ES2710198T3

ES2710198T3 - Tripéptidos antiinflamatorios

Info

Publication number: ES2710198T3
Application number: ES14771588T
Authority: ES
Inventors: Michael Soeberdt; Ulrich Knie; Christoph Abels
Original assignee: Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel
Current assignee: Dr August Wolff GmbH and Co KG Arzneimittel
Priority date: 2013-09-23
Filing date: 2014-09-23
Publication date: 2019-04-23
Anticipated expiration: 2034-09-23
Also published as: US10227379B2; WO2015040235A1; CN105636975B; US20160244484A1; MX2016003533A; EP3049428A1; HK1222866A1; JP6913130B2; EP3049428B1; JP2016535761A; PL3049428T3; US20190153029A1; HUE042476T2; RU2669939C2; CN105636975A; BR112016006348A2; SG11201602161XA; AU2014323008B2; CA2922239A1; NZ717192A

Abstract

Un compuesto tripeptídico según la fórmula general (1) como se muestra a continuación o un solvato o hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula** en la que AA1 se selecciona de Lys, Orn, Nle, Phe, Nα-metil-Phe, Nα,Nα-dimetil-Nle, Nα,Nα-dimetil-Phe y Nα,Nα-dimetil-Lys; y AA2 se selecciona de ácido α-aminoisobutírico, t-butilglicina, amida del ácido α-aminoisobutírico, Nα-metil-Thr-OH, Nα-metil-Thr-NH2 y Nα-metil-Val-OH.

Description

DESCRIPCION

Tripeptidos antiinflamatorios

[0001] La presente invention se refiere a compuestos tripeptldicos y a su uso como medicamento, en particular como agentes antiinflamatorios.

[0002] El tratamiento de la inflamacion es de gran importancia en medicina. Los tratamientos existentes, sin embargo, son insuficientes o problematicos. La inflamacion transitoria es un mecanismo beneficioso que protege a los mamlferos de los patogenos invasores. La inflamacion incontrolada causada por respuestas inmunitarias innatas o bien adaptativas, sin embargo, puede conducir a dano de tejido y dolor y es la causa subyacente de muchas dolencias, incluyendo asma as! como otras enfermedades alergicas, infecciosas, autoinmunitarias, degenerativas e idiopaticas. Los tratamientos existentes a menudo exhiben una eficacia baja, retardada o solo temporal, efectos secundarios indeseables y/o falta de selectividad.

[0003] En vista del gran numero de tipos de inflamacion y enfermedades asociadas con inflamacion y las deficiencias de los farmacos actualmente disponibles, existe una gran necesidad de nuevos agentes activos para tratar eficazmente estas enfermedades y sus slntomas sin efectos inmunosupresores adversos.

[0004] El documento WO88/00833 divulga el uso del tripeptido Lys-Pro-Val para la preparation de un medicamento para tratar la inflamacion.

[0005] El documento WO02/064131 describe compuestos inhibidores de la inflamacion como Lys-Pro-Thr.

[0006] El documento WO02/094856 se refiere a analogos y peptidomimeticos de glicil-L-prolil-L-acido glutamico (GPE).

[0007] El documento WO03/002593 divulga inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).

[0008] El documento WO2007/080194 describe el uso de inhibidores de tripeptidil peptidasa II (TPP II) para potenciar la eficacia de la terapia del cancer por irradiation gamma.

[0009] El documento WO2007/088099 divulga el uso de inhibidores de TPP II en el tratamiento de isquemia y neurodegeneracion.

[0010] El documento WO2009/000296 describe el uso de inhibidores de TPP II en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias y el rechazo de trasplantes.

[0011] El documento WO2009/000297 divulga el uso de inhibidores de TPP II para uso en combination con quimioterapia para el tratamiento del cancer.

[0012] El documento WO2012/102832 describe el tratamiento de trastornos del espectro del autismo usando glicil-L-2-metilpropil-L-acido glutamico.

[0013] La invencion estaba basada en el objeto de proporcionar compuestos novedosos que puedan usarse como compuestos activos farmaceuticos, en particular para combatir la inflamacion. Es otro objeto de la presente invencion la provision de tales compuestos con una estabilidad aumentada y una biodisponibilidad mejorada, siendo al mismo tiempo seguros y fiables para los pacientes.

[0014] Estos objetos se consiguen mediante la provision de compuestos tripeptldicos (de aqul en adelante tambien “compuestos”) segun la formula general (I) como se muestra a continuation o un solvato o hidrato de los mismos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:

en la que:

AA1 y AA2 son como se definen en la revindication 1.

[0015] Se ha encontrado sorprendentemente que estos compuestos novedosos de la invencion pueden usarse eficazmente como compuestos farmaceuticos activos en medicamentos, en particular para tratar enfermedades inflamatorias, mientras que al mismo tiempo tienen una estabilidad aumentada y biodisponibilidad mejorada en comparacion con los compuestos conocidos en la tecnica anterior. Ademas, estan libres de efectos secundarios indeseables y son seguros para los pacientes al no mostrar toxicidad.

[0016] Segun la presente invencion, el termino “amida” incluye -C(O)NH2, -C(O)NHR y -C(O)NR2 en los que R es alquilo C1-C6. Preferiblemente, el termino amida significa -C(O)NH2.

[0017] Ademas, segun la presente invencion, el termino alquilo C1-C6 comprende metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, n-butilo e isobutilo, n-pentilo e isopentilo y n-hexilo e isohexilo. Halogeno comprende preferiblemente Cl, Br e I.

[0018] Ademas, segun la invencion se usan las siguientes definiciones:

1-Nal 1- naftilalanina

2-Nal 2- naftilalanina

Abu acido a-aminobutlrico

Aib acido a-aminoisobutlrico

Ala alanina

Arg arginina

Asn asparagina

Asp acido aspartico

Cha ciclohexilalanina

Cit citrulina

Cys cistelna

Dab acido a,Y-diaminobutlrico

Dap acido a,p-diaminopropionico

Gly glicina

His histidina

Hle homoleucina

Homophe homofenilalanina

Ile isoleucina

Leu leucina

Lys lisina

Met metionina

Nle norleucina

Nva norvalina

Orn ornitina

Phe fenilalanina

Phg fenilglicina

Pro prolina

Sar sarcosina

Ser serina

f-butil-Gly terc-butilglicina

Tic acido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxllico

Thr treonina

Trp triptofano

Tyr tirosina

Val valina

[0019] Son mas preferidos segun la invencion los compuestos tripeptldicos (de aqul en adelante tambien “compuestos”) segun la formula general (2):

En la que AA1 y AA2 son como se definen en la reivindicacion 1.

