JP2019135255A - ポリマータンパク質微粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、徐放性タンパク質治療剤の製造、組成物、および使用に関する。具体的には、本発明は、水性環境または生理学的環境中でタンパク質を経時的に長期にわたってかつ均一に放出するための複数のポリマーコーティングタンパク質マイクロスフェアの製造、組成物、および使用に関する。
癌、心血管疾患、血管状態、整形外科障害、歯科障害、創傷、自己免疫疾患、胃腸障害、および眼疾患を含む多くの異なる状態を処置するためには、生物学的標的、例えば、網膜もしくは腫瘍に投与された、または非経口投与された治療タンパク質が徐放されることが望ましい。制御されかつ長期にわたる薬物の送達のための生体適合性かつ生分解性のポリマーが何十年もわたって用いられてきた。ポリマーが経時的に分解するにつれて、治療薬物がゆっくりと放出される。
一局面において、本発明は、ポリマーでコーティングされたタンパク質を含む微粒子を提供する。一態様において、微粒子の直径は約2ミクロン〜約70ミクロンである。一態様において、微粒子の直径は約15ミクロンである。
[本発明1001]
ポリマーでコーティングされたタンパク質を含む組成物であって、直径が約5μm〜約40μmの粒子である、組成物。
[本発明1002]
タンパク質が抗原結合タンパク質である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
タンパク質がFcドメインを含む、本発明1001または本発明1002の組成物。
[本発明1004]
タンパク質が抗体である、本発明1001〜1003のいずれかの組成物。
[本発明1005]
タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質である、本発明1001〜1003のいずれかの組成物。
[本発明1006]
タンパク質が抗体断片である、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1007]
タンパク質がVEGF-Trapである、本発明1005の組成物。
[本発明1008]
抗体がヒトモノクローナル抗体である、本発明1004の組成物。
[本発明1009]
ポリマーが生分解性ポリマーである、本発明1001〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ酸無水物であるポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、ポリオルトエステル(POE)、エチルセルロース(EC)、およびポリ-ε-カプロラクトン(PCL)からなる群より選択される、本発明1001〜1009のいずれかの組成物。
[本発明1011]
タンパク質がtrapまたは抗体のいずれかであり、ポリマーがPOEである、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
粒子の平均直径が約15μmである、本発明1001〜1011のいずれかの組成物。
[本発明1013]
タンパク質がtrapまたは抗体のいずれかであり、ポリマーがPLGAである、本発明1001〜1010のいずれかの組成物。
[本発明1014]
直径が約2μm〜約12μmのタンパク質粒子コアと、生分解性ポリマー表層とを含む、直径が約2μm〜約70μmの微粒子。
[本発明1015]
生分解性ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ酸無水物であるポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、ポリオルトエステル(POE)、エチルセルロース(EC)、およびポリ-ε-カプロラクトン(PCL)からなる群より選択される、本発明1014の微粒子。
[本発明1016]
タンパク質粒子コアが抗原結合タンパク質を含む、本発明1014または本発明1015の微粒子。
[本発明1017]
抗原結合タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質である、本発明1014〜1016のいずれかの微粒子。
[本発明1018]
タンパク質粒子コアがVEGF-Trapを含み、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、本発明1014〜1017のいずれかの微粒子。
[本発明1019]
抗原結合タンパク質が抗体である、本発明1014〜1016のいずれかの微粒子。
[本発明1020]
抗体がヒトIgG分子であり、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、本発明1014〜1016および1019のいずれかの微粒子。
[本発明1021]
直径が約2μm〜約12μmのタンパク質粒子コアと、生分解性ポリマー表層とを含む、直径が約2μm〜約70μmの範囲の複数の微粒子。
[本発明1022]
前記複数の微粒子が異なる速度で分解し、タンパク質が水性環境中で長期間にわたって放出される、本発明1021の複数の微粒子。
[本発明1023]
前記期間が少なくとも3日である、本発明1022の複数の微粒子。
[本発明1024]
前記期間が少なくとも60日である、本発明1022または本発明1023の複数の微粒子。
[本発明1025]
タンパク質が抗原結合タンパク質である、本発明1021〜1024のいずれかの複数の微粒子。
[本発明1026]
タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質である、本発明1021〜1025のいずれかの複数の微粒子。
[本発明1027]
受容体-Fc融合タンパク質がVEGF Trapであり、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、本発明1021〜1026のいずれかの複数の微粒子。
[本発明1028]
抗原結合タンパク質が抗体である、本発明1021〜1025のいずれかの複数の微粒子。
[本発明1029]
抗体がヒトIgG分子であり、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、本発明1028の複数の微粒子。
[本発明1030]
本発明1021〜1029のいずれかの複数の微粒子の治療的有効量を患者に投与する工程を含む、疾患を処置する方法であって、治療タンパク質が長期間にわたって該微粒子から放出される、方法。
[本発明1031]
タンパク質がVEGF-Trapであり、ポリマーがPOE、PLA、またはPLGAである、本発明1030の方法。
[本発明1032]
疾患が眼疾患であり、微粒子が60日以上の間隔をおいて患者の硝子体に送達される、本発明1030または本発明1031の方法。
[本発明1033]
タンパク質と生分解性ポリマーとを含む組成物を製造する方法であって、該方法が、
a.タンパク質粒子を得る工程;
b.該タンパク質粒子を、該ポリマーと溶媒とを含む溶液中に懸濁する工程;および
c.該溶媒を除去する工程
を含み、該ポリマーでコーティングされた該タンパク質を含む粒子が形成される、方法。
[本発明1034]
前記タンパク質を含む溶液を噴霧乾燥することによって前記タンパク質粒子が得られる、本発明1033の方法。
[本発明1035]
噴霧乾燥がデュアルノズル超音波処理、シングルノズル超音波処理、またはエレクトロスプレーによって行われる、本発明1034の方法。
[本発明1036]
噴霧乾燥により工程(b)のタンパク質懸濁液の分散液を作製することによって、溶媒を蒸発させる、本発明1033〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
加熱蒸発、空気蒸発、または抽出によって溶媒が除去される、本発明1033〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ酸無水物であるポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、ポリオルトエステル(POE)、エチルセルロース(EC)、およびポリ-ε-カプロラクトン(PCL)からなる群より選択される、本発明1033〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質または抗体である、本発明1033〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
タンパク質がVEGF-TrapまたはIgG分子であり、ポリマーがPOE、PLA、またはPLGAである、本発明1033〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
粒子の平均直径が約15μmである、本発明1033〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
タンパク質を生分解性ポリマーと組み合わせてタンパク質-ポリマー複合体を形成する工程(a);続いて、該タンパク質-ポリマー複合体を溶媒と接触させる工程(b)を含む、タンパク質の放出を調節するための方法であって、ポリマーが経時的に分解し、タンパク質が溶媒中に徐々に放出される、方法。
[本発明1043]
本発明1033〜1041のいずれかに従って工程(a)が行われる、本発明1042の方法。
[本発明1044]
タンパク質がVEGF-TrapまたはIgG分子であり、ポリマーがPOE、PLA、またはPLGAである、本発明1042または本発明1043の方法。
[本発明1045]
粒子の平均直径が約15μmである、本発明1042〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
タンパク質が少なくとも3日にわたってタンパク質-ポリマー複合体から放出される、本発明1042〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
タンパク質が少なくとも60日にわたってタンパク質-ポリマー複合体から放出される、本発明1042〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
溶媒が緩衝生理食塩水である、本発明1042〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
溶媒がインビボにある、本発明1042〜1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
溶媒が硝子体液である、本発明1042〜1047および本発明1049のいずれかの方法。
