JP2019141085A - 切断型ActRIIB−Fc融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年6月12日に出願された米国仮出願番号61/268,420、2009年11月3日に出願された米国仮出願番号61/280,543の利益を主張する。これらの出願は、その全容が参照によって本明細書に援用される。
トランスホーミング増殖因子−β(TGF−β)スーパーファミリーには、共通の配列エレメントと構造モチーフを共有しているさまざまな増殖因子が含まれる。このようなタンパク質は、脊椎動物および無脊椎動物のどちらにおいても、多くのさまざまな細胞型に対して生物学的効果を奏することがわかっている。該スーパーファミリーの構成員は、胚の発生中、パターン形成および組織の特定に重要な機能を果しており、さまざまな分化プロセス(例えば、脂肪生成、筋肉形成、軟骨形成、心臓発生、造血、神経発生、および上皮細胞の分化)に影響を及ぼし得る。該ファミリーは、アクチビンおよびインヒビン、TGF−β、成長分化因子(GDF)および骨形成因子(BMP)と種々に称されるタンパク質に代表される。該ファミリーの他の構成員も知られている(NodalおよびLeftyなど)。TGF−βファミリーの構成員の活性を操作することにより、多くの場合で、生物体に有意な生理学的変化を引き起こすことが可能である。例えば、飼育種PiedmonteseおよびBelgian Blueの牛は、GDF8(ミオスタチンとも称される)遺伝子に、顕著な筋肉量の増加を引き起こす機能喪失変異を有する(非特許文献1)。さらに、ヒトでは、GDF8の不活性な対立遺伝子は、筋肉量の増大および報告によると並外れた強度と関連している(非特許文献2)。
一部の特定の態様では、本開示により、新規なActRIIBポリペプチド、特に、アミノ末端およびカルボキシ末端の切断型ならびに配列改変型を提供する。一実施形態において、ヒトActRIIB(配列番号1)のアミノ酸25〜131を含むポリペプチドまたはそのバリアントを記載する。かかるポリペプチドが、さまざまな障害の処置において驚くべき有効性を有するが、特に、肥満、インスリン抵抗性および他の代謝障害と関連している障害の処置において驚くべき有効性を有することを示す。本明細書において開示するActRIIBポリペプチドは、患者が、さまざまな望ましい効果、例えば、除脂肪体重(lean body mass)の増加、白色脂肪量の減少、褐色脂肪量の増加、血清トリグリセリドの減少、血清インスリンレベルの低下または血清遊離脂肪酸レベルの低下などを有するように使用され得る。本明細書において開示するActRIIBポリペプチドは、さまざまな障害または病状、例えば、筋肉および神経筋の障害(例えば、筋ジストロフィ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および筋萎縮)、脂肪組織障害(例えば、肥満、脂肪肝疾患)、代謝障害(例えば、2型糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(metabolic syndrome))、神経変性障害、ならびに高齢(サルコペニア)、前立腺癌治療(例えば、アンドロゲン除去療法)、さまざまな癌と関連している悪液質と関連している筋消耗の処置に使用され得る。ActRIIBポリペプチドの例としては、配列番号8に示し、本明細書においてActRIIB(25−131)−hFcと記載するヒトActRIIB−Fc融合タンパク質が挙げられる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
配列番号6のヌクレオチド73〜396の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列を含む、核酸。
(項目2)
配列番号6のヌクレオチド73〜396を含むものである、項目1に記載の核酸。
(項目3)
配列番号4のヌクレオチド73〜396の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列を含む、核酸。
(項目4)
配列番号4のヌクレオチド73〜396を含むものである、項目3に記載の核酸。
(項目5)
項目1〜4のいずれか1項に記載の核酸を含む培養細胞。
(項目6)
哺乳動物細胞である、項目5に記載の培養細胞。
(項目7)
CHO細胞である、項目5に記載の培養細胞。
(項目8)
a.配列番号8の配列からなるアミノ酸配列または配列番号8と5個以下のアミノ酸位置において異なるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b.哺乳動物細胞における配列番号4の核酸またはその相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸の発現によって産生させたポリペプチド;