[0020] Estos compuestos proporcionan una eficacia mejorada adicional, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, y una estabilidad y biodisponibilidad aumentadas.

[0021] Los Na-metilaminoacidos y Na,Na-dimetilaminoacidos en la definition de AA1 segun la invencion son Na,Na-dimetil-Lys, Na,Na-dimetil-Nle, Na-metil-Phe y Na,Na-dimetil-Phe. La Phe puede sustituirse por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -CH2NH2, -CH2NH(alquilo Ci-C6), -CH2N(alquilo Ci-C6)2, OH, halogeno, -CN, CF3, -NHC(O)CHa, -C(O)CHa, -O-alquilo C1-C6, -C(O)NH2 y alquilo Ci-C6.

[0022] Los Na-metilaminoacidos y amidas de Na-metilaminoacidos en la definition de AA2 segun la invention son are Na-metil-Thr-OH, Na-metil-Val-OH y Na-metil-Thr-NH2.

[0023] En la definicion de AA1 segun la invencion, los a-aminoacidos se seleccionan del grupo consistente en Lys, Nle, Orn y Phe. La Phe puede sustituirse por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo Ci-C6)2, -CH2NH2, -CH2NH(alquilo C1-C6), -CH2N(alquilo Ci-C6)2, OH, halogeno, -CN, CF3, -NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -O-alquilo C1-C6, -C(O)NH2 y -alquilo C1-C6. Los compuestos tripeptldicos preferidos segun la presente invencion son aquellos en los que en la formula general (1) AA1 se selecciona de Lys, Orn, Nle, Phe, Na-metil-Phe, Na,Na-dimetil-Nle y Na,Na-dimetil-Phe y AA2 es acido a-aminoisobutlrico, f-butilglicina y amida de acido a-aminoisobutlrico.

[0024] Los compuestos tripeptldicos particularmente preferidos segun la presente invencion se seleccionan del grupo consistente en H-(L)-Lys-(D)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-(L)-f-butil-Gly-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-Aib-NH2, H-(L)-Orn-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Nle-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-NH2, Na,Na-dimetil-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Val-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Nle-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH, Nametil-(D)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, H-(D)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Nle-(L)-Pro-Aib-OH o Na,Na-dimetil-(L)-Phe-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH, o un solvato o hidrato de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

[0025] Los compuestos segun la invencion pueden usarse ademas en forma de sus acidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular las sales fisiologicamente aceptables, o en forma de sus solvatos, en particular sus hidratos.

[0026] Las sales farmaceuticamente aceptables pueden ser sales de adicion de base. Estas incluyen sales de los compuestos segun la invencion con bases inorganicas, tales como hidroxidos de metal alcalino, hidroxidos de metal alcalinoterreo o con bases organicas tales como monoetanolamina, dietanolamina o trietanolamina.

[0027] Las sales de adicion de acido, en particular con acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido sulfurico o acido fosforico, o con acidos carboxllicos o sulfonicos organicos adecuados, o con aminoacidos, pueden usarse ademas ventajosamente.

[0028] Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos segun la invencion se eligen, por ejemplo, del grupo que comprende cloruros, bromuros, yoduros, clorhidratos, bromhidratos, sulfonatos, metanosulfonatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, sulfitos, hidrogenosulfitos, fosfatos, nitratos, metanoatos, acetatos, propionatos, lactatos, citratos, glutaratos, maleatos, malonatos, malatos, succinatos, tartratos, oxalatos, fumaratos, benzoatos, ptoluenosulfonatos y/o sales de aminoacidos, preferiblemente los aminoacidos proteinogenicos.

[0029] Los compuestos segun la invencion son adecuados para uso como medicamentos. Son capaces de tener una action analgesica, antipiretica, antiprurltica, antiinflamatoria y/o espasmolltica. Segun la invencion, los compuestos y los medicamentos que contienen los compuestos se usan preferiblemente en un procedimiento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades elegidas del grupo que comprende enfermedades inflamatorias agudas y cronicas, dolor agudo y cronico, prurito, hiponatremia, edema, Ileo, tosferina y glaucoma. Enfermedades adicionales que pueden tratarse segun la invencion son EM (esclerosis multiple), enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

[0030] En realizaciones ventajosas, los compuestos segun la invencion pueden usarse en particular para tratamiento terapeutico y/o profilactico, diagnostico y/o terapia de enfermedades inflamatorias.

[0031] La invencion proporciona tambien el uso de compuestos segun la invencion para la preparation de un medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades inflamatorias.

[0032] Segun la invencion, las enfermedades relacionadas con el dolor son particularmente aquellas que implican dolor debido a reacciones inflamatorias (tambien llamadas enfermedades inflamatorias relacionadas con el dolor y dolor inflamatorio).

[0033] Ademas, segun la invencion, las enfermedades inflamatorias se eligen del grupo que comprende inflamacion cardiovascular, inflamacion neurologica, inflamacion esqueletica, inflamacion cutanea, inflamacion muscular, inflamacion gastrointestinal, inflamacion ocular, inflamacion otica, inflamacion debida a mordeduras de insectos e inflamacion debida a la curacion de heridas; aterosclerosis, isquemia, reestenosis y vasculitis; asma, slndrome de Sjogren, inflamacion pulmonar, inflamacion cronica de las vlas respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), alergia, psoriasis, artritis psoriasica, eccema, escleroderma, dermatitis atopica y lupus eritematoso sistemico, artritis, sinovitis, osteomielitis, artritis reumatoide, artrosis y espondilitis anquilosante; septicemia y choque septico, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y obesidad, colitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, EII y SI I, y las enfermedades y afecciones inflamatorias debidas a proliferacion tumoral, metastasis tumoral o rechazo de trasplante (enfermedad del injerto contra el hospedador; EICH).

