JP2019214590A - 抗炎症性トリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
AA1は、α−アミノ酸、Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
AA2は、α−アミノイソ酪酸(Aib)、t−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド、t−ブチルグリシンアミド、Nα−メチルアミノ酸及びNα−メチルアミノ酸アミドより選択される)
に係るトリペプチド化合物(以下「化合物」ともいう)又はその溶媒和物若しくは水和物又はその薬学的に許容可能な塩を提供することにより達成される。
1−Nal 1−ナフチルアラニン
2−Nal 2−ナフチルアラニン
Abu α−アミノ酪酸
Aib α−アミノイソ酪酸
Ala アラニン
Arg アルギニン
Asn アスパラギン
Asp アスパラギン酸
Cha シクロへキシルアラニン
Cit シトルリン
Cys システイン
Dab α,γ−ジアミノ酪酸
Dap α,β−ジアミノプロピオン酸
Gly グリシン
His ヒスチジン
Hle ホモロイシン
Homophe ホモフェニルアラニン
Ile イソロイシン
Leu ロイシン
Lys リジン
Met メチオニン
Nle ノルロイシン
Nva ノルバリン
Orn オルニチン
Phe フェニルアラニン
Phg フェニルグリシン
Pro プロリン
Sar サルコシン
Ser セリン
t−ブチル−Gly tert−ブチルグリシン
Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Thr スレオニン
Trp トリプトファン
Tyr チロシン
Val バリン
(1)AA1は、α−アミノ酸、Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつAA2は、α−アミノイソ酪酸、t−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド及びt−ブチルグリシンアミドより選択されるか、或いは
それに代わって、式中、
(2)AA1は、α−アミノ酸、Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつAA2は、Nα−メチルアミノ酸及びNα−メチルアミノ酸アミドより選択される。
のトリペプチド化合物(以下「化合物」ともいう)である。
Boc tert−ブトキシカルボニル
BTC 炭酸ビス(トリクロロメチル)
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA エチル−ジイソプロピルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq 当量
ESI−MS エレクトロスプレー質量分析
Fmoc 9−H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル
h 時間
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
m/z 質量対電荷比
min 分
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MW 分子量
RT 室温
T 温度
tBu 第三級ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
TIS トリイソプロピルシラン
tR(分) HPLC保持時間
HPLC
分析HPLCによる分離は、Dr.Maisch(D−Ammerbuch)が製造する分析用カラムReprospher C18−DE(5μm、50×4.6mm)を用いて、Abimed(D−Langenfeld)のGilson HPLC(H2O中で試料濃度が1mg/ml)上で実施した。流量1ml/分(10分間法)で、水/0.1%トリフルオロ酢酸(v/v)(溶離液A)及びアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸(v/v)(溶離液B)の勾配を用いた。
フラクションのESI−MS分析は、Waters−Micromass(D−Eschborn)ZQ質量分析器上で実施した。
樹脂の導入
ペプチドはすべて、ClTCP(クロロ−(2’−クロロ)トリチルポリスチレン樹脂H100 33、Rapp Polymere、チュービンゲン、ドイツ)を用いたFmoc/tBu法を使って固相ペプチド合成により調製した。ペプチドアミドは、リンクアミドポリスチレン樹脂(H10023、Rapp)上で合成した。
30%ピペリジンのDMF溶液を樹脂に加え、混合物を5分間インキュベートした。樹脂をろ別し、この手順を15分間繰り返した。樹脂をろ別しDMFで洗浄した。
