JP2019511236A5

JP2019511236A5 -

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Publication number: JP2019511236A5
Application number: JP2018554069A
Authority: JP
Filing date: 2017-04-14
Publication date: 2020-05-28
Anticipated expiration: 2037-04-14

Description

当業者には明白であるが、本発明の多くの修飾及びバリエーションを、その精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に記載される具体的な実施態様は、例として提供されているにすぎず、本発明は、付随する特許請求の範囲の条項と、そのような特許請求の範囲が権利付与される等価物の全範囲とによってのみ限定されるものとする。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
T細胞であって、トランスジーンの発現が該T細胞の内在性プロモーターの制御下にあるように、該トランスジーンが該T細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、ここで、該トランスジーンが治療的タンパク質又は治療的核酸をコードする、前記T細胞。
（態様２）
T細胞であって、第一のトランスジーンの発現が該T細胞の第一の内在性プロモーターの制御下にあるように、該第一のトランスジーンが該T細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、第二のトランスジーンの発現が第二の内在性プロモーターの制御下にあるように、該第二のトランスジーンが該T細胞のゲノム内の第二の部位で組み込まれ、ここで、該第一及び第二の内在性プロモーターが異なるプロモーターであり、該第一のトランスジーンが第一の治療的タンパク質又は第一の治療的核酸をコードし、該第二のトランスジーンが第二の治療的タンパク質又は第二の治療的核酸をコードし、好ましくは、ここで、該第一の治療的タンパク質又は第一の治療的核酸が、それぞれ、該第二の治療的タンパク質又は第二の治療的核酸と異なっている、前記T細胞。
（態様３）
免疫刺激性T細胞である、態様1又は2記載のT細胞。
（態様４）
免疫抑制性T細胞である、態様1又は2記載のT細胞。
（態様５）
複数の態様1又は2記載のT細胞を含む、単離されたT細胞集団。
（態様６）
複数の態様3記載のT細胞を含む、単離されたT細胞集団。
（態様７）
複数の態様4記載のT細胞を含む、単離されたT細胞集団。
（態様８）
態様1又は2記載のT細胞の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様９）
複数の態様1又は2記載のT細胞を含むT細胞集団の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様１０）
態様3記載のT細胞の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様１１）
複数の態様3記載のT細胞を含むT細胞集団の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様１２）
態様4記載のT細胞の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様１３）
複数の態様4記載のT細胞を含むT細胞集団の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様１４）
それを必要としている対象をT細胞療法で治療する方法であって、該対象に、態様1又は2記載のT細胞の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
（態様１５）
それを必要としている対象をT細胞療法で治療する方法であって、該対象に、態様5記載のT細胞集団の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
（態様１６）
それを必要としている対象をT細胞療法で治療する方法であって、該対象に、態様8又は9記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様１７）
それを必要としている対象をT細胞療法で治療する方法であって、該対象が免疫応答の刺激を必要としており、該対象に、細胞又は細胞集団の治療的有効量を投与することを含み、ここで、該細胞がT細胞であり、ここで、トランスジーンの発現が該T細胞の内在性プロモーターの制御下にあるように、該トランスジーンが該T細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、ここで、該トランスジーンが治療的タンパク質又は治療的核酸をコードする、前記方法。
（態様１８）
免疫刺激性T細胞である、態様17記載のT細胞。
（態様１９）
