JP2019187429A - 増強された幹細胞組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2011年12月2日に出願された米国仮特許出願第61/566,492号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
技術分野
本発明は、増強された造血幹細胞および造血前駆細胞ならびに増強された細胞を含む治療用組成物に関する。本発明は、増強された造血細胞および造血前駆細胞、および治療用組成物を作製する方法、ならびに、個体の造血系を再構築するため、および虚血に関連する状態および疾患を処置するための使用を含めた、その使用方法にも関する。
再生医療の目的は、損傷を受けたまたは疾患にかかった細胞、組織、および臓器の機能を維持する、改善する、さらには回復させることである。医療の実施の改革を目的とした再生医療の1つのやり方は、細胞に基づく治療薬を使用して患者を処置することである。しかし、細胞に基づく治療薬の見込みが十分に理解されるためには、治療用細胞が患者に導入された際の耐容性が良好であるべきであり、該細胞は治療を必要とする部位に遊走または「ホーミング」するべきであり、該細胞により所望の治療をもたらすことができるべきである。当技術分野では、幹細胞に基づく治療薬および前駆細胞に基づく治療薬を使用するための試みがなされてきたが、ヒトの臨床実践場面における成功は、もしあってもわずかである。
本発明は、一般に、治療的性質が改善された新規の細胞に基づく組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、一部において、細胞におけるCXCR4遺伝子発現を増加させる1種または複数種の作用剤(agent)とex vivoで接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞と、接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加することとを含むヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を意図している。
major)、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄異形成、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、固形腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ムコ多糖症、またはダイヤモンド・ブラックファンを有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞であって、
a)該細胞におけるCXCR4遺伝子発現を増加させる1種または複数種の作用剤とex vivoで接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞と、
b)該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加することと
を含むヒト造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目2)
前記1種または複数種の作用剤が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストと、(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとを含む、項目1に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目3)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目2に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目4)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目2に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目5)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体または誘導体を含む、項目2に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目6)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目2に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目7)
前記グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目2に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目8)
前記グルココルチコイドが、メドリゾンである、項目2に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目9)
少なくとも1種の作用剤と少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目1に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目10)
少なくとも1種の作用剤と約1時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目1に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目11)
少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目1に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目12)
少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約4時間にわたって接触させたものである、項目1に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目13)
骨髄、臍帯血、動員された末梢血、ホウォートンゼリー、胎盤、または胎児血から得られる、項目1に記載の造血幹細胞または造血前駆細胞。
(項目14)
ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を含む細胞の集団を含む治療用組成物であって、
a)該造血幹細胞または造血前駆細胞が、該ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の発現を増加させる1種または複数種の作用剤とex vivoで接触させたものであり、
b)該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加する、治療用組成物。
