JP2019123718A - 抗体安定性を増強する緩衝液製剤 - Google Patents

抗体安定性を増強する緩衝液製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】抗体の熱安定性、立体構造及びコロイドの安定性を向上させる抗体保管用緩衝化された製剤の提供。【解決手段】特定のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、特定のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む抗体と、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸塩、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトール、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸、及び、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムを含む緩衝液と、約０．０７％（ｖ／ｖ）〜約０．１５％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む緩衝化された抗体製剤であって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する緩衝化された抗体製剤。【選択図】図７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月１６日に出願された米国仮出願番号６１／８９１４８５に係る優先権を主張するものであって、その内容は、全体が全ての目的のために、参照により本明細書に援用される。
配列表の参照
本出願は、１６，０００バイトのサイズで、２０１４年１０月１０日に作成されたＢｕｆｆｅｒｅｄ Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のテキストファイルとして電子的に提出され配列表を含んでいる。配列表は、本明細書中に参照によって援用される。
発明の分野
本発明は、一般的に抗体製剤化学の分野に関する。特に、本発明は、抗体の熱安定性、立体構造及びコロイドの安定性を向上させる抗体保管用緩衝化された製剤に関するものであって、それによって抗体の長期保存を亢進する。
発明の背景
特許、出願公開公報、アクセッション番号、技術論文及び学術論文を含む様々な刊行物は、明細書を介して引用される。これらの刊行物の各々は、その全体において、全ての目的のために参照により本明細書に援用される。
生物製剤価格競争・イノベーション法（ＢＰＣＩＡ）の一環として、（生物で生産された又は生物由来の）生物学的製剤は、他のものと間で製品が既に承認された生物学的製剤と「非常に類似」することがデータで示される場合は「バイオシミラー」であることが実証され得る。バイオシミラー製品は、少なくとも、米国食品医薬品局が承認した生物学的製剤の生物学的機能及び治療の有効性を保持すべきである。しかしながら、バイオシミラー製品は、承認された生物学的製剤とは異なる製剤化が行われてもよい。製剤は、生物学的製剤の安定性及びの保存性を改善する可能性があり、また、特定の疾患又は状態の治療における有効性を改善する可能性がある。製剤はまた、承認された生物学的製剤を投与する際に患者が経験しうる、患者の不快感や他の有害影響の低減を含んだ、投与の他の側面を改善するかもしれない。
抗体分子は、生物学的薬剤として使用してもよく、多くのそのような抗体は、ヒトでの使用が承認されている。抗体分子は、バイオシミラーとして製造され、それに応じて再製剤化されてもよい。高品質の抗体バイオシミラーに対する技術が必要とされている。
本発明は、（ａ）抗体を含む、緩衝化された抗体製剤を特徴とする。抗体は、腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ）に特異的に結合してもよい。抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでもよい。抗体に加え、製剤は、（ｂ）約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム三水和物、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトール、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸、及び、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウム、を含む水性緩衝液、並びに、（ｃ）約０．０７％（ｖ／ｖ）〜０．１５％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０等の非イオン性界面活性剤を含む。緩衝化された抗体製剤は、約５．１〜５．３、好ましくは、約５．２ののｐＨを有する。
いくつかの態様では、製剤は、抗体を約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ含んでいる。いくつかの好ましい態様では、製剤は、抗体を約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ含んでいる。いくつかの好ましい態様では、製剤は、抗体を約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ含んでいる。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約４０ｍｇの抗体を含んでいる。
緩衝液は、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、又は、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、又は、約１．１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物を含んでも良い。緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトール、又は、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトール、又は、約２０３ｍＭのマンニトールを含んでもよい。緩衝液は、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸、又は、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸、又は、約１９ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。緩衝液は、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウム、又は、約２６ｍＭの塩化ナトリウム、又は、約２７ｍＭの塩化ナトリウム、又は、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。
緩衝化された抗体製剤は、非イオン性界面活性剤を含み、好ましくは、ポリソルベート８０である。いくつかの態様において、製剤は、約０．０８％（ｖ／ｖ）〜約０．１２％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、製剤は、約０．０９％（ｖ／ｖ）〜約０．１１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、製剤は、約０．１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
詳細な態様において、緩衝化された抗体製剤は、（ａ）約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの、配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体、（ｂ）約１ｍＭの酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム三水和物、約２０３ｍＭのマンニトール、約１９ｍＭの氷酢酸、及び、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウム、を含む水性緩衝液、並びに、（ｃ）約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含む。緩衝化された抗体製剤は、約５．１〜約５．３、好ましくは、約５．２のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約４０ｍｇの抗体を含む。
緩衝化された抗体製剤は、薬剤として使用されてもよく、治療方法において使用されてもよい。例えば、緩衝化された抗体製剤は、関節炎の治療に使用するためのものであってもよい。いくつかの態様において、緩衝化された抗体製剤は、関節リウマチ又は若年性特発性関節炎、又は乾癬性関節炎の治療に使用するためのものであってもよい。いくつかの態様において、緩衝化された抗体製剤は、強直性脊椎炎の治療に使用するためのものであってもよい。いくつかの態様において、緩衝化された抗体製剤は、クローン病の治療に使用するためのものであってもよい。いくつかの態様において、緩衝化された抗体製剤は、潰瘍性大腸炎の治療に使用するためのものであってもよい。いくつかの態様において、緩衝化された抗体製剤は、尋常性乾癬の治療に使用するためのものであってもよい。
治療の方法は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、及び乾癬性関節炎を含む関節炎を治療するための方法を含む。治療の方法はまた、強直性脊椎炎を治療する方法、クローン病を治療する方法、尋常性乾癬を治療する方法、及び潰瘍性大腸炎を治療する方法を含む。
