出願とともに提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称３５６２．０１２０００＿
Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１，１４２バイト；及
びデータ作成日：２０１７年８月１４日）の電子提出配列リストの内容は、その全体にお
いて参照により本明細書中に組み込まれる。

本開示は、一般的にはエピジェネティックに基づく癌療法の分野に関する。とりわけ、
本開示は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼ、ＳＥＴＤ２を阻害することにより癌
を処置するための方法及び医薬組成物に関する。

ヒストン上の特異的なアミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチルトラ
ンスフェラーゼ（ＨＭＴ）として知られる酵素のファミリーの作用により制御される。特
定の遺伝子の発現のレベルは、関連のあるヒストン部位での１つ以上のメチル基の有無に
より影響を受ける。特定のヒストン部位でのメチル基の特異的な効果は、メチル基がヒス
トンデメチラーゼにより除去されるまで、又は修飾されたヒストンがヌクレオソーム代謝
回転を通じて置き換えられるまで持続する。同様に、他の酵素クラスは、他の化学種でＤ
ＮＡ及びヒストンを修飾し得、さらに他の酵素は、遺伝子発現の制御をもたらすためにこ
れらの種を除去し得る。

ＳＥＴＤ２は、３番染色体のサイトジェニック（ｃｙｔｏｇｅｎｉｃ）バンドｐ２１．
３１（３ｐ２１．３１）に局在するヒトヒストンメチルトランスフェラーゼである。頭文
字「ＳＥＴＤ２」は、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｖａｒｉｅｇａｔｉｏｎ，Ｅｎｈａ
ｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ，ａｎｄ Ｔｒｉｔｈｏｒａｘ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａ
ｉｎｉｎｇ ２を表す。ＳＥＴＤ２タンパク質は、３個の保存的機能ドメイン：（１）三
つ組みＡＷＳ－ＳＥＴ－ＰｏｓｔＳＥＴドメイン；（２）ＷＷドメイン；及び（３）Ｓｅ
ｔ２－Ｒｂｐ１インタラティング（「ＳＲＩ」）ドメインを含む。これらの３個の機能ド
メインは、ＳＥＴＤ２の生物学的機能を定める。Ｌｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａ
ｒｇｅｔ ７：５０７１９－５０７３４（２０１６）を参照。ＳＥＴＤ２は、基質として
ジメチル化Ｌｙｓ－３６（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２）を使用する、ヒストンＨ３のリジン３６（
Ｌｙｓ－３６）（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３）のトリメチル化に関与する単一ヒト遺伝子であると
考えられる。Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ２７：４０６－４２０（２００８）。

特に、ヒトＳＥＴＤ２は腫瘍サプレッサー機能を有することが示されている。Ｌｉ，Ｊ
．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７：５０７１９－５０７３４（２０１６）。例
えばヒトＳＥＴＤ２の不活性化は、腎臓細胞癌（ＲＣＣ）で報告されている。Ｌａｒｋｉ
ｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９：１４７－１５５（２０１２
）。また、乳癌試料でのＳＥＴＤ２の発現レベルは、隣接する非癌性組織（ＡＮＣＴ）試
料中よりも顕著に低いものとして報告されている。Ｎｅｗｂｏｌｄ，Ｒ．Ｆ．及びＭｏｋ
ｂｅｌ，Ｋ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３０：３３０９－３３１１（
２０１０）。さらに、急性白血病の患者でＳＥＴＤ２における二対立遺伝子突然変異及び
機能喪失点突然変異が報告された。Ｚｈｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅ
ｔｉｃｓ ４６：２８７－２９３（２０１４）。ＳＥＴＤ２における突然変異は、高悪性
度の神経膠腫でも報告されている。Ｆｏｎｔｅｂａｓｓｏ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃ
ｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２５：６５９－６６９（２０１３）。

１世紀を超えて科学的研究及び臨床研究に力が入れられてきたにもかかわらず、現在ま
で癌の治癒は最大の医学的難問の１つであり続けている。癌処置は主に、外科手術、放射
線療法及び／又は細胞毒性のある化学療法の組み合わせに依存している。そして、有効な
癌療法が存在する一方で、最適以下の応答、再発性－難治性の疾患及び／又は１つ以上の
治療剤に対する耐性は依然として難しい問題である。したがって、全タイプの癌の処置の
ための、より有効で、安全で耐久性のある治療法が医学において必要とされている。

本開示は、腫瘍サプレッサーとしてのその既知の機能性にかかわらず、特に癌及び膵臓
癌及び食道癌を処置するために使用され得るヒトＳＥＴＤ２を阻害する驚くべき予想外の
発見に関する。

一態様において、本開示は、癌の処置を必要とする対象に治療的有効量のＳＥＴＤ２阻
害剤を投与することを含む、癌を処置する方法を対象とする。

一態様において、本開示は、（ｉ）癌細胞を有効量のＳＥＴＤ２阻害剤と接触させ；（
ｉｉ）その癌細胞の増殖を減弱させるか又は阻害することを含む、癌細胞の増殖を減弱さ
せるか又は阻害する方法を対象とする。

特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、ポリペプチド、ＤＮＡ及びＲＮＡから
なる群から選択される。

特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、（ｉ）ＳＥＴＤ２ポリペプチドに特異
的に結合する単離結合分子；（ｉｉ）ＳＥＴＤ２ポリペプチドのリガンドに特異的に結合
する単離結合分子；又は（ｉｉｉ）ＳＥＴＤ２ポリペプチドに対して生じる抗血清である
。

特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、ＳＥＴＤ２ポリペプチドに特異的に結
合する、抗体又は抗体の抗原結合断片である。特定の実施形態において、抗体は、ポリク
ローナル、モノクローナル、マウス、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である。特定の実施形
態において、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓ
ｄＦｖ断片、ＶＨドメイン又はＶＬドメインである。

特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、ストリンジェントな条件又は遺伝子編
集系下で、ＳＥＴＤ２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に対してハイブリッド
形成する、ＲＮＡｉ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アン
チセンスＤＮＡ、デコイ分子、デコイＤＮＡ、２本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＤＮＡ、複合化ＤＮ
Ａ、カプセル化ＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、ネイキッドＲＮＡ、カプセ
ル化ＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、ＲＮＡ干渉を生成可能な分子又はそれらの
組み合わせである。特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、配列番号１～４から
なる群から選択されるｓｉＲＮＡである。特定の実施形態において、遺伝子編集系はＣＲ
ＩＳＰＲ／Ｃａｓ９である。

特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は低分子化合物である。特定の実施形態に
おいて、低分子化合物は、Ｎ－プロピルシネファンギン及びＮ－ベンジルシネファンギン
からなる群から選択されるシネファンギン誘導体である。

特定の実施形態において、癌又は癌細胞は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子
型メラノーマ、先端汗腺腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌
、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉
腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管筋脂肪腫、血管
肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細
胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内の癌腫、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄
肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ
細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、胚芽異形成
性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、食道癌、線
維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨
毛癌、巨細胞線維芽細胞種、骨の巨細胞腫瘍、グリア腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、大脳
神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、ギナンドロブラストーマ
、胆嚢癌、胃癌、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、肝芽細胞腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ
細胞リンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌、白血病
、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫
、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性
トリトン腫瘍、縦隔生殖細胞腫瘍、乳房の髄質癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、メラノーマ、
髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍
、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘
腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節状メラノーマ、眼の癌、乏突起星細胞腫、
乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌
、乳頭状甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体
腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リン
パ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質
癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セ
ルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、皮膚癌、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産
生腫瘍、脊椎腫瘍、扁平上皮癌、滑膜肉腫、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣腫瘍、甲状
腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜メラノーマ
、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、頭
頸部の扁平上皮癌、食道の腺癌扁平上皮癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｑｕａｍ
ｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、胃の腺
癌、結腸の腺癌、肝細胞癌、胆道系の胆管細胞癌、胆嚢の腺癌、膵臓の腺癌、乳房の乳管
内上皮内癌、乳房の腺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、膀胱の移行細胞癌、膀胱の扁平上
皮癌、子宮頸部の扁平上皮癌、子宮頸部の腺癌、子宮内膜癌、陰茎扁平上皮癌及び皮膚の
扁平上皮癌からなる群から選択される。

特定の実施形態において、癌は膵臓癌であるか、又は癌細胞は膵臓癌由来であるか、又
は癌は食道癌であるか、又は癌細胞は食道癌由来である。

特定の実施形態において、癌又は癌細胞は、食道癌、腎臓癌、胃癌、肝細胞癌、神経膠
芽腫、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、軟組織癌、肺癌、乳癌、膀胱／尿路癌、頭頸部癌、前立
腺癌、血液癌、膵臓癌、皮膚癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び結直腸癌からなる群から選択さ
れる。

特定の実施形態において、癌又は癌細胞は血液癌であるか、又は癌細胞は血液癌由来で
ある。

特定の実施形態において、血液癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性
骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫
（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、
バーキットリンパ腫（ＢＬ）、リヒター形質転換、急性好酸球性白血病、急性赤血球白血
病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性
白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ
腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、成人Ｔ細胞白血
病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病及び血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫からな
る群から選択される。

特定の実施形態において、対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、対象はヒ
トである。

特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、全身又は局所投与用に処方される。特
定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、経口、鼻腔、腹腔内又は腫瘍内投与用に処
方される。特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、静脈内投与、筋肉内投与又は
皮下投与用に処方される。

特定の実施形態において、本方法は、１つ以上のさらなる治療剤を投与する段階をさら
に含む。

特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、ヒストンＨ３上のリジン３６（Ｈ３Ｋ
３６ｍｅ３）のトリメチル化を阻害する。