(項目15)
前記1種または複数種の作用剤が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストと、(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとを含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目16)
前記接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約40倍増加する、項目14に記載の治療用組成物。
(項目17)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目15に記載の治療用組成物。
(項目18)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目15に記載の治療用組成物。
(項目19)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体またはその誘導体を含む、項目15に記載の治療用組成物。
(項目20)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目15に記載の治療用組成物。
(項目21)
前記グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目15に記載の治療用組成物。
(項目22)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種もしくは複数種のプロスタグランジン経路アゴニストまたは(ii)1種もしくは複数種のグルココルチコイドのうちの少なくとも1つと少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目14に記載の治療用組成物。
(項目23)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドのうちの少なくとも1つと約2時間〜約24時間にわたって接触させたものである、項目14に記載の治療用組成物。
(項目24)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドのうちの少なくとも1つと約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目14に記載の治療用組成物。
(項目25)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドのうちの少なくとも1つと約4時間にわたって接触させたものである、項目14に記載の治療用組成物。
(項目26)
前記細胞の集団が、約0.10%未満、0.50%未満、1.0%未満、3%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、または30%未満のCD34+細胞を含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目27)
前記細胞の集団が、少なくとも約0.01%でかつ約50%以下のCD34+細胞を含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目28)
前記細胞の集団が、少なくとも約1%のCD34+細胞を含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目29)
前記細胞の集団が、少なくとも約3%のCD34+細胞を含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目30)
前記細胞の集団が、少なくとも約5%のCD34+細胞を含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目31)
前記細胞の集団が、少なくとも約90%のCD34+細胞を含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目32)
前記細胞の集団が、少なくとも約95%のCD34+細胞を含む、項目14に記載の治療用組成物。
(項目33)
前記細胞の集団をex vivoで増大させない、項目14に記載の治療用組成物。
(項目34)
ポイントオブケアで生成され、前記細胞の集団を培養せずに患者に投与される、項目14に記載の治療用組成物。
(項目35)
洗浄され、前記1種または複数種の作用剤を実質的に含まない、項目14に記載の治療用組成物。
(項目36)
前記細胞の集団が、骨髄、胎児肝臓、胎児血、胎盤、胎盤血、臍帯血、または動員された末梢血から得られる、項目14に記載の治療用組成物。
(項目37)
ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を調製する方法であって、
a)該造血幹細胞または造血前駆細胞を、該細胞におけるCXCR4遺伝子発現を増加させる1種または複数種の作用剤とex vivoで接触させる工程であって、該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞における該CXCR4遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加する工程を含む方法。
(項目38)
前記1種または複数種の作用剤が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストと、(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとを含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目37に記載の方法。
(項目40)
プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目37に記載の方法。
(項目41)
プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体または誘導体を含む、項目37に記載の方法。
(項目42)
プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目37に記載の方法。
(項目43)
グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目37に記載の方法。
(項目44)
グルココルチコイドが、メドリゾンである、項目37に記載の方法。
(項目45)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目37に記載の方法。
(項目46)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約1時間〜約24時間にわたって接触させたものである、項目37に記載の方法。
(項目47)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目37に記載の方法。