いくつかの態様において、治療方法は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、又は乾癬性関節炎を含む関節炎患者に、本明細書中に記載された又は例示された、患者の関節炎を治療するために有効な緩衝化された抗体製剤の量を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、強直性脊椎炎患者に、本明細書でに記載された又は例示された、患者の強直性脊椎炎を治療するために有効な緩衝化された抗体製剤の量を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、クローン病患者に、本明細書でに記載された又は例示された、患者のクローン病を治療するために有効な緩衝化された抗体製剤の量を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、潰瘍性大腸炎患者に、本明細書でに記載された又は例示された、患者の潰瘍性大腸炎を治療するために有効な緩衝化された抗体製剤の量を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、尋常性乾癬患者に、本明細書でに記載された又は例示された、患者の尋常性乾癬を治療するために有効な緩衝化された抗体製剤の量を投与することを含む。緩衝化された抗体製剤は、好ましくは、患者へ皮下投与、例えば、皮下注射によって投与される。患者は好ましくはヒトである。
本発明はまた、例えば、治療方法に従って使用することができるキットを提供する。従って、例えば、キットは、一般的に、明細書に記載された又は例示された任意の緩衝化された抗体製剤、及び、治療方法における製剤を使用するための指示のを含む。治療方法は、関節炎を治療するための方法であってもよい。治療の方法は、関節リウマチを治療する方法であってもよい。治療方法は、若年性特発性関節炎を治療する方法であってもよい。治療の方法は、乾癬性関節炎を治療する方法であってもよい。治療方法は、強直性脊椎炎を治療する方法であってもよい。治療の方法は、クローン病を治療する方法であってもよい。治療方法は、潰瘍性大腸炎を治療する方法であってもよい。治療方法は、尋常性乾癬を治療するための方法であってもよい。キットは、患者へ抗体製剤を投与するための装置を含んでもよい。デバイスは、シリンジ及び針を含んでいてもよい。デバイスは、カテーテルを含んでもよい。
図１は、代表的な実験シリーズ１製剤条件のＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図２は、ＳＥ−ＵＰＬＣ％高分子量種（ＨＭＷＳ）における溶液ｐＨ関数の傾きを示す。 図３は、代表的な実験シリーズ１製剤条件のＤＳＣサーモグラムを示す。 図４は、緩衝液組成で符号化した、５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度での製剤溶液のＤＬＳ及びｐＨの範囲を示す。 図５は、ストレス安定性実験（５５℃、１４日まで）期間の、アダリムマブ参照製剤に対するＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図６は、ＯＮＳ−３０１０の実験シリーズ２製剤条件の代表的なＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図７は、ストレス条件におけるＳＥ−ＵＰＬＣ凝集の経時の傾きを示す。 図８は、ストレス条件におけるＳＥ−ＵＰＬＣフラグメント化の経時の傾きを示す。 図９は、ＯＮＳ−３０１０実験シリーズ３のＤＬＳの結果を示す。 図１０は、ストレス安定性実験（５５℃、７日まで）期間のアダリムマブ参照製剤に対するＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図１１は、実験シリーズ３のＯＮＳ−３０１０製剤条件における代表的なＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図１２は、ストレス条件における実験シリーズ３のＳＥ−ＵＰＬＣ凝集の経時の傾きを示す。 図１３は、アダリムマブ参照製剤中にて５５℃でインキュベートした０、１、及び２日のサンプルのＣＥＸ−ＨＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図１４は、２日まで５５℃でインキュベートしたサンプルのＣＥＸ−ＨＰＬＣのメインピーク割合を示す。 図１５は、２日まで５５℃でインキュベートしたサンプルのＣＥＸ−ＨＰＬＣ酸性ピーク割合を示す。 図１６は、２日まで５５℃でインキュベートしたサンプルのＣＥＸ−ＨＰＬＣ塩基性ピーク割合を示している。 図１７は、５５℃のストレスを与えたＯＮＳ−３０１０のサンプルのペプチドマップにおける異性化種の合計割合を示す（ｘ軸は製剤条件番号を参照している）。 図１８は、５５℃のストレスを与えたＯＮＳ−３０１０のサンプルのペプチドマップ内の環化Ｎ末端ペプチドの割合を示す（ｘ軸は製剤条件番号を参照している）。 図１９は、５５℃のストレスを与えたＯＮＳ−３０１０のサンプルのペプチドマップ内の酸化メチオニンペプチドの合計割合を示す（ｘ軸は製剤条件番号を参照している）。 図２０は、５５℃のストレスを与えたＯＮＳ−３０１０のサンプルのペプチドマップ内の脱アミド化ペプチドの合計割合を示す（ｘ軸は製剤条件番号を参照している）。 図２１は、３７℃でインキュベートした時間０及び２８日目のアダリムマブ参照製剤サンプルのＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図２２は、３７℃でインキュベートした２８日目のサンプルのＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図２３は、ＯＮＳ−３０１０強制酸化試験ペプチドマップにおける酸化メチオニン−２５６ペプチドの割合を示す（ｘ軸は製剤条件番号を参照している）。上＝全体図、下＝拡大。 図２４はＯＮＳ−３０１０強制酸化試験ペプチドマップにおける酸化メチオニン−４３２ペプチドの割合を示す（ｘ軸は製剤条件番号を参照している）。上＝全体図、下＝拡大。 図２５は、２〜８℃でインキュベートした２８日目のサンプルのＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図２６は、２〜８℃でインキュベートした５ヶ月目のサンプルのＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図２７は、２〜８℃でインキュベートした１２ヶ月目の条件１及び３のサンプルのＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。 図２８は、２〜８℃でインキュベートした１８ヶ月目の条件１及び３のサンプルのＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムのオーバーレイを示す。
発明の詳細な説明
本発明の態様に関する様々な用語が明細書及び特許請求の範囲で使用される。このような用語は、特に断りのない限り、当技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられる。他の具体的に定義された用語は、本明細書で提供される定義と一致する方法で解釈される。
本明細書で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段の記載がない限り、複数の対象を含む。
本明細書で使用する、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、より限定する用語「本質的に〜からなる」及び「〜からなる」を包含する。
用語の被験体及び患者は、互換的に使用され、任意の動物を含む。被験体は、コンパニオン哺乳動物及び農場哺乳動物、並びに、マウス、ウサギ及びラット及び他のげっ歯類を含むげっ歯類を含む哺乳動物が含まれる。非ヒト霊長類は、好ましい被験体である。ヒトは、より好ましい被験体である。
腫瘍壊死因子αに結合するＯＮＳ−３０１０の製剤は、塩化ナトリウムを最小限にする一方で、マンニトール及び酢酸塩で緩衝化され得ることが本発明で観察され、緩衝液を用いることで、現在患者への使用が承認されているアダリムマブの製剤よりも、抗体の熱的及びコロイド安定性を高める。適切な塩及び緩衝液成分を用いて、約５．２の酸性ｐＨを確立して維持する優れたバランスがあることが見出された。例えば、高レベルの塩は、凝集及び分解を誘導し、塩濃度を下げることによって改善できることが見出された。従って、本開示は、抗体用の緩衝化された製剤を特徴とするものであって、それは、酢酸及びマンニトール並びに非イオン性界面活性剤を含むが、最小限の塩化ナトリウムを有する緩衝液を含む、水性の担体を含有している。
いくつかの好ましい態様において、抗体は、特異的に腫瘍壊死因子α上のエピトープに結合し、該エピトープは、線状又は立体構造であってもよい。いくつかの好ましい態様において、抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの好ましい態様において、抗体は、配列番号：２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。好ましくは、抗体は、重鎖定常領域及び／又は軽鎖定常領域を含む。より好ましい態様において、抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、例えば、ＯＮＳ−３０１０である。抗体の重鎖及び軽鎖は、米国特許第６，０９０，３８２号を含んでもよい。
好ましくは、抗体は完全長の抗体であって、可変及び定常領域の両方を含み、しかしながらいくつかの態様では、抗体は、完全の抗体分子の抗原結合特異性を保持する、好ましくは、親和性のほとんど又は全てを保持する、完全長の抗体分子の誘導体又はフラグメント又は一部を含んでもよい。抗体は、抗体の活性又は安定性に影響を与えうる、翻訳後修飾（ＰＴＭ）又は成分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を含んでもよい。抗体は、メチル化、アセチル化、グリコシル化、硫酸化、リン酸化、カルボキシル化、及び／又はアミド化されていてもよく、当技術分野において周知である他の成分を含んでいてもよい。ＯＮＳ−３０１０の共通ＰＴＭは、Ｎ−グリコシル化、Ｃ末端変異体（例えば、リジンの切断、プロリンアミド化）、Ｎ末端のｐｙｒｏ−Ｅ形成、酸化、異性化、脱アミド、スクシンイミド形成、マンノシル化、Ｋ９８のグリコシル化、及びフラグメント化を含んでいる。成分は、任意の化学基又天然の免疫グロブリン分子で共通に見出される基の組み合わせ、又は、原核生物及び真核生物発現システムを含む組換え発現系で抗体に別に付加されるものを含む。
