JP2019505499A - ボリコナゾール中間体及びボリコナゾールの合成方法 - Google Patents
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Abstract
[反応式1]
【化1】
Description
ボリコナゾールは、化学名称が(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロピリミジン−4−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノールであり、構造式が下記式Iで示される。
[反応式1]
[反応式1]
(b1)化合物式IVを非プロトン性有機溶媒と混合し(その中に、賦活剤が任意に存在する。)、溶液を形成し、
(c1)ステップ(b1)で形成された溶液を、ステップ(a1)で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ、式IIで示される中間体縮合物を獲得し、
(d1)式II化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
或いは、
(a2)化合物式III、亜鉛及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合して懸濁液を形成し、
(b2)化合物式IVを非プロトン性有機溶媒と混合し、溶液を形成し、
(c2)ステップ(b2)で形成された溶液を、ステップ(a2)で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ(その中に、賦活剤が任意に存在する。)、式IIで示される中間体縮合物を獲得し、
(d2)式II化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
或いは、
(a3)化合物式III、化合物式IV及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合させ、懸濁液を形成し、
(b3)亜鉛を前記懸濁液に加え(その中に、賦活剤が任意に存在する。)、式IIで示される中間体縮合物を獲得し、
(c3)式II化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
1、ボリコナゾール中間体縮合物を生成する反応の仕込み形態を調整することにより、反応条件を温和にして制御可能にすることができる。
2、上記反応における不純物Aを0.74%以下に制御し、不純物Aの生成を低減できる。
3、上記反応において鉛粉が使用されておらず、劇毒金属が薬品に残存するリスクを解消することができ、また、当該反応中に亜鉛粉に対して単独に賦活処理を行う必要がない。
実施例1:
窒素ガス雰囲気下、20±5℃にて、フラスコにTHF(160g)及び化合物III(20g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(13.6g)及び亜鉛粉(8.6g)を加えて懸濁液を形成し、当該懸濁液にヨウ素(2.0g)と化合物IV(30g)とのTHF(160g)溶液を滴下し、反応させた。3時間反応した後、酢酸(5.6g)と水(160mL)との混合溶液を滴下して反応を停止させた。反応で得られた混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(208g)、水(100mL)及び酢酸(5.8g)を更に加え、攪拌した後、静置して成層させた。水層をジクロロメタン(110g)で一回洗浄し,有機相を合併した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥濃縮後に塩酸を滴下して塩とし、結晶析出させて固体が得られた。当該固体を50℃下で真空乾燥して、(2R,3S/2S,3R)−3−(6−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノール塩酸塩(式II化合物塩酸塩)粗製品(24.5g,収率65.1%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.74%であった。
窒素ガス雰囲気下、20±5℃にて、フラスコにTHF(80g)及び化合物III(10g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(6.8g)及び亜鉛粉(4.3g)を加えて懸濁液を形成し、当該懸濁液にヨウ素(2.0g)と化合物IV(15g)とのTHF(80g)溶液を滴下し、反応させた。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(11.7g、収率62.3%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.72%であった。
窒素ガス雰囲気下、20±5℃にて、フラスコにTHF(80g)、化合物III(10g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(6.8g)及び亜鉛粉(4.3g)を加えて懸濁液を形成し、当該懸濁液にヨウ素(1.0g)と化合物IV(11.8g)とのTHF(80g)溶液を滴下し、反応させた。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(12.3g、収率65.3%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.72%であった。
窒素ガス雰囲気下、15±5℃にて、フラスコにTHF(160g)、化合物III(10g)、化合物IV(16.1g)、及びZnCl2(6.8g)をこの順に加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に亜鉛粉(4.3g)を加えて、反応させた。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(12.1g、収率64.4%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.68%であった。
窒素ガス雰囲気下、15±5℃にて、フラスコにTHF(80g)及び化合物III(10g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(6.8g)及び亜鉛粉(4.3g)を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に化合物IV(15g)のTHF(80g)溶液を滴下した後、ヨウ素(1.0g)を加えて、反応させた。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(10.1g、収率53.7%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.6%であった。
窒素ガス雰囲気下、15±5℃にて、フラスコに、THF(80g)及び化合物III(10g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(6.8g)及び亜鉛粉(4.3g)を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液にジブロマンチン(1.3g)と化合物IV(16.1g)とのTHF(80g)溶液を滴下して、反応させた。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(9.4g、収率50.1%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.5%であった。
窒素ガス雰囲気下、15±5℃にて、フラスコにTHF(80g)及び化合物III(10g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(6.8g)及び亜鉛粉(4.3g)を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に化合物IV(16.1g)のTHF(80g)溶液を滴下した後、ジブロマンチン(1.3g)を加えて、反応させた。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(10.4g、収率55.3%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が1.3%であった。
窒素ガス雰囲気下、15±5℃にて、フラスコにTHF(80g)及び化合物III(10g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(6.8g)及び亜鉛粉(4.3g)を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に臭素(1.0g)と化合物IV(16.1g)とのTHF(80g)溶液を滴下して、反応させた。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(11.4g、収率60.7%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.63%であった。