[0034] En particular, las enfermedades inflamatorias se eligen del grupo que comprende enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, en particular enfermedades inflamatorias intestinales tales como enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa, cambios inflamatorios agudos o cronicos con inflamacion de la veslcula biliar, seudopolipos inflamatorios, colitis qulstica profunda, neumatosis qulstica intestinal, pancreatitis, apendicitis, inflamacion cardiovascular debida a arteriosclerosis, isquemia, reestenosis y/o vasculitis, sepsis, septicemia, alergias, asma, slndrome de Sjogren, inflamacion pulmonar, inflamacion cronica de las vlas respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), proliferacion tumoral, metastasis tumoral, rechazo de trasplante, enfermedades inflamatorias de las articulaciones tales como artritis reumatoide, vulvovaginitis y/o enfermedades inflamatorias del cerebro, piel, follculo piloso, tracto urogenital y los ojos, sinusitis, tenosinovitis, bursitis, tendinitis, epicondilitis lateral, capsulitis adhesiva, osteomielitis, inflamacion osteoartrltica, inflamacion ocular, inflamacion otltica y/o inflamacion autoinmunitaria, psoriasis, artritis psoriasica, dermatitis de contacto, eccema atopico, escleroderma y otras enfermedades fibroticas, lupus eritematoso sistemico, urticaria, liquen plano, linfoma y/o enfermedades alergicas o caracterizadas por la implicacion de mastocitos.

[0035] El purito (picor), en particular prurito pruritoceptivo, es un slntoma frecuente en enfermedades cutaneas experimentado convencionalmente como un tipo de estlmulo doloroso. La sensacion de picor desencadena el deseo de rascar el area afectada. La piel danada por el rascado a menudo ofrece a los patogenos infecciosos un buen medio nutriente y las inflamaciones de areas abiertas rascadas de la piel no son infrecuentes. Ademas, el picor y rascado mismos pueden desencadenar una reaccion inflamatoria. Las enfermedades prurlticas de piel y cabello se eligen del grupo que comprende prurito, psoriasis, artritis psoriasica, dermatitis de contacto, eccema atopico, alopecia areata, escleroderma y otras enfermedades fibroticas, lupus eritematoso sistemico, urticaria, liquen plano, linfoma y/o enfermedades alergicas o caracterizadas por la implicacion de mastocitos.

[0036] Las enfermedades en el sentido de la presente invencion comprenden tambien otras enfermedades tales como hiponatremia, edema, Ileo, tos ferina, glaucoma, ES (esclerosis multiple), enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

[0037] Los organos implicados en las enfermedades para tratar por los compuestos segun la invencion son en particular los denominados organos de barrera, a saber tracto gastrointestinal, piel, pulmon, tracto urogenital, cerebro, tracto aerodigestivo, dientes, huesos, hlgado y cabello. Realizaciones particularmente preferidas de la invencion se refieren al tratamiento de las enfermedades de los organos de barrera.

[0038] Las enfermedades del tracto gastrointestinal se eligen del grupo que comprende slndrome del intestino irritable, lesiones gastricas, ulceraciones gastrointestinales, dano exogeno y endogeno de la mucosa gastrointestinal, disfunciones del tracto gastrointestinal, adenomas, en particular en el intestino, y/o polipos juveniles.

[0039] Las enfermedades del pulmon (enfermedades respiratorias) incluyen enfermedad pulmonar inflamatoria, enfermedades pulmonares obstructivas tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedades pulmonares restrictivas, infecciones del tracto respiratorio tales como infeccion del tracto respiratorio superior, infeccion del tracto respiratorio inferior, tumores malignos y tumores benignos, enfermedades de la cavidad pleural, enfermedades vasculares pulmonares y enfermedades neonatales.

[0040] Las enfermedades del tracto urogenital incluyen nefropatla analgesica, cancer de vejiga, cistocele (vejiga calda), enfermedad renal en etapa terminal (ERET), glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, slndrome de Goodpasture, hematuria (sangre en la orina), slndrome uremico hemolltico, nefropatla de inmunoglobulina A (IgA), impotencia/disfuncion erectil, cistitis intersticial, cancer de rinon, piedras en el rinon, trasplante de rinon, infertilidad por factor masculino, slndrome nefrotico, vejiga neurogenica, enfermedad de Peyronie y enfermedad poliqulstica renal.

[0041] Se describen enfermedades adicionales que pueden tratarse con los compuestos de la presente invencion en el documento US 2011/0212882 A1.

[0042] Preferiblemente, los tripeptidos y medicamentos que contienen tripeptidos se usan para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias de la piel, de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, de enfermedades inflamatorias de los vasos (sangulneos), de inflamacion autoinmunitaria, reacciones alergicas y/o rechazos de trasplante.

[0043] Es conocido que los peptidos en general, e incluso dipeptidos pequenos como carnosina, exhiben una inestabilidad inherente (Goebel, ASB et al., Dermal Peptide Delivery Using Enhancer Molecules and Colloidal Carrier Systems - Part I: Carnosine, Skin Pharmacology & Physiology (2012), 25, 281-287). Ademas, H-Lys-Pro-Val-OH (KPV) es altamente inestable y se degrada facilmente con formation de una dicetopiperazina de lisina-prolina. Resulta una ventaja adicional de los compuestos segun la invention del hecho de que no se observa degradation o se observa reducida en solution acuosa y en presencia de tejido homogeneizado.

[0044] Otra ventaja de los compuestos de la presente invencion es la hidrofobia disminuida en comparacion con H-Lys-(D)-Pro-Thr-OH (K(D)PT). Por tanto, los compuestos muestran una penetration mejorada de las barreras biologicas. Ademas, los compuestos de la presente invencion son seguros y fiables para los pacientes. En particular, no pudo observarse toxicidad. Por tanto, los compuestos de la invencion muestran un perfil de seguridad mejorado.

[0045] Los compuestos segun la invencion o composiciones/medicamentos que contienen estos pueden administrarse por via sistemica o topica. Preferiblemente, los compuestos o composiciones/medicamentos segun la invencion se administran por via topica, en particular en forma de cremas, pomadas, emplastos o tinturas.