製剤は、好ましくは、抗体の治療上有効な量を含む。抗体は、水性緩衝液の製剤に適合する任意の抗体であってもよい。好ましい抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号：２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。治療上有効な量は、抗体投与の際に治療される疾患又は状態に依存して、及び／又は、年齢、性別、身長、体重、疾患のステージの進行程度若しくは状態などの抗体が投与される被験体の特徴、以前の投与された回数及び効果、被験体に投与された他の薬剤、並びに、実施者に公知の又はそうでなければ適切な投与量を決定する際に考慮される他の特徴に依存して、変えてもよい。好ましくは、治療上有効な量は、関節リウマチを治療するのに有効な量である。いくつかの好ましい態様において、治療上有効な量は、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、化膿性汗腺炎、又は、難治性喘息を治療するのに有効な量である。
製剤は、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの抗体を含んでもよい。いくつかの態様において、製剤は、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約３８ｍｇ〜約４２ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様において、製剤は、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体を含む。これらの範囲は、範囲を定義する下部及び上部の量が含まれる。いくつかの態様では、製剤は、約４０ｍｇの抗体を含む。
抗体は、好ましくは緩衝化水性担体と共に製剤化され、該担体は、好ましくは水を含む。緩衝化された抗体製剤は、好ましくは、液体形態で、より好ましくは、皮下投与に適した液体形態である。従って、緩衝化された製剤中の水の量は、注射可能な急速投与（ｂｏｌｕｓ）の所望の容量に応じて変えることが可能である。緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、マンニトール、塩化ナトリウム、氷酢酸、及び非イオン性界面活性剤を含み、酸性ｐＨで抗体製剤を維持する。緩衝化された製剤中で保存した場合、通常の貯蔵条件下で抗体は貯蔵安定である。
緩衝液は、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．３ｍＭ〜約３ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．５ｍＭ〜約２ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．５ｍＭ〜約１．５ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．６ｍＭ〜約１．４ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．７ｍＭ〜約１．５ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．８ｍＭ〜約１．５ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．８ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．９ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．９ｍＭ〜約１．４ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩を含んでもよい。これらの範囲は、範囲を定義する下部と上部の量が含まれている。いくつかの態様において、緩衝液は、約１ｍＭの酢酸塩を含む。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含んでいてもよい。好適な酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、及び酢酸ナトリウム塩を含んでいる。より好ましい酢酸塩は、無水酢酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム三水和物を含む。酢酸ナトリウム三水和物は非常に好ましい。
緩衝液は、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１１０ｍＭ〜約２９０ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１２０ｍＭ〜約２８０ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８０ｍＭ〜約２２０ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８５ｍＭ〜約２１５ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９０ｍＭ〜約２１５ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９５ｍＭ〜約２１０ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９７ｍＭ〜約２０９ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９８ｍＭ〜約２０８ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９８ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９９ｍＭ〜約２０７ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２１０ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０７ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０３ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０３ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０２ｍＭ〜約２０３ｍＭのマンニトールを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０２ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトールを含んでもよい。これらの範囲は、範囲を定義する下部と上部の量が含まれている。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０３ｍＭのマンニトールを含む。
緩衝液は、約９ｍＭ〜約３０ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約９ｍＭ〜約２９ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１０ｍＭ〜約２８ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１１ｍＭ〜約２７ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１２ｍＭ〜約２６ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１３ｍＭ〜約２５ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１４ｍＭ〜約２４ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２３ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１６ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１７ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約１９ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約２３ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含んでもよい。これらの範囲は、範囲を定義する下部と上部の量が含まれている。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９ｍＭの氷酢酸を含む。
緩衝剤は、好ましくは、最小量の塩化ナトリウムのを含み、いくつかの態様では、全く塩化ナトリウムを含なない。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約３６ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１６ｍＭ〜約３６ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約３４ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０ｍＭ〜約３２ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２２ｍＭ〜約３０ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２３ｍＭ〜約２９ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２３ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２４ｍＭ〜約３０ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２５ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２５ｍＭ〜約３０ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２５．５ｍＭ〜約２７．５ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２５．３ｍＭ〜約２７．３ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２５．４ｍＭ〜約２７．４ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２５．３５ｍＭ〜約２７．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２６ｍＭ〜約３０ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２６ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２６ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２６．３ｍＭ〜約２７．３ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２６．４ｍＭ〜約２７．４ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。いくつかの態様において、緩衝液は、約２６．３ｍＭ〜約２６．４ｍＭの塩化ナトリウムを含んでもよい。これらの範囲は、範囲を定義する下部と上部の量が含まれている。いくつかの態様において、緩衝液は、約２６ｍＭの塩化ナトリウムを含む。いくつかの態様において、緩衝液は、約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含む。いくつかの態様において、、緩衝液は、約２６．３ｍＭの塩化ナトリウムを含む。いくつかの態様において、、緩衝液は、約２６．４ｍＭの塩化ナトリウムを含む。いくつかの態様において、、緩衝液は、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含む。
抗体製剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤を含む。より好ましくは、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０を含む。抗体及び水性緩衝液を含む抗体製剤は、好ましくは、約０．０１％〜約１％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０３％〜約０．７％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０５％〜約０．４％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０７５％〜約０．３％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０７％〜約０．２５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０７％〜約０．２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０７％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０７％〜約０．１４％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０８％〜約０．３％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０８％〜約０．２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０８％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０８％〜約０．１２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０８％〜約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０９％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０９％〜約０．２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０９％〜約０．１８％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０９％〜約０．１１％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、約０．０９％〜約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含む。これらの範囲は、範囲を定義する下部と上部の量が含まれている。いくつかの態様において、抗体製剤は、約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含む。
抗体製剤は、好ましくは酸性のｐＨに緩衝される。製剤は、好ましくは、約４．８〜約５．６のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約４．９〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．０〜約５．４のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約５．０〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約５．０〜約５．２のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．１〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約５．１〜約５．２のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約５．１〜約５．４のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．２〜約５．４のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．２〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約５．２〜約５．３のｐＨを有する。これらの範囲は、範囲を定義する下部と上部の量が含まれている。いくつかの態様では、製剤は、約５．２のｐＨを有する。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトールと、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸と、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムとを含む緩衝液、並びに、約０．０７％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含むものであって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトールと、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸と、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムとから実質的になる緩衝液、並びに、約０．０７％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０から実質的になるものであって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトールと、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸と、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムとからなる緩衝液、並びに、約０．０７％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０からなり、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。任意のこのような実施形態において、抗体は、製剤中において、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ、又は約３８ｍｇ〜約４２ｍｇ、又は約３９ｍｇ〜約４１ｍｇ、又は約４０ｍｇで存在してもよい。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールと、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸と、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムとを含む緩衝液、並びに、約０．０８％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含むものであって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールと、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸と、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムとから実質的になる緩衝液、並びに、約０．０８％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０から実質的になるものであり、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールと、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸と、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムとからなる緩衝液、並びに、約０．０８％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０からなるものであり、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。