c.哺乳動物細胞における配列番号6の核酸またはその相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸の発現によって産生させたポリペプチド
からなる群より選択される、ポリペプチド。
(項目9)
パート(a)のポリペプチドである、項目8に記載のポリペプチド。
(項目10)
パート(b)のポリペプチドである、項目8に記載のポリペプチド。
(項目11)
パート(c)のポリペプチドである、項目8に記載のポリペプチド。
(項目12)
アミノ末端が配列ETRを有する、項目8〜11のいずれか1項に記載のポリペプチド。(項目13)
10mg/kgの用量レベルで週2回、4週間処置した後、マウスにおいて統計学的に有意な除脂肪体重の増加を引き起こすものである、項目8〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目14)
除脂肪組織量の増加の平均が少なくとも2gである、項目13に記載のポリペプチド。
(項目15)
10mg/kgの用量レベルで週2回、4週間処置した後、高脂肪食餌摂取マウスにおいて統計学的に有意な脂肪量の減少を引き起こすものである、項目8〜14のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目16)
脂肪量の減少の平均が少なくとも5gである、項目15に記載のポリペプチド。
(項目17)
10mg/kgの用量レベルで週2回、4週間処置した後、高脂肪食餌摂取マウスにおいて統計学的に有意な血清トリグリセリドレベルの減少を引き起こすものである、項目8〜16のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目18)
トリグリセリドの減少の平均が少なくとも50mg/dlである、項目17に記載のポリペプチド。
(項目19)
10mg/kgの用量レベルで週2回、4週間処置した後、高脂肪食餌摂取マウスにおいて統計学的に有意な血清遊離脂肪酸レベルの減少を引き起こすものである、項目8〜18のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目20)
遊離脂肪酸の減少の平均が少なくとも500マイクロモル/dlである、項目19に記載のポリペプチド。
(項目21)
10mg/kgの用量レベルで週2回、4週間処置した後、高脂肪食餌摂取マウスにおいて統計学的に有意な血清インスリンレベルの減少を引き起こすものである、項目8〜20のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目22)
インスリンの減少の平均が少なくとも1ng/mlである、項目21に記載のポリペプチド。
(項目23)
少なくとも1つのN結合糖を含むものである、項目8〜22のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目24)
CHO細胞において産生させたものである、項目8〜23のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目25)
項目8〜24のいずれか1項に記載の第2のポリペプチドと共有結合しているものである、項目8〜24のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目26)
第2のポリペプチドと共有結合してホモ二量体を形成しているものである、項目8〜24のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目27)
ActRIIBに由来する部分および1つ以上の異種部分を含むポリペプチドであって、該ActRIIBに由来する部分が、配列番号1のアミノ酸25〜131の配列からなるアミノ酸配列または配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と5個以下のアミノ酸位置において異なるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
(項目28)
前記異種部分が免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目27に記載のポリペプチド。(項目29)
前記異種部分が免疫グロブリンのFcドメインを含む、項目27に記載のポリペプチド。(項目30)
前記異種部分がヒトIgG1のFcドメインを含む、項目27に記載のポリペプチド。
(項目31)
前記ActRIIBに由来する部分が、配列番号1のアミノ酸25〜131の配列からなるアミノ酸配列を含む、項目27〜30のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目32)