[0046] En el contexto de la presente invencion, el termino “tratamiento profilactico” se entiende que significa en particular que los compuestos segun la invencion pueden administrarse antes de que aparezcan los slntomas de una enfermedad o exista el riesgo de una enfermedad.

[0047] Los compuestos segun la invencion pueden administrarse segun procedimientos convencionales, por ejemplo por via oral, dermica, intranasal, transmucosa, pulmonar, enterica, bucal, rectal, intrauretral, otica, por inhalation, por medio de inyeccion, por ejemplo intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intradermica, subcutanea y/o intramuscular y/o local, por ejemplo en areas doloridas del cuerpo. La administration oral se prefiere particularmente.

[0048] Los compuestos segun la invencion pueden usarse en particular para la preparation de medicamentos llevandolos a una forma de dosificacion adecuada junto con al menos una sustancia portadora o sustancia auxiliar, por ejemplo en forma de soluciones de inyeccion, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores, suspensiones, comprimidos, parches, capsulas, emplastos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de aglomerados o granulos.

[0049] Las formas de dosificacion farmaceutica con liberation retardada (formulation de liberation mantenida) son ademas preferidas para administracion oral de los compuestos segun la invencion. Los ejemplos de formulaciones con liberacion retardada son comprimidos de matriz de liberacion mantenida, comprimidos multicapa cuyo recubrimiento puede construirse, por ejemplo, para ser resistente a jugos gastricos, tales como recubrimientos basados en goma laca, capsulas de liberacion mantenida o formulaciones que usan pollmeros biodegradables, por ejemplo pollmeros de poli(acido lactico).

[0050] Pueden usarse sustancias auxiliares farmaceuticas fisiologicamente aceptables convencionales, elegidas preferiblemente del grupo que comprende materiales portadores, cargas, disolventes, diluyentes, agentes humectantes, emulsionantes, tintes, conservantes, agentes disgregantes, lubricantes, sales para influir en la presion osmotica, sustancias tamponadoras, aromas y/o aglutinantes para la preparacion de los medicamentos.

[0051] Los compuestos de formula (1) y formula (2) segun la presente invencion pueden prepararse usando procedimientos generales de slntesis peptldica en fase solida conocidos por el especialista. Se proporciona una description mas detallada en la section de Ejemplos siguiente.

[0052] Como alternativa, los compuestos de formula (1) y formula (2) segun la presente invencion pueden prepararse tambien en solucion.

Breve descripcion de los dibujos

[0053]

La Figura 1 es un diagrama que muestra el analisis de expresion genica de citocinas proinflamatorias en linfocitos T humanos primarios. Las celulas se activaban con PMA/lonomicina y se trataban con PBS, a-MSH, K(D)PT y los Ejemplos 3, 8 y 9, respectivamente, a una concentration de 10'9 M. Se normalizan los valores a p-actina y se muestran respecto a la expresion genica en celulas estimuladas con PBS.

La Figura 2 es un diagrama que muestra el analisis de expresion genica de citocinas proinflamatorias en queratinocitos humanos (HaCaT). Las celulas se activaban con PMA/lonomicina y se trataban con PBS, a-MSH, K(D)PT y los Ejemplos 3, 8 y 9, respectivamente, a una concentracion de 10'9 M. Se normalizan los valores a p-actina y se muestran respecto a la expresion genica en celulas estimuladas con PBS.

La Figura 3 es un diagrama que muestra el analisis de expresion genica de citocinas proinflamatorias en linfocitos T de murino primarios. Las celulas se activaban con PMA/lonomicina y se trataban con PBS, a-MSH, K(D)PT y los Ejemplos 3, 8 y 9, respectivamente, a una concentracion de 10'9 M. Se normalizan los valores a p-actina y se muestran respecto a la expresion genica en celulas estimuladas con PBS.

La Figura 4 es un diagrama que muestra el analisis de expresion genica de citocinas proinflamatorias en linfocitos T humanos primarios. Las celulas se activaban con PMA/lonomicina y se trataban con PBS, a-MSH, K(D)PT, micofenolato de mofetilo (MMF), dexametasona y los Ejemplos 5, 7, 12 y 13, respectivamente, a una concentracion de 10-9 M. Se normalizan los valores a p-actina y se muestran respecto a la expresion genica en celulas estimuladas con PBS.

La Figura 5 es un diagrama que muestra el analisis de expresion genica de citocinas proinflamatorias en queratinocitos humanos (HaCaT). Las celulas se activaban con PMA/lonomicina y se trataban con PBS, a-MSH, K(D)PT, micofenolato de mofetilo (MMF), dexametasona y los Ejemplos 5, 7, 12 y 13, respectivamente, a una concentracion de 10-9 M. Se normalizan los valores a p-actina y se muestran respecto a la expresion genica en celulas estimuladas con PBS.

La Figura 6 es un diagrama que muestra el analisis de expresion genica de citocinas proinflamatorias en linfocitos T de murino primarios. Las celulas se activaban con PMA/lonomicina y se trataban con PBS, a-MSH, K(D)PT, micofenolato de mofetilo (MMF), dexametasona y los Ejemplos 5, 7, 12 y 13, respectivamente, a una concentracion de 10-9 M. Se normalizan los valores a p-actina y se muestran respecto a la expresion genica en celulas estimuladas con PBS.

EJEMPLOS

[0054] A continuacion se describen ejemplos detallados de la invencion. En ellos, diversos slmbolos y abreviaturas de reactivos tienen los siguientes significados:

Boc terc-butoxicarbonilo

BTC carbonato de bis(triclorometilo)

DIC N,N'-diisopropilcarbodiimida

DIPEA etildiisopropilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfoxido

eq. equivalentes

ESI-MS electropulverizacion-espectrometrla de masas

Fmoc 9-H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo

h hora(s)

HATU hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-metanaminio HOBt 1-hidroxibenzotriazol

HOAc acido acetico

HPLC cromatografla llquida de alta resolution

m/z relacion de masa a carga

min minuto(s)

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

PM peso molecular

TA temperatura ambiente

T temperatura

tBu butilo terciario

TFA acido trifluoroacetico

TIS triisopropilsilano

tR (min) tiempo de retention de HPLC

Procedimientos analfticos

HPLC

[0055] Las separaciones de HPLC anallticas se efectuaron en un HPLC Abimed (D-Langenfeld) Gilson (concentracion de muestra 1 mg/ml en H2O) con una columna analltica Reprospher C18-DE (5 pm, 50x4,6 mm) fabricada por Dr. Maisch (D-Ammerbuch). Se uso un gradiente de agua/0,1 % de acido trifluoroacetico (v/v) (eluyente A) y acetonitrilo/0,1 % de acido trifluoroacetico (v/v) (eluyente B) con un caudal de 1 ml/min (procedimiento de 10 min).