任意のこのような実施形態において、抗体は、製剤中において、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ、又は約３８ｍｇ〜約４２ｍｇ、又は約３９ｍｇ〜約４１ｍｇ、又は約４０ｍｇで存在してもよい。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含んでいてもよい。好ましい酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、及び酢酸ナトリウム塩が含まれる。より好ましい酢酸塩は、無水酢酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム三水和物を含む。酢酸ナトリウム三水和物は非常に好ましい。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールと、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸と、約２５．３５ｍＭ〜約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムとを含む緩衝液、並びに、約０．０９％〜約０．１１％（体積）のポリソルベート８０を含むものであって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールと、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸と、約２５．３５ｍＭ〜約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムとから実質的になる緩衝液、並びに、約０．０９％〜約０．１１％（体積）のポリソルベート８０から実質的になるものであって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールと、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸と、約２５．３５ｍＭ〜約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムとからなる緩衝液、並びに、約０．０９％〜約０．１１％（体積）のポリソルベート８０からなるものであって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。任意のこのような実施形態において、抗体は、製剤中において、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ、又は約３８ｍｇ〜約４２ｍｇ、又は約３９ｍｇ〜約４１ｍｇ、又は約４０ｍｇで存在してもよい。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含んでいてもよい。好ましい酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、及び酢酸ナトリウム塩が含まれる。より好ましい酢酸塩は、無水酢酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム三水和物を含む。酢酸ナトリウム三水和物は非常に好ましい。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約４０ｍｇの抗体、約１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０３ｍＭのマンニトールと、約１９ｍＭの氷酢酸と、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムとを含む緩衝液、並びに、約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含むものであって、約５．２のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約４０ｍｇの抗体、約１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０３ｍＭのマンニトールと、約１９ｍＭの氷酢酸と、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムとから実質的になる緩衝液、並びに、約０．１％（体積）のポリソルベート８０から実質的になるものであって、約５．２のｐＨを有する。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む約４０ｍｇの抗体、約１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物と、約２０３ｍＭのマンニトールと、約１９ｍＭの氷酢酸と、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムとからなる緩衝液、並びに、約０．１％（体積）のポリソルベート８０からなるものであって、約５．２のｐＨを有する。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含んでいてもよい。好ましい酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、及び酢酸ナトリウム塩が含まれる。より好ましい酢酸塩は、無水酢酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム三水和物を含む。酢酸ナトリウム三水和物は非常に好ましい。
製剤は、抗体を安定させ、特に数カ月から数年の期間にわたる貯蔵性を改善する。製剤中に保存した場合、抗体は、貯蔵期間中の熱及びコロイド安定性を維持する。例えば、製剤中に保存した場合、抗体は安定であり、凝集、凝結（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ）、フラグメント化、及び変性が最小化し、抗体は、腫瘍壊死因子αの結合活性を保持する。
抗体製剤は、冷蔵条件下で保存することが好ましく、約２℃〜約６℃を含んでいる、及び、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、又は約８℃を含んでいる約２℃〜約８℃の温度が好ましい。抗体製剤は、少なくとも約３ヶ月間、そのような温度で保存してもよい。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月間、そのような温度で保存してもよい。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約９ヶ月間、そのような温度で保存してもよい。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月間、そのような温度で保存してもよい。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１５ヶ月間、そのような温度で保存してもよい。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月間、そのような温度で保存してもよい。貯蔵期間中、抗体は安定し、凝集、凝結、フラグメント化、及び変性は最小化する。そして、抗体製剤を貯蔵場所から取り出し、患者へ投与し、製剤が投与される状態に対して治療効果を示すように、抗体は腫瘍壊死因子α結合活性を保持している。
製剤は約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの抗体を含む。抗体タンパク質のこの量の中に、活性を有し、天然の形態の抗体の単量体の割合、並びに、抗体フラグメント、抗体の凝集体又は腫瘍壊死結合活性が減少した、若しくは、全くない変性若しくは部分変性した抗体の割合がある。製剤は、機能的な抗体単量体を最大量含み、抗体フラグメント、凝集体、並びに、（未変性単量体に対して）結合活性及び／又は治療効果が低下した構造的に変形した形態の抗体の最小量を含むことが非常に好ましい。例えば、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、好ましくは、抗体単量体の重量は少なくとも約８５％を含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態は、約１５重量％未満を含まれる。
いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体は少なくとも約９０重量％含まれ、抗体フラグメント、抗体の凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約１０重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９３重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約３重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９５重量％含まれ、抗体フラグメント、抗体の凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約５重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９６重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約４重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９７重量％含み、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約３重量％未満含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９８重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約２重量％未満含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９９重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が約１重量％未満含まれる。抗体単量体及び抗体フラグメント、凝集体、及び構造的に改変した形態の量は、当技術分野において適切な任意の技術に従って決定してもよく、本明細書に記載又は例示されるものを含むものであって、動的光散乱（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）、非還元及び還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳ及びＲ ＣＥ−ＳＤＳ）、ペプチドマッピング及び粒子計数（ＰＣ）のいずれか１つ又は組み合わせを含んでいる。
いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９０重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約１０重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９３重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約７重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９５重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約５重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９６重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約４重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９７重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約３重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９８重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約２重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９９重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約１重量％未満を含まれる。抗体単量体及び抗体フラグメント、凝集体、及び構造的に改変した形態の量は、当技術分野において適切な任意の技術に従って決定してもよく、本明細書に記載又は例示されるものを含むものであって、動的光散乱（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）、非還元及び還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳ及びＲ ＣＥ−ＳＤＳ）、ペプチドマッピング及び粒子計数（ＰＣ）のいずれか１つ又は組み合わせを含んでいる。
いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９０重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約１０重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９３重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約７重量％未満含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体を少なくとも約９５重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約５重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９６重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約４重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体は少なくとも約９７重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約３重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９８重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約２重量％未満を含まれる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８ヶ月、約２℃〜約８℃で保存した場合、抗体単量体が少なくとも約９９重量％含まれ、抗体フラグメント、凝集体、並びに、腫瘍壊死因子α結合活性及び／又は治療効果が減少した構造的に変形した形態が、約１重量％未満含まれる。抗体単量体及び抗体フラグメント、凝集体、及び構造的に改変した形態の量は、当技術分野において適切な任意の技術に従って決定してもよく、本明細書に記載又は例示されるものを含むものであって、動的光散乱（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）、非還元及び還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳ及びＲ ＣＥ−ＳＤＳ）、ペプチドマッピング及び粒子計数（ＰＣ）のいずれか１つ又は組み合わせを含んでいる。
本発明はまた、本明細書に記載又は例示した抗体製剤の任意の治療上有効な量を投与することにより、それを必要とする被験体における関節リウマチを治療する方法を特徴とする。本発明はまた、本明細書に記載又は例示した抗体製剤の任意の治療上有効な量を投与することにより、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、化膿性汗腺炎又は難治性喘息を治療する方法を特徴とする。治療効果は、例えば、投与される製剤中に存在するＯＮＳ−３０１０抗体により達成される。抗体製剤は、任意の適切な経路に従って、好ましくは注射によって、より好ましくは皮下注射によって投与されてもよい。投与は、医師の指示、又は監督下で行われてもよい。
本明細書に記載され、例示された抗体製剤は、医薬として使用するものであってもよい。本明細書に記載され、例示された抗体製剤は、医薬の製造で使用するものであってもよい。製剤は、関節リウマチの治療に使用するものであってもよい。製剤は、若年性特発性関節炎の治療に使用するものであってもよい。製剤は、乾癬性関節炎の治療に使用するものであってもよい。製剤は、若年性特発性関節炎の治療に使用するものであってもよい。製剤は、クローン病の治療に使用するものであってもよい。製剤は、尋常性乾癬の治療に使用するものであってもよい。製剤は、潰瘍性大腸炎の治療に使用するものであってもよい。製剤は、炎症性腸疾患の治療に使用するものであってもよい。製剤は、化膿性汗腺炎の治療に使用するものであってもよい。製剤は、難治性喘息の治療に使用するものであってもよい。
本発明はまた、キットを特徴とする。キットは、例えば、本明細書に記載又は例示された任意の方法を実施するために使用されてもよい。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載又は例示された任意の抗体製剤、及び、本明細書に記載又は例示された任意の方法若しくは使用において抗体製剤を使用するための説明書を含む。キットは、被験体へ抗体製剤を注入するためのデバイスを含んでもよく、これに限定されないが、シリンジ及び針、又はカテーテルを含む。
キットに含まれる説明書は、それを必要とする慢性関節リウマチ患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、慢性関節リウマチを治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする若年性特発性関節炎患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、若年性特発性関節炎を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする乾癬性関節炎患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、乾癬性関節炎を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様では、キットに含まれる説明書は、それを必要とする乾癬性関節炎患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、乾癬性関節炎を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様では、キットに含まれる説明書は、その必要があるクローン病の患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、クローン病を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする尋常性乾癬患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、尋常性乾癬を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする潰瘍性大腸炎患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、潰瘍性大腸炎を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする炎症性腸疾患患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、炎症性腸疾患を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする化膿性汗腺炎患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、化膿性汗腺炎を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする難治性喘息患者に抗体製剤を注入するための説明書を含む、難治性喘息を治療する方法における抗体製剤を投与するための説明書を含んでもよい。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために提供される。これらは、本発明を制限するものではなく、説明することを意図している。