項目8〜31のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、医薬調製物。
(項目33)
筋量減少または不十分な筋成長と関連している障害を有する被験体を処置するための方法であって、該被験体に有効量の項目32に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
(項目34)
除脂肪量の増加または除脂肪量の減少速度の低減を、除脂肪量の増加または除脂肪量の減少速度の低減を必要とする被験体において行なうための方法であって、該被験体に有効量の項目32に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、方法。
(項目35)
被験体に有効量の項目32に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、被験体の体脂肪含量の減少または体脂肪含量の増加速度の低減のための方法。
(項目36)
被験体に有効量の項目32に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、被験体の望ましくない体重増加と関連している障害を処置するための方法。
(項目37)
被験体に有効量の項目32に記載の医薬調製物を投与する工程を含む、被験体の代謝障害を処置するための方法。
(項目38)
患者が、以下の特徴:
d.高い血清トリグリセリドレベル;
e.高い遊離脂肪酸レベル;または
f.高い血清インスリンレベル
の1つ以上を有する、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記代謝障害が、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性および肥満からなる群より選択される、項目37または38に記載の方法。
1.概要
一部の特定の態様において、本開示はActRIIBポリペプチドに関する。本明細書で用いる場合、用語「ActRIIB」は、任意の種に由来するアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)タンパク質およびActRIIB関連タンパク質の一ファミリーをいう。ActRIIBファミリーの構成員は、一般的に、システインリッチ領域を有するリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および推定セリン/トレオニンキナーゼ特異性を有する細胞質ドメインで構成されたすべての膜貫通タンパク質である。
ActRIIBポリペプチドは、ActRIIBタンパク質、ならびに有用な活性を保持しているその任意のバリアント(例えば、変異型、断片およびペプチド模倣物の形態)の天然に存在する任意の細胞外ドメインを含むものであり得る。例えば、ActRIIBタンパク質の細胞外ドメインはリガンドに結合し、一般的に可溶性である。シグナル配列は、ActRIIBの天然シグナル配列であっても、別のタンパク質由来のシグナル配列(組織プラスミノゲン活性化因子(TPA)のシグナル配列またはミツバチのメラチン(melatin)(HBM)のシグナル配列など)であってもよい。
2004;350:2682−8)のGDF8の天然変異で明白である。また、研究により、ヒトのHIV感染と関連する筋消耗にはGDF8タンパク質発現の増大が随伴することも示されている(Gonzalez−Cadavidら,PNAS,1998,95:14938−43)。また、GDF8により、筋肉特異的酵素(例えば、クレアチンキナーゼ)の生成が調節され、筋芽細胞の増殖が調節され得る(WO00/43781)。GDF8プロペプチドは、非共有結合により成熟GDF8ドメイン二量体に結合し、その生物学的活性を不活化し得る(Miyazonoら(1988)J.Biol.Chem.,263:6407−6415;Wakefieldら(1988)J.Biol.Chem.,263;7646−7654;およびBrownら(1990)Growth
Factors,3:35−43)。GDF8または構造的に関連しているタンパク質に結合し、その生物学的活性を阻害する他のタンパク質としては、ホリスタチン、および潜在的にホリスタチン関連タンパク質が挙げられる(Gamerら(1999)Dev.Biol.,208:222−232)。