樹脂を無水THFで洗浄し、DIPEA(14eq)の無水THF溶液と共に1〜2分間インキュベートした。樹脂をろ別した。Fmoc−アミノ酸(3.5eq)をBTCの無水THF溶液(68mM)に溶解した。2,4,6−コリジン(10eq)を加え、懸濁液を樹脂に加えた。180分後、樹脂をろ別し、DCM、THF及びDMFで洗浄した。カップリングが完了したかどうかをクロラニル試験を行いモニタリングした。
Me2−アミノ酸(3eq)をHOBt(3eq)、3eqのHATU及びDIPEA(6eq)と共にDMFに溶解した。溶液を樹脂に加え、2時間振とうした。樹脂をろ別し、DMF、DCM及びジエチルエーテルで洗浄した。
ペプチドを樹脂から切り離し、3時間以内にトリフルオロ酢酸/TIS/水(92.5/5/2.5)で側鎖を脱保護した。溶媒を真空蒸発させた。油状物をジエチルエーテルで処理して析出させ、ジエチルエーテルで2回洗浄した。ペプチドを超音波処理によってtert−ブチルアルコール/水(80/20)に溶解し、凍結乾燥させた。対イオンと交換するために、ペプチドを酢酸に溶解し(5ml中100mg)、1時間超音波処理した。ペプチドをジエチルエーテルで析出させ、デカントし、超音波処理でtert−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥させた。
A.タンパク質レベル及び遺伝子発現に基づくサイトカイン分泌
健常なボランティアからの末梢血から及び未処置のC57BL/6マウスからの二次リンパ器官からそれぞれ初代T細胞を単離した。細胞をホルボール−12−ミリスタート−13−アセタート(PMA)/イオノマイシン及びインターフェロン−ガンマ(IFN−γ)それぞれで48時間刺激して、細胞を活性化させた。活性化した細胞は炎症誘発性サイトカインを放出する。これと平行して、ヒト(HaCaT)ケラチノサイト細胞株もPMA/イオノマイシン及びIFN−γそれぞれで活性化した。PMA/イオノマイシン及びIFN−γそれぞれを投与すると、炎症誘発性サイトカインであるIL−1、IL−2、IL−6、IL−17、IFN−γ又はTNF−αの放出が増加したことが公知である。同時に、抗炎症性IL−10の放出が阻害された。PMA/イオノマイシン及びIFN−γそれぞれの添加2日後に、細胞が活性化されていることを実証するために上清においてIL−1分泌の誘導を調べた。これに続いて、細胞に様々な投与量(10−7M、10−9M及び10−11M)のトリペプチド、PBS(陰性対照)並びに陽性対照としてのアルファメラノサイト刺激ホルモン(α−MSH)、K(D)PT、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)及びデキサメタゾンそれぞれを投与した。刺激後48時間及び72時間経過してからトリペプチドの抗炎症特性を調べた。上清における炎症誘発性サイトカインの分泌が低減したことを示すために13項目同時測定システム(13-plex-system)に基づいたFACS解析を用いた。IL−1、IL−2、IL−6、IL−12p70 IL−17、IFN−γ及びTNF−αのデータが最も関連性が高いと考えられる。よって、トリペプチドの抗炎症特性の解析は、好ましくは、これらの解析物について得られた結果に基づく。また、この結果をmRNAの調製及びそれに続くRT−qPCR解析によって検証した。この方法を用いて、IL−6、IL−17、IFN−γ及びTNF−αのような炎症誘発性マーカーの遺伝子発現を調べた。
C57BL/6マウスにLPSを皮内注射する。次の日、TNF−αを皮内注射して血管炎を誘発させる。さらに、エバンスブルーを注射する。TNF−αの注射から24時間後にマウスを屠殺する。耳の厚さを測定し、点状出血をカウントすることにより血管炎の程度を評価する。耳組織内のエバンスブルーの含有量は血管透過性のマーカーである。耳は、組織像、FACS及びRT−qPCRによって解析する。例13を投与(皮下)すると、耳の厚さ及び点状出血数が低下した。組織像では炎症性浸潤の低下が見られた。
Balb/cマウスにおける乾癬は、局所的にイミキモドを8日間毎日投与することにより誘発する。動物に試験物質を投与する(局所的又は全身的)。9日目に、臨床スコアシステムを用いて皮膚表現型を特性決定する(0=正常なマウスの皮膚;1=軽度に発赤;2=紅斑;3=紅斑、腫脹;4=紅斑、腫脹、落屑;5=紅斑、腫脹、落屑、(血性)病変)。皮膚は、組織学的に解析する。リンパ節は、フローサイトメトリー及びRT−qPCRにより解析する。病変皮膚におけるmRNA発現は、RT−qPCRにより解析する。血清におけるサイトカイン濃度は、Luminextechnologyを用いて評価する。
飲料水中の2.5%デキストラン硫酸塩(DSS)をC57BL/6マウスに7日間投与することにより大腸炎を誘発する。試験物質をマウスに投与する。毎日体重を計る。8日目にマウスを8匹屠殺する。便潜血検査を実施する。結腸の大きさを測定する。H&E染色におけるスコアシステムを用いて大腸炎を調べる。結腸試料におけるmRNA発現はRT−qPCRにより解析する。
