JP2019196405A5

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Publication number: JP2019196405A5
Application number: JP2019150807A
Authority: JP
Filing date: 2019-08-21
Publication date: 2020-01-23
Anticipated expiration: 2028-03-10

Description

これらのデータは、（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールが、ポリニューロパシー痛状態の治療のために特に適していることを示す。

更に、本発明は下記の実施の態様を包含する：
（１）一般式Ｉ：

（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _３又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _３又はＨから選択され、
及び／又は
Ｒ ^１は、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝である）；好ましくはＣＨ _３、Ｃ _２Ｈ _５、Ｃ _４Ｈ _９又はｔ−ブチル、特にＣＨ _３又はＣ _２Ｈ _５から選択され、及び／又は
Ｒ ^２及びＲ ^３は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝）；好ましくはＨ、ＣＨ _３、Ｃ _２Ｈ _５、ｉ−プロピル又はｔ−ブチル、特にＨ又はＣＨ _３、好ましくはＲ ^３＝Ｈから選択され、
又は
Ｒ ^２及びＲ ^３は、一緒になってＣ _５〜Ｃ _６ −シクロアルキル基（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換された、好ましくは飽和及び非置換）、特にシクロヘキシルを形成し、
及び／又は
Ｒ ^９〜Ｒ ^１３（その際、基Ｒ ^９〜Ｒ ^１３の３〜４個はＨを表さなければならない）は、相互に無関係に、次のものから選択される：
Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３又はＣ _１〜Ｃ _４ −アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝である）；ＯＲ ^１４又はＳＲ ^１４（その際、Ｒ ^１４はＣ _１〜Ｃ _３ −アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝）；
好ましくは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３、ＯＣＨ _３又はＳＣＨ _３
又はＲ ^１２及びＲ ^１１は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ環を形成し、
特に、
Ｒ ^９、Ｒ ^１１及びＲ ^１３がＨである場合に、Ｒ ^１０又はＲ ^１２の一方は同様にＨを表し、他方は次のものから選択される：
Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３、ＯＲ ^１４又はＳＲ ^１４、好ましくはＯＨ、ＣＦ _２Ｈ、ＯＣＨ _３又はＳＣＨ _３
又は、
Ｒ ^９及びＲ ^１３はＨを表し、かつＲ ^１１はＯＨ、ＯＣＨ _３、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌを表す場合に、Ｒ ^１０又はＲ ^１２の一方はＨを表し、他方はＯＨ、ＯＣＨ _３、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌを表し、
又は、
Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１２及びＲ ^１３はＨを表す場合に、Ｒ ^１１は、ＣＦ _３、ＣＦ _２Ｈ、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＦから選択され、
又は、
Ｒ ^１０、Ｒ ^１１及びＲ ^１２がＨである場合に、Ｒ ^９又はＲ ^１３の一方は同様にＨを表し、他方はＯＨ、ＯＣ _２Ｈ _５又はＯＣ _３Ｈ _７から選択される）の１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の、場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で、又は任意の混合比での立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態；表示された形態又はその酸又はその塩基の形態又はその塩、特に生理学的に許容される塩の形態、又はその溶媒和物、特に水和物の形態のニューロパシー痛、好ましくはモノニューロパシー性及び／又はポリニューロパシー痛、特に好ましくはポリニューロパシー痛、さらに好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛の治療のための、さらに好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシーの治療のための医薬の製造のための使用。
（２）Ｒ ^３＝Ｈの式Ｉの化合物が、相対配置Ｉａを有するジアステレオマーの形で存在し、

特に、他のジアステレオマーと比較して前記ジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で又は純粋なジアステレオマーとして使用されることを特徴とする、前記（１）記載の使用。
（３）次のグループ：
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、又は
（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタン−３−オール、
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（ＲＳ，ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−酢酸−３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルエステル、
（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール及び
（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール、
好ましくは、塩酸塩として、
特に、
（ＲＳ，ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
好ましくは、
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、又は
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
から選択される式Ｉの化合物を使用することを特徴とする、前記（１）又は（２）記載の使用。
（４）ポリニューロパシー痛、好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、極めて好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛を治療するための医薬を製造するための、（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは塩酸塩としての使用。
（５）ポリニューロパシー痛、好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、極めて好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛を治療するための、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の、好ましくは式Ｉａの化合物の、極めて好ましくは化合物の（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、特に好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。
（６）ポリニューロパシー痛、好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、極めて好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛を治療するための、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の、好ましくは（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。
（７）糖尿病によるニューロパシー、好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシーを治療するための、（１〜３のいずれか１つに記載の化合物の、好ましくは（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。
（８）糖尿病によるニューロパシー、好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシーを治療するための医薬を製造するための、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物の、好ましくは（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。

Claims

（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその生理学的に許容し得る塩の、糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーを治療するための医薬の製造への使用であって、上記医薬中の作用物質としての上記フェノール化合物が、錠剤の形で、体重１ｋｇあたり０．０５−５ｍｇ経口投与される、上記使用。
前記糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーが末梢性である、請求項１記載の使用。
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールがその塩酸塩として使用される、請求項１または２記載の使用。
前記医薬が遅延調製物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその生理学的に許容し得る塩を含む、糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーの治療用医薬であって、上記医薬中の作用物質としての上記フェノール化合物が、錠剤の形で、体重１ｋｇあたり０．０５−５ｍｇ経口投与される、上記医薬。
前記糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーが末梢性である、請求項５記載の医薬。
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールをその塩酸塩として含む、請求項５または６記載の医薬。
前記医薬が遅延調製物である、請求項５〜７のいずれか１つに記載の医薬。