一部の特定の態様において、本発明は、ActRIIBポリペプチド(例えば、ActRIIB−Fcポリペプチド)、特に、配列番号1のアミノ酸25〜131を含むポリペプチドによって例示される切断型形態のもの、ならびにそのバリアントに関する。任意選択で、その断片、機能性バリアントおよび修飾型形態は、その対応する野生型ActRIIBポリペプチドのものと類似した、または同じ生物学的活性を有するものである。例えば、本発明のActRIIBバリアントは、ActRIIBリガンド(例えば、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、Nodal、GDF8、GDF11またはBMP7)に結合して、その機能を阻害するものであり得る。任意選択で、ActRIIBポリペプチドは、骨、軟骨、筋肉もしくは脂肪などの組織の成長、または代謝パラメータ(トリグリセリド、遊離脂肪酸もしくはインスリンなど)を調節するものである。ActRIIBポリペプチドの例としては、ヒトActRIIB前駆体ポリペプチド(配列番号1)、ならびにFc融合タンパク質(例えば、配列番号3および8)が挙げられる。このようなポリペプチドの異型は以下の手引きに従って調製され得る。ActRIIBポリペプチドのアミノ酸の番号付けは、天然リーダー配列が使用されているかどうかに関係なく、配列番号1の配列に基づいている。
任意選択で、Fcドメインは、Asp−265、リシン322、およびAsn−434などの残基に1つ以上の変異を有する。一部の特定の場合において、このような変異の1つ以上(例えば、Asp−265変異)を有する変異型Fcドメインは、野生型Fcドメインと比べてFcγ受容体に対する結合能力が低下している。他の場合において、このような変異の1つ以上(例えば、Asn−434変異)を有する変異型Fcドメインは、野生型Fcドメインと比べてMHCクラスI関連Fc−受容体(FcRN)に対する結合能力が増大している。
一部の特定の態様において、本発明は、本明細書において開示する任意のActRIIBポリペプチドをコードする単離されたおよび/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号4は、ActRIIB(25−131)−hFc前駆体ポリペプチドをコードしているが、配列番号6は、同じタンパク質をコードしているが、別の択一的な配列を有し、配列番号4および6の各々のヌクレオチド73〜396は、コードタンパク質のActRIIB由来部分をコードしている。主題の核酸は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。かかる核酸はDNA分子であってもRNA分子であってもよい。このような核酸は、例えば、ActRIIBポリペプチドの作製方法に使用され得る。
以下の配列は、ヒト可溶性(細胞外)ActRIIBポリペプチド(配列番号10)をコードしている(348bp)。
一部の特定の態様では、ActRIIBポリペプチドをコードする主題の核酸は配列番号4または6のバリアントである核酸を含むことがさらに理解されよう。バリアントヌクレオチド配列は、1つ以上のヌクレオチドの置換、付加または欠失によって異なる配列(対立遺伝子バリアントなど)を包含し;したがって、配列番号4または6で指定されるコード配列のヌクレオチド配列と異なるコード配列を含む。
Jolla,Calif.)、pcDNA4ベクター(Invitrogen,Carlsbad,Calif.)およびpCI−neoベクター(Promega,Madison,Wisc.)が設計される。自明のように、主題の遺伝子構築物は、培養にて増殖させた細胞において主題のActRIIBポリペプチドの発現を引き起こし、例えば、精製対象のタンパク質(例えば、融合タンパク質またはバリアントタンパク質)を産生させるために使用され得る。
一部の特定の実施形態において、本発明の組成物(例えば、ActRIIBポリペプチド)は、ActRIIBポリペプチドおよび/またはActRIIBリガンド(例えば、GDF8)の異常な活性と関連している疾患または病状の処置または予防に使用され得る。このような疾患、障害または病状を、本明細書において、一般的に「ActRIIBに関連する病状」と称する。一部の特定の実施形態において、本発明は、処置または予防を必要とする個体に治療有効量の上記のActRIIBポリペプチドを投与することによる、該個体の処置または予防方法を提供する。このような方法は、特に、動物、より特別にはヒトの治療的および予防的処置を目的としたものである。
一部の特定の実施形態において、本発明の化合物(例えば、ActRIIBポリペプチド)は、薬学的に許容され得る担体とともに製剤化される。例えば、ActRIIBポリペプチドは、単独で、または医薬製剤(治療用組成物)の一成分として投与され得る。主題の化合物は、ヒト用または獣医学的医療における使用のための任意の簡便な様式での投与のために製剤化され得る。
本発明を一般的に説明したが、本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。この実施例は、一部の特定の実施形態および本発明の実施形態の例示の目的で含めたものにすぎず、本発明を限定することを意図しない。