一態様において、本開示は、癌を処置する方法における使用のためのＳＥＴＤ２阻害剤
を対象とする。

一態様において、本開示は、癌を処置することを必要とする対象においてＳＥＴＤ２の
活性を阻害することを含む、癌を処置するための方法を対象とする。

図１Ａ～１Ｂは、ＳＥＴＤ２を含む、様々な遺伝子を標的とするＣＲＩＳＰＲプールライブラリスクリーニングの結果を示す棒グラフである。図１Ａに対して及び図１Ｂのｘ軸上で表１において列挙される細胞株にプールしたレンチウイルスライブラリを感染させたが、そこで各レンチウイルスプラスミドは、ＣＲＩＳＰＲ関連Ｃａｓ９ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及び１本鎖ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）をコードするポリヌクレオチドを含んだ。グラフ上の各バーは、（図１Ａにおける１つの対照細胞株、ＭＣＦ１０Ａを除き）ヒト癌細胞株に相当し、Ｙ軸上のＬｏｇＰスコアは、集団からの特定の標的の枯渇を表す。したがって、ＬｏｇＰスコアは、特定の遺伝子上での各細胞株の依存性を指す。この場合、ＬｏｇＰスコアが２．５を下回る各細胞株は、生存についてＳＥＴＤ２に依存する。試験した全ての２５０個の細胞株に対するデータは表１で与え、図１Ａでプロットする。乳房、食道、腎臓、肺、胃、膀胱／尿路、子宮内膜、皮膚、造血系（すなわちＤＬＢＣＬ及びＡＭＬ）、軟組織、ＣＮＳ、膵臓及び卵巣の癌由来の細胞株によりＳＥＴＤ２枯渇に対する感受性が示された。図１Ｂは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）由来の細胞株を示し、これは、ＰＤＡＣがＳＥＴＤ２枯渇に対する顕著な感受性を示すものと思われることを示す。 図２Ａ～２Ｄは、ＰＤＡＣ由来細胞株、ＳＵ８６８６が、二重ｓｇＲＮＡアッセイに基づき、ヒトＳＥＴＤ２に依存することを示す、ＣＲＩＳＰＲプールスクリーニング検証の例を提供する。ＳＭＡＲＣＡ２遺伝子もまた陰性対照として標的化した。図２Ａは、機能ドメイン（ＡＷＳ、ＳＥＴ、ＰＳ、ＬＣＲ、ＷＷ、ＳＲＩ）を示す、（２５６４アミノ酸を有する）ヒトＳＥＴＤ２タンパク質の概略図である。ＳＥＴＤ２遺伝子内の標的部位の相対的位置は、それらの部位を標的とするｓｇＲＮＡ（ｓｇ＿７、ｓｇ＿９、ｓｇ＿２４１及びｓｇ＿２４２）によって表される。ＳＥＴＤ２遺伝子のこれらの部位は、ｓｇ＿２４１又は及び／又はｓｇ＿２４２で標的化されたＳＥＴドメイン内の活性部位を含め、標的化した。図２Ｂは、ＳＵ８６８６細胞株内のＳＥＴＤ２又はＳＭＡＲＣＡ２の何れかの二重ｓｇＲＮＡ標的化の効果を示すグラフである。ｙ軸は、細胞数の倍率変化（ｌｏｇ１０スケール）に相当し、ｘ軸は感染後の日数に相当する。ＳＥＴＤ２の活性部位を標的とする２つのｓｇＲＮＡ（すなわちｓｇ＿２４１又はｓｇ＿２４２）のうち少なくとも１つが含まれたｓｇＲＮＡの組み合わせが、この細胞株の増殖に対して劇的な効果を有することが分かった。その一方、ＳＥＴＤ２活性部位の外側の領域のみを標的とするｓｇＲＮＡ（ｓｇ＿７及びｓｇ＿９）は細胞増殖に影響を及ぼさなかった。同様に、陰性対照ＳＭＡＲＣＡ２を不活性化したｓｇＲＮＡは増殖に影響がなかった。図２Ｃは、経時的にＳＥＴＤ２を標的とするｓｇＲＮＡ（ｓｇ＿７及びｓｇ＿２４１）での感染を生き延びた細胞の遺伝子型を表す棒グラフである。ｓｇＲＮＡ切断部位の次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用して、野生型又はインフレーム若しくはアウト・オブ・フレーム挿入又は欠失（「ｉｎｄｅｌ」）を有するものの何れかとして、生存細胞の遺伝子型を調べた。この棒グラフは、ＳＥＴＤ２ ｓｇＲＮＡ感染細胞において、アレルの野生型（切断されていない）集団が経時的に増加することを示し、このことから、機能的ＳＥＴＤ２を有する細胞が、非機能的ＳＥＴＤ２を有する細胞よりも生存面での利点を有することが示される。図２Ｄは、経時的にＳＭＡＲＣＡ２ ｓｇＲＮＡによる感染を生き延びる細胞（陰性対照）の遺伝子型を示す棒グラフである。この棒グラフは、ＳＭＡＲＣＡ２ ｓｇＲＮＡと関連する遺伝子型が経時的に一定のままであることを示し、このことから、ＳＵ８６８６生存能力及び成長にＳＭＡＲＣＡ２活性が必要とされないことが示される。 図３Ａ～３Ｂは、ＯＥ２１食道癌細胞株のＣＲＩＳＰＲドメインプールスクリーニングにより、ＳＥＴＤ感受性に重要なものとしてＳＥＴドメインが同定されることを示す。図３Ａは、機能ドメイン（ＡＷＳ、ＳＥＴ、ＰＳ、ＬＣＲ、ＷＷ、ＳＲＩ）を示す、（２５６４個のアミノ酸を有する）ヒトＳＥＴＤ２タンパク質の概略図である。図３Ｂは、ＳＥＴＤ２遺伝子の全長を標的とするｓｇＲＮＡを利用したスクリーニングからのパーセント枯渇を示す棒グラフである。このデータから、ＳＥＴドメイン及び（「ＳＥＴと関連する」（ＡＷＳ）ドメインを含む）コードタンパク質の機能に重要である他のドメインが、タンパク質の他の領域よりも高い比率で枯渇していることが示される。これは、機能ドメインが他の領域よりも突然変異に対して耐性がかなり低いという事実ゆえである。これらのデータから、低分子阻害剤でのＳＥＴＤ２のＳＥＴドメイン／活性部位の標的化の結果、この食道癌細胞株において増殖表現型（すなわち増殖低下）が生じるという仮説が強く裏付けられる。 図４は、ＣＲＩＳＰＲスクリーニングアッセイに対する標的検証の試みをまとめる表である。代表的な細胞株は第１のカラムで示される。この結果から、細胞株がＳＥＴＤ２枯渇に対して感受性であるか又は非感受性であるかが示される。選択された細胞株に対するＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングの結果は「Ｅｐｉプールカラム」で示す。ドメイン特異的なＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングの結果は「Ｅｐｉｄｏｍａｉｎプールカラム」で示す。これらの結果から、この効果に対してＳＥＴＤ２に対するＳＥＴドメインが必要とされることが示される。（図２で示されるような）ＳＥＴＤ２及びＮＧＳ確認を標的とする二重ｓｇＲＮＡ ＣＲＩＳＰＲアッセイによる細胞株におけるＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングの結果の検証は「増殖」及び「ＮＧＳ」カラムで示す。

斜線模様としてマークされたボックスは感受性であり；灰色のボックスは非感受性であり
；

格子模様としてマークされたボックスは不確定な結果を示し；白色のボックスは、データ
が利用可能でないことを示す。

定義
本発明の理解を促進するために、いくつかの用語及び句を以下で定義する。

「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃ
ｏｎｔａｉｎ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのオープンタームは
、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。これらのオープンエンドの移行句は
、引用されていないさらなる要素又は方法段階を除外しない、要素、方法段階などのオー
プンエンドの一覧を導入するために使用される。態様が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）
」という語とともに本明細書中に記載される場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉ
ｎｇ ｏｆ）」及び／又は「基本的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔ
ｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載される類似の態様も提供される。

本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」
は、文脈からの明らかな別段の指示がない限り、複数形を含む。例えば「細胞（ａ ｃｅ
ｌｌ）」は、単一の細胞並びに複数の細胞を含み、それらの混合物を含む。

「ＳＥＴＤ２」（ＳＥＴ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２、ハンチンチン相
互作用タンパク質Ｂ、リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ３Ａ、ハンチンチン酵母パー
トナーＢ、ＥＣ２．１．１．４３、Ｐ２３１ＨＢＰ、ＨＩＰ－１、ＨＩＦ－１、ＫＭＴ３
Ａ、ＨＹＰＢ、ＳＥＴ２、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２、
ハンチンチン相互作用タンパク質１、ハンチンチン相互作用タンパク質１、ＳＥＴ Ｄｏ
ｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ２、ＫＩＡＡ１７３２、ＨＳＰＣ０６
９、ＨＢＰ２３１、ＨＳＥＴ２、ＨＩＦ１及びＬＬＳとしても知られる）という用語は、
別段の指示がない限り、ネイティブヒストンメチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２を指す
。「ヒトＳＥＴＤ２」は、ネイティブヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２
を指す。「ＳＥＴＤ２」は、全長、未プロセシングＳＥＴＤ２、並びに細胞内でのプロセ
シングの結果生じるＳＥＴＤ２の何らかの形態を包含する。この用語は、ＳＥＴＤ２の天
然の変異体、例えばスプライス変異体、アレル変異体及びアイソフォームも包含する。Ｓ
ＥＴＤ２は、様々な供給源から、例えばヒト組織型又は他の動物組織型から単離され得る
か、又は組み換え若しくは合成方法により調製され得る。ＳＥＴＤ２又はＳＥＴＤ２ポリ
ペプチド配列をコードするヒト遺伝子配列の例としては、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２
９０７２、ＨＧＮＣ：１８４２０及びＳＥＴＤ２転写変異体１、ｍＲＮＡ－ＮＣＢＩ参照
配列：ＮＭ＿０１４１５９．６が挙げられるが限定されない。ＳＥＴＤ２をコードするヒ
ト遺伝子は３番染色体の短腕上に位置する。「ＳＥＴＤ２」という用語は、本明細書中で
使用される場合、一般にヒトＳＥＴＤ２をコードする遺伝子を指すが、一方で、ＳＥＴＤ
２の他の哺乳動物型も企図される。

本明細書中で使用される場合、「ＳＥＴＤ２の機能ドメイン」は、ＳＥＴＤ２の生物学
的機能を定めると考えられるＳＥＴＤ２の３個の保存的機能ドメインのうち１つを指す。
これらの機能ドメインは、（１）三つ組みＡＷＳ－ＳＥＴ－ＰｏｓｔＳＥＴドメイン；（
２）ＷＷドメイン；及び（３）Ｓｅｔ２－Ｒｂｐ１相互作用（「ＳＲＩ」）ドメイン（Ｌ
ｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７：５０７１９－５０７３４（２０１６
））であり、次のように記載され得る：
ＡＷＳ－ＳＥＴ－ＰｏｓｔＳＥＴｄｏｍａｉｎ。何らかの理論により縛られることを望む
ものではないが、ヒトＳＥＴドメインは、酵母から哺乳動物へと進化的に保存され、一部
の細菌及びウイルスでも見出される１３０アミノ酸のモチーフであると考えられる。ＳＥ
Ｔドメインは、通常、ＡＷＳ（ＳＥＴと関連）及びＰｏｓｔＳＥＴドメインが隣接するマ
ルチドメインの一部として存在する。一般に、ＳＥＴ－ドメイン含有タンパク質は、１個
又は数個のメチル基をＳ－アデノシル－Ｌ－メチオニンからヒストン又は他のタンパク質
のリジン又はアルギニン残基のアミノ基に移す。この転移はフランキングＡＷＳ及びＰｏ
ｓｔＳＥＴ領域に依存すると考えられ、これは数個の保存的システイン残基を含有する。
他のメチルトランスフェラーゼと対照的に、ＳＥＴ－ドメイン含有メチルトランスフェラ
ーゼは、基質解離なく複数回のメチル化を促進するα－シート構造を有する。