窒素ガス雰囲気下、15±5℃にて、フラスコにTHF(80g)及び化合物III(10g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ZnCl2(6.8g)及び亜鉛粉(4.3g)を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に化合物IV(15g)のTHF(80g)溶液を滴下し、その後、臭素(1.3g)を加えて、反応させる。3時間反応した後、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(11.1g、収率59.1%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が0.5%であった。
窒素ガス雰囲気下、20±5℃にて、フラスコにTHF(100g)を加え、亜鉛粉(8.6g)及びZnCl2(13.6g)を加え、攪拌して懸濁液が得られ、当該懸濁液に、THF(60g)に溶解されたヨウ素(1.8g)を10分間かけてゆっくりと加え、混合物が得られた。そして、上記混合物に、テトラヒドロフラン(160g)に化合物III(20g)、化合物IV(30g)及びヨウ素(0.2g)が溶解された混合液をゆっくりと加え、反応させた。3時間反応し、続きの後処理を実施例1と同様にした。式II化合物塩酸塩粗製品(23.2g、収率62%)が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Aの含量が9%であった。
水素化釜に、メタノール(69g)、化合物式II(10g)、酢酸ナトリウム結晶(7.6g)、及びパラジウム炭素7%(湿量基準)(0.7g)を抽入した。反応釜を窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスを0.4MPaになるまで加え、5分間保圧してガス漏れの有無を確認した。更に水素ガスで三回置換し、水素ガスを0.3MPaになるまで加圧し、温度を25〜30℃に制御し、30分間内に圧力が下がらないまで(圧力が0.2MPaに下がれば0.3Mpaまで加圧する)、3〜5時間攪拌して反応させた。排出し、反応で得られた混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(40g)及び水(24g)を加え、抽出して成層させ、水層に対してジクロロメタンで(40g)更に二回抽出し、有機相を合併した。有機相に水(30g)を加え、液体苛性ソーダを滴下してpH9〜11に調整し、成層させた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濾液を減圧濃縮して濃縮物が得られた。そして、得られた濃縮物にイソプロパノール(19g)を加え、撹拌加熱して20分間還流させた後、20〜30℃に降温し、1時間保温攪拌し、引き続き0℃に降温し、2時間保温攪拌し、大量の沈殿物が析出した。ろ過し、ろ過ケークを真空乾燥し、式VI化合物(7.1g,85%)が得られた。
フラスコに、アセトン(58.5g)、メタノール(19.5g)、化合物式VI(3.5g)を加え、攪拌して清澄まで溶解させた後、(−)−10−カンファースルホン酸(2.3g)を加え、加熱して還流させ、還流状態を30分間保持した。反応混合物を30℃に降温し、30℃にて安定になった後、1時間かけてゆっくりと20℃に降温し、2時間保温攪拌した。ろ過し、ろ過ケークを真空乾燥して、ボリコナゾール分割物の(−)−10−カンファースルホン酸塩、即ち、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロピリミジン−4−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブタノールの(−)−10−カンファースルホン酸塩(1.9g,32%)が得られた。得られたボリコナゾール分割物の(−)−10−カンファースルホン酸塩を、ジクロロメタン溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウムを滴下して遊離させることにより、ボリコナゾールが得られた。
Claims (10)
- 反応式1に示すように、式IIIで示される化合物と、式IVで示される化合物とを、亜鉛及びロイス酸の存在下で、並びに賦活剤の存在する又は存在しない下で、特定な反応温度で、非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む、式IIで示されるボリコナゾールの重要中間体縮合物又はその酸付加塩の合成方法であって、
[反応式1]
(a1)前記化合物式III、亜鉛及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合して懸濁液を形成し、
(b1)前記化合物式IVを非プロトン性有機溶媒と混合し(その中に、賦活剤が任意に存在する。)、溶液を形成し、
(c1)前記ステップ(b1)で形成された溶液を、前記ステップ(a1)で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ、式IIで示される前記中間体縮合物を獲得し、
(d1)前記式II化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
或いは、
(a2)前記化合物式III、亜鉛及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合して懸濁液を形成し、
(b2)前記化合物式IVを非プロトン性有機溶媒と混合し、溶液を形成し、
(c2)前記ステップ(b2)で形成された溶液を、前記ステップ(a2)で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ(その中に、賦活剤が任意に存在する。)、前記式IIで示される前記中間体縮合物を獲得し、
(d2)前記式II化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
或いは、
(a3)前記化合物式III、前記化合物式IV及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合させ、懸濁液を形成し、
(b3)亜鉛を前記懸濁液に加え(その中に、賦活剤が任意に存在する。)、前記式IIで示される前記中間体縮合物を獲得し、
(c3)前記式II化合物をその酸付加塩に任意に変換する。 - 前記賦活剤が存在する、ことを特徴とする請求項1に記載の合成方法。
- 前記賦活剤は、ヨウ素、臭素、ジブロマンチン、又は1,2−ジブロモエタンを含み、好ましくはヨウ素及び臭素である、ことを特徴とする請求項2記載の合成方法。
- 前記賦活剤の使用量と前記化合物式IIIとの重量比が0.05〜2.0:1であり、好ましくは0.1〜0.2:1である、ことを特徴とする請求項2又は3記載の合成方法。
- 前記亜鉛と、前記化合物式IVの使用量と、前記化合物式IIIとのモル比が1〜10:0.5〜2.5:1であり、好ましくは1.2〜1.5:1.1〜1.5:1である、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の合成方法。
- 前記反応の温度が0〜50℃であり、好ましくは10〜25℃である、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の合成方法。
- 反応中に使用される前記ロイス酸は、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、アルミナ、チタンテトライソプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、又は、ホウ酸トリメチルを含み、好ましくは塩化亜鉛である、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の合成方法。
- 前記ステップ(a1)と前記ステップ(b1)、或いは、前記ステップ(a2)と前記ステップ(b2)は、使用される前記非プロトン性有機溶媒が同じである、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の合成方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒は、C2〜C10の非プロトン性有機溶媒であり、好ましくは置換又は未置換のエーテル溶媒、アルカン溶媒、或いは、芳香炭化水素溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の合成方法。
- 具体的な合成ルートは以下の通りであり、請求項1に記載の合成方法により調製された前記中間体縮合物式II又はその酸付加塩を、更に還元して式IVを得た後、分割してボリコナゾールを獲得することを含む、ボリコナゾールの合成方法。
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