ActRIIB(25−131)−hFcを作製するため、N末端とC末端が切断されたヒトActRIIB細胞外ドメイン(天然タンパク質の残基25〜131)を、N末端でTPAリーダー配列(天然ActRIIBリーダーの代わり)と、およびC末端でヒトFcドメインと最小限のリンカー(3つのグリシン残基)(図1)を介して融合させた。この融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を図2に示す。本出願人らは、コドンを修飾し、最初の形質転換体の発現レベルにおいて相当な改善をもたらすActRIIB(25−131)−hFcタンパク質コードバリアント核酸を見い出した(図3)。
アミノ酸1〜107はActRIIBに由来している。
ActRIIB(25−131)−hFcおよびその完全長対応物ActRIIB(20−134)−hFcに対するいくつかのリガンドの親和性を、BiacoreTM機器を用いてインビトロで評価した。結果を以下の表にまとめる。複合体の非常に急速な会合と解離のため(これは、konおよびkoffの正確な測定を妨げる)、Kd値は、定常状態の親和性フィットによって得た。ActRIIB(25−131)−hFcは、アクチビンA、アクチビンBおよびGDF11に高い親和性で結合した。興味深いことに、ActRIIB(25−131)−hFcは、ActRIIB(20−134)−hFcよりもGDF3に対して高い親和性を示すようである(データ示さず)。
実施例3.ActRIIB(25−131)−hFcはインビボで筋肉量および筋力を増大させる
本出願人らは、ActRIIB(25−131)−hFcが筋肉量および筋力を増大させる能力をマウスにおいて調べた。雄マウス(n=10/群)を、ビヒクル(Tris緩衝生理食塩水)または5つの用量のうちの1つの用量のActRIIB(25−131)−hFcで週2回、皮下処置した。ActRIIB(25−131)−hFcでの4週間の処置により、明白な用量依存性の除脂肪組織量の増加がもたらされた(図4)(全身の核磁気共鳴(NMR)スキャンによって測定)。筋肉量の増加は、試験終了時、特定の筋肉、例えば、胸筋(図5)、大腿直筋および腓腹筋について確認した。重要なことに、筋肉量の増大には、ビヒクルと比べて筋力の増大(握力によって評価)が付随した(図6)。このような結果は、ActRIIB(25−131)−hFcがインビボで筋肉量と筋力の両方を増大させるという有力な証拠を示す。
本出願人らは、ActRIIB(25−131)−hFcが筋量減少を抑制する能力を、アンドロゲン除去(男性の進行前立腺癌の標準的な治療的介入)のマウスモデルにおいて調べた。雄マウス(n=10/群)に精巣摘除(ORX)または偽手術を施し、TBSビヒクル、ActRIIB(25−131)−hFc(10mg/kg)、またはその完全長マウス対応物ActRIIB(20−134)−mFc(10mg/kg)で週2回、皮下処置した。除脂肪組織量を全身のNMRスキャンによって測定した。いずれかのActRIIB−Fc形態で4週間処置したORXマウスでは、ベースラインからの除脂肪組織量の増加が示され、これは、同期間でORX対照において減少が観察されたことと比べると高度に有意であった(図7)。偽処置対照と比べて同様に高度に有意な増加が、生殖腺非処置条件下でも、両方のActRIIB−Fc形態で観察された(図7)。このような結果は、このアンドロゲン除去モデルにおいて、ActRIIB(25−131)−hFcが、その完全長対応物ActRIIB(20−134)−mFcと同程度に有効に除脂肪組織量を増加させ(筋量減少を抑制し)得ることを示す。
本出願人らはまた、ActRIIB(25−131)−hFcが筋肉量を増大させ、脂肪量を低減させる能力を、食餌誘導性肥満のマウスモデルにおいて調べた。雄マウス(n=10/群)に標準飼料食餌または高脂肪食餌のいずれかを摂取させ、TBSビヒクルまたはActRIIB(25−131)−hFc(10mg/kg)で週2回、腹腔内処置した。除脂肪組織量および脂肪量を全身のNMRスキャンによって測定した。高脂肪食餌下のマウスをActRIIB(25−131)−hFcで4週間処置すると、25%より多くの除脂肪組織量の増加がもたらされたのに対し、ビヒクル処置では2%の増加であった(図8)。ビヒクルと比べたとき同様の結果が、ActRIIB(25−131)−hFcを用いた対照食餌下のマウスでも得られた(図8)。さらに、処置の継続により脂肪過多症が改善されることがわかった。ビヒクルと比べると、12週間のActRIIB(25−131)−hFc処置により、高脂肪食餌下のマウスならびに対照食餌下のマウスにおいて、脂肪量がおよそ半分減少した(図9)。
本出願人らは、臨床的に重要な脂質、インスリン、アディポネクチンの血清濃度および他の代謝エンドポイントに対するActRIIB(25−131)−hFcの効果を、雄の高脂肪食餌摂取マウスにおいて調べた。10週齢のC57BL/6マウスの体重をマッチングさせ、ActRIIB(25−131)−hFc(n=10)またはTris緩衝生理食塩水(TBS)ビヒクル(n=7)で週2回、10mg/kgで60日間皮下処置した。この期間中、マウスに、4.5%の脂肪を含む標準飼料ではなく58%の脂肪を含む食餌を無制限に摂取させた。