実施例１
材料及び方法
イントロダクション。抗体ＯＮＳ−３０１０は、アダリムマブのバイオシミラーを表し、貯蔵安定性を増強するために再製剤化されている。製剤組成物の緩衝液への変更は、アダリムマブの皮下投与の際に観察される注射痛及び灼熱感を含む、注射部位反応の事象を低減しうると考えられている（Ｋａｉｓｅｒ Ｃ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．３２：２９５−９、及び、ＦｒａｎｓｓｏｎＪ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：１０１２−５）。現在のアダリムマブ製剤は（抗体に加えて）、塩化ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、マンニトール、ポリソルベート８０、及び注射用滅菌水を含む。以下に説明する実験的アプローチは、治療的投与用のアダリムマブを再製剤化するための開発作業の３つの実験シリーズを含んだ。
研究の第１実験シリーズは、緩衝液組成、強度、及び所望の約５．２のｐＨを達成する能力に焦点を当てた。実験の第２実験シリーズは、実験シリーズ１の結果を基にした製剤条件の洗練したセットを用いたストレス安定性試験を利用した。塩化ナトリウム濃度は、実験シリーズ２で探索した。製剤開発研究の第３実験シリーズは、アダリムマブ参照製品緩衝液（０．８ｍＬあたり：４０ｍｇのアダリムマブ、４．９３ｍｇの塩化ナトリウム、０．６９ｍｇの一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、１．２２ｍｇの二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、０．２４ｍｇのクエン酸ナトリウム、１．０４ｍｇのクエン酸一水和物、９．６ｍｇのマンニトール、０．８ｍｇのポリソルベート８０、及び注射用Ｑ．Ｓ．滅菌水、ｐＨ５．２）を含む３つの条件を比較した。各緩衝液システムに対して、ＮａＣｌ及びマンニトールのアダリムマブ参照製剤レベルの１条件、及び、それらのレベルをアダリムマブ参照製剤に比較して改変した条件（低ＮａＣｌ、高マンニトール（ＬＳ／ＨＭ））にて実施した。これらの修飾は、等張性を維持する一方、アダリムマブ参照製剤と同等の浸透圧の製剤をもたらした。
動的光散乱（ＤＬＳ）。ＤＬＳ試験方法は、Ｗｙａｔｔ ＤｙｎａＰｒｏＴＭプレートリーダーを使用し、溶液中のタンパク質のサイズ分布及び全体のコロイド安定性に関する情報を提供した。流体力学半径は、溶液中の分子構造の凝集及び確認の有無に関する情報を提供した。ＤＬＳ試験は、非変性条件下における、溶液中における粒度分布の直交の測定を提供した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。示差走査熱量測定は、タンパク質の融解転移を測定し、このように溶液中のタンパク質の熱安定性に関する情報を提供した。熱量測定は、ＧＥ ＶＰキャピラリーＤＳＣシステムを用いて行った。タンパク質は、タンパク質がアンフォールディングする間に発生する融解転移（Ｔｍ）を許容する最適化されたスキャンレートにて、２５℃から９５℃まで加熱された。緩衝液コントロールは、サンプルと一緒に加熱して融解温度と遷移を計算するために使用した。ＤＳＣプロファイルは、抗体の典型であって、タンパク質が異なるドメインへと折り畳まれていることを実証した。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）。ＳＥ−ＵＰＬＣは、ＯＮＳ−３０１０サイズ変異分布を監視するために使用した。ＳＥ−ＵＰＬＣ試験方法は、サイズに基づいてタンパク質を分離する。方法は、ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣカラム（１．７μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用し、リン酸ナトリウムランニング緩衝液を用いる均一溶媒（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）である。ピークは、２８０ｎｍでの吸光度を用いてモニターした。単量体のピーク前に溶出する種は、凝集体（ＨＭＷＳ）であり、単量体ピークの後に溶出するピークは分解物（ＬＭＷＳ）であった。
非還元及び還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳ及びＲ ＣＥ−ＳＤＳ）。ＣＥ−ＳＤＳ解析は、Ｂｅｃｋｍａｎ ＰＡ８００プラス装置を用いて、非還元及び還元条件の両方で、変性条件下でＯＮＳ−３０１０サイズ変異体を比較するために使用した。キャピラリーゲル電気泳動は、タンパク質の純度及び／又は不均一性を決定するために、サイズによって還元及び非還元タンパク質の自動分析を提供する。サンプルは、アルキル化又は還元剤のいずれかで処理し、ＳＤＳをサンプル緩衝液を介してすべてのタンパク質に結合させた。ポリマーマトリックスは、サンプル分析前にキャピラリーに充填した。サンプルは印加電圧によってキャピラリーに電気運動的に導入し、次いで電気泳動は、キャピラリーに一定の電圧を印加することにより実施した。ＳＤＳ処理したタンパク質はタンパク質の重量に比例した荷電した性質の集団を有しており、分子量の違いによって、ＳＤＳ結合タンパク質を分離することを可能とする。試験物品タンパク質は、２２０ｎｍのＵＶ検出で定量した。
ＴＮＦ−α活性の調節：Ｌ９２９細胞ベースのバイオアッセイ。アダリムマブの作用の主要なメカニズムは、循環しているＴＮＦ−αの中和である。Ｌ９２９細胞ベースのバイオアッセイにより、細胞死／生存能力を測定する。ＴＮＦ−αは、Ｌ９２９細胞において細胞傷害を誘発する。アダリムマブの相対的な力価は、発光タグを介して生細胞を監視することにより測定した。
ペプチドマッピング。Ｎ末端配列変異体、Ｃ末端配列変異体、酸化、脱アミド化、スクシンイミド形成、異性化は、ペプチドマッピングＬＣ−ＭＳ法を用いて測定される。
粒子カウント。凝集体及び微粒子のレベルは、液体タンパク質製剤を評価するための重要な品質特性である。凝集体及び微粒子の存在は、製品の品質に負の影響を与える可能性がある。
実施例２
結果
実験シリーズ１。研究の第１実験シリーズは、緩衝液組成、強度、及び所望のｐＨ５．２を達成する能力に焦点を当てた。試験した緩衝液は、クエン酸塩及びリン酸塩（参照製品製剤中に使用される）及び酢酸を含有した（表１）。塩化ナトリウム及びマンニトール濃度（アダリムマブ参照製剤と同等）は、実験シリーズ１の実験全般の条件に加えた。この実験シリーズの実験より、４．９〜５．５の範囲の所望のｐＨを達成し、維持する点において、いくつかの緩衝液は、他よりも優れていることが観察された（アダリムマブ参照製剤の０．３ｐＨ単位外）。ＳＥ−ＵＰＬＣ純度は、特に、ｐＨ値と高く相関し、酢酸緩衝液の使用が好ましいプロファイルをもたらした（図１及び２）。
ＤＳＣサーモグラムは、熱変性する製品の安定性を評価するのに有益であった。全トレースが、２つの優位な熱転移：７２℃後の大きいもの、及び、８０℃後の小さいもの、を示した。一定条件下で、６０℃の後に追加的な肩（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）が観察され、それは、これらの製剤条件下で、アンフォールディング工程の開始を示していると考えられる（図３）。これらの後者の製剤は、続く次の実験シリーズのスクリーニングから除外した。
動的光散乱（ＤＬＳ）は、溶液中のタンパク質分子の流体力学半径Ｒｈ（サイズ）を監視するために使用した。低タンパク質濃度（〜１ｍｇ／ｍＬ）における５〜６ｎｍの流体力学的半径サイズは、単量体モノクローナル抗体（大きさが約１４０ｋＤａ）の典型的なものであり、このサイズは、密集、自己会合又は凝集に起因する可能性のあるタンパク質濃度で増加する。それらは本質的には不安定な状態の指標であるため、このようなより大きいサイズは、通常、製剤条件では避けるべきである。実験シリーズ１の製剤条件におけるＯＮＳ−３０１０の流体力学的半径は、コロイド安定性をより完全に描写するために、２つのタンパク質濃度で監視した。Ｒｈは、ｐＨによって支配されなかった（図４）：比較的狭いｐＨ範囲内でさえＲｈにはかなりばらつきがあり、コロイド安定性に対する緩衝液組成の影響を強調していた。実験シリーズ２のさらなる評価に対し、Ｒｈ＜８．０ｎｍのアダリムマブ参照製剤を有する条件が選択された。
実験シリーズ２。第２実験シリーズは、実験シリーズ１の結果を基にして洗練した製剤条件セットを用いて、ストレス安定性試験を利用した。塩化ナトリウム濃度も評価した。いくつかの条件はアダリムマブ参照製剤のＮａＣｌレベルと一致させ、一方、他はＮａＣｌを含まなかった（表２）。
ＮａＣｌを含む実験シリーズ２の製剤緩衝液は、ＮａＣｌを含まない緩衝液に比べて、最大１４日間５５℃でインキュベートした際、安定性が低かった。図５に示すように、高温の時間が、凝集（ＳＥ−ＵＰＬＣ高分子量種又はＨＭＷＳを増加）並びに、分解及びフラグメント化（低分子量種又はＬＭＷＳを増加）の両方を引き起こした。これらの実験におけるＮａＣｌを含有する製剤条件は、アダリムマブ参照製剤と比較して凝集及びフラグメント化に対する同等の速度を示した。ＮａＣｌを欠いた製剤は、しかしながら、凝集及び分解の両方のメカニズムに対する安定性を向上することを示した。これは、図６で説明されており、アダリムマブ参照緩衝液、ＮａＣｌ含有酢酸緩衝液、及び、ＮａＣｌ非含有酢酸緩衝液を用いて製剤化したＯＮＳ−３０１０のオーバーレイクロマトグラムを表示する。図７と図８のハイライトは、それぞれＳＥ−ＵＰＬＣ凝集及びフラグメント化の傾向である。
ＮａＣｌの除去は、ＤＬＳで測定した時にコロイド安定性の改善、及び、ＣＥＸ−ＨＰＬＣにおける安定性の改善と相関するようであった。実験シリーズ３のために、ＮａＣｌレベルを減少し（しかし、除去しなかった）、一方で、マンニトール濃度を参照製品製剤に近い浸透圧レベルに調節した、低ＮａＣｌ条件を設計した。
以下の表３は、実験シリーズ２の条件、及びそれらの解析結果、実験シリーズ３研究に含める又は除外する強調した理由を要約している。一般的に、実験シリーズ３で選択された条件は、様々な直交する技術（ＳＥ−ＵＰＬＣ、ＣＥＸ−ＨＰＬＣ、ＣＥ−ＳＤＳ）で観察した時に、熱的及び化学的変性に対して同等又は改善された安定性を示した。相対的力価はまた、Ｌ９２９細胞ベースの力価アッセイを用いて評価し、コロイド安定性はＤＬＳを用いて観察した。最後に、研究全般にわたり、すべてのサンプルは視覚的に観察した（テストの希釈時の濁りは除外基準となった）。