ＷＷドメイン。「ＷＷドメイン」は、２０～２２アミノ酸離れている２個の保存的トリ
プトファン（Ｗ）残基の存在を指す。結合アッセイは、ＷＷドメインが優先的にプロリン
リッチであるセグメントに結合し、様々な分子過程に関与するためのタンパク質－タンパ
ク質相互作用に介在することを示す。何らかの理論により縛られることを望むものではな
いが、ＷＷドメインは、プロリン－プロリン－ｘ－チロシン（ＰＰｘＹ）、ホスホ－セリ
ン－プロリン（ｐ－ＳＰ）又はホスホ－スレオニン－プロリン（ｐ－ＳＴ）のようなモチ
ーフを認識し、タンパク質結合に介在すると考えられる。ＷＷドメイン含有遺伝子の異常
な発現は、ＨＤ、アルツハイマー病及び多発癌サブタイプなどの疾患と関連付けられてい
る。何らかの理論により縛られることを望むものではないが、ＳＥＴＤ２のＣ末端領域に
おけるＷＷドメインは、ＨＤ関連ポリグルタミントラックの長さにかかわらず、そのプロ
リンリッチセグメントを介してハンチンチンタンパク質と相互作用し、ＴＰ５３とも相互
作用し得ると考えられる。ＳＥＴＤ２は、ＷＷドメインに先行するプロリンリッチのスト
レッチを含有する。このプロリンリッチのストレッチは、ＳＥＴＤ２のＷＷドメインがハ
ンチンチンの及びおそらくはまた他のタンパク質のプロリンリッチのストレッチと相互作
用することを阻止し得る分子内ＷＷ相互作用ドメインとして機能する。

ＳＲＩドメイン。何らかの理論により縛られることを望むものではないが、Ｓｅｔ２
Ｒｐｂ１相互作用（「ＳＲＩ」）ドメインは、Ｒｐｂ１の高リン酸化Ｃ末端ドメイン（Ｃ
ＴＤ）、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩの最大サブユニットと相互作用すると考えられる。また何
らかの理論により縛られることを望むものではないが、ヒトにおいて、ＲＮＡ Ｐｏｌ
ＩＩの主要なＣ末端ドメイン－ドッキング部位は、ＳＥＴＤ２の第１及び第２のヘリック
スに位置すると考えられる。このドメインは、活発に転写される遺伝子にＳＥＴＤ２の活
性を向けると考えられる。

「実質的に同様」又は「実質的に同じ」という句は、本明細書中で使用される場合、そ
の値により目安とされる生物学的特徴の文脈内で、当業者が、２つの値間の差に対して殆
ど又は全く生物学的及び／又は統計学的有意性がないと考えるような、２個の数値間の十
分に高い類似度を示す（例えばＫ_ｄ値）。

「単離」されているポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成
物は、天然で見られない形態である、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター
、細胞又は組成物である。単離されている、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベ
クター、細胞又は組成物は、それらがもはや天然で見られる形態ではない程度に精製され
ているものを含む。いくつかの実施形態において、単離されている、抗体、ポリヌクレオ
チド、ベクター、細胞又は組成物は、実質的に純粋である。

本明細書中で使用される場合「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち
夾雑物不含）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋又
は少なくとも９９％純粋である物質を指す。

「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、本明細書中で交換可能に使用される場合、何れ
かの長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡの両方を含む。本ヌクレオ
チドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基
及び／又はそれらの類似体、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによりポリマーに組
み込まれ得る何れかの基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば
メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド
構造に対する修飾は、ポリマーの組み立て前又は後に与えられ得る。ヌクレオチドの配列
は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。

「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、何れかの長さのア
ミノ酸のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用される。本ポリマーは直鎖状
又は分岐状であり得、これは修飾アミノ酸を含み得、非アミノ酸が途中に入り得る。この
用語はまた、天然に又は介入により修飾されているアミノ酸ポリマーも包含する；例えば
、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化又は何らかの
他の操作若しくは修飾、例えば標識成分との複合化。例えば１つ以上のアミノ酸の類似体
（例えば非天然アミノ酸などを含む）、並びに当技術分野で公知の他の修飾を含有するポ
リペプチドも定義内に含まれる。本開示のポリペプチドは抗体に基づくので、特定の実施
形態において、本ポリペプチドが１本鎖又は会合した鎖として生じ得ることが理解される
。

「同一である」又はパーセント「同一性」という用語は、２つ以上の核酸又はポリペプ
チドの文脈において、何れの保存的アミノ酸置換も配列同一性の一部としてみなさずに、
比較及び一致を最大化するためにアライン（必要に応じてギャップを導入）した場合に、
同じであるか、又は、同じであるヌクレオチド若しくはアミノ酸残基の指定されるパーセ
ンテージを有する２つ以上の配列若しくはサブ配列を指す。パーセント同一性は、配列比
較ソフトウェア若しくはアルゴリズムを使用して、又は目視により測定され得る。

アミノ酸又はヌクレオチド配列のアライメントを得るために使用され得る様々なアルゴ
リズム及びソフトウェアが当技術分野で公知である。配列アライメントアルゴリズムの非
限定的な一例は、Ｋａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．９０：５８７３－５８７７（１９９３）において改変され、ＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡ
ＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ．２５：３３８９－３４０２（１９９１））に組み込まれるとおりの、Ｋａｒｌｉｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：２２６４－２２６８（１
９９０）により記載されるアルゴリズムである。特定の実施形態において、Ａｌｔｓｃｈ
ｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２
（１９９７）に記載のようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを使用し得る。ＢＬＡＳＴ－２、
ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｙ ２６６：４６０－４８０（１９９６））、ＡＬＩＧＮ，ＡＬＩＧＮ－
２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎ
ｉａ）又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）は、配列をアラインするために使用し得
るさらなる公開ソフトウェアプログラムである。特定の実施形態において、２つのヌクレ
オチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェア（例えばＮＷＳｇａｐｄｎａ．
ＣＭＰマトリクス及び４０、５０、６０、７０又は９０のギャップウェイト及び１、２、
３、４、５又は６の長さウェイトを使用）においてＧＡＰプログラムを使用して決定され
る。特定の代替的な実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を決定
するために、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ
ｌ．４８：４４４－４５３（１９７０））を組み込むＧＣＧソフトウェアパッケージ中の
ＧＡＰプログラムを使用し得る（例えばＢｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクス又はＰＡＭ２５
０マトリクスの何れか及び１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップウェイト及
び１、２、３、４、５の長さウェイトを使用）。或いは、特定の実施形態において、ヌク
レオチド又はアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Ｍｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒのアル
ゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、４：１１－１７（１９８９））を使用して決定される。例えば
、パーセント同一性は、残基表、１２のギャップ長ペナルティー及び４のギャップペナル
ティーとともに、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用して、及びＰＡＭ１
２０を使用して決定され得る。特定のアライメントソフトウェアによる最大アライメント
に対する適切なパラメーターは当業者により決定され得る。特定の実施形態において、ア
ライメントソフトウェアの初期設定パラメーターが使用される。特定の実施形態において
、第２のアミノ酸配列に対する第１のアミノ酸配列のパーセント同一性「Ｘ」は１００ｘ
（Ｙ／Ｚ）として計算され、式中、（目視又は特定の配列アライメントプログラムにより
アラインした場合）Ｙは、第１及び第２の配列のアライメントにおいて同一である一致と
してスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｚは第２の配列における残基の総数である
。第１の配列の長さが第２の配列よりも長い場合、第２の配列に対する第１の配列のパー
セント同一性は、第１の配列に対する第２の配列のパーセント同一性よりも大きい。

非限定例として、参照配列に対して何らかの特定のポリヌクレオチドがある特定のパー
セント配列同一性（例えば少なくとも８０％同一である、少なくとも８５％同一である、
少なくとも９０％同一である、及びいくつかの実施形態において、少なくとも９５％、９
６％、９７％、９８％又は９９％同一である）を有するか否かは、特定の実施形態におい
て、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃ
ｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，５
７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ ５３７１１）を使用して決
定し得る。Ｂｅｓｔｆｉｔは、２つの配列間の相同性の最良のセグメントを見出すために
、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔ
ｈｅｍａｔｉｃｓ ２：４８２ ４８９（１９８１）のローカル相同性アルゴリズムを使
用する。特定の配列が例えば本開示による参照配列に対して９５％同一であるか否かを決
定するためにＢｅｓｔｆｉｔ又は何らかの他の配列アライメントプログラムを使用する場
合、パラメーターは、同一性のパーセントが参照ヌクレオチド配列の全長に対して計算さ
れ、参照配列中のヌクレオチドの総数の最大５％までの相同性のギャップが許されるよう
に設定される。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の２つの核酸又はポリペプチドは実質
的に同一であり、つまり、それらは、配列比較アルゴリズムを使用して、又は目視により
測定してアラインした場合、比較し、一致を最大にするためにアラインするとき、少なく
とも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％及びいくつかの実施形態において少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％
ヌクレオチド又はアミノ酸残基同一性を有する。特定の実施形態において、同一性は、少
なくとも約１０、約２０、約４０～６０残基長若しくはその間にある何らかの整数値であ
る配列の領域にわたり、又は６０～８０残基より長い領域、少なくとも約９０～１００残
基にわたり存在するか、又は配列は、例えばヌクレオチド配列のコード領域など、比較さ
れる配列の全長にわたり実質的に同一である。

本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、特定の処置のレシピエントとし
ようとする、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むが限定されない何らかの動物（例
えば哺乳動物）を指す。一般的には、「対象」及び「患者」という用語は、ヒト対象に関
して本明細書中で交換可能に使用される。

「腫瘍」及び「新生物」は、前癌及び上皮病変を含め、良性（非癌性）であれ、又は悪
性（癌性）であれ、過剰な細胞成長又は増殖の結果生じる組織の何らかの塊を指す。

「癌」、「癌性」又は「悪性腫瘍」という用語は、交換可能に使用され、細胞の集団が
無制御又は無調節の細胞成長又は増殖を特徴とする哺乳動物（すなわちヒト）における生
理学的状態を指す。癌の例としては、例えば、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫
及び白血病が挙げられる。本開示の方法及び医薬組成物で処置され得る癌タイプの非限定
例としては、食道癌、腎臓癌、胃癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、
軟組織癌、肺癌、乳癌、膀胱／尿路癌、頭頸部癌、前立腺癌、血液癌、膵臓癌、結直腸癌
、皮膚癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び結直腸癌が挙げられる。

患者において「再発した」癌という用語は、完全又は部分的寛解の何れかを以前に達成
したが、６か月以上後に疾患進行のエビデンスを示す患者を指す。

患者において「難治性」癌という用語は、治療失敗となったことがあるか又は最後の抗
癌療法から６か月以内に疾患が進行した患者を指す。

（例えば特定の化学療法レジメンでの）処置に対して「応答しない」又は「あまり応答
しない」腫瘍は、承認動物モデル又はヒト臨床試験において処置なし又はプラセボ処置と
比較した場合に、その処置に対する応答について統計学的に有意な改善を示さないか、又
は最初の処置に応答するが、処置の継続につれて成長する。

「医薬処方物」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になることが可能となる
ような形態、及びその処方物が投与される対象に許容できない毒性があるさらなる成分を
含有しないような形態である調製物を指す。このような処方物は無菌性であり得る。

「治療的有効量」という用語は、対象又は哺乳動物において疾患又は障害を「処置」す
るのに有効である治療剤（例えばＳＥＴＤ２の低分子阻害剤）の量を指す。癌の場合、治
療的有効量の薬剤は、癌細胞数を減少させ得、癌細胞の増殖を減弱させ得、腫瘍サイズを
縮小させ得、末梢器官への癌細胞浸潤を抑制し得（すなわち、幾分遅延、いくつかの実施
形態において停止）、腫瘍転移を抑制し得（すなわち、幾分遅延、いくつかの実施形態に
おいて停止）、腫瘍成長を幾分抑制し得、及び／又は癌と関連する症状の１つ以上を幾分
軽減し得る。「処置する」の本明細書中での定義を参照。これは、薬剤が成長を防ぎ、存
在する癌細胞を死滅させ得る程度まで、細胞分裂停止性及び／又は細胞毒性であり得る。