皮膚浸透試験は切除したヒトの皮膚を用いて実施する。術後に組織試料を生理食塩水で洗浄し、皮下脂肪層を除去する。パンチ生検(直径20mm、3.14cm2)を採り、−20℃で保存する。透過試験の開始時に全層皮膚試料を解凍し、スワブで拭く。透過試験はFranz型拡散セルを適用して実施する。トリペプチド化合物を含有するクリーム基材を皮膚に塗布し、まんべんなく広げる。ガーゼにとった皮膚試料を、前もって32℃に温度調節した拡散セルに載置する。それぞれ30、100及び300分後、残留している製剤をスワブで除去する。拡散セルから取り出した後、パンチ生検(直径6mm)を3つ採る。トリペプチド化合物が抽出される水平切片を調製する。すべての抽出物及び受容体媒体(acceptor medium)におけるペプチド含有量をHPLC−MSで解析する。
0.02%アジ化ナトリウムを含むか又は含まないトリペプチド化合物の水溶液(1500μl)(Cペプチド=160μg/ml)を32℃及び8℃それぞれでインキュベートする。試料を0、30、100、300及び1000分後に採取する。内部標準を含有する1900μlメタノールで100μl試料を希釈し、HPLC−MSで解析する。解析はすべて3回実施する。
ヒト皮膚試料(耳の皮膚、臍の皮膚及び小児の包皮)を合わせ、液体窒素中で凍結し、均質化する。得られたヒト皮膚ホモジネートをProteinLoBind Tubes(2ml)に少量ずつ(50〜70mg)移し、使用するまで−32℃で保存する。安定性試験の開始時に、ヒト皮膚ホモジネートを解凍する。0.02%アジ化ナトリウムを含むか又は含まないトリペプチド化合物の水溶液(1500μl)(Cペプチド=160μg/ml)を加え、混合物を32℃でインキュベートする。試料を0、30、100、300及び1000分後に採取した。内部標準を含有する1900μlメタノールで100μl試料を希釈し、HPLC−MSで解析する。解析はすべて3回実施する。
例3用の組成物:
本発明の化合物の経口用組成物の具体的態様として、21mgの例3を十分な量の微粉化ラクトースと調合して、合計量を580〜590mgにし、大きさが0号のハードゼラチンカプセルに充填した。
本発明の化合物の経口用組成物の別の具体的態様として、17mgの例9を十分な量の微粉化ラクトースと調合して、合計量を580〜590mgにし、大きさが0号のハードゼラチンカプセルに充填した。
[項1]
以下に示す一般式(1):
AA1は、α−アミノ酸、Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
AA2は、α−アミノイソ酪酸(Aib)、t−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド、t−ブチルグリシンアミド、Nα−メチルアミノ酸及びNα−メチルアミノ酸アミドより選択される)
に係るトリペプチド化合物又はその溶媒和物若しくは水和物又はその薬学的に許容可能な塩。
[項2]
一般式(1)において、
AA1が、α−アミノ酸、Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
AA2が、α−アミノイソ酪酸、t−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド及びt−ブチルグリシンアミドより選択されるか、
或いは
AA1が、α−アミノ酸、Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
AA2が、Nα−メチルアミノ酸及びNα−メチルアミノ酸アミドより選択される、
項1に記載のトリペプチド化合物。
[項3]
一般式(2):
AA1は、α−アミノ酸、Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
AA2は、Nα−メチルアミノ酸及びNα−メチルアミノ酸アミドより選択される)
によりさらに規定される、項1及び/又は項2に記載の化合物。
[項4]
一般式(1)及び/又は一般式(2)において、
AA1が、Nα,Nα−ジメチルアミノ酸であり、
AA2が、Nα−メチルアミノ酸である、
項1〜3のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
[項5]