本発明の微粒子およびタンパク質コア粒子は形がほぼ球である。微粒子およびタンパク質コアの中には球体に近いものもあるが、形が不規則なものもある。従って、本明細書で使用する「直径」という用語は、以下:(a)微粒子もしくはタンパク質コアの境界を定める球体の直径、(b)微粒子もしくはタンパク質コアの範囲内にある最も大きな球体の直径、(c)(a)の境界が定められた球体と(b)の境界が定められた球体との間の平均を含む、これらの2つの間の任意の尺度、(d)微粒子もしくはタンパク質コアの最も長い軸の長さ、(e)微粒子もしくはタンパク質コアの最も短い軸の長さ、(f)長軸の長さ(d)と短軸の長さ(e)との間の平均を含む、これらの2つの間の任意の尺度、および/または(g)マイクロフローイメージング(MFI)、ナノ粒子トラッキング解析(NTA)、もしくは光遮断法(light obscuration method)、例えば、動的光散乱(DLS)によって求められた円相当径(equivalent circular diameter(ECD))のそれぞれ、およびいずれかを意味する。一般的に、Sharma et al., Micro-flow imaging: flow microscopy applied to subvisible particulate analysis in protein formulations, AAPS J. 2010 Sep; 12(3): 455-64を参照されたい。直径は一般的にマイクロメートル(μmまたはミクロン)で表される。直径は光学測定によって求めることができる。
10mMリン酸、2%スクロース、pH6.2に溶解した、25mg/mL VEGF Trapタンパク質(「VGT」)を含有する溶液、25mg/mL VGT+0.1%ポリソルベート80を含有する溶液、および50mg/mL VGTを含有する溶液をそれぞれ独立して噴霧乾燥マイクロナイザー(micronizer)(BUCHI Mini Spray Dryer B-290, Buchi Labortechnik AG, Flawil, CH)に入れて微粒化して、VEGF Trapを含有する液滴を形成した。熱を加えて液滴から水を蒸発させて、VEGF Trapを含有する粉末を得た。入口温度を130℃に設定し、出口温度を約55℃に設定した。アスピレーターを33m3/hに設定し、スプレーガスを530L/hに設定した。VGT溶液を約7mL/minで注入した。
様々なポリマーを使用した。または、様々なポリマーは微粒子のポリマー表層の製造において使用されることが意図される。これらのポリマーには、特に、エチルセルロース(「EC」)、ポリオルトエステル(「POE」)、ポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(「PLGA」)、およびポリ-ε-カプロラクトン(「PCL」)が含まれる。
微粒子化VEGF Trap粒子を、酢酸エチルに溶解した50mg/mLエチルセルロースの溶液中に約50mg/mL VGTの濃度で懸濁した。本明細書では「VGT-50-EC懸濁液」と呼ぶ。
微粒子化VEGF Trap粒子を、酢酸エチルに溶解した約5%潜在性酸を含有する50mg/mLポリオルトエステルの溶液中に約50mg/mL VGTの濃度で懸濁した。本明細書では「VGT-50-POE懸濁液」と呼ぶ。
微粒子化VEGF Trap粒子を、酢酸エチルに溶解した50mg/mL PLGAの溶液中に約50mg/mL VGTの濃度で懸濁した。本明細書では「VGT-50-PLGA懸濁液」と呼ぶ。
微粒子化VEGF Trap粒子を、酢酸エチルに溶解した50mg/mL PCLの溶液中に約50mg/mL VGTの濃度で懸濁する。本明細書では「VGT-50-PCL懸濁液」と呼ぶ。
実施例2(前記)に従って作製した、それぞれのVGTポリマー懸濁液を、BUCHI Mini Spray Dryer B-290(Buchi Labortechnik AG, Flawil, CH)を用いて噴霧乾燥に供した。簡単に述べると、それぞれの懸濁液を微粒化して微小滴を形成した。その後に、微小滴を加熱乾燥して溶媒を除去し、ポリマーコーティングされたタンパク質微粒子を形成した。懸濁液を12.5mL/minで噴霧乾燥機に注入した。アスピレーター空気およびスプレーガスの流速はそれぞれ約530L/hおよび35m3/hであった。入口温度を90°に設定し、出口温度を約54℃に設定した。
例示されたプロセスに従って製造された、噴霧乾燥され、ポリマーコーティングされたタンパク質粒子は、約2.5μm〜約65μmの範囲の円相当径を有する複数の微粒子を生じる(図2)。サイズのばらつきは主にポリマー表層の厚みを反映しているが、タンパク質コアの直径は、ある程度、サイズのばらつきの一因となり得る。
VEGF-Trapタンパク質の安定性を、定量サイズ排除クロマトグラフィー(SE-UPLC)を用いて評価した。定量サイズ排除クロマトグラフィー(SE-UPLC)を用いると、無傷の単量体に対する小さな分解産物および大きな凝集産物の定量が可能になる。結果を表3に記載した。本質的に、噴霧乾燥およびスプレーコーティングプロセスの全体を通してタンパク質は安定なままであった。
1コーティングされていないVEGF Trapを除去するために1時間、再構成した後に、抽出されたVEGF Trapに基づく。
2SE-UPLCによるパーセントネイティブの平均(n=4)。
3RP-HPLCによるポリマーに対するVGT装填材料の重量:重量パーセントの平均(n=4)。
様々な微粒子バッチを緩衝液(10mMリン酸、0.03%ポリソルベート20、pH7.0)中に懸濁し、37℃でインキュベートしながら、経時的に溶液に放出されたタンパク質の量および質を測定することによって微粒子からのタンパク質の放出を確かめた。1〜2週間の間隔をおいて微粒子を穏やかな遠心分離によってペレット化し、放出されたタンパク質を含有する上清の80%を後の分析のために収集した。等量の新鮮な緩衝液を交換し、穏やかにボルテックスすることによって微粒子を再懸濁し、37℃のインキュベーションチャンバーに戻した。上清中のタンパク質の量および質をサイズ排除クロマトグラフィーによって評価した。