(項目48)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約4時間にわたって接触させたものである、項目37に記載の方法。
(項目49)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、骨髄、臍帯血、動員された末梢血、ホウォートンゼリー、胎盤、または胎児血から得られる、項目37に記載の方法。
(項目50)
治療用組成物を調製する方法であって、
造血幹細胞または造血前駆細胞を(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとex vivoで接触させる工程であって、該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加する工程を含む方法。
(項目51)
前記接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約40倍増加する、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目54)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体またはその誘導体を含む、項目50に記載の方法。
(項目55)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目50に記載の方法。
(項目56)
前記グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目57)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目50に記載の方法。
(項目58)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目50に記載の方法。
(項目59)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約2時間〜約4時間にわたって接触させたものである、項目50に記載の方法。
(項目60)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約4時間にわたって接触させたものである、項目50に記載の方法。
(項目61)
細胞の集団が、約0.10%未満、0.50%未満、1.0%未満、3%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、または30%未満のCD34+細胞を含む、項目50に記載の方法。
(項目62)
細胞の集団が、少なくとも約0.01%でかつ約50%以下のCD34+細胞を含む、項目50に記載の方法。
(項目63)
細胞の集団が、少なくとも約1%のCD34+細胞を含む、項目50に記載の方法。
(項目64)
細胞の集団が、少なくとも約3%のCD34+細胞を含む、項目50に記載の方法。
(項目65)
細胞の集団が、少なくとも約5%のCD34+細胞を含む、項目50に記載の方法。
(項目66)
細胞の集団をex vivoで増大させない、項目50に記載の方法。
(項目67)
前記組成物が、ポイントオブケアで生成され、細胞の集団を培養せずに患者に投与される、項目50に記載の方法。
(項目68)
前記組成物を洗浄し、それが前記(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドを実質的に含まない、項目50に記載の方法。
(項目69)
細胞の集団が、骨髄、胎児肝臓、胎児血、胎盤、胎盤血、臍帯血、または動員された末梢血から得られる、項目50に記載の方法。
(項目70)
細胞治療を必要とする被験体を処置する方法であって、項目1に記載のヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を該被験体に投与する工程を含む方法。
(項目71)
前記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、先天性無巨核球性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群(SCID)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型ベータサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄異形成、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、固形腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ムコ多糖症、またはダイヤモンド・ブラックファンを有する、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝がん、膵がん、または肉腫を有する、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記被験体が、骨髄破壊または骨髄非破壊化学療法または放射線療法を受けている、項目70に記載の方法。
(項目74)
前記被験体が、骨髄ドナーである、項目70に記載の方法。
(項目75)
前記被験体が虚血組織または虚血による損傷を受けた組織を有する、項目70に記載の方法。
(項目76)
前記被験体が虚血組織または虚血による損傷を受けた組織と関連した少なくとも1つの症状を有する、項目70に記載の方法。
(項目77)
前記虚血が、急性冠状動脈症候群、急性肺傷害(ALI)、急性心筋梗塞(AMI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷、がん、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患(CAD)、重症肢虚血(CLI)、クローン病、深部静脈血栓症、深部創傷、潰瘍治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病(I型およびII型)、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固(DIC)、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、傷害を受けた腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂傷、左主冠状動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈性疾患(PAD)、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前がん、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎臓虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、実質臓器移植、脊髄傷害、卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作(TIA)、外傷性脳傷害、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症性の状態、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器の創傷に関連する、項目75または76に記載の方法。