[0056] Se asigno la pureza de los productos basandose en las areas de pico determinadas a A= 214 nm.

ESI-MS

[0057] Se efectuo el analisis de fracciones de ESI-MS en un espectrometro de masas Waters-Micromass (D-Eschborn) ZQ.

Sfntesis de peptidos. procedimientos generales

Carga de resina

[0058] Se prepararon todos los peptidos por slntesis peptldica en fase solida usando la estrategia de Fmoc/tBu, que usa ClTCP (resina de cloro-(2'-cloro)tritilpoliestireno H100 33, Rapp Polymere, Tubingen, Alemania). Se sintetizaron las amidas peptldicas en resina de poliestireno de amida Rink (H10023, Rapp).

[0059] Se equilibro la resina CITCP (capacidad 1,48 mmol/g) con DMF durante 10 min y se lavo con DMF. Se anadio una solucion de 1 eq. de Fmoc-aminoacido (respecto a la carga de la resina) y 4 eq. de DIPEA en DMF a la resina y se agito durante 120 minutos. Se filtro la resina y se lavo con DMF. Se tapono la resina con 10 eq. de metanol y 5 eq. de DIPEA en DMF y se lavo con DMF, DCM y dietileter.

[0060] Se desprotegio la resina Rink (capacidad 0,67 mmol/g) usando piperidina al 30 % en DMF (2 x 15 min). Despues de lavar con DMF, se anadio una solucion de 3 eq. de Fmoc-aminoacido, 3 eq. de TBTU y 6 eq. de DIPEA en DMF. Se agito la mezcla durante 180 minutos. Se filtro la resina y se lavo con DMF, DCM y dietileter. Se comprobo la completitud por el ensayo de ninhidrina.

[0061] Despues de la carga de resina, se estimo la densidad de carga mediante medida de la absorbancia UV. Se detecto la absorcion de la especie de Fmoc-dibenzofulveno escindida a 292 nm. Las cargas de resina para todos los Fmoc-aminoacidos eran de 0,5 mmol/g, excluyendo los N-Me-aminoacidos N-Me-Thr(tBu), ferc-butilglicina y N-Me-Val, que dieron como resultado una sustitucion de aproximadamente 0,4 mmol/g.

Procedimiento para los acoplamientos

[0062] Se anadio una solucion de piperidina al 30 % en DMF a la resina y se incubo la mezcla durante 5 min. Se filtro la resina y se repitio el procedimiento durante 15 min. Se filtro la resina y se lavo con DMF.

[0063] Se disolvieron los Fmoc-aminoacidos (3 eq.) con HOBt (3 eq.) en DMF. Se anadieron los reactivos de acoplamiento DIC (3 eq.) o TBTU (3 eq.) con DIPEA (6 eq.) y Fmoc-aminoacidos a la resina. Despues de 180 min (DIC) o 120 min (TBTU) de tiempo de acoplamiento, se filtraron los reactivos de acoplamiento y se lavo la resina con DMF, DCM y dietileter.

Acoplamiento de Fmoc-aminoacidos despues de N-Me-aminoacidos:

[0064] Se lavo la resina con THF seco y se incubo con DIPEA (14 eq.) en THF seco durante 1-2 min. Se filtro la resina. Se disolvieron Fmoc-aminoacidos (3,5 eq.) en una solucion de BTC en THF seco (68 mM). Se anadio 2,4,6 colidina (10 eq.) y se anadio la suspension a la resina. Despues de 180 minutos, se filtro la resina y se lavo con DCM, THF y DMF. Se monitorizo la completitud del acoplamiento con la prueba de cloranilo.

Acoplamiento N-terminal de Me2-aminoacidos:

[0065] Se disolvieron Me2-aminoacidos (3 eq.) en DMF con HOBt (3 eq.), 3 eq. de HATU y DIPEA (6 eq.). Se anadio la solucion a la resina y se agito durante 2 horas. Se filtro la resina y se lavo con DMF, DCM y dietileter. Escision

[0066] Se escindieron los peptidos de la resina y se desprotegio la cadena lateral con acido trifluoroacetico/TIS/agua (92,5/5/2,5) durante 3 horas. Se evaporo el disolvente a vaclo. Se trato el aceite con dietileter para precipitar y se lavo dos veces con dietileter. Se disolvieron los peptidos en alcohol ferc-butllico/agua (80/20) por sonicacion y se liofilizaron. Para intercambiar el contraion, se disolvieron los peptidos en acido acetico (100 mg en 5 ml) y se sonicaron durante 1 h. Se precipitaron los peptidos con dietileter, se decantaron, se disolvieron en alcohol terc-butllico por sonicacion y se liofilizaron.

[0067] Todos los Fmoc-aminoacidos, grupos protectores de cadena lateral estandar: tBu (Thr) y Boc (Lys, Orn, Dab).

[0068] Los Na,Na-dimetilaminoacidos pueden sintetizarse como se describe en Garcla-Lopez, MT et al., Archiv der Pharmazie (1989), 322, 145-152.

[0069] Los compuestos obtenidos segun la presente invencion se resumen en las Tablas 1 y 2 siguientes.