粒径分布をポリマー濃度および微粒化スプレーガス流によって制御した。ポリマー濃度を高めると大きな粒子に分布がシフトした(200mg/mL PLGA、45mmスプレーガス流対100mg/mL PLGA、45mmスプレーガス流;表5を参照されたい)。同様に、微粒化スプレーガス流を弱めると液滴が大きくなり、従って、粒子が大きくなった(100mg/mL PLGA、25mmスプレーガス流対100mg/mL PLGA、45mmスプレーガス流;表5を参照されたい)。
VEGF TrapまたはIgGを、低分子量(202S)ポリ(乳酸)(PLA-LMW)、高分子量(203S)ポリ(乳酸)(PLA-HMW)、ポリ酸無水物であるポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、PEG-ポリ(乳酸)ブロック共重合体(PEG-PLA)、およびポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)でスプレーコーティングした。25mg/mLの噴霧乾燥済タンパク質を50〜100mg/mLポリマーと組み合わせた。インビトロ放出アッセイを10mMリン酸緩衝液、pH7.2中、37℃で行った。結果を表6に示した。
VEGF TrapおよびIgGをそれぞれのポリマーコートから抽出し、SE-UPLCによって純度について測定した。結果を表7にまとめた。一般的に、タンパク質は、試験されたポリマーのスプレーコーティングプロセスと適合した。タンパク質を放出し続けたポリマーについて、タンパク質は少なくとも14日間、安定なままであった。
Claims (50)
- ポリマーでコーティングされたタンパク質を含む組成物であって、直径が約5μm〜約40μmの粒子である、組成物。
- タンパク質が抗原結合タンパク質である、請求項1に記載の組成物。
- タンパク質がFcドメインを含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- タンパク質が抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- タンパク質が抗体断片である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- タンパク質がVEGF-Trapである、請求項5に記載の組成物。
- 抗体がヒトモノクローナル抗体である、請求項4に記載の組成物。
- ポリマーが生分解性ポリマーである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ酸無水物であるポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、ポリオルトエステル(POE)、エチルセルロース(EC)、およびポリ-ε-カプロラクトン(PCL)からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- タンパク質がtrapまたは抗体のいずれかであり、ポリマーがPOEである、請求項10に記載の組成物。
- 粒子の平均直径が約15μmである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- タンパク質がtrapまたは抗体のいずれかであり、ポリマーがPLGAである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 直径が約2μm〜約12μmのタンパク質粒子コアと、生分解性ポリマー表層とを含む、直径が約2μm〜約70μmの微粒子。
- 生分解性ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ酸無水物であるポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、ポリオルトエステル(POE)、エチルセルロース(EC)、およびポリ-ε-カプロラクトン(PCL)からなる群より選択される、請求項14に記載の微粒子。
- タンパク質粒子コアが抗原結合タンパク質を含む、請求項14または請求項15に記載の微粒子。
- 抗原結合タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の微粒子。
- タンパク質粒子コアがVEGF-Trapを含み、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、請求項14〜17のいずれか一項に記載の微粒子。
- 抗原結合タンパク質が抗体である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の微粒子。
- 抗体がヒトIgG分子であり、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、請求項14〜16および19のいずれか一項に記載の微粒子。
- 直径が約2μm〜約12μmのタンパク質粒子コアと、生分解性ポリマー表層とを含む、直径が約2μm〜約70μmの範囲の複数の微粒子。
- 前記複数の微粒子が異なる速度で分解し、タンパク質が水性環境中で長期間にわたって放出される、請求項21に記載の複数の微粒子。
- 前記期間が少なくとも3日である、請求項22に記載の複数の微粒子。