AA1の定義において、前記Nα−メチルアミノ酸及びNα,Nα−ジメチルアミノ酸が、Nα−メチル−1−Nal、Να,Να−ジメチル−1−Nal、Nα−メチル−2−Nal、Nα,Nα−ジメチル−2−Nal、Nα−メチル−Abu、Nα,Nα−ジメチル−Abu、Nα−メチル−Ala、Nα,Nα−ジメチル−Ala、Nα−メチル−Arg、Nα,Nα−ジメチル−Arg、Nα−メチル−Asn、Nα,Nα−ジメチル−Asn、Nα−メチル−Cha、Nα,Nα−ジメチル−Cha、Nα−メチル−Cit、Nα,Nα−ジメチル−Cit、Nα−メチル−Cys、Nα,Nα−ジメチル−Cys、Nα−メチル−Dab、Nα,Nα−ジメチル−Dab、Nα−メチル−Dap、Nα,Nα−ジメチル−Dap、Sar、Nα,Nα−ジメチル−Gly、Nα−メチル−His、Nα,Nα−ジメチル−His、Nα−メチル−Hle、Nα,Nα−ジメチル−Hle、Nα−メチル−Homophe、Nα,Nα−ジメチル−Homophe、Nα−メチル−Ile、Nα,Nα−ジメチル−Ile、Nα−メチル−Leu、Nα,Nα−ジメチル−Leu、Nα−メチル−Lys、Nα,Nα−ジメチル−Lys、Nα−メチル−Met、Nα,Nα−ジメチル−Met、Nα−メチル−Nle、Nα,Nα−ジメチル−Nle、Nα−メチル−Nva、Nα,Nα−ジメチル−Nva、Nα−メチル−Orn、Nα,Nα−ジメチル−Orn、Nα−メチル−Phe、Nα,Nα−ジメチル−Phe、Nα−メチル−Phg、Nα,Nα−ジメチル−Phg、Nα−メチル−Ser、Nα,Nα−ジメチル−Ser、Nα−メチル−t−ブチル−Gly、Nα,Nα−ジメチル−t−ブチル−Gly、Nα−メチル−Tic、Nα−メチル−Thr、Nα,Nα−ジメチル−Thr、Nα−メチル−Trp、Nα,Nα−ジメチル−Trp、Nα−メチル−Tyr、Nα,Nα−ジメチル−Tyr、Na−メチル−Val、Nα,Nα−ジメチル−Val、Nα−メチル−2−チエニルアラニン、Nα、Nα−ジメチル−2−チエニルアラニン、Nα−メチル−3−ベンゾチエニルアラニン、Nα,Nα−ジメチル−3−ベンゾチエニルアラニン、Nα−メチル−2−ピリジルアラニン、Nα,Nα−ジメチル−2−ピリジルアラニン、Nα−メチル−3−ピリジルアラニン及びNα,Nα−ジメチル−3−ピリジルアラニンからなる群より選択され、ここで、Pheは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CH2NH2、−CH2NH(C1〜C6アルキル)、−CH2N(C1〜C6アルキル)2、OH、ハロゲン、−CN、CF3、−NHC(O)CH3、−C(O)CH3、−OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2及び−C1〜C6アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基によって置換されていてもよい、項1〜4のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
[項6]
AA2の定義において、前記Nα−メチルアミノ酸及びNα−メチルアミノ酸アミドが、Nα−メチル−Abu−OH、Nα−メチル−Ala−OH、Sar−OH、Nα−メチル−Hle−OH、Nα−メチル−Ile−OH、Nα−メチル−Leu−OH、Nα−メチル−Nle−OH、Nα−メチル−Nva−OH、Nα−メチル−Ser−OH、Nα−メチル−t−ブチル−Gly−OH、Nα−メチル−Thr−OH、Nα−メチル−Val−OH、Nα−メチル−Abu−NH2、Nα−メチル−Ala−NH2、Sar−NH2、Nα−メチル−Hle−NH2、Nα−メチル−Ile−NH2、Nα−メチル−Leu−NH2、Nα−メチル−Nle−NH2、Nα−メチル−Nva−NH2、Na−メチル−Ser−NH2、Nα−メチル−t−ブチル−Gly−NH2、Nα−メチル−Thr−NH2及びNα−メチル−Val−NH2からなる群より選択される、項1〜4のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
[項7]
AA1の定義において、前記α−アミノ酸が、1−Nal、2−Nal、Abu、Ala、Arg、Asn、Cha、Cit、Cys、Dab、Dap、Gly、His、Hle、Homophe、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Nva、Orn、Phe、Phg、Ser、t−ブチル−Gly、Tic、Thr、Trp、Tyr、Val、2−チエニルアラニン、3−ベンゾチエニルアラニン、2−ピリジルアラニン及び3−ピリジルアラニンからなる群より選択され、ここで、Pheは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CH2NH2、−CH2NH(C1〜C6アルキル)、−CH2N(C1〜C6アルキル)2、OH、ハロゲン、−CN、CF3、−NHC(O)CH3、−C(O)CH3、−OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2及び−C1〜C6アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基によって置換されていてもよい、項1〜3のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
[項8]
AA1が、Lys、Orn、Nle及びPheから選択される、項7に記載のトリペプチド化合物。
[項9]
一般式(1)において、