上記の試験(実施例6)において、本出願人らはまた、白色脂肪組織の熱産生性に対するActRIIB(25−131)−hFcの効果も調べた。高脂肪食餌条件下では、ActRIIB(25−131)−hFc処置により、白色脂肪組織において、熱産生能と整合する組織学的変化および遺伝子発現プロフィールが誘発された。図16に示すように、精巣上体白色脂肪の組織学的検査により、ActRIIB(25−131)−hFcによって脂質滴の大きさが低減され、多房性脂肪細胞集団(褐色脂肪の顕著な特徴)の形成が引き起こされることが示された。さらに、この組織の免疫組織化学的解析により、ActRIIB(25−131)−hFc処置の結果、多房性脂肪細胞と単房性脂肪細胞の両方において、UCP1の広範な細胞質内誘導が示された(図16)。
281:39915−39924)Foxo−1(フォークヘッドボックス含有タンパク質Oサブファミリー−1)をコードするmRNAのレベルがActRIIB(25−131)−hFcにより増大した。Foxo−1 mRNAの誘導と整合して、ActRIIB(25−131)−hFc処置により、白色脂肪におけるアディポネクチンのmRNAレベルが上昇し(図18)、これは、この動物におけるアディポネクチンの循環レベルの増大(図15,実施例6)、標的組織におけるインスリン感受性の向上、およびインスリン濃度の正常化(図14,実施例6)を説明するのに役立つ。要約すると、高脂肪食餌条件下において、ActRIIB(25−131)−hFc処置により、1)白色脂肪組織において熱産生能と整合する組織学的変化および遺伝子発現プロフィール、ならびに2)広範なホルモンパラメータおよび代謝パラメータの有益な変化がもたらされた。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、広くはメタボリックシンドロームの肝臓症状であると考えられており、かつ多くの場合で有害な効果を伴う肝臓内の脂肪蓄積(脂肪症)を特徴とする一連の増加しつつある一般的な肝臓障害である。あるサブセットのNAFLD患者は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と称される炎症性の病状が発症している患者であり、非アルコール性脂肪性肝炎は、さらに肝線維症、肝硬変および肝細胞癌腫に進行することがあり得る(Perlemuterら,2007,Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:458−469)。上記の試験(実施例6〜7)において、本出願人らは、高脂肪食餌と関連する肝臓脂肪症がActRIIB(25−131)−hFcにより抑止され得るかどうかを調べた。試験終了時、高脂肪食餌摂取マウスの肝臓組織には、Oil Red Oでの染色によって評価した際、多数の密集した脂質滴が示されたが、標準食餌摂取マウスでは肝臓内脂質沈着物の形跡は示されなかった(図19)。ActRIIB(25−131)−hFcで処置すると、肝臓内脂質の沈着がほぼ完全に逆転され、高脂肪食餌にもかかわらず肝臓組織の外観が正常化した。したがって、ActRIIB(25−131)−hFcは、高脂肪食餌によって引き起こされる肝臓脂肪症の有効な抑制因子であった。
内臓脂肪の蓄積は、皮下脂肪とは反対に、心血管疾患ならびに肥満関連障害(真性糖尿病、高脂血症、高血圧、およびメタボリックシンドロームなど)の発症に重要な役割を果している(Matsuzawaら,2006,FEBS Lett 580:2917−2921)。その位置のため、内臓(または腹腔内)脂肪は、肝門脈循環によって肝臓に容易に到達し、肝臓で代謝に影響を及ぼし、インスリン抵抗性を促進させ、脂肪症を引き起こし得る。したがって、上記のもの(実施例6〜8)と同様の試験において、本出願人らは、高脂肪食餌条件下において、内臓脂肪量と腹部皮下脂肪量(対比)に対する切断型バリアントActRIIB(25−131)−mFcの効果を調べた。9週齢のC57BL/6マウスを、ActRIIB(25−131)−mFc(n=20)(10mg/kg,s.c.)またはTris緩衝生理食塩水(TBS)ビヒクル(n=10)で週2回60日間処置した。投与開始前の7日間、マウスに、4.5%の脂肪を含む標準飼料ではなく58%の脂肪を含む食餌を無制限に摂取させた。また、標準飼料食餌に維持したさらなるマウス群(n=10)は、TBSビヒクルで処置し、食餌対照として追跡した。総体脂肪(核磁気共鳴(NMR)解析によって測定)に対するパーセンテージが群平均(すべてのマウスをNMR解析に供した)に最も近かったサブセットのマウス(n=4/群)について、脂肪体積をマイクロCTによって測定した。