(項目78)
被験体における造血幹細胞および造血前駆細胞のホーミングおよび/または生着を増加させる方法であって、該被験体に、ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を含む細胞の集団を含む組成物を投与する工程であって、
a)該造血幹細胞または造血前駆細胞が、該細胞におけるCXCR4遺伝子発現を増加させる1種または複数種の作用剤とex vivoで接触させたものであり、
b)該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加する工程を含む方法。
(項目79)
前記1種または複数種の作用剤が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストと、(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとを含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目78に記載の方法。
(項目81)
プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目78に記載の方法。
(項目82)
プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体または誘導体を含む、項目78に記載の方法。
(項目83)
プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目78に記載の方法。
(項目84)
グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目78に記載の方法。
(項目85)
グルココルチコイドが、メドリゾンである、項目78に記載の方法。
(項目86)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目78に記載の方法。
(項目87)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約1時間〜約24時間にわたって接触させたものである、項目78に記載の方法。
(項目88)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目78に記載の方法。
(項目89)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約4時間にわたって接触させたものである、項目78に記載の方法。
(項目90)
前記細胞が、骨髄、臍帯血、動員された末梢血、ホウォートンゼリー、胎盤、または胎児血から得られる、項目78に記載の方法。
(項目91)
被験体における造血幹細胞および造血前駆細胞のホーミングおよび/または生着を増加させる方法であって、該被験体に、ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を含む細胞の集団を含む組成物を投与する工程であって、
a)該造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとex vivoで接触させたものであり、
b)該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加する工程を含む方法。
(項目92)
前記接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約40倍増加する、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目91に記載の方法。
(項目94)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目91に記載の方法。
(項目95)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体またはその誘導体を含む、項目91に記載の方法。
(項目96)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目91に記載の方法。
(項目97)
前記グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目91に記載の方法。
(項目98)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目91に記載の方法。
(項目99)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目91に記載の方法。
(項目100)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約2時間〜約4時間にわたって接触させたものである、項目91に記載の方法。
(項目101)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約4時間にわたって接触させたものである、項目91に記載の方法。
(項目102)
前記細胞の集団が、約0.10%未満、0.50%未満、1.0%未満、3%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、または30%未満のCD34+細胞を含む、項目91に記載の方法。
(項目103)
前記細胞の集団が、少なくとも約0.01%でかつ約50%以下のCD34+細胞を含む、項目91に記載の方法。
(項目104)
前記細胞の集団が、少なくとも約1%のCD34+細胞を含む、項目91に記載の方法。
(項目105)
前記細胞の集団が、少なくとも約3%のCD34+細胞を含む、項目91に記載の方法。
(項目106)
前記細胞の集団が、少なくとも約5%のCD34+細胞を含む、項目91に記載の方法。
(項目107)
前記細胞の集団が、少なくとも約90%のCD34+細胞を含む、項目91に記載の組成物。
(項目108)
前記細胞の集団が、少なくとも約95%のCD34+細胞を含む、項目91に記載の組成物。
(項目109)
前記細胞の集団をex vivoで増大させない、項目91に記載の方法。
(項目110)
前記組成物が、ポイントオブケアで生成され、前記細胞の集団を培養せずに患者に投与される、項目91に記載の方法。
(項目111)
前記組成物が、洗浄され、前記1種または複数種の作用剤を実質的に含まない、項目91に記載の方法。
(項目112)
前記細胞の集団が、骨髄、胎児肝臓、胎児血、胎盤、胎盤血、臍帯血、または動員された末梢血から得られる、項目91に記載の方法。
(項目113)