AA1が、Lys、Orn、Nle、Phe、Nα−メチル−Phe、Nα,Nα−ジメチル−Nle、及びNα,Nα−ジメチル−Pheより選択され、かつ
AA2が、α−アミノイソ酪酸、t−ブチルグリシン、及びα−アミノイソ酪酸アミドである、
項1及び/又は項2に記載のトリペプチド化合物。
[項10]
H−(L)−Lys−(D)−Pro−Aib−OH、H−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−OH、H−(L)−Lys−(L)−Pro−Aib−OH、H−(L)−Lys−(L)−Pro−(L)−t−ブチル−Gly−OH、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−OH、H−(L)−Lys−(L)−Pro−Aib−NH2、H−(L)−Orn−(L)−Pro−Aib−OH、H−(L)−Nle−(L)−Pro−Aib−OH、H−(L)−Phe−(L)−Pro−Aib−OH、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−NH2、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Val−OH、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Nle−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−OH、Nα−メチル−(D)−Phe−(L)−Pro−Aib−OH、H−(D)−Phe−(L)−Pro−Aib−OH、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Phe−(L)−Pro−Aib−OH、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Nle−(L)−Pro−Aib−OH、若しくはNα,Nα−ジメチル−(L)−Phe−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−OHからなる群より選択される項1〜9のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
[項11]
薬剤としての使用のための、項1〜10のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
[項12]
急性及び慢性炎症性疾患、急性及び慢性疼痛、掻痒症、低ナトリウム血症、浮腫、イレウス、咳及び緑内障を含む群より選択される疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、項11に記載の薬剤としての使用のためのトリペプチド化合物。
[項13]
前記炎症性疾患が、心血管炎症、神経炎症、骨格炎症、皮膚炎症、筋肉炎症、胃腸炎症、眼炎症、耳炎症、虫刺咬による炎症及び創傷治癒による炎症;アテローム性動脈硬化症、虚血、再狭窄及び血管炎;喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、硬皮症、アトピー性皮膚炎及び全身性エリテマトーデス、関節炎、滑膜炎、骨髄炎、関節リウマチ、変形性関節炎及び強直性脊椎炎;敗血症及び敗血性ショック、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性及び肥満、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、IBD及びIBS、並びに、腫瘍増殖、腫瘍転移又は移植拒絶反応による炎症性の疾患及び症状を含む群より選択される、項12に記載の薬剤としての使用のためのトリペプチド化合物。
[項14]
前記炎症性疾患が、胃腸管の炎症性疾患、特にクローン病及び/又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性又は慢性炎症性変化、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、膵臓炎、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症による心血管炎症、虚血、再狭窄及び/又は血管炎、敗血症(sepsis)、敗血症(septicemia)、アレルギー、喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶反応、関節リウマチのような関節の炎症性疾患、外陰腟炎、及び/又は脳、皮膚、毛嚢、尿生殖路及び目の炎症性疾患、副鼻腔炎、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、骨関節炎、眼炎症、耳炎症及び/又は自己免疫性炎症、乾癬、乾癬性関節炎、接触皮膚炎、アトピー性湿疹、円形脱毛症、強皮症及び他の繊維性疾患、全身性エリテマトーデス、蕁麻疹、扁平苔癬、リンパ腫及び/又はアレルギー性疾患を含む群より選択されるか、或いは肥満細胞の関与により特徴付けられる、項12及び/又は項13に記載の薬剤としての使用のためのトリペプチド化合物。