「予防的有効量」という用語は、所望の予防結果を達成するための投与量で、及びそれ
に必要な時間にわたり有効な量を指す。一般的には、予防的用量は疾患の前又は疾患のよ
り早期の段階で対象において使用されるので、予防的有効量は治療的有効量未満であり得
るが、必ずしもそうである必要はない。

「処置する」、「処置」、「処置すること」、「治療効果を有する」、「緩和する」、
「緩和すること」又は「進行を遅らせる」などの用語は、１）癌などの診断された病的障
害を治癒させる、根絶する、遅くする、その症状を和らげる、及び／又はその進行を停止
させる治療的処置；及び２）癌を予防する、及び／又はその発現を遅くする予防又は予防
的処置の両方を指す。したがって、処置を必要とする者には、障害が既にある者；障害を
有する傾向がある者；及びその障害が予防されるべきである者が含まれる。特定の実施形
態において、新薬承認に対するＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ及
びＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によ
り設定される標準によりそれぞれ測定した場合、患者が次のうち１つ以上：悪疫の軽減、
生存時間の延長、腫瘍無増悪時間の延長、腫瘍質量の減少、腫瘍量の減少及び／又は腫瘍
無転移時間、腫瘍無再発時間又は進行性疾患までの時間の延長、腫瘍応答、完全寛解（Ｃ
Ｒ）、部分的応答（ＰＲ）、安定疾患、無増悪生存（ＰＦＳ）、全生存（ＯＳ）を示すと
き、対象は、本開示の方法に従い、癌に対して首尾よく「処置される」。Ｊｏｈｎｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１：１４０４－１４１１（２００３）を
参照。いくつかの実施形態において、「治療効果」は、上記で定義される場合、毒性又は
有害な副作用の軽減及び／又は忍容性の向上も包含する。

「投与する」とは、当業者にとって公知の様々な方法及び送達系の何れかを使用した、
本明細書中で記載されるようなＳＥＴＤ２阻害剤（及び／又は１つ以上のさらなる治療剤
）の対象への物理的な導入を指す。投与経路としては、経口、粘膜、局所、静脈内、筋肉
内、皮下、腹腔内、脊髄又は他の非経口の投与経路、例えば注射又は点滴によるもの、が
挙げられる。本明細書中で使用される場合、「非経口投与」という句は、静脈内、筋肉内
、動脈内、くも膜下腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経
気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び点滴
、並びにインビボエレクトロポレーションを含むが限定されない投与様式を意味する。投
与は、例えば１回、複数回及び／又は１回以上の延長期間にわたり行われ得る。

ＳＥＴＤ２阻害剤及び１つ以上の他の治療剤の組み合わせなどの「薬剤の組み合わせ」
という用語は、同時に、連続的に、又は同時及び連続的の両方で、同じ対象にこれらの薬
剤を投与することを指す。例として、同じ又は異なる投与経路の何れかによる、別の治療
剤の投与に先行するか、又はそれに続く（例えば時間、日、週又は月）ＳＥＴＤ２阻害剤
の投与は、その薬剤が単一の医薬処方物中で一緒に投与されるか又は別個の医薬処方物中
で投与されるかにかかわらず、薬剤の組み合わせの投与を構成する。

「癌細胞の増殖を減弱させるか又は阻害する」という用語は、本明細書中で使用される
場合、本明細書中で記載のように、哺乳動物（例えばヒト）癌由来の１つ以上の細胞の成
長のインビトロ、エクスビボ又はインビボでの低下を指す。

別段指示される場合を除き、量、比、材料の物理的特性及び／又は使用を示す本開示の
全ての数字は、「約」という語により修飾されるものと理解されたい。「約」という用語
は、数字又は数の範囲を指す場合、言及される数字又は範囲が近似であり、例えば実験に
よる変動内（又は統計学的な実験によるエラー内）であることを意味し、したがって、数
字又は数の範囲は、例えば述べられる数字又は数の範囲の１％～１５％変動し得る。

ＳＥＴＤ２阻害剤
本開示は、癌を有する対象に対する画期的な処置を提供する。本開示は、腫瘍サプレッ
サーとしてのその既知の機能にもかかわらず、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ＳＥ
ＴＤ２の阻害が癌及び特に膵臓癌及び食道癌を処置するために使用され得るという、驚く
べき予想外の発見に関する。

この処置は、とりわけこの処置を必要とする対象に治療的有効量のヒストンメチルトラ
ンスフェラーゼ、ＳＥＴＤ２の阻害剤を投与し、癌を処置することを含む。

本明細書中で使用される場合、「ＳＥＴＤ２の阻害剤」又は「ＳＥＴＤ２阻害剤」とい
う用語は、ヒトＳＥＴＤ２の活性を調整、例えば下方制御する何らかの分子又は化合物を
指す。例えば、ＳＥＴＤ２阻害剤は、ＳＥＴＤ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活
性を阻害し得る。例えば、ＳＥＴＤ２阻害剤は、精製酵素アッセイにおいてＳＥＴＤ２に
ついて、約１ｎＭ～約１０，０００ｎＭ、約１ｎＭ～約１，０００ｎＭ、約１ｎＭ～約５
００ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ～約５０ｎＭ又は約１ｎＭ～約１０ｎＭの
生化学的５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を示す化合物であり得る。

いくつかの実施形態において、「ヒトＳＥＴＤ２の活性を下方制御（又は阻害）するこ
と」は、ヒストン３のリジン３６のトリメチル化を阻害することを指す。

いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、例えばポリペプチド、ＤＮＡ又は
ＲＮＡであり得る。ＳＥＴＤ２の阻害剤はまた、例えば、ＳＥＴＤ２ポリペプチドに特異
的に結合する分子、ＳＥＴＤ２ポリペプチドのリガンドに特異的に結合する分子、ＳＥＴ
Ｄ２ポリペプチド、可溶性ＳＥＴＤ２ポリペプチド又は、ＳＥＴＤ２ポリペプチドの細胞
外ドメインを含むか、基本的にそれからなるか、又はそれからなる可溶性ＳＥＴＤ２ポリ
ペプチドに対して生じる抗血清でもあり得る。

いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、例えば、ＳＥＴＤ２ポリペプチド
に特異的に結合する抗体又はＳＥＴＤ２ポリペプチドに特異的に結合する抗体の抗原結合
断片でもあり得る。いくつかの実施形態において、本抗体は、ポリクローナル、モノクロ
ーナル、マウス、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である。モノクローナル及びポリクローナ
ル抗ＳＥＴＤ２抗体は市販されており、例えばＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ及びＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａから購入し得る。いくつかの実施形態に
おいて、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｄＦ
ｖ断片、ＶＨドメイン又はＶＬドメインである。

いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、ＳＥＴＤ２ポリペプチドをコード
するヌクレオチド配列とハイブリッド形成する、例えばＲＮＡｉ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮ
Ａ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、デコイ分子、デコイＤＮＡ
、２本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＤＮＡ、複合型ＤＮＡ、カプセル化ＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、プ
ラスミドＤＮＡ、ネイキッドＲＮＡ、カプセル化ＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、２本鎖ＲＮＡ
、ＲＮＡ干渉を生成可能な分子又はそれらの組み合わせでもあり得る。

ＳＥＴＤ２の下方制御は、遺伝子編集技術によっても達成され得る。いくつかの実施形
態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、例えば、クラスター化して規則的に配置される短い回
文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）－Ｃａｓ９系であり得る。ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系は
、癌生物学における応用とともに文献中に記載されており、例えばＣａｓ９ヌクレアーゼ
及びシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を含み得る。Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｒｉｖｅｒａ，
Ｆ．Ｊ．及びＪａｃｋｓ，Ｔ．，「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＲＩＳ
ＰＲ－Ｃａｓ９ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｎａｔ Ｒｅ
ｖ Ｃａｎｃｅｒ １５：３８７－３９５（２０１５）；Ｃｈｅｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，
「ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９：ｆｒｏｍ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｔｏ Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１２：１４２７－１４３６
（２０１６）を参照。例えば、Ｃａｓ９ヌクレアーゼと一緒にＳＥＴＤ２遺伝子を標的と
するｓｇＲＮＡは、対象に投与され得、それにより、ＳＥＴＤ２活性の下方制御（すなわ
ちヒストンＨ３のリジン３６のトリメチル化阻害）を引き起こすＳＥＴＤ２遺伝子の特定
の配列の消失を引き起こし得る。特に、ＳＥＴ、ＡＷＳ、ＰＳ、ＳＲＩ又はＷＷドメイン
は、消失のためにＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９を用いて標的化され得る。ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａ
ｓ９系の非限定例は、配列ＡＧＣＡＣＣＡＧＴＡＡＣＡＧＡＧＣＣＡＧ（配列番号５）を
有するｓｇＲＮＡ標的配列＃１、配列ＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＧＡＣＡＡＣＴＧＡ（配列
番号６）を有するｓｇＲＮＡ標的配列＃２及びＣａｓ９ ｍＲＮＡを含む。いくつかの実
施形態において、ｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９ ｍＲＮＡは、別個のベクターにおいてそれぞ
れ含有され得る。いくつかの実施形態において、ｓｇＲＮＡは、両方とも第１のベクター
中に含有され得、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡは第２のベクターに含有され得る。いくつかの実施
形態において、ｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９ ｍＲＮＡは全て１つのベクター中に含有され得
る。当業者は、必要とする対象への投与のためにＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系を処方するた
めの試薬及び方法を知っている。

ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９に基づく系に加えて、例えば細菌フランシセラ・ノビシダ（Ｆ
ｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｎｏｖｉｃｉｄａ）のＣＲＩＳＰＲ／Ｃｐｆ１系など、ＳＥＴＤ
２を阻害するために、他の代替的なＣＲＩＳＰＲに基づく系を使用し得る。Ｚｅｔｓｃｈ
ｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６３：７５９－７７１（２０１５）；Ｆｏｎｆａｒ
ａ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５３２：５１７－５２１（２０１６）を参照。

ＣＲＩＳＰＲに基づく系に加えて、ＳＥＴＤ２を阻害するために、他の遺伝子編集技術
、例えばジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌク
レアーゼ（ＴＡＬＥＮ）及び改変ホーミングメガヌクレアーゼも使用し得る。例えば、Ｍ
ａｅｄｅｒ，Ｍ．Ｌ．及びＧｅｒｓｂａｃｈ，Ｃ．Ａ．，「Ｇｅｎｏｍｅ－ｅｄｉｔｉｎ
ｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ
」、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２４：４３０－４４６（２０１６）；Ｇａｊ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．
，「ＺＦＮ，ＴＡＬＥＮ ａｎｄ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ－ｂａｓｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ
ｆｏｒ ｇｅｎｏｍｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌ ３１：３９７－４０５（２０１３）；Ｐｅｒｅｚ－Ｐｉｎｅｒａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ
．，「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ」、
Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １６：２６８－２７７（２０１２）を参照。