前記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、先天性無巨核球性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群(SCID)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型ベータサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄異形成、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または固形腫瘍を有する、項目78または項目91に記載の方法。
(項目114)
前記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝がん、膵がん、または肉腫を有する、項目78または項目91に記載の方法。
(項目115)
前記被験体が、骨髄破壊または骨髄非破壊化学療法または放射線療法を受けている、項目78または項目91に記載の方法。
(項目116)
前記被験体が、骨髄ドナーである、項目78または項目91に記載の方法。
(項目117)
前記細胞の集団が、前記被験体に対して自原性である、項目78または項目91に記載の方法。
(項目118)
前記細胞の集団が、前記被験体の末梢血または骨髄から動員される、項目78または項目91に記載の方法。
(項目119)
前記細胞の集団が、前記被験体に対して同種異系である、項目78または項目91に記載の方法。
(項目120)
被験体における造血幹細胞および造血前駆細胞の再構築を増加させる方法であって、該被験体に、ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を含む細胞の集団を含む組成物を投与する工程であって、
a)該造血幹細胞または造血前駆細胞が、該細胞におけるCXCR4遺伝子発現を増加させる1種または複数種の作用剤とex vivoで接触させたものであり、
b)該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加する工程を含む方法。
(項目121)
前記1種または複数種の作用剤が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストと、(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとを含む、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目121に記載の方法。
(項目124)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体または誘導体を含む、項目121に記載の方法。
(項目125)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目121に記載の方法。
(項目126)
前記グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目121に記載の方法。
(項目127)
前記グルココルチコイドが、メドリゾンである、項目121に記載の方法。
(項目128)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目120に記載の方法。
(項目129)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約1時間〜約24時間にわたって接触させたものである、項目120に記載の方法。
(項目130)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目120に記載の方法。
(項目131)
前記幹細胞または前駆細胞が、少なくとも1種の作用剤と約2時間〜約4時間にわたって接触させたものである、項目120に記載の方法。
(項目132)
前記細胞が、骨髄、臍帯血、動員された末梢血、ホウォートンゼリー、胎盤、または胎児血から得られる、項目120に記載の方法。
(項目133)
被験体における造血幹細胞および造血前駆細胞の再構築を増加させる方法であって、該被験体に、ヒト造血幹細胞または造血前駆細胞を含む細胞の集団を含む組成物を投与する工程であって、
a)該造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドとex vivoで接触させたものであり、
b)該接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約30倍増加する工程を含む方法。
(項目134)
前記接触させた造血幹細胞または造血前駆細胞におけるCXCR4の遺伝子発現が、接触させていない造血幹細胞または造血前駆細胞と比較して少なくとも約40倍増加する、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2 EP2受容体またはPGE2 EP4受容体に選択的に結合する化合物を含む、項目133に記載の方法。
(項目136)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、dmPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、20−エチルPGE2、および8−イソ−16−シクロヘキシル−テトラノルPGE2からなる群から選択される、項目133に記載の方法。
(項目137)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、PGE2、またはPGE2類似体またはその誘導体を含む、項目133に記載の方法。
(項目138)
前記プロスタグランジン経路アゴニストが、16,16−ジメチルPGE2を含む、項目133に記載の方法。
(項目139)
前記グルココルチコイドが、メドリゾン、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximetasone)、デスオキシコルトン、デスオキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジフルコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルオロコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン(flumetasone)、フルメタゾン(flumethasone)、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルチゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メプレドニゾン、6a−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよびウロベタゾールからなる群から選択される、項目133に記載の方法。