[項15]
項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、薬剤。
Claims (9)
- 以下に示す一般式(1):
AA1は、Nα,Nα−ジメチル−Lys、Lys、及びOrnより選択され、かつ
AA2は、Nα−メチル−Thr−OH、Nα−メチル−Val−OH、及びNα−メチル−Thr−NH2より選択される)
に係るトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - H−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−OH、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−OH、Nα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−NH2、及びNα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Val−OHからなる群より選択される請求項1に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記トリペプチド化合物がNα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−OHである、請求項1に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記トリペプチド化合物がNα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Thr−NH2である、請求項1に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記トリペプチド化合物がNα,Nα−ジメチル−(L)−Lys−(D)−Pro−Nα−メチル−(L)−Val−OHである、請求項1に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、薬剤。
- 前記疾患が、急性及び慢性炎症性疾患、急性及び慢性疼痛、掻痒症、低ナトリウム血症、浮腫、イレウス、咳及び緑内障を含む群より選択される、請求項6に記載の薬剤。
- 前記炎症性疾患が、心血管炎症、神経炎症、骨格炎症、皮膚炎症、筋肉炎症、胃腸炎症、眼炎症、耳炎症、虫刺咬による炎症及び創傷治癒による炎症;アテローム性動脈硬化症、虚血、再狭窄及び血管炎;喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、硬皮症、アトピー性皮膚炎及び全身性エリテマトーデス、関節炎、滑膜炎、骨髄炎、関節リウマチ、変形性関節炎及び強直性脊椎炎;敗血症及び敗血性ショック、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性及び肥満、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、IBD及びIBS、並びに、腫瘍増殖、腫瘍転移又は移植拒絶反応による炎症性の疾患及び症状を含む群より選択される、請求項7に記載の薬剤。
- 前記炎症性疾患が、胃腸管の炎症性疾患、特にクローン病及び/又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性又は慢性炎症性変化、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、膵臓炎、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症による心血管炎症、虚血、再狭窄及び/又は血管炎、敗血症(sepsis)、敗血症(septicemia)、アレルギー、喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶反応、関節リウマチのような関節の炎症性疾患、外陰腟炎、及び/又は脳、皮膚、毛嚢、尿生殖路及び目の炎症性疾患、副鼻腔炎、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、骨関節炎、眼炎症、耳炎症及び/又は自己免疫性炎症、乾癬、乾癬性関節炎、接触皮膚炎、アトピー性湿疹、円形脱毛症、強皮症及び他の繊維性疾患、全身性エリテマトーデス、蕁麻疹、扁平苔癬、リンパ腫及び/又はアレルギー性疾患を含む群より選択されるか、或いは肥満細胞の関与により特徴付けられる、請求項7又は8に記載の薬剤。
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