いくつかの実施形態において、本開示の方法で使用されるＳＥＴＤ２阻害剤は、ＳＥＴ
Ｄ２の１つ以上の活性を選択的に標的とし、下方制御する低分子（すなわち約１，５００
ｇ／ｍｏｌ未満の分子量の分子、例えば約１００ｇ／ｍｏｌ～約１，５００ｇ／ｍｏｌ）
化学的化合物である。いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２の低分子阻害剤はシネフ
ァンギン誘導体である。シネファンギンは、Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の類似
体である。いくつかの実施形態において、シネファンギン類似体は、Ｎ－アルキル（メチ
ル、エチル、プロピル、ベンジル）シネファンギンである。いくつかの実施形態において
、Ｎ－アルキルシネファンギンはＮ－プロピルシネファンギン（Ｐｒ－ＳＮＦ）又はＮ－
ベンジルシネファンギン（Ｂｎ－ＳＮＦ）である。シネファンギン誘導体の合成及びヒト
メチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２に対するそれらの阻害プロファイルは、Ｚｈｅｎｇ
，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４：１８００４－１８０１４（
２０１２）に記載されており、これはその全体において参照により組み込まれる。

ある実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、ＳＥＴＤ２ポリペプチド（ＤＮＡ又はＲ
ＮＡの何れか）をコードする標的核酸と全体的又は部分的に相補的であり、それとハイブ
リッド形成し得るアンチセンス核酸又はオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセン
ス核酸又はオリゴヌクレオチドは、５’又は３’非翻訳領域と相補的であり得るか、又は
ＳＥＴＤ２をコードする少なくとも１つの核酸分子の翻訳開始コドン（５’非翻訳及び翻
訳領域）と重複し得る。非限定例として、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次の領域
：ｍＲＮＡキャップ領域、翻訳開始部位；翻訳終結部位；転写開始部位；転写終結部位；
ポリアデニル化シグナル；３’非翻訳領域；５’非翻訳領域；５’コード領域、ｍｉｄコ
ード領域；３’コード領域：ＤＮＡ複製開始及び伸長部位を標的とし、これとハイブリッ
ド形成し得る。

いくつかの実施形態において、２本鎖核酸（すなわち、ＤＮＡ：ＤＮＡ又はＤＮＡ：Ｒ
ＮＡ）に結合して、安定な三重ヘリックス又は３本鎖核酸を形成するオリゴヌクレオチド
が構築され得る。このような３本鎖オリゴヌクレオチドは、ＳＥＴＤ２をコードする核酸
の転写及び／又は発現を阻害し得る。３本鎖ヘリックス形成の塩基対形成規則を使用して
３本鎖オリゴヌクレオチドが構築される。

またさらなる実施形態において、非天然部分を有する部分を含有するオリゴヌクレオチ
ドを本方法において使用し得る。したがって、オリゴヌクレオチドは、糖部分又は糖間結
合が変化しているものであり得る。これらの間でも代表的なものは、ホスホロチオエート
及び当技術分野で公知の他のイオウ含有種である。好ましい実施形態において、オリゴヌ
クレオチドのリン酸ジエステル結合の少なくとも１つが、組成物が活性を調整しようとす
るＲＮＡが局在する細胞の領域に浸透する能力を促進するために機能する構造で置換され
ている。このような置換が、ホスホロチオエート結合、リン酸メチル結合又は短鎖アルキ
ル若しくはシクロアルキル構造を含むことが好ましい。

他の実施形態において、リン酸ジエステル結合は、同時に実質的に非イオン性及び非キ
ラルである構造で、又はキラル及びエナンチオマー的に特異的である構造で置換される。
当業者は、逆方向末端ヌクレオチドを含め、開示される方法での使用のために他の結合を
選択可能である。オリゴヌクレオチドは、少なくともいくつかの修飾塩基形態を含む種も
含み得る。したがって、天然で通常見出されるもの以外のプリン及びピリミジンをそのよ
うに使用し得る。同様に、ヌクレオチドサブユニットのフラノシル部分上の修飾も影響を
受け得る。このような修飾の例は、２’－Ｏ－アルキル－及び２’－ハロゲン－置換ヌク
レオチドである。糖部分の２’位置の修飾のいくつかの非限定例としては、ＯＨ、ＳＨ、
ＳＣＨ_３、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＯＣＮ、Ｏ（ＣＨ_２）、ＮＨ_２及びＯ（ＣＨ_２）ｎＣＨ_３が挙
げられ、ここでｎは１～約１０である。このようなオリゴヌクレオチドは、天然のオリゴ
ヌクレオチド又は天然の構造とは１つ以上の差異を有する合成オリゴヌクレオチドで機能
的に交換可能である。全てのこのような類似体は、それらがその機能を阻害するためにＳ
ＥＴＤ２をコードする少なくとも１つの核酸分子とハイブリッド形成するために効果的に
機能する限り、本明細書により包含される。

或いは、標的とされる器官、組織又は細胞集団へのヌクレオチド配列の送達のために、
レトロウイルス、アデノウイルス、ヘルペス又はワクシニアウイルス由来又は様々な細菌
プラスミド由来の発現ベクターが使用され得る。ヒトＳＥＴＤ２ポリペプチドをコードす
る核酸配列と相補的である核酸配列を発現する組み換えベクターを構築するために、当業
者にとって周知の方法が使用され得る。

ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、ｍｉＲＮＡ又はｄｓＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ；ｓｉＲＮ
Ａ）により誘導される転写後遺伝子サイレンシング過程であり、遺伝子発現を調整するた
めに使用されている。ＲＮＡｉは、ＳＥＴＤ２を阻害するために本明細書中で記載される
治療方法において使用され得る。一般に、ＲＮＡｉは、細胞を２本鎖ｓｉＲＮＡ又は低分
子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）と接触させることにより行われている。しかし、崩壊に
対するＲＮＡの感受性ゆえに細胞外でのＲＮＡの操作は面倒である。したがって、使用し
ようとするｓｉＲＮＡの１本の鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子又は中間体
ｓｉＲＮＡ分子（ｓｈＲＮＡなど）をコードするデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）組成物も本
明細書中に包含される。したがって、本願は単離ＤＮＡ分子を提供し、これは、ｓｉＲＮ
Ａの成分であるとき、標的ＲＮＡのＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を媒介する中間体ｓｉＲＮＡ
をコードする少なくとも約１６ヌクレオチドの発現可能な鋳型ヌクレオチド配列を含む。
本願は、標的細胞においてＳＥＴＤ２をコードする核酸分子の発現を調整するためのＲＮ
Ａ干渉（ＲＮＡｉ）の使用にさらに関する。治療的適用が特定の作用様式に限定されない
一方で、ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によるメッセンジャ
ーＲＮＡ（例えばＳＥＴＤ２の遺伝子のｍＲＮＡ）の崩壊を含み得、これは転写される標
的ｍＲＮＡの翻訳を阻止する。或いは、これは、標的とされる遺伝子の転写を遮断するゲ
ノムＤＮＡのメチル化も含み得る。ＲＮＡｉにより引き起こされる遺伝子発現の抑制は一
時的であり得るか、又はこれはより安定、さらには永久的であり得る。

「低分子干渉ＲＮＡ」（ｓｉＲＮＡ）もＳＥＴＤ２阻害剤として本方法で使用され得る
。ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）又は遺伝子サイレンシングに介在可能なあらゆ
る核酸分子を指す。例えば、ｓｉＲＮＡは、タンパク質発現（例えばＳＥＴＤ２タンパク
質発現）を特異的に妨害するそれらの能力にちなんで名づけられた約１０～約３０ヌクレ
オチド長の２本鎖ＲＮＡ分子であり得る。ある実施形態において、本開示のｓｉＲＮＡは
、１２～２８ヌクレオチド長、より好ましくは１５～２５ヌクレオチド長、さらにより好
ましくは１９～２３ヌクレオチド長、最も好ましくは２１～２３ヌクレオチド長である。
したがって、好ましいｓｉＲＮＡは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９
、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８ヌクレオチド長である。本明
細書中で使用される場合、ｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡのみを含有する分子に限定される必
要はないが、化学的に修飾されたヌクレオチド及び非ヌクレオチドをさらに包含する。ｓ
ｉＲＮＡは、ＲＮＡ干渉によって標的細胞においてＳＥＴＤ２の発現を低下させるために
設計され得る。ｓｉＲＮＡは、センス領域及びアンチセンス領域を含み得、ここでアンチ
センス領域は、ＳＥＴＤ２をコードする核酸分子についてｍＲＮＡ配列に対して相補的な
配列を含み、センス領域は、この遺伝子のｍＲＮＡのアンチセンス配列に相補的な配列を
含む。ｓｉＲＮＡ分子は、２つの核酸断片から組み立てられ得、一方の断片はセンス領域
を含み、第２の断片はｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス領域を含む。センス領域及びアンチ
センス領域はまた、リンカー分子を介して共有結合的に連結され得る。リンカー分子は、
ポリヌクレオチドリンカー又は非ポリヌクレオチドリンカーであり得る。

ある実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、配列番号１、配列番号２、配列番号３及
び配列番号４からなる群から選択されるヒトＳＥＴＤ２ ｓｉＲＮＡである。
ＵＡＡＡＧＧＡＧＧＵＡＵＡＵＣＧＡＡＵ（配列番号１）
ＧＡＧＡＧＧＵＡＣＵＣＧＡＵＣＡＵＡＡ（配列番号２）
ＧＣＵＣＡＧＡＧＵＵＡＡＣＧＵＵＵＧＡ（配列番号３）
ＣＣＡＡＡＧＡＵＵＣＡＧＡＣＡＵＡＵＡ（配列番号４）

リボザイム（リボ核酸酵素から、またＲＮＡ酵素又は触媒活性ＲＮＡとも呼ばれる）は
、化学反応を触媒するＲＮＡ分子である。一部のリボザイムは、定められたＲＮＡ配列を
標的とする酵素として、バイオセンサーとして、及び機能的ゲノミクス及び遺伝子探索に
おける適用のために、治療剤において重要な役割を果たし得る。リボザイムは、発現が下
方制御されることが所望されるＳＥＴＤ２をコードする核酸分子からの遺伝子の転写物を
特異的に切断するように遺伝子改変され得る。

（ＳＥＴＤ２の発現を低下させる配列を部分的に又は全てコードする）遺伝子又は遺伝
物質の細胞への送達は、何らかの障害の遺伝子治療処置における第１の段階である。多数
の送達方法が当業者にとって周知である。好ましくは、核酸は、インビボ又はエクスビボ
遺伝子治療の使用のために投与される。非ウイルスベクター送達系としては、ＤＮＡプラ
スミド、ネイキッド核酸及びリポソームなどの送達ビヒクルと複合体化した核酸が挙げら
れる。ウイルスベクター送達系としては、ＤＮＡ及びＲＮＡウイルスが挙げられるが、こ
れらは、細胞への送達後にエピソーム性又は組み込まれたゲノムの何れかを有する。