細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、CD4+サブタイプ、CD8+サブタイプ、中心記憶T細胞(TCM)、ステム記憶T細胞(TSCM)、エフェクター記憶T細胞、エフェクターT細胞、Th1細胞、Th2細胞、Th9細胞、Th17細胞、Th22細胞、及びTfh(濾胞性ヘルパー)細胞からなる群から選択される、態様18記載のT細胞。
（態様２０）
それを必要としている対象をT細胞療法で治療する方法であって、該対象が免疫応答の抑制を必要としており、該対象に、細胞又は細胞集団の治療的有効量を投与することを含み、ここで、該細胞がT細胞であり、ここで、トランスジーンの発現が該T細胞の内在性プロモーターの制御下にあるように、該トランスジーンが該T細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、ここで、該トランスジーンが治療的タンパク質又は治療的核酸をコードする、前記方法。
（態様２１）
前記T細胞が免疫抑制性T細胞である、態様20記載の方法。
（態様２２）
前記T細胞が制御性T細胞である、態様21記載の方法。
（態様２３）
治療的トランスジーンを発現するT細胞を作製する方法であって:
T細胞に:
(i)トランスジーン、及び
(ii)該細胞のゲノム内の部位における該トランスジーンの標的化組込みに好適な相同組換えシステムであって、該トランスジーンを該細胞のゲノム内の該部位で組み込み、ここで、該トランスジーンの発現が内在性プロモーターの制御下にあり、ここで、該トランスジーンが治療的タンパク質又は治療的核酸をコードする、相同組換えシステム
を導入することを含む、前記方法。
（態様２４）
非組込み型γ-レトロウイルスを含むベクター。
（態様２５）
前記非組込み型γ-レトロウイルスが突然変異したインテグラーゼを含む、態様24記載のベクター。
（態様２６）
T細胞であって、キメラ抗原受容体(CAR)が該細胞によって該細胞の表面で発現されるように、該CARをコードする組換え核酸配列が該細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、該CARをコードする核酸の該第一の部位での組込みが該細胞の表面での機能的T細胞受容体(TCR)複合体の発現を低下させ又は妨げる、前記T細胞。
（態様２７）
ヒトT細胞であって、CARが内在性TCRα鎖プロモーターの制御下で発現されて、該細胞の表面で該CARを産生するように、該CARをコードするプロモーターレス組換え核酸配列が、TCRα鎖の第一のエクソンである該細胞のゲノム内の部位で組み込まれ、かつ該CARの該部位での組込みが機能的TCRα鎖の発現を低下させ又は妨げる、前記ヒトT細胞。
（態様２８）
複数の態様26又は27記載の細胞を含む、単離されたT細胞集団。
（態様２９）
態様26又は27記載の細胞の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様３０）
複数の態様26又は27記載の細胞を含むT細胞集団の治療的有効量;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（態様３１）
それを必要としている対象をCAR療法で治療する方法であって、該対象に、態様26又は27記載の細胞の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
（態様３２）
それを必要としている対象をCAR療法で治療する方法であって、該対象に、態様29記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様３３）
それを必要としている対象をCAR療法で治療する方法であって、該対象に、態様28記載の細胞集団の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
（態様３４）
それを必要としている対象をCAR療法で治療する方法であって、該対象に、態様30記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様３５）
キメラ抗原受容体(CAR)を発現し、かつ機能的T細胞受容体(TCR)複合体を欠くT細胞を作製する方法であって:
T細胞に:
(i)CARをコードする核酸配列、及び
(ii)該細胞のゲノム内の部位における該核酸配列の標的化組込みに好適な相同組換えシステムであって、該CARの該部位での組込みが該細胞の表面での機能的T細胞受容体複合体の発現を低下させ又は妨げるように、該CARをコードする核酸配列を該細胞のゲノム内の該部位で組み込む、相同組換えシステムを導入することを含み、それにより、該CARを発現し、かつ機能的TCR複合体を欠くT細胞を作製する、前記方法。
（態様３６）
誘導多能性幹細胞であって、キメラ抗原受容体(CAR)が該細胞によって該細胞の表面で発現されるように、該CARをコードする組換え核酸配列が該細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、かつ該CARをコードする核酸の該第一の部位での組込みが該細胞の表面での機能的T細胞受容体(TCR)複合体の発現を低下させ又は妨げる、前記誘導多能性幹細胞。