- 前記期間が少なくとも60日である、請求項22または請求項23に記載の複数の微粒子。
- タンパク質が抗原結合タンパク質である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の複数の微粒子。
- タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質である、請求項21〜25のいずれか一項に記載の複数の微粒子。
- 受容体-Fc融合タンパク質がVEGF Trapであり、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、請求項21〜26のいずれか一項に記載の複数の微粒子。
- 抗原結合タンパク質が抗体である、請求項21〜25のいずれか一項に記載の複数の微粒子。
- 抗体がヒトIgG分子であり、ポリマー表層がPOE、PLA、またはPLGAを含む、請求項28に記載の複数の微粒子。
- 請求項21〜29のいずれか一項に記載の複数の微粒子の治療的有効量を患者に投与する工程を含む、疾患を処置する方法であって、治療タンパク質が長期間にわたって該微粒子から放出される、方法。
- タンパク質がVEGF-Trapであり、ポリマーがPOE、PLA、またはPLGAである、請求項30に記載の方法。
- 疾患が眼疾患であり、微粒子が60日以上の間隔をおいて患者の硝子体に送達される、請求項30または請求項31に記載の方法。
- タンパク質と生分解性ポリマーとを含む組成物を製造する方法であって、該方法が、
a.タンパク質粒子を得る工程;
b.該タンパク質粒子を、該ポリマーと溶媒とを含む溶液中に懸濁する工程;および
c.該溶媒を除去する工程
を含み、該ポリマーでコーティングされた該タンパク質を含む粒子が形成される、方法。 - 前記タンパク質を含む溶液を噴霧乾燥することによって前記タンパク質粒子が得られる、請求項33に記載の方法。
- 噴霧乾燥がデュアルノズル超音波処理、シングルノズル超音波処理、またはエレクトロスプレーによって行われる、請求項34に記載の方法。
- 噴霧乾燥により工程(b)のタンパク質懸濁液の分散液を作製することによって、溶媒を蒸発させる、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 加熱蒸発、空気蒸発、または抽出によって溶媒が除去される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ酸無水物であるポリ[1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](pCPH)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コヒドロキシ吉草酸)(PHB-PVA)、ポリエチレングリコール-ポリ(乳酸)コポリマー(PEG-PLA)、ポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)、ポリオルトエステル(POE)、エチルセルロース(EC)、およびポリ-ε-カプロラクトン(PCL)からなる群より選択される、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質が受容体-Fc融合タンパク質または抗体である、請求項33〜38のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質がVEGF-TrapまたはIgG分子であり、ポリマーがPOE、PLA、またはPLGAである、請求項33〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 粒子の平均直径が約15μmである、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質を生分解性ポリマーと組み合わせてタンパク質-ポリマー複合体を形成する工程(a);続いて、該タンパク質-ポリマー複合体を溶媒と接触させる工程(b)を含む、タンパク質の放出を調節するための方法であって、ポリマーが経時的に分解し、タンパク質が溶媒中に徐々に放出される、方法。
- 請求項33〜41のいずれか一項に従って工程(a)が行われる、請求項42に記載の方法。
- タンパク質がVEGF-TrapまたはIgG分子であり、ポリマーがPOE、PLA、またはPLGAである、請求項42または請求項43に記載の方法。
- 粒子の平均直径が約15μmである、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質が少なくとも3日にわたってタンパク質-ポリマー複合体から放出される、請求項42〜45のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質が少なくとも60日にわたってタンパク質-ポリマー複合体から放出される、請求項42〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒が緩衝生理食塩水である、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒がインビボにある、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒が硝子体液である、請求項42〜47および請求項49のいずれか一項に記載の方法。
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