Tabla 1:

Tabla 2:

ENSAYOS BIOLOGICOS

A. Secrecion de citocina a nivel de protefna y expresion genica

[0070] Se aislaron linfocitos T primarios de sangre periferica de voluntaries sanos y de organos linfaticos secundarios de ratones C57BL/6 no infectados, respectivamente. Se estimularon las celulas con 12-miristato-13 acetato de forbol (PMA)/lonomicina e interferon gamma (IFN-y), respectivamente, durante 48 h para activar las celulas. Las celulas activadas liberan citocinas proinflamatorias. En paralelo, se activo una llnea celular de queratinocitos humanos (HaCaT) con PMA/lonomicina e IFN-y, respectivamente, tambien. Es conocido que el tratamiento con PMA/lonomicina e IFN-y, respectivamente, daba como resultado una liberation aumentada de las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IFN-y o TNF-a. Al mismo tiempo, se inhibla la liberacion de IL-10 antiinflamatoria. Dos dlas despues de la adicion de PMA/lonomicina e IFN-y, respectivamente, se determino la induction de la secrecion de IL-1 en el sobrenadante para probar que las celulas estan activadas. Despues de esto, se trataron las celulas con diferentes dosis (10‘7 M, 10'9 M y 10'11 M) de los tripeptidos, PBS (control negativo) y hormona estimulante de alfa-melanocitos (a-MSH), K(D)pT, micofenolato de mofetilo (MMF) y dexametasona, respectivamente, como controles positivos. Se determinaron las propiedades antiinflamatorias de los tripeptidos 48 h y 72 h despues de la estimulacion. Se uso un analisis FACS basado en un sistema 13-plexado para mostrar la secrecion reducida de citocinas proinflamatorias en el sobrenadante. Los datos de IL-1, IL-2, IL-6, IL-12p70, IL-17, IFN-y y TNF-a se consideran los mas relevantes. Por tanto, el analisis de las propiedades antiinflamatorias de los tripeptidos se basa preferiblemente en los resultados obtenidos para estos analitos. Ademas, estos resultados se verificaron mediante la preparation de ARNm y el posterior analisis de RT-qPCR. Usando este procedimiento, se determino la expresion genica de marcadores proinflamatorios como IL-6, IL-17, IFN-y y TNF-a.

[0071] En un primer experimento, se mostro que especialmente los Ejemplos 3, 8 y 9 se caracterizan por mostrar efectos antiinflamatorios mas fuertes en comparacion con el control positivo K(D)PT. Eran capaces de reducir la secrecion de citocinas proinflamatorias en linfocitos T de murino y humanos primarios activados, as! como en queratinocitos humanos, mas eficazmente. Todos los tripeptidos mencionados anteriormente inhiblan la secrecion de al menos tres de las citocinas proinflamatorias analizadas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IFN-y o TNF-a) en una mayor medida que el control positivo K(D)PT. Ademas, se observo una induccion de la secrecion de la citocina antiinflamatoria IL-10 en queratinocitos (Tablas 3-5). El tratamiento con los Ejemplos 1 y 2 dio como resultado una secrecion disminuida de citocinas proinflamatorias en queratinocitos.

[0072] Los resultados obtenidos determinando los datos de citocinas de los sobrenadantes se confirmaron por el nivel de expresion genica para los Ejemplos 3, 8 y 9. Los experimentos de RT-qPCR revelaron actividades inmunomoduladoras de los Ejemplos 3 y 8 comparables a K(D)PT, que servla como control positivo. La expresion de ARNm de IL-6, IL-17, IFN-y y TNF-a se reducla en linfocitos T humanos y de murino despues de la estimulacion con los compuestos. Ademas, el tratamiento con los Ejemplos 3, 8 y 9 estaba asociado a la reduccion de la expresion genica de citocinas proinflamatorias en queratinocitos HaCaT (Figuras 1-3).

[0073] En un segundo experimento, se mostro que el Ejemplo 12 era capaz de reducir la expresion de citocinas proinflamatorias en los tres modelos celulares. La actividad era comparable con la de K(D)PT. El tratamiento con los Ejemplos 6 y 13 dio como resultado una expresion disminuida de citocinas proinflamatorias en linfocitos T humanos y queratinocitos. Para los Ejemplos 5 y 7, se vieron efectos inmunomoduladores en linfocitos T humanos y de murino (Tablas 6-8).

[0074] Se determino la expresion de genes que codifican marcadores proinflamatorios como IL-6, IL-17, IFN-y y TNF-a como se describe anteriormente. Se mostro que la estimulacion con el Ejemplo 13 daba como resultado una expresion reducida de marcadores proinflamatorios en todas las celulas estimuladas (Figuras 4-6).

[0075] En un tercer experimento, se estimularon linfocitos T y celulas HaCaT de murino y humanos con PMA/lonomicina y se trataron con los Ejemplos 14, 15, 16 y 17 at 10'7 M, 10'9 M y 10'11 M. Se valoraron las concentraciones de citocinas (IFN-y, IL-17 e IL-10 para linfocitos T e IFN-y para HaCat) en los sobrenadantes usando la tecnologla Luminex. Se determino la expresion de genes que codifican IL-1 p, IL-6 y TNF-a. El tratamiento con los Ejemplos 14, 15, 16 y 17 dio como resultado una expresion reducida de las citocinas proinflamatorias IL-1 p, IL-6 y TNF-a a nivel de ARNm en todos los tipos celulares y a todas las concentraciones ensayadas. Ademas, la concentracion de las citocinas proinflamatorias IFN-y e IL-17 se redujo en los sobrenadantes, mientras que la concentracion de la citocina antiinflamatoria IL-10 aumento. De nuevo, esto se observo para todas las concentraciones ensayadas.

[0076] Se compararon los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de los ejemplos seleccionados de la presente invencion con inmunosupresores comunes. Por tanto, se estimularon celulas activadas con PMA/lonomicina e IFN-y, respectivamente, con MMF o dexametasona. Despues de la estimulacion, se analizo la secrecion de citocinas proinflamatorias a nivel de protelna y gen (Tabla 9 y Figuras 4-6). Sorprendentemente, se encontro que el Ejemplo 13 mostraba una actividad inmunomoduladora mayor que la observada para MMF.