核酸の送達のためのＲＮＡ又はＤＮＡに基づくウイルス系の使用は、身体において特異
的な細胞にウイルスを標的化するため、及びウイルスペイロードを核に輸送するための高
度に進化した過程を利用する。患者（インビボ）にウイルスベクターを直接投与し得るか
、又はインビトロでの細胞及び修飾された細胞を処置するためにそれらを使用し、次いで
患者に投与（エクスビボ）し得る。核酸送達のための従来からのウイルスに基づく系は、
遺伝子移行のための、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴及
び単純ヘルペスウイルスベクターを含み得る。ウイルスベクターは現在のところ、標的細
胞及び組織において遺伝子移行の最も効率的で万能な方法である。宿主ゲノムにおける組
み込みは、レトロウイルス、レンチウイルス及びアデノ随伴ウイルス遺伝子移行方法によ
り可能であり、その結果、挿入された導入遺伝子の長期発現がもたらされることが多い。
さらに、多くの異なる細胞タイプ及び標的組織で高い形質導入効率が観察されている。

核酸の一過性発現が好ましい適用において、アデノウイルスに基づく系が一般的に使用
される。アデノウイルスに基づくベクターは、多くの細胞タイプにおいて非常に高い形質
導入効率が可能であり、細胞分裂を必要としない。このようなベクターを用いて、高いタ
イター及び発現レベルが得られている。このベクターは、比較的単純な系において大量に
産生され得る。標的核酸を用いて細胞に形質導入するために、例えば核酸及びペプチドの
インビトロ産生において、及びインビボ及びエクスビボ遺伝子治療手順のために、アデノ
随伴ウイルス（「ＡＡＶ」）ベクターも使用される。

組み換えアデノ随伴ウイルスベクター（ｒＡＡＶ）は、欠陥及び非病原性パルボウイル
スアデノ随伴２型ウイルスに基づく有望な代替的遺伝子送達系である。全てのベクターは
、導入遺伝子発現カセットに隣接するＡＡＶ １４５ｂｐ逆方向末端反復のみを保持する
プラスミド由来である。形質導入される細胞のゲノムへの組み込みゆえの効率的な遺伝子
移行及び安定な導入遺伝子送達は、このベクター系に対する重要な特性である。

複製欠陥組み換えアデノウイルスベクター（Ａｄ）は、一過性の発現遺伝子治療におい
て主に使用されるが；それは、これらが高いタイターで産生され得、容易に多くの様々な
細胞タイプに感染するからである。殆どのアデノウイルスベクターは、導入遺伝子がＡｄ
Ｅ１ａ、Ｅ１ｂ及びＥ３遺伝子を置き換え；続いて複製欠陥ベクターがトランスで欠損
遺伝子機能を供給するヒト２９３細胞において増殖させられるように改変される。Ａｄベ
クターは、インビボで複数のタイプの組織に対して形質導入し得、それには、肝臓、腎臓
及び筋肉組織で見出されるものなどの非分裂の分化した細胞が含まれる。従来からのＡｄ
ベクターは大きな運搬能を有する。

多くの遺伝子治療適用において、遺伝子治療ベクターが特定の組織タイプ、例えばグリ
ア細胞などに高い特異性の度合いで送達されることが所望される。ウイルスベクターは、
一般的には、ウイルスの外表面でウイルスコートタンパク質との融合タンパク質としてリ
ガンドを発現させることによって、ある種の細胞タイプに対する特異性を有するように修
飾される。リガンドは、関心のある細胞タイプ上で存在することが知られる受容体に対す
る親和性を有するように選択される。

個体対象への投与によって、一般的には全身投与（例えば、静脈内、腫瘍内、腹腔内、
筋肉内、皮下又は頭蓋内点滴）又は局所適用によって、遺伝子治療ベクターをインビボで
送達し得る。或いは、ベクターをエクスビボで、個々の患者（例えば、リンパ球、骨髄吸
引液及び組織バイオプシー）から外植された細胞又はユニバーサルドナー造血幹細胞など
、細胞に送達し、続いて、通常はベクターを組み込んでいる細胞に対する選択後に、対象
へ細胞を再移植し得る。

ある実施形態において、細胞の遺伝子移入及び遺伝子治療のためのエクスビボ手順で幹
細胞が使用される。幹細胞を使用することに対する長所は、それらをインビトロで他の細
胞型に分化させ得るか、又は適切な位置（骨髄など）でそれらが生着する哺乳動物（細胞
のドナーなど）に導入され得ることである。例えばＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ
－αなどのサイトカインを用いてＣＤ３４＋細胞をインビトロで臨床的に重要な免疫細胞
型に分化させるための方法は公知である。

公知の方法を使用して形質導入及び分化のために幹細胞が単離される。例えば、不要な
細胞、例えばＣＤ４＋及びＣＤ８＋（Ｔ細胞）、ＣＤ４５＋（ｐａｎＢ細胞）、ＧＲ－１
（顆粒球）及びｌａｄ（分化した抗原提示細胞）などに結合する抗体を用いて骨髄細胞を
パニングすることによって、幹細胞を骨髄細胞から単離し得る。

ＳＥＴＤ２阻害剤の投与
本明細書中に記載のＳＥＴＤ２阻害剤を投与する適切な方法は、阻害剤（すなわち低分
子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、抗体）の性質に基づいており、当業者にとって周知で
ある。本明細書中に記載のＳＥＴＤ２阻害剤は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、
腹腔内、経皮、くも膜下腔内、鼻腔内、経粘膜、腫瘍内、直腸、膣内若しくは頬側経路に
よって、又は吸入によって投与され得る。例えば、点滴注入などの静脈内注射、筋肉内注
射、腹腔内注射、皮下注射、坐薬、腸洗浄、経口腸溶コーティング剤が選択され得、必要
に応じて、患者の年齢及び状態に依存して、投与の方法が選択され得る。本明細書中に記
載のＳＥＴＤ２阻害剤が全身的に（例えば静脈内注射により）又は局所的に（例えば、く
も膜下腔内、腫瘍内又はリンパ節に）投与され得る。

本開示のＳＥＴＤ２阻害剤の適切な投与量は、例えば、全て処置する医師の判断で、処
置しようとする癌のタイプ、癌の、重症度、経過及びステージ、癌の応答性、以前の治療
、患者の臨床歴などのいくつかの要因に依存する。いくつかの実施形態において、ＳＥＴ
Ｄ２阻害剤の投与量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつ
かの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤の投与量は約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋ
ｇ体重である。いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤の投与量は約０．１ｍｇ
／日～約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約１０ｇ／
日；約０．１ｍｇ／日～約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ／日～約１ｇ／日である。或いは
ＳＥＴＤ２阻害剤の投与量は１～２０００ｍｇ及び好ましくは１００～１０００ｍｇ／患
者の範囲である。

いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は、１回又は数日から数か月続く一連
の処置にわたり、又は治癒が達成されるまで、又は疾患状態の軽減（例えば腫瘍サイズの
縮小）が達成されるまで投与され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のＳＥＴＤ２阻害剤は、１日に、週に
、月に又は１年に１回又は複数回与えられ得る。特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻
害剤は毎日１回、２日に１回、３日に１回又は４日に１回与えられる。特定の実施形態に
おいて、ＳＥＴＤ２阻害剤は、１日２回、１日３回又は１日４回与えられる。特定の実施
形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は週に１回与えられる。特定の実施形態において、ＳＥ
ＴＤ２阻害剤は２週間に１回与えられる。特定の実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は
３週間に１回与えられる。いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は４週間に１
回与えられる。いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は１か月に１回与えられ
る。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のＳＥＴＤ２阻害剤は、最初により高
い「負荷」用量で投与し、続いてより低い用量で１回以上投与し得る。いくつかの実施形
態において、投与頻度も変更し得る。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、最
初の用量を投与し、続いて１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回又は３日ごと、
又は週に１回、さらなる用量（又は「維持」用量）を投与し得ることを含み得る。例えば
、最初の負荷用量を投与し、続いて例えば最初の用量の半分の１日維持用量を投与する投
与レジメンを含み得る。又は、投与レジメンは、最初の負荷用量を投与し、続いて例えば
１日おきに最初の用量の半分の維持用量を投与することを含み得る。又は投与レジメンは
、３日間にわたり３回最初の用量を投与し、続いて例えば１日おきに同じ量の維持用量を
投与することを含み得る。

当業者は、処置されている特定の対象の状況に依存して、レシピエントの、年齢、性別
、健康及び体重、処置しようとする状態又は障害、障害の重症度、併用処置のタイプ及び
もしあれば所望される効果の性質などの要因を考慮して、投与される投与量、投与経路及
び投与頻度が変動することを認める。

当業者は、患者の臨床応答、副作用などに依存して一連の治療中に、又は治療の異なる
相（すなわち処置又は維持）中に、ＳＥＴＤ２阻害剤の投与量及び／又は投与頻度が変化
し得る（増減）ことも認める。

医薬組成物
本明細書中に記載の方法で使用されるＳＥＴＤ２阻害剤は、必要とする対象（すなわち
癌に罹患している対象）への投与に適切な医薬組成物へと処方され得る。本明細書中で使
用される場合、「医薬組成物」は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、
抗菌剤、増量剤（例えばマンニトール）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水
素ナトリウム）などを含むが限定されない他の化学的成分との、本明細書中に記載のよう
な１つ以上の薬剤（例えばＳＥＴＤ２阻害剤又は１つ以上の他の治療剤とのＳＥＴＤ２阻
害剤）又は生理学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグの調製物を指す。医薬組成
物の目的は、対象への薬剤の投与を促進することである。

「薬学的に許容可能な担体」、「賦形剤」及び「アジュバント」及び「生理学的に許容
可能なビヒクル」などの用語は、本明細書中に記載のＳＥＴＤ２阻害剤と一緒に患者に投
与され得、その薬理学的活性を破壊又は抑止しない許容可能な担体又はアジュバントを指
すものとして理解されたい。本明細書中で使用されるとき、薬学的に許容可能な賦形剤と
しては、所望の特定の剤型に適切である場合、ありとあらゆる溶媒、分散媒又は他の液体
ビヒクル、分散又は懸濁補助剤、希釈剤、造粒剤及び／又は分散剤、界面活性剤、等張剤
、増粘剤又は乳化剤、保存剤、結合剤、滑沢剤又は油、着色料、甘味料又は香味剤、安定
化剤、抗酸化剤、抗微生物剤又は抗真菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝液、キレー
ト剤、シオプロテクタント（ｃｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）及び／又は増量剤が挙げられ
るが限定されない。医薬組成物を処方するための様々な賦形剤及び本組成物を調製するた
めの技術は当技術分野で周知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａ
ｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ
．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂ
ａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６；その全体において参照により本明細書中に組み込ま
れる）。

代表的な希釈剤としては、炭酸カルシウム又ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水
素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロ
ース、カオリン、マンニトール、ソルビトールなど及び／又はそれらの組み合わせが挙げ
られるが限定されない。

代表的な造粒剤及び／又は分散剤としては、デンプン、アルファ化デンプン又は微結晶
性デンプン、アルギン酸、グアーガム、寒天、ポリ（ビニル－ピロリドン）、（プロビド
ン）、架橋ポリ（ビニル－ピロリドン）（クロスポビドン）、セルロース、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロ
スカルメロース）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラ
ウリル硫酸ナトリウムなど及び／又はそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。