実施例9に記載の試験において、本出願人らはまた、高脂肪食餌条件下において、肩甲骨内褐色脂肪貯蔵部の特性に対するActRIIB(25−131)−mFcの効果を調べた。標準食餌と比較すると、高脂肪食餌では、褐色脂肪組織の肩甲骨間貯蔵部にいくつかの変化がもたらされ、ActRIIB(25−131)−mFc処置により、このような各変化は、完全に逆転されるか、または大きく逆転されるのいずれかとなった。具体的には、高脂肪食餌により肩甲骨間貯蔵部の顕著な拡大が引き起こされるとともに、赤からピンク色に色が薄くなった(図23)。この食餌誘導性拡大は、褐色脂肪貯蔵部の量の倍加(図24)および密度の低下(図25)を反映していた。総体脂肪(核磁気共鳴(NMR)解析によって測定)に対するパーセンテージが群平均(すべてのマウスをNMR解析に供した)に最も近かったサブセットのマウス(n=4/群)について、貯蔵部密度をマイクロ−コンピュータ断層撮影(マイクロCT)によってインサイチュで測定した。ActRIIB(25−131)−mFc処置により、褐色脂肪の量(図24)および密度(図25)の食餌誘導性変化は完全に逆転されるとともに、該貯蔵部の大きさと色の食餌誘導性変化が大きく逆転された(図23)。このような結果は、高脂肪食餌条件下において、ActRIIB(25−131)−mFcが、おそらく健常な褐色脂肪機能と相関している特性を大きく、または完全に回復させ、したがって、褐色脂肪の質を改善する(褐色脂肪貯蔵部の全体的な大きさが減少するため)ことを示す。
身体組成は、加齢に伴って予測可能な様式で変化する。正常な加齢依存性の筋肉量および筋力の低下(サルコペニアとして知られている)は、30歳くらいから始まり、60歳を過ぎると加速する(Stenholmら,2008,Curr Opin Clin Nutr Metab Care 11:693−700)。骨量および骨の強度も加齢とともに同様の低下を示し、高齢者では、骨粗鬆症のリスクの増大がもたらされる。総体脂肪量は、加齢とともに70歳くらいまで増加し、次いで、絶対量の点では減少するが、全体重量に対する割合はほぼ一定のままである(Cartwrightら,2007,Exp Gerontol 42:463−471)。他のモデルで観察され、また本明細書において記載した有効性に基づき、本出願人らは、筋肉、骨、脂肪およびインスリンレベルに対するActRIIB(25−131)−mFcの効果を、加齢のマウスモデルにおいて調べた。19ヶ月齢の雄C57BL/6マウスに、標準飼料食餌を無制限に摂取させ、ActRIIB(25−131)−mFc(n=16)(10mg/kg,s.c.)またはTBSビヒクル(n=15)で週2回8週間処置した。参照枠として、このマウス系統のメジアン推定寿命は、標準食餌条件下においておよそ27ヶ月であることが以前にわかっていた(Turturroら,2002,J Gerontol A Biol
Sci Med Sci 57:B379−389)。
悪液質は、筋肉および脂肪組織の減少に起因する望ましくない体重減少である。多くの腫瘍は、食欲減退および重度の筋量減少を伴い、悪液質を示す患者は非悪液質患者よりも予後が不良である。結腸癌細胞株CT26ではマウスにおいて著しい悪液質が誘導されるため、このマウスモデルにおいて、ActRIIB(25−131)−hFcを、異種移植片誘導性悪液質に対する潜在的効果について試験した。8週齢のBALB/cマウスに106個のColon−26腺癌腫(CT26)細胞/マウスを皮下注射した。腫瘍移植の2週間後、ActRIIB(25−131)−hFc(n=15)(10mg/kg,s.c.)またはTris緩衝生理食塩水(TBS)ビヒクル(n=13)での週2回の処置を開始した。さらなるBALB/cマウス群にはCT26細胞を受容させなかったが、上記のActRIIB(25−131)−hFcまたはビヒクルで処置した。ActRIIB(25−131)−hFcでの処置により、有意な体重の増加がもたらされ、これは試験中を通して維持された。腫瘍移植から5週間後、ビヒクル処置マウスでは、ベースラインから7%の除脂肪組織量の減少が示された(NMR解析によって測定)が、ActRIIB(25−131)−hFcで処置したマウスでは、ベースラインから27%の除脂肪量の増加が示された(図32)。脂肪量は群間で有意に異ならなかった。このような結果は、ActRIIB(25−131)−hFcは、腫瘍を有するマウスにおいて悪液質を軽減することができ、癌患者の悪液質を処置するための有効な治療剤となり得ることを示す。
本明細書において挙げた刊行物および特許はすべて、引用によりその全体が、あたかも個々の各刊行物または特許が具体的に個々に示されて引用により組み込まれているかのごとく、本明細書に組み込まれる。
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- 図面に記載の発明。
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