[0077] Para el ensayo biologico, se eligieron dos llneas celulares humanas de diferente origen para permitir la traduccion de los resultados obtenidos. Una celula HaCaT es un tipo celular perteneciente a una llnea de queratinocitos humanos inmortales usada en investigation cientlfica. Su uso en investigation permite la caracterizacion de queratinocitos humanos usando un modelo que es reproducible y representa una llnea de celulas epiteliales humanas. En contraposition, los linfocitos T humanos (linfocitos T) son un tipo de linfocito (en si un tipo de globulo blanco) que desempenan un papel principal en la inflamacion/inmunidad mediada por celulas.

B. Modelo de vasculitis en ratones

[0078] Ratones C57BL/6 reciben una inyeccion intradermica de LPS. El dla siguiente, se induce vasculitis por inyeccion intradermica de TNF-a. Ademas, se inyecta azul de Evan. 24 horas despues de la inyeccion de TNF-a, se escarifican los ratones. Se mide el grosor de la oreja y se valora el grado de vasculitis contando las petequias. El contenido de azul de Evan en el tejido de la oreja es un marcador de la permeabilidad vascular. Se analizan las orejas por histologla, FACS y RT-qPCR. El tratamiento con el Ejemplo 13 (s.c.) dio como resultado la reduccion del grosor de la oreja y un numero reducido de petequias. En histologla, se vela un infiltrado inflamatorio reducido.

C. Psoriasis inducida por imiquimod en ratones

[0079] Se induce psoriasis en ratones Balb/c por la aplicacion diaria de imiquimod topico durante 8 dlas. Se tratan los animales con los artlculos de prueba (por via topica o sistemica). El dla 9, se caracteriza el fenotipo cutaneo usando un sistema de puntuacion cllnica (0= piel normal de raton; 1= enrojecimiento leve; 2= eritema; 3= eritema e hinchazon; 4= eritema, hinchazon y escamacion; 5= eritema, hinchazon, escamacion, lesiones (con sangre)). Se analiza histologicamente la piel. Se analizan los nodulos linfaticos por citometrla de flujo y RT-qPCR. Se analiza la expresion de ARNm en piel lesionada por RT-qPCR. Se valoran las concentraciones de citocina en el suero usando la tecnologla Luminex.

[0080] El tratamiento con el Ejemplo 13 (i.v.) dio como resultado un tamano disminuido de las crestas interpapilares en comparacion con control de vehlculo. Se redujo la puntuacion cllnica. Se redujo la expresion de ARNm de IL-17, IFN-y, IL-23, IL-36 e IL-22 en piel lesionada. Se redujeron las concentraciones de TNF-a e IL-17 en el suero de ratones tratados.

[0081] El tratamiento con los Ejemplos 14, 15, 16 y 17 (i.v.) dio como resultado una puntuacion cllnica reducida y un grosor epidermico reducido. Se redujeron las concentraciones de TNF-a e IL-17 en el suero de ratones tratados. Se redujo la expresion de ARNm de IFN-y e IL-36 en piel lesionada en comparacion con el control de vehlculo. D. Colitis inducida por DSS en ratones

[0082] Se induce la colitis por tratamiento de ratones C57BL/6 con sulfato de dextrano (DSS) al 2,5 % en el agua de bebida durante 7 dlas. Se tratan los ratones con el artlculo de prueba. Se monitoriza el peso diariamente. El dla 8, se escarifican los ratones. Se efectua una prueba de hemocultivo. Se mide el tamano del colon. Se determina la colitis usando un sistema de puntuacion en tinciones con H y E. Se analiza la expresion de ARNm en muestras de colon por RT-qPCR.

[0083] El tratamiento con el Ejemplo 13 (i.p.) dio como resultado una perdida de peso disminuida en comparacion con el control de vehlculo. El tamano de colon se normalizo parcialmente. Se observo una mejora de la enfermedad en histologla. Se observo en comparacion con el control de vehlculo una expresion reducida de ARNm de LY-6G, MPO, IFN-y, IL-6 y TNF-a.

E. Estudios de penetracion cutanea

[0084] Se efectuan estudios de penetracion cutanea con piel humana extirpada. Se lavan las muestras de tejido con solucion salina posoperatoriamente y se retira la capa de grasa subcutanea. Se toman biopsias de puncion (20 mm de diametro, 3,14 cm2) y se almacenan a -20 °C. Al inicio del estudio de penetracion, se descongela la muestra de piel de grosor completo y se seca con una torunda. Se efectuan los estudios de penetracion aplicando celdas de difusion de Franz. Se aplica base de crema que contiene el compuesto peptldico sobre la piel y se distribuye igualmente. Se coloca la muestra de piel sobre gasa sobre la celda de difusion, que se atempera a 32 °C antes. Despues de 30, 100 y 300 min, respectivamente, se retira la formulacion restante con una torunda. Despues de la retirada de la celda de difusion, se toman tres biopsias de puncion (6 mm de diametro). Se preparan secciones horizontales de las que se extrae el compuesto tripeptldico. Se analiza el contenido de peptido en todos los extractos y el medio aceptor con HPLC-MS.

F. Estabilidad acuosa

[0085] Se incuba una solucion acuosa del compuesto tripeptldico (1500 pl) con o sin azida de sodio al 0,02 % (cpeptido= 160 pg/ml) a 32 °C y 8 °C, respectivamente. Se toman muestras a los 0, 30, 100, 300 and 1000 minutos. Se diluye una muestra de 100 pl con 1900 pl de metanol que contiene un patron interno y se analiza por HPLC-MS. Todos los analisis se efectuan por triplicado.

[0086] No se observo degradacion para los Ejemplos 3, 8 y 9 incluso despues de 1000 minutos.

G. Estabilidad en presencia de piel humana homogeneizada

[0087] Se combinan muestras de piel humana (piel de oreja, piel umbilical y prepucio juvenil), se congelan en nitrogeno liquido y se homogeneizan. Se transfiere el homogeneizado de piel humana resultante en porciones (50-70 mg) a tubos Protein LoBind (2 ml) y se almacenan a -32 °C hasta el uso. Al inicio del estudio de estabilidad, se descongela el homogeneizado de piel humana. Se anade una solucion acuosa del compuesto tripeptidico (1500 pl) con o sin azida de sodio al 0,02 % (cpeptido= 160 pg/ml) y se incuba la mezcla a 32 °C. Se tomaron muestras a los 0, 30, 100, 300 y 1000 minutos. Se diluye una muestra de 100 pl con 1900 pl de metanol que contiene un patron interno y se analiza por HPLC-MS. Se efectuan todos los analisis por triplicado.