(項目140)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと少なくとも約1時間にわたって接触させたものである、項目133に記載の方法。
(項目141)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約2時間〜約6時間にわたって接触させたものである、項目133に記載の方法。
(項目142)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約2時間〜約4時間にわたって接触させたものである、項目133に記載の方法。
(項目143)
前記造血幹細胞または造血前駆細胞が、(i)1種または複数種のプロスタグランジン経路アゴニストおよび(ii)1種または複数種のグルココルチコイドと約4時間にわたって接触させたものである、項目133に記載の方法。
(項目144)
前記細胞の集団が、約0.10%未満、0.50%未満、1.0%未満、3%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、または30%未満のCD34+細胞を含む、項目133に記載の方法。
(項目145)
前記細胞の集団が、少なくとも約0.01%でかつ約50%以下のCD34+細胞を含む、項目133に記載の方法。
(項目146)
前記細胞の集団が、少なくとも約1%のCD34+細胞を含む、項目133に記載の方法。
(項目147)
前記細胞の集団が、少なくとも約3%のCD34+細胞を含む、項目133に記載の方法。
(項目148)
前記細胞の集団が、少なくとも約5%のCD34+細胞を含む、項目133に記載の方法。
(項目149)
前記細胞の集団が、少なくとも約90%のCD34+細胞を含む、項目133に記載の方法。
(項目150)
前記細胞の集団が、少なくとも約95%のCD34+細胞を含む、項目133に記載の方法。
(項目151)
前記細胞の集団をex vivoで増大させない、項目133に記載の方法。
(項目152)
前記組成物が、ポイントオブケアで生成され、前記細胞の集団を培養せずに患者に投与される、項目133に記載の方法。
(項目153)
前記組成物が、洗浄され、前記1種または複数種の作用剤を実質的に含まない、項目133に記載の方法。
(項目154)
前記細胞の集団が、骨髄、胎児肝臓、胎児血、胎盤、胎盤血、臍帯血、または動員された末梢血から得られる、項目133に記載の方法。
(項目155)
前記細胞の集団が、1つまたは複数の臍帯血ユニットを含む、項目120または項目133に記載の方法。
(項目156)
前記被験体が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球ろう、先天性無巨核球性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群(SCID)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型ベータサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄異形成、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原因不明骨髄様化生、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または固形腫瘍を有する、項目120または項目133に記載の方法。
(項目157)
前記被験体が、乳がん、卵巣がん、脳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、皮膚がん、肝がん、膵がん、または肉腫を有する、項目120または項目133に記載の方法。
(項目158)
前記被験体が、骨髄破壊または骨髄非破壊化学療法または放射線療法を受けている、項目120または項目133に記載の方法。
(項目159)
前記被験体が、骨髄ドナーである、項目120または項目133に記載の方法。
(項目160)
前記細胞の集団が、前記被験体に対して自原性である、項目120または項目133に記載の方法。
(項目161)
前記細胞の集団が、前記被験体の末梢血または骨髄から動員されたものである、項目120または項目133に記載の方法。
(項目162)
前記細胞の集団が、前記被験体に対して同種異系である、項目120または項目133に記載の方法。
A.概要
本発明は、ex vivoで処理して、細胞の治療的性質を増強したヒト造血幹細胞および造血前駆細胞を提供する。具体的には、本発明の造血幹細胞および造血前駆細胞は、細胞を、ホーミングに関与する遺伝子の遺伝子発現を増加させる1種または複数種の作用剤を用いて簡単に処理することによってex vivoで改変したものである。一実施形態では、本発明の造血幹細胞および造血前駆細胞は、細胞を、CXCR4の発現を増加させる1種または複数種の作用剤を用いて簡単に処理することによってex vivoで改変したものである。本発明の治療用細胞は、無処理のヒト造血幹細胞および造血前駆細胞と比較して予想外に高レベルのCXCR4を発現する。特定の実施形態では、本発明の薬理学的に増強された細胞は、無処理の細胞と比較してCXCR4の遺伝子発現が少なくとも約30倍増加することを特徴とする。種々の実施形態では、治療用細胞はCD34+細胞である。
B.定義
C.造血幹細胞および造血前駆細胞
P.ら、米国特許第5,677,136号;Tsukamotoら、米国特許第5,750,397号;Schwartzら、米国特許第5,759,793号;DiGuistoら、米国特許第5,681,599号;Tsukamotoら、米国特許第5,716,827号を参照されたい)。造血前駆細胞(HSC)は、生物体の生存期間にわたって成熟血液細胞のレパートリー全体を生成することができる関係づけられる造血前駆細胞(HPC)を生じさせる。
1.遺伝子発現の決定
USA 87巻:1874〜78頁、1990年)、転写増幅系(Kwohら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86巻:1173〜77頁、1989年)、Q−ベータレプリカーゼ(Lizardiら、Bio/Technology 6巻:1197頁、1988年)、ローリングサークル複製(米国特許第5,854,033号)、または任意の他の核酸の増幅方法によって核酸を増幅するプロセス、その後、増幅された分子を当業者に周知の技法を用いて検出することを伴う。
2.幹細胞または前駆細胞の遺伝子発現プロファイル
or more)症状を処置するために有用な治療的性質が増大する。治療的性質が増大した細胞は、CXCR4遺伝子発現の増加およびCXCR4ポリペプチドの細胞表面発現の増加を特徴とする。特定の実施形態では、治療用組成物は、遺伝子および細胞表面CXCR4の発現のレベルの上昇を特徴とする造血幹細胞または造血前駆細胞を含む。
3.HSPCの供給源
4.治療用細胞組成物
D.本発明の増強された細胞を調製する方法
1.増強された細胞の調製において有用な作用剤
2.プロスタグランジン経路アゴニスト
3.グルココルチコイド
4.作用剤の組合せ
5.作用剤の製剤化
6.HSPCの処理
E.増強された幹細胞の治療的使用