代表的な界面活性剤及び／又は乳化剤としては、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒
天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラクス（ｃｈｏｎｄｒｕ
ｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コ
レステロール、ワックス及びレシチン）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパ
ルミテート［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチ
レンエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登
録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル
［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ＰＬＵＯＲＩＮＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡ
ＭＥＲ（登録商標）１８８など及び／又はそれらの組み合わせが挙げられるが限定されな
い。

代表的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、
デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）
、アミノ酸（例えばグリシン）、天然及び合成ゴム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリ
ウム）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなど及びそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。

代表的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アコルビルパ
ルミテート（ａｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ベンジルアルコール、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール、ｍ－クレゾール、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノ
チオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム又はカリウム、プロピオン酸、没食子酸プロ
ピル、アスコルビン酸ナトリウムなど及びそれらの組み合わせが挙げられるが限定されな
い。

代表的なキレート剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一
水和物、エデト酸二ナトリウム、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒
石酸、エデト酸三ナトリウムなど及びそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。

代表的な抗菌又は抗真菌剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム塩化物、
メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、安息香酸カリウム又はナトリウム、ソルビン酸カリウム又はナトリウム
、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸など及びそれらの組み合わせが挙げられるが限定
されない。

代表的な保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ－カロテン、
クエン酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）など及びそ
れらの組み合わせが挙げられるが限定されない。

ｐＨを調節するための代表的な緩衝液としては、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン（又はヒスチジン－ＨＣｌ）、リンゴ酸ナトリウム
、炭酸ナトリウムなど及び／又はそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。

代表的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸、シリカ、タルク、麦芽、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸
ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はマグネシウムなど及びそれらの組み合わせが挙
げられるが限定されない。

本明細書中に記載の医薬組成物又は処方物は、凍結中に本明細書中に記載のポリヌクレ
オチドを安定化するための凍結保護物質を含有し得る。代表的な凍結保護物質としては、
マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、グリセロール、デキストロース
など及びそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。

本開示のＳＥＴＤ２阻害剤の投与は、腫瘍細胞との究極的な接触に分子を導入するため
に通常使用される経路の何れかによるものである。ＳＥＴＤ２阻害剤を含む医薬組成物は
、何らかの適切な方法、例えば非経口、脳室内、経口、局所、直腸、膣、鼻腔、頬側で、
又は埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、「非経
口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝
内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術を含む。

非経口処方物は、単回ボーラス投与、点滴又はローディングボーラス投与とそれに続く
維持投与であり得る。これらの組成物は、特定の固定又は変動間隔、例えば週に２回又は
週に１回などで投与され得る。いくつかの実施形態において、ＳＥＴＤ２阻害剤は静脈内
投与される。

特定の実施形態において、本医薬組成物は、例えばカプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶
液を含む許容可能な剤型で経口投与され得る。特定の実施形態において、本医薬組成物は
、鼻腔エアロゾル又は吸入によっても投与され得る。このような組成物は、生理食塩水中
の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを促
進するための吸収促進剤及び／又は他の従来からの可溶化又は分散剤を使用して調製され
得る。

当業者は、何らかの特定の患者に対する具体的な投与量及び治療レジメンが、使用され
る特定の治療剤、患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別及び食餌及び投与時間、排泄
率、薬物の組み合わせ及び処置されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存す
ることを認める。医療従事者によるこのような要因の判断は、当技術分野の通常の技術内
である。この量は、処置しようとする個々の患者、投与経路、処方タイプ、使用される化
合物の特徴、疾患の重症度及び所望の効果にも依存する。使用される量は、当技術分野で
周知の薬理学的及び薬物動態学的な原理により決定され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書中で記載のようなＳＥＴＤ２阻害剤は、１つ以
上のさらなる治療剤及び／又は治療手順と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態
において、本明細書中で記載のようなＳＥＴＤ２阻害剤は、１つ以上のさらなる治療剤と
同時処方され得る、及び／又は同時投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細
書中に記載の方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤を対象に投与することをさらに含
む。

癌を処置する方法
一態様において、本開示は、癌を処置するか又はその進行を遅延させることを必要とす
る対象に、上記のものなど、治療的有効量のＳＥＴＤ２阻害剤を投与することによって、
対象おいて癌を処置するか又はその進行を遅延させる方法を提供する。

開示される方法及び医薬組成物によって多くのタイプの癌を処置し得る。いくつかの実
施形態において、癌は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型メラノーマ、先端汗
腺腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副
腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維
腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非
定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳
癌、癌腫、上皮内の癌腫、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫
、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸
癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分
化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、食道癌、線維肉腫、濾胞性リンパ
腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細
胞種、骨の巨細胞腫瘍、グリア腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴ
ン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、ギナンドロブラストーマ、胆嚢癌、胃癌、血管
芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、肝芽細胞腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、浸潤性
小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫
瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、肝臓癌、小細胞肺癌
、非小細胞肺癌、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、縦隔生
殖細胞腫瘍、乳房の髄質癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞
癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、筋肉組織新生物、菌
状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神
経線維腫、神経腫、結節状メラノーマ、眼の癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサ
イトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭状甲状腺癌、傍
神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形
質細胞腫、多胚腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、
前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横
紋筋腫、横紋筋肉腫、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索
性腺間質腫瘍、皮膚癌、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、脊椎腫瘍、扁
平上皮癌、滑膜肉腫、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣腫瘍、甲状腺癌、移行細胞癌、咽
喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜メラノーマ、子宮癌、疣状癌、視
覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、頭頸部の扁平上皮癌、食
道の腺癌扁平上皮癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、胃の腺癌、結腸の腺癌、肝細
胞癌、胆道系の胆管細胞癌、胆嚢の腺癌、膵臓の腺癌、乳房の乳管内上皮内癌、乳房の腺
癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、膀胱の移行細胞癌、膀胱の扁平上皮癌、子宮頸部の扁平
上皮癌、子宮頸部の腺癌、子宮内膜癌、陰茎扁平上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌からなる群
から選択される。

いくつかの実施形態において、癌は、食道癌、腎臓癌、胃癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、
中枢神経系（ＣＮＳ）癌、軟組織癌、肺癌、乳癌、膀胱／尿路癌、頭頸部癌、前立腺癌、
血液癌、膵臓癌、皮膚癌、子宮内膜癌、卵巣癌又は結直腸癌である。

いくつかの実施形態において、癌は膵臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は
食道癌である。

いくつかの実施形態において、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性
骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル
細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫
（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、
バーキットリンパ腫（ＢＬ）、リヒター形質転換、急性好酸球性白血病、急性赤血球白血
病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性
白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ
腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、成人Ｔ細胞白血
病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病及び血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫からな
る群から選択される血液癌である。

いくつかの実施形態において、血液癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性
白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、多
発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん
性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、節外性及び結節性ＭＺＬを含む辺縁帯リンパ
腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）及びリヒタ
ー形質転換からなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、癌は、従来の化学療法に対して難治性である。

いくつかの実施形態において、癌は再発している。

本明細書中に記載の方法において使用されるＳＥＴＤ２阻害剤（単独又は１つ以上のさ
らなる治療剤又は治療手順と併用）は、当業者により決定されるような何らかの順序又は
何らかの間隔で投与され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法による処置は、不確定に（すな
わち維持療法として）続き得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法
による処置は、最長で約１８週間、最長で約１７週間、最長で約１６週間、最長で約１５
週間、最長で約１４週間、最長で約１３週間又は最長で約１２週間続き得る。いくつかの
実施形態において、処置は約１２週間続き得る。いくつかの実施形態において、本明細書
中に記載の方法による処置は、約１週間～約５２週間、約１週間～約２６週間、約１週間
～約１２週間、約１週間～約６週間、約６週間～約５２週間、約６週間～約２６週間又は
約１２週間～約５２週間続き得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方
法による処置は５２週間を超えて続き得る。

本発明は、さらなる限定として解釈されるべきではない次の例によってさらに例示され
る。本願を通じて引用される全ての特許及び非特許参考文献の内容はそれらの全体におい
て参照により本明細書中に明確に組み込まれる。

実施例１
膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞株は増殖についてＳＥＴＤ２に依存する
ＣＲＩＳＰＲプールスクリーニング。２４９種類の癌細胞株及び非形質転換ＭＣＦ１０
Ａ細胞株（対照）に、ヒトＳＥＴＤ２を含む異なる遺伝子を標的とするＣＲＩＳＰＲ－ｓ
ｇＲＮＡのライブラリを含有するプールしたレンチウイルスを感染させた。細胞株は、Ａ
ＴＣＣ、ＤＳＭＺ又はＪＣＲＢ細胞バンクから得た。図１Ａ及び１Ｂにおけるグラフ上の
各バーは細胞株を表す。グラフのＹ軸上のＬｏｇＰスコアは集団からの特定の標的の枯渇
を表す。したがって、ＬｏｇＰスコアは、特定の遺伝子への各細胞株の依存性を示す。こ
の場合、ＬｏｇＰスコアが－２．５を下回る各細胞株は生存についてＳＥＴＤ２に依存し
た。全ての細胞株及びそれらの平均ＬｏｇＰ及び中央値倍率変化値を表１で与える。

図１Ａは、試験した全ての２５０種類の細胞株に対するプロットを示す。図１Ｂは、膵
管腺癌（ＰＤＡＣ）由来の細胞株に対するプロットを示す。注目すべきことに、図１Ｂは
、いくつかの膵臓癌細胞株がＳＥＴＤ２遺伝子の枯渇に著しく高い感受性を有したことを
示す。

膵臓癌由来の細胞株がＳＥＴＤ２枯渇に対して感受性であったことを明らかにすること
に加えて、図１Ａは、ＳＥＴＤ２枯渇に対する感受性を示すさらなる癌細胞株に、乳房、
食道、腎臓、肺、胃、膀胱／尿路、子宮内膜、皮膚、造血系（ＤＬＢＣＬ及びＡＭＬ）、
軟組織、ＣＮＳ及び卵巣細胞株が含まれたことを示す。

ＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングの検証。ＳＵ８６８６は、膵管腺癌由来の細胞株で
ある。ＳＥＴＤ２の２つの部位を標的とする二重ｓｇＲＮＡを含有するＣＲＩＳＰＲウイ
ルスを細胞株に感染させた。自動化細胞カウントにより細胞株の増殖を経時的に測定した
。図２Ｂで示されるように、ＳＥＴＤ２の活性部位を標的とする２つのｓｇＲＮＡの一方
又は両方が含まれたｓｇＲＮＡの組み合わせが、この膵臓癌細胞株の増殖に対して劇的な
効果を有することが分かった。対照的に、陰性対照、ＳＭＡＲＣＡ２を標的としたｓｇＲ
ＮＡは増殖に対して影響がなかった。

次に、図２Ｃ及び２Ｄで示されるｓｇＲＮＡ切断部位の次世代シーケンシング（ＮＧＳ
）を使用して、図２Ｂにおける増殖データを確認した。図２Ｃ及び２Ｄの棒グラフは、経
時的に感染を生き延びた細胞の遺伝子型を示す。