Claims

T細胞であって、キメラ抗原受容体(CAR)が該細胞によって該細胞の表面で発現されるように、該CARをコードする組換え核酸配列が該細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、該CARをコードする核酸の該第一の部位での組込みが該細胞の表面での機能的T細胞受容体(TCR)複合体の発現を低下させ又は妨げ、該T細胞において組み込まれた核酸配列の発現が、内在性プロモーターの制御下にある、前記T細胞。
前記CARをコードする核酸配列が、前記ゲノム内の単一の部位で組み込まれる、請求項1記載のT細胞。
前記CARをコードする核酸配列が、前記細胞のゲノム内の2つの部位で組み込まれる、請求項1記載のT細胞。
前記第一の部位が、TCR複合体のタンパク質をコードする遺伝子のエクソンにある、請求項3記載のT細胞。
前記第一の部位における前記CARをコードする核酸配列の組込みが、T細胞受容体α鎖、T細胞受容体β鎖、CD3γ鎖、CD3δ鎖、CD3ε鎖、及びCD3ζ鎖からなる群から選択されるタンパク質の発現を低下させ又は妨げる、請求項1〜4のいずれか一項記載のT細胞。
前記内在性プロモーターが、T細胞受容体複合体プロモーターである、請求項1記載のT細胞。
前記内在性プロモーターが、T細胞受容体α鎖、T細胞受容体β鎖、CD3γ鎖、CD3δ鎖、CD3ε鎖、又はCD3ζ鎖をコードする遺伝子のプロモーターである、請求項1記載のT細胞。
前記CARが、癌抗原に結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載のT細胞。
ヒトに由来する、請求項1〜8のいずれか一項記載のT細胞。
前記CARをコードする核酸配列が、標的化相同組換えによって前記第一の部位に組み込まれる、請求項1〜9のいずれか一項記載のT細胞。
前記CARをコードする核酸配列が、前記細胞のゲノム内の複数の部位で、該複数の部位における該CARをコードする核酸配列の発現が異なる内在性プロモーターの制御下にあるように組み込まれる、請求項10記載のT細胞。
前記CARが前記細胞によって該細胞の表面で発現されるように、前記CARをコードする核酸配列も該細胞のゲノム内の第二の部位に組み込まれる、請求項1〜11のいずれか一項記載のT細胞。
前記第二の部位での前記CARをコードする核酸の組込みも、前記細胞の表面での機能的TCR複合体の発現を低下させ又は妨げ、ここで、前記第一の部位及び前記第二の部位が、異なる遺伝子中にある、請求項12記載のT細胞。
第二のCARが前記細胞によって該細胞の表面で発現されるように、かつ第二の核酸配列の発現が前記第二の部位で内在性プロモーターの制御下にあるように、該第二のCARをコードする第二の核酸配列が、該細胞のゲノム内の該第二の部位で組み込まれ、ここで、前記第一の部位及び第二の部位が、異なる遺伝子中にある、請求項1〜13のいずれか一項記載のT細胞。
ヒトT細胞であって、CARが内在性TCRα鎖プロモーターの制御下で発現されて、該細胞の表面で該CARを産生するように、該CARをコードするプロモーターレス組換え核酸配列が、該細胞のゲノム内のT細胞受容体(TCR)α鎖の第一のエクソンである部位で組み込まれ、かつ該CARの該部位での組込みが機能的TCRα鎖の発現を低下させ又は妨げる、前記ヒトT細胞。
前記CARが、CD19に結合する、請求項15記載のヒトT細胞。
複数の請求項1〜16のいずれか一項記載の細胞を含む、単離されたT細胞集団。
請求項1〜16のいずれか一項記載の細胞を含む、医薬組成物。
複数の請求項1〜16のいずれか一項記載の細胞を含むT細胞集団を含む、医薬組成物。
癌を有する対象を治療する方法に使用するための請求項18記載の医薬組成物であって、前記CARが、該癌の癌抗原に結合する、前記医薬組成物。
癌を有する対象を治療する方法に使用するための請求項19記載の医薬組成物であって、前記CARが、該癌の癌抗原に結合する、前記医薬組成物。
癌を有する対象を治療する方法に使用するための請求項17記載の単離された集団であって、前記CARが、該癌の癌抗原に結合する、前記集団。
前記対象がヒトであり、前記細胞がヒトに由来する、請求項20又は21記載の医薬組成物。
前記対象がヒトであり、前記細胞がヒトに由来する、請求項22記載の単離された集団。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現し、かつ機能的T細胞受容体(TCR)複合体を欠くT細胞をインビトロで作製する方法であって、
T細胞に:
(i)CARをコードする核酸配列、及び
(ii)該核酸の発現がTCR複合体の内在性プロモーターの制御下にあるように、該細胞のゲノム内の部位における該核酸配列の標的化組込みに好適な相同組換えシステムであって、該CARの該部位での組込みが該細胞の表面での機能的T細胞受容体複合体の発現を低下させ又は妨げるように、該CARをコードする核酸配列を該細胞のゲノム内の該部位で組み込む、該相同組換えシステムを導入することを含み、それにより、該CARを発現し、かつ機能的TCR複合体を欠くT細胞を作製する、前記方法。
誘導多能性幹細胞であって、キメラ抗原受容体(CAR)が該細胞によって該細胞の表面で発現されるように、該CARをコードする組換え核酸配列が該細胞のゲノム内の第一の部位で組み込まれ、かつ該CARをコードする核酸の該第一の部位での組込みが該細胞の表面での機能的T細胞受容体(TCR)複合体の発現を低下させ又は妨げる、前記誘導多能性幹細胞。