[0088] Despues de 30 y 100 minutos, respectivamente, la solucion de prueba contenia aun 94-95 % de la concentracion de partida del Ejemplo 8. Se observo una disminucion a 77-80 % (300 min) y 40 % (libre de azida) y 47 % (con azida de sodio), respectivamente, despues de 1000 min.

[0089] La cantidad del Ejemplo 9 en la solucion disminuyo al 58 % (libre de azida) y al 63 % (con azida de sodio), respectivamente, despues de 300 minutos.

[0090] No se observo degradacion para el Ejemplo 3. Todas las muestras en todos los puntos temporales contenian un 80-90 % de la concentracion de partida.

Ejemplos de composiciones farmaceuticas

Composicion para el Ejemplo 3:

[0091]

Composicion para el Ejemplo 8:

[0092]

Composicion para el Ejemplo 3:

[0093] Como realizacion especifica de una composicion oral de un compuesto de la presente invencion, se formulan 21 g de Ejemplo 3 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una capsula de gelatina dura de tamano 0.

Composicion para el Ejemplo 9:

[0094] Como otra realizacion especifica de una composicion oral de un compuesto de la presente invencion, se formulan 17 mg de Ejemplo 9 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una capsula de gelatina dura de tamano 0.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto tripeptldico segun la formula general (1) como se muestra a continuation o un solvato o hidrato del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

en la que

AA1 se selecciona de Lys, Orn, Nle, Phe, Na-metil-Phe, Na,Na-dimetil-Nle, Na,Na-dimetil-Phe y Na,Na-dimetil-Lys; y AA2 se selecciona de acido a-aminoisobutlrico, f-butilglicina, amida del acido a-aminoisobutlrico, Na-metil-Thr-OH, Nametil-Thr-NH2 y Na-metil-Val-OH.

2. El compuesto tripeptldico, segun la reivindicacion 1, en el que en la formula general (1):

AA1 se selecciona de Lys, Orn, Nle, Phe, Na-metil-Phe, Na,Na-dimetil-Nle y Na,Na-dimetil-Phe; y

AA2 es acido a-aminoisobutirico, f-butilglicina y amida del acido a-aminoisobutlrico.

3. El compuesto tripeptldico, segun la reivindicacion 1, seleccionado del grupo consistente en H-(L)-Lys-(D)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-(L)-f-butil-Gly-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH, H-(L)-Lys-(L)-Pro-Aib-NH2, H-(L)-Orn-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Nle-(L)-Pro-Aib-OH, H-(L)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-NH2, Na,Na-dimetil-(L)-Lys-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Val-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Nle-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH, Na-metil-(D)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, H-(D)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Phe-(L)-Pro-Aib-OH, Na,Na-dimetil-(L)-Nle-(L)-Pro-Aib-OH o Na,Nadimetil-(L)-Phe-(D)-Pro-Na-metil-(L)-Thr-OH o un solvato o hidrato del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto tripeptldico, segun una de las reivindicaciones anteriores, para uso como medicamento.

5. El compuesto tripeptldico para uso como medicamento, segun la reivindicacion 4, para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades elegidas del grupo que comprende enfermedades inflamatorias agudas y cronicas, dolor agudo y cronico, prurito, hiponatremia, edema, Ileo, tosferina y glaucoma.

6. El compuesto tripeptldico para uso como medicamento, segun la reivindicacion 5, en el que las enfermedades inflamatorias se eligen del grupo que comprende inflamacion cardiovascular, inflamacion neurologica, inflamacion esqueletica, inflamacion cutanea, inflamacion muscular, inflamacion gastrointestinal, inflamacion ocular, inflamacion otica, inflamacion debida a mordeduras de insectos e inflamacion debida a la curacion de heridas; aterosclerosis, isquemia, reestenosis y vasculitis; asma, slndrome de Sjogren, inflamacion pulmonar, inflamacion cronica de las vlas respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), alergia, psoriasis, artritis psoriasica, eccema, escleroderma, dermatitis atopica y lupus eritematoso sistemico, artritis, sinovitis, osteomielitis, artritis reumatoide, artrosis y espondilitis anquilosante; septicemia y choque septico, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y obesidad, colitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, EII y SII, y las enfermedades y afecciones inflamatorias debidas a proliferation tumoral, metastasis tumoral o rechazo de trasplante.

7. El compuesto tripeptldico para uso como medicamento, segun la reivindicacion 5 y/o la reivindicacion 6, en el que las enfermedades inflamatorias se eligen del grupo que comprende enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, en particular enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa, cambios inflamatorios agudos o cronicos con inflamacion de la veslcula biliar, seudopolipos inflamatorios, colitis qulstica profunda, neumatosis qulstica intestinal, pancreatitis, apendicitis, inflamacion cardiovascular debida a arteriosclerosis, isquemia, reestenosis y/o vasculitis, sepsis, septicemia, alergias, asma, slndrome de Sjogren, inflamacion pulmonar, inflamacion cronica de las vlas respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), proliferacion tumoral, metastasis tumoral, rechazo de trasplante, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, tales como artritis reumatoide, vulvovaginitis y/o enfermedades inflamatorias del cerebro, piel, follculo piloso, tracto urogenital y los ojos, sinusitis, tenosinovitis, bursitis, tendinitis, epicondilitis lateral, capsulitis adhesiva, osteomielitis, inflamacion osteoartrltica, inflamacion ocular, inflamacion otltica y/o inflamacion autoinmunitaria, psoriasis, artritis psoriasica, dermatitis de contacto, eccema atopico, alopecia areata, escleroderma y otras enfermedades fibroticas, lupus eritematoso sistemico, urticaria, liquen plano, linfoma y/o enfermedades alergicas o caracterizadas por la implicacion de mastocitos

8. Un medicamento que comprende al menos un compuesto tripeptldico, segun una de las reivindicaciones 1 a 3, o un solvato o hidrato del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.