1.幹細胞移植方法
種々の他の実施形態では、本発明は、一部において、被験体における造血幹細胞および造血前駆細胞のホーミングを増加させる方法であって、HSPCを、プロスタグランジン経路アゴニストとグルココルチコイドの組合せを含めた、HSPCにおけるCXCR4遺伝子発現を増加させる1種または複数種の作用剤と、HSPCにおけるCXCR4遺伝子発現を、接触させていない細胞におけるCXCR4遺伝子発現のレベルと比較して少なくとも30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、または80倍増加させるために十分な条件下で接触させる工程を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、処理したHSPCを洗浄して、作用剤を実質的に除去し、その後、造血幹細胞のホーミングの増加を必要とする被験体に投与する。
2.虚血組織の処置方法
3.増大したHSPC
vivoにおける維持、成長、および分化を支持することが示されている間質細胞(例えば、リンパ細網間質細胞)などの支持細胞も含んでよい。
4.HSPCおよびその組成物の投与
F.本発明の投与準備済みの組成物
処理したHSPCにおけるCXCR4 mRNAの発現レベル
Fluidigmプラットフォームを使用したCXCR4 qPCR
Technologies、Vancouver、BC、Canada)からの遺伝子発現のリアルタイムPCR転写物定量を、BioMark Dynamic Array
microfluidicsシステム(Fluidigm Corporation、South San Francisco、CA、USA)を使用して実施した。
Array(Fluidigm)の試料注入口にローディングするための1.2μLの滅菌diH2Oを含有した。
Controller HX(Fluidigm)を使用して96.96Dynamicアレイをローディングし、BioMark Real−Time PCR System(Fluidigm)を使用してリアルタイム反応を実施した。
結果
表1:Applied Biosystems TaqManアッセイ
StepOne Software v2.1 Analysisソフトウェアを使用して解析した。試料反復物から平均Ctを算出し、GAPDHの結果(表1からのアッセイ)を参照遺伝子として使用してビヒクルのみの試料に対してデルタ−デルタCt(ΔΔCt)を算出した。結果をExcel棒グラフ(Microsoft Corp.、Redmond、WA、USA)で示したが、そこではCXCR4についての平均倍数変化(2^ΔΔCt)が示されている。エラーバーは、反復測定の+/−標準偏差(SD)を示す(図1〜3、図5、および図6を参照されたい)。
結果
CD34+細胞をdmPGE2とメドリゾンの組合せで処理することにより、CXCR4表面タンパク質発現が増加する
凍結させたCD34+ CBおよびPBにおけるCXCR4表面発現解析
CD34+臍帯血(CB)細胞(Stem Cell Technologies)およびCD34+動員された末梢血(mPB)細胞(All Cells)を、SFEM中、37℃、5%CO2で2時間および4時間にわたって、10μMのdmPGE2、dmPGE2およびメドリゾン、または対照としてDMSOを用いて処理した。処理後、細胞をSFEMで洗浄し、300gで10分遠心分離した。次いで、細胞をSFEMに再懸濁させ、37℃、5%CO2で多様な時間にわたってインキュベートした。
表2.CXCR4タンパク質表面解析のために用いた処理および時点
SFEM中、37℃で、2時間および4時間にわたって10μMの16,16−ジメチルPGE2ならびにdmPGE2およびメドリゾンを用いて処理した臍帯血またはmPB細胞由来のCD34+細胞において、DMSO処理した細胞と比較した場合、CXCR4
RNA発現の増加が観察された。細胞供給源にかかわらず、どちらの細胞型についても、dmPGE2およびメドリゾンを用いた4時間の処理の2時間後(図5および図6)にCXCR4+細胞の最も高い百分率が得られた。動員された末梢血CD34+細胞については、対照の8%と比較して、細胞の75%がCXCR4+を発現した(図5)。臍帯血CD34+細胞については、対照試料の3〜6%と比較して、dmPGE2およびメドリゾン処理後に細胞の25%がCXCR4を発現した(図6)。
SDF−1 トランスウェル遊走アッセイ
方法
96ウェル走化性チャンバー、5μM孔径のポリカーボネート膜(Corning Inc.、Corning、NY)を製造者の指示に従って使用してトランスウェル遊走アッセイを実施した。簡単に述べると、次いで、CD34+細胞を、37℃で4時間にわたって16,16−ジメチルPGE2(dmPGE2)、dmPGE2およびグルココルチコイド、またはDMSO対照をStemSpan(登録商標)培地(Stem Cell
Technology、Vancouver、Canada)中10μMの濃度で用いて処理した。次いで、細胞を遠心分離によって洗浄し(300×g、10分)、トランスウェルアッセイ緩衝液(Phenol Red Free RPMI培地(Mediatech)、0.5%無脂質BSA(Sigma−Aldrich)に75μl当たり細胞40,000〜60,000個の濃度で再懸濁させた。
結果
PGE2およびPGE2/グルココルチコイドで処理したCD34+細胞により、ラット虚血モデルにおける神経機能および運動機能が改善される
方法
成体の雄のWistarラットを、右中大脳動脈を遮断することによる一過性の限局性虚血MCAOモデル(中大脳動脈閉塞)に供した。先端を丸くした外科用ナイロン縫合糸を、中大脳動脈の起点を塞ぐまで外頸動脈から内頸動脈の内腔に進めた。2時間後に、縫合糸を除いて再灌流させた。再灌流の1日後に、ラットに、尾静脈を介してハンクス平衡塩類溶液(Hanks Balanced Salt Solution)(HBSS)、DMSOで処理したCD34+細胞、またはdmPGE2およびメドリゾンを用いて処理したCD34+細胞のいずれかを注射した。増強された細胞の効果の持続力を増大させるために、ホスホジエステラーゼ(phospodiesterase)4阻害剤(YM976)も含めた。本発明者らの研究により、PDE4型の阻害剤では増強された細胞の性質は有意に変化しないことが実証されている。細胞を、培養培地で化合物またはDMSOと一緒に37℃で4時間インキュベートした。注射する前に、前処理した細胞を遠心分離し、得られた上清を吸引し、細胞ペレットをHBSSに再懸濁させた。
結果
方法
処理した全臍帯血からのLin(−)CD34+細胞の単離
ヒト全臍帯血単核細胞をStem Cell Technologies(Vancouver、Canada)から入手した。解凍したら、細胞を、LMD/5%HSA培地中で16,16−ジメチルPGE2または適切な対照、例えば、DMSOを用いて処理した。
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- 本明細書に記載の発明。
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