格子模様で塗られた棒は野生型（非切断）アレルのパーセンテージを示し；白色の棒はイ
ンフレーム挿入及び欠失（おそらく非不活性化）を示し；

斜線模様で塗られた棒はアウト・オブ・フレーム挿入及び欠失（非不活性化）を示す。図
２Ｃで示されるように、ＳＥＴＤ２ ｓｇＲＮＡ感染細胞において、アレルの野生型（非
切断）集団は経時的に増加し、このことから、機能的ＳＥＴＤ２を有する細胞は、生存に
関して非機能的ＳＥＴＤ２を有する細胞に勝る長所を有することが示される。対照的に、
図２Ｄから、ＳＭＡＲＣＡ２ ｓｇＲＮＡと関連する遺伝子型は経時的に一定のままであ
ることが示され、このことからＳＭＡＲＣＡ２活性はＳＵ８６８６生存能及び成長に必要
とされないことが示唆される。

結論として、図２Ｂ～Ｄから、ＰＤＡＣ細胞株、ＳＵ８６８６が、二重ｓｇＲＮＡアッ
セイに基づき、増殖についてＳＥＴＤ２に依存することが示される。

ＣＲＩＳＰＲドメインプールスクリーニングによりＳＥＴドメインが同定される。この
スクリーニングは、ＳＥＴＤ２遺伝子の全長を標的とするｓｇＲＮＡを利用した（図３Ａ
で示される）。コードされるタンパク質の機能に重要であるドメインは、タンパク質の他
の領域よりも高い率で枯渇させられる。これは、機能的ドメインが突然変異に対して他の
領域よりも耐性がかなり低いという事実ゆえである。図３Ｂで示されるように、ＯＥ２１
食道細胞株のＣＲＩＳＰＲドメインスクリーニングは、ＳＥＴドメイン及びＳＥＴＤ２の
「ＳＥＴと関連する」（ＡＷＳ）ドメインからの非常に強い枯渇シグナルを示し（図３Ａ
で示される）、このことから、例えば低分子阻害剤でのＳＥＴＤ２のＳＥＴドメイン／活
性部位の標的化の結果、この細胞株で成長表現型（すなわち増殖減弱）が生じることが示
される。

二重アッセイ標的検証のまとめ。標的検証試験のまとめを図４の表で提供する。選択し
た細胞株に対するＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングの結果は、「Ｅｐｉプールカラム」
で示す。ドメイン特異的なＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングの結果は「Ｅｐｉｄｏｍａ
ｉｎプールカラム」で示す。これらの結果から、効果に対してＳＥＴＤ２のＳＥＴドメイ
ンが必要とされることが示される。二重ｓｇＲＮＡ ＣＲＩＳＰＲアッセイ（図２Ｂ）及
びＮＧＳ確認による細胞株におけるＣＲＩＳＰＲプールスクリーニングの結果の検証（図
２Ｃ及び図２Ｄで示されるように）は、図４の「増殖」及び「ＮＧＳ」カラムで示される
。

斜線模様でマークされるボックスは感受性が高く；灰色のボックスは非感受性であり；

格子模様としてマークされるボックスは不確定の結果を示し；白色のボックスはデータが
利用不可であることを示す。

結論：二重シグナルＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）アッセイに基づき、膵臓癌細胞株、ＳＵ８６
８６並びにいくつかの他の癌由来細胞株、例えば乳房、卵巣、肺、胃、腎臓、食道、膀胱
、ＣＮＳ、軟組織及び皮膚由来のものなどは、それらの生存能及び成長についてＳＥＴＤ
２活性及び特にＳＥＴドメインに依存する。したがって、（すなわちアルキル－シネファ
ンギンなどの低分子阻害剤で）ヒストンメチルトランスフェラーゼＳＥＴＤ２を阻害する
ことは、多くの癌及び特に膵臓癌の処置に対して広範囲にわたる影響がある。

本発明は、特定の機能及びその関係の実行を例示する機能的な構成要素を活用し、以上
で記載してきた。これらの機能的な構成要素の境界は、その記載の便宜のために本明細書
中で任意に定められている。特定の機能及びその関係が適切に実施される限り、代替境界
（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓ）も画定し得る。

具体的な実施形態の前述の記載は、他者が当技術分野の技術内の知識を適用することに
より、不要な実験なく、本発明の全般的な概念から逸脱することなく、様々な適用に対し
て、このような具体的な実施形態を容易に改変及び／又は適応させ得るように、本発明の
全般的性質を完全に明らかにする。したがって、このような適応及び改変は、本明細書中
で提示される教示及び助言に基づいて、開示される実施形態の同等物の意味及び範囲内で
あるものとする。本願の用語法又は用語が教示及び助言に照らして熟練者により解釈され
るべきように、本明細書中の用語又は用語法が説明目的であり、限定ではないことを理解
されたい。

本願で言及される全ての特許及び刊行物は、本開示が属する当業者のレベルを示す。全
ての特許及び刊行物は、各個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的に及び個
々に示されるかのようなものと同程度まで参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims (26)

1. 癌の処置を必要とする対象に治療的有効量のＳＥＴＤ２阻害剤を投与することを含む、
   癌を処置する方法。
2. （ｉ）癌細胞を有効量のＳＥＴＤ２阻害剤と接触させ；（ｉｉ）前記癌細胞の増殖を減
   弱させるか又は阻害することを含む、癌細胞の増殖を減弱させるか又は阻害する方法。
3. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、ポリペプチド、ＤＮＡ及びＲＮＡからなる群から選択される
   、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、（ｉ）ＳＥＴＤ２ポリペプチドに特異的に結合する単離結合
   分子；（ｉｉ）ＳＥＴＤ２ポリペプチドのリガンドに特異的に結合する単離結合分子；又
   は（ｉｉｉ）ＳＥＴＤ２ポリペプチドに対して生じる抗血清である、請求項１～３の何れ
   か１項に記載の方法。
5. 前記阻害剤が、ＳＥＴＤ２ポリペプチドに特異的に結合する、抗体又は抗体の抗原結合
   断片である、請求項１～４の何れか１項に記載の方法。
6. 前記抗体が、ポリクローナル、モノクローナル、マウス、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体
   である、請求項５に記載の方法。
7. 前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｄＦｖ
   断片、ＶＨドメイン又はＶＬドメインである、請求項５に記載の方法。
8. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、ストリンジェントな条件又は遺伝子編集系下で、ＳＥＴＤ２
   ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列とハイブリッド形成する、ＲＮＡｉ、ｍｉＲ
   ＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、デコイ分子
   、デコイＤＮＡ、２本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＤＮＡ、複合化ＤＮＡ、カプセル化ＤＮＡ、ウイ
   ルスＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、ネイキッドＲＮＡ、カプセル化ＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ
   、２本鎖ＲＮＡ、ＲＮＡ干渉を生成可能な分子又はそれらの組み合わせである、請求項１
   ～３の何れか１項に記載の方法。
9. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、配列番号１～４からなる群から選択されるｓｉＲＮＡである
   、請求項８に記載の方法。
10. 前記遺伝子編集系がＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９である、請求項８に記載の方法。
11. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が低分子化合物である、請求項１～３の何れか１項に記載の方法
    。
12. 前記低分子化合物が、Ｎ－プロピルシネファンギン及びＮ－ベンジルシネファンギンか
    らなる群から選択されるシネファンギン誘導体である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記癌又は癌細胞が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型メラノーマ、先端汗
    腺腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副
    腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維
    腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非
    定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳
    癌、癌腫、上皮内の癌腫、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫
    、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸
    癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分
    化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、食道癌、線維肉腫、濾胞性リンパ
    腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細
    胞種、骨の巨細胞腫瘍、グリア腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴ
    ン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、ギナンドロブラストーマ、胆嚢癌、胃癌、血管
    芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、肝芽細胞腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、浸潤性
    小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫
    瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、肝臓癌、小細胞肺癌
    、非小細胞肺癌、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、縦隔生
    殖細胞腫瘍、乳房の髄質癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞
    癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、筋肉組織新生物、菌
    状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神
    経線維腫、神経腫、結節状メラノーマ、眼の癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサ
    イトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭状甲状腺癌、傍
    神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形
    質細胞腫、多胚腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、
    前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横
    紋筋腫、横紋筋肉腫、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索
    性腺間質腫瘍、皮膚癌、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、脊椎腫瘍、扁
    平上皮癌、滑膜肉腫、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣腫瘍、甲状腺癌、移行細胞癌、咽
    喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜メラノーマ、子宮癌、疣状癌、視
    覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、頭頸部の扁平上皮癌、食
    道の腺癌扁平上皮癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃ
    ａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、胃の腺癌、結腸の腺癌、肝細
    胞癌、胆道系の胆管細胞癌、胆嚢の腺癌、膵臓の腺癌、乳房の乳管内上皮内癌、乳房の腺
    癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、膀胱の移行細胞癌、膀胱の扁平上皮癌、子宮頸部の扁平
    上皮癌、子宮頸部の腺癌、子宮内膜癌、陰茎扁平上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌からなる群
    から選択される、請求項１～１２の何れか１項に記載の方法。
14. 前記癌が膵臓癌であるか、又は前記癌細胞が膵臓癌由来であるか、又は前記癌が食道癌
    であるか、又は前記癌細胞が食道癌由来である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記癌又は癌細胞が、食道癌、腎臓癌、胃癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、中枢神経系（Ｃ
    ＮＳ）癌、軟組織癌、肺癌、乳癌、膀胱／尿路癌、頭頸部癌、前立腺癌、血液癌、膵臓癌
    、皮膚癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び結直腸癌からなる群から選択される、請求項１～１２
    の何れか１項に記載の方法。
16. 前記癌又は癌細胞が血液癌であるか、又は前記癌細胞が血液癌由来である、請求項１～
    １２の何れか１項に記載の方法。
17. 前記血液癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リ
    ンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジ
    キンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ
    ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンス
    トレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ
    ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、バーキットリンパ腫（
    ＢＬ）、リヒター形質転換、急性好酸球性白血病、急性赤血球白血病、急性リンパ芽球性
    白血病、急性巨核芽球白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白
    血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽
    球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレ
    ッシブＮＫ細胞白血病及び血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、
    請求項１６に記載の方法。
18. 前記対象が哺乳動物である、請求項１又は３～１７の何れか１項に記載の方法。
19. 前記対象がヒトである、請求項１又は３～１７の何れか１項に記載の方法。
20. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が全身又は局所投与用に処方される、請求項１又は３～１９の何
    れか１項に記載の方法。
21. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、経口、鼻腔、腹腔内又は腫瘍内投与用に処方される、請求項
    １又は３～２０の何れか１項に記載の方法。
22. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与用に処方される、請求
    項１又は３～２０の何れか１項に記載の方法。
23. １つ以上のさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項１～２２の何れか１項
    に記載の方法。
24. 前記ＳＥＴＤ２阻害剤が、ヒストンＨ３上のリジン３６のトリメチル化（Ｈ３Ｋ３６ｍ
    ｅ３）を阻害する、請求項１～２３の何れか１項に記載の方法。
25. 請求項１又は３～２４の何れか１項に記載の癌を処置する方法での使用のためのＳＥＴ
    Ｄ２阻害剤。
26. 癌の処置を必要とする対象においてＳＥＴＤ２の活性を阻害することを含む、癌を処置
    するための方法。

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