実験シリーズ３。製剤開発研究の最終的な実験シリーズは、コントロールとしてのアダリムマブ参照製剤を含む三つの条件を比較する（表４）。他の二つの改質条件は、酢酸緩衝液を使用している。アダリムマブ参照レベルのＮａＣｌ及びマンニトールと一致する一酢酸緩衝液、及び、アダリムマブ参照（ＡＲ）製剤に対してこれらの改変したレベルの酢酸緩衝液（低ＮａＣｌ、高マンニトール（ＬＳ／ＨＭ））である。これらの改変は、等張性を維持しながら、アダリムマブ参照に匹敵するモル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）をもたらす。
包括的な一連の、ストレス、加速、及びリアルタイム安定性試験は実験シリーズ３の製剤開発の一部として実施した（表５）。リアルタイム研究は、最終製剤として提示されるもの（タイプ１ホウケイ酸ガラス）と同様に接触する容器を提示するため、及び、製品の外観及び粒子形成の評価を促進するために、ガラスバイアル中にて実施した。液体として異なる温度下でＯＮＳ−３０１０をインキュベートすることに加え、製品は冷凍条件下で保存したり（−２０℃及び−８０℃の両者）、液体遷移する冷凍反復サイクルにさらす。強制酸化研究及び振盪／せん断力研究は、最終製剤の選択を通知するために役立つ追加情報を提供する。
実施例３
材料の性質決定
動的光散乱。動的光散乱は、４つの異なるタンパク質濃度にてＯＮＳ−３０１０の流体力学的半径（Ｒｈの）を測定するために使用した（結果のグラフ表示については図９を参照）。５０ｍｇ／ｍＬにおけるアダリムマブ参照製剤は、８．０ｎｍの平均流体力学的半径を有する。条件２（酢酸）は、完全な５０ｍｇ／ｍＬの濃度で同等の値を示し、一方で、低塩の条件３（酢酸ＬＳ／ＨＭ）はより小さいＲｈ値を示し、高タンパク質濃度において、より自己会合するコントロールと相関している。条件３で使用されるより少ない塩化ナトリウム量は、典型的な製剤条件下で使用される、使用に５０ｍｇ／ｍＬで起こる密集／会合を破壊するのに十分である。より低濃度において、Ｒｈ値は、単量体モノクローナル抗体に典型的な５〜６ｎｍの範囲の値に収束する。条件３（酢酸ＬＳ／ＨＭ）は、測定したタンパク質濃度の全範囲にわたってより低いＲｈ値をもたらす。
緩衝液製剤中の少量の塩化ナトリウムの存在（２６．３５ｍＭの塩化ナトリウム対１０５．４５ｍＭの塩化ナトリウム）は、５０ｍｇ／ｍＬの高タンパク質濃度の個々の抗体分子の密集を防止する。この現象は、緩衝製剤を含む低塩化ナトリウムに対し、低い流体力学的半径によって確認される（図９酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝条件３ ５０ｍｇ／ｍＬ）。これは、密集を防止し、凝集を減少する（ＨＭＷＳ）酢酸緩衝液と塩化ナトリウム（低濃度）のユニークな相乗効果である（図１１及び１２図）。製剤中の塩化ナトリウムが低濃度であり、クエン酸が存在しないことは、患者の受容性が良いこと（注射部位での刺激及び疼痛の軽減）と関連しうると考えられている。緩衝液組成の変更（特に、低濃度のクエン酸又はクエン酸の除去）は、薬剤の皮下投与の際に、注射部位反応の発生率（例えば、「灼熱感」）を低減しうる。
２００ＬのパイロットスケールのＯＮＳ−３０１０のような別の材料は、２〜８℃で１７ヶ月間、ガラスバイアル（Ｉ型ホウケイ酸塩）で保存した後、〜５０ｍｇ／ｍＬにてそのコロイド特性について試験した。試験したロットは、酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤（ＢＤＳ−Ｏ）及びアダリムマブ参照製剤（ＢＤＳ−Ｈ）の両方に製剤化した。表６に示すように、ＢＤＳ−０の流体力学的半径は、約５．５ ｎｍであり、ＢＤＳ−Ｈ（７．９ ｎｍ）よりも有意に低い。流体力学的半径（ＲＨ）の差は、アダリムマブ参照製剤と比較して、緩衝化された製剤中のコロイド安定性の増大を示している。また、この重要なコロイド特性（Ｒｈ）は、２〜８℃において１７ヶ月の貯蔵期間にわたって変化しないままであり、緩衝液製剤の高い貯蔵安定性を示している。
モル浸透圧濃度（Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）。三つの条件のモル浸透圧濃度は、ノバフレックス装置を用いて測定した。すべての条件は、互いに及びアダリムマブ参照製剤と同様であり、２９０〜３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの等張範囲であった（表７）。
粒子カウント。粒子分析は、ＨＩＡＣモデル９７０３＋システムを用いて、以下の改変ＵＳＰ法（２μｍもの小さな粒子の検出が可能）にて実施した。すべてのサイズ範囲の累積結果は、０．８ｍＬの予め充填されたシリンジの準備に基づいて計算した容器あたりのカウントにて、表８に示している。１０と２５μｍサイズビンは、特異的に、ＵＳＰ法＜７８８＞ごとに追跡される。すべての条件の値は、＞２５ミクロンの粒子に対する容器当たり＜６００累積カウント、及び、＞１０ミクロンの粒子に対する容器当たり＜６０００累積カウントの限界以下であった。低塩（製剤条件３）はさらに、アダリムマブ参照製剤及び高塩製剤と比較して２〜１０ミクロンの粒子を減少させるようである（表８）。
ストレス安定性（５５℃）。高温のストレス状態に対するＯＮＳ−３０１０の挙動を調べるために、サンプルを最大７日５５℃でインキュベートし、その後、複数の分析方法によって調べた。５５℃は保存条件として十分に超えており、臨床で遭遇することが予想される短期的な処理条件である一方、ストレス安定性アーム（ａｒｍ）は、より高い温度で優位となる無数の強制的に分解する事象から、保護する製剤能力を強調する点で極めて有用である。アダリムマブとＯＮＳ−３０１０の両者に対し、５５℃は示差走査熱量測定によって監視される熱変性の初期の発現よりも低い。
ＳＥ−ＵＰＬＣ。５５℃へのＯＮＳ−３０１０の曝露は、高分子量及び低分子量種（ＨＭＷＳとＬＭＷＳ）の両方を生成した（表９）。いずれもＳＥ−ＵＰＬＣによって監視することが可能である。時間０から７日目まで、二量体（持続時間約３．１分）、及び、より持続時間が短い二量体よりも大きい種が著しく増加し、両者は、ＨＭＷＳとしてカウントした。フラグメント化の、明確なピークが、〜３．９分に単量体ピークの後部、及び、４．５分にて追加のピークの裏側に離れて形成された（図１０）。７日間のインキュベート後、製剤条件のＳＥ−ＵＰＬＣクロマトグラムには明らかな差があった（図１１）。特に、酢酸ＬＳ／ＨＭ条件は、アダリムマブ参照製剤及び他の製剤条件に比較して、ＨＭＷＳ形成に対する保護を示した。これは、図１２にも示された。
ＣＥＸ−ＨＰＬＣ。５５℃で処理されたサンプルの陽イン交換クロマトグラフィーは、分子の電荷の変化としてそれ自身に顕在化する多くの物理化学的変化の広範な見解を提供する。これは、脱アミド化、異性化、及びピログルタミン形成等の特異的電荷を基礎とする修飾を含むだけでなく、高温で発生し始めるより微妙な立体構造シフトも明らかにする。ＣＥＸ−ＨＰＬＣプロファイルは、時間０から２日目のサンプルを監視した（表１０）。
アダリムマブ参照製剤中のサンプルの代表的なクロマトグラムは、５５℃の２日目のサンプルのオーバーレイとして図１３に示す。ＣＥＸ％メイン、酸性及び塩基性種の傾きを図１４、図１５及び図１６に示す。酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤は、二日間５５℃で処理後のアダリムマブ参照製剤と同様のＣＥＸプロフィールを有していた。軽微な違いは、アッセイの変動の範囲内である。
ＣＥ−ＳＤＳ Ｒ／ＮＲ。サイズバリエーションの直交の見解（変性 対 非変性ＳＥ−ＵＰＬＣ方法論）を提供するために、非還元及び還元条件の両方でＣＥ−ＳＤＳを使用した。変性技術による解析において、ＳＥ−ＵＰＬＣで観察された製剤の条件間には大きな違いは見られず、形成されたサイズバリエーションは、天然では主に非共有結合であることを示している。
バイオアッセイ。一般的に、試験した全てのサンプルは、バイオアッセイにて、方法の変動内で同等の相対的な力価を示した。５５℃で７日間の処理後、力価の測定可能な変化は認められず、これは、熱変性に安定性を有していることを示している。
ペプチドマップ。ペプチドマッピングは、ＯＮＳ−３０１０のより具体的な修飾に関する見解を与える。５５℃のインキュベーション温度は、一般に、Ｎ末端重鎖のピログルタミン酸の形成及び特異的な異性化イベント等、低温では観察されてない特定の化学修飾を促進した。条件３（酢酸ＬＳ／ＨＭ）は、化学修飾のこの分類に対する最大限の保護を有しているように観察された（図１７、図１８、図１９、図２０、及び表１１）。条件３の７日目のストレスを与えたサンプルにおいて、ＣＨ２ドメイン中のメチオニン２５６の酸化は、例えば、非ストレスの範囲内のレベルに維持された。Ｃ末端変異体及びグリコシル化レベルは、処理全般にわたって一定のままであった。
加速安定性（３７℃及び２５℃）。加速（３７℃及び２５℃）及びリアルタイム安定性試験は、ガラスバイアル中で実施した。サンプルは、ＳＥ−ＵＰＬＣ、ＣＥＸ−ＨＰＬＣ、ＣＥ−ＳＤＳ、外観、バイオアッセイ、及びペプチドマッピング（選択された時点における）による分析のために引き出した。２５℃にて２８日まで、酢酸製剤は、ＣＥＸ−ＨＰＬＣ、ＳＥ−ＵＰＬＣ、ＣＥ−ＳＤＳ、ペプチドマップとバイオアッセイに対してアダリムマブ参照製剤と同等であった。
ＳＥ−ＵＰＬＣ。アダリムマブ参照製剤に対する、７℃でインキュベートしたクロマトグラムの全オーバーレイを図２１に示し、２８日目の３条件全てを拡大したオーバーレイが図２２である。３つ全ての条件は、３７℃２８日後のＳＥ−ＵＰＬＣプロファイルと同等であり、主要ピーク／単量体純度レベル〜９６％を有している。すべての製剤条件において単量体ピーク上の後ろの肩（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）の形成（４分の保持時間）が観察され、いくつかのより早い時点において、統合閾値（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｅｓｈｏｕｌｄ）があった（ＬＭＷＳ定量においていくつかのバリエーションを導いた、数値は表１２を参照、２１日目から２８日目の間の増加の中断は存在しなかった）。
ＣＥＸ−ＨＰＬＣ。３７℃で処理した１４日目、２１日目及び２８日目の加速安定性サンプルのＣＥＸ−ＨＰＬＣ解析は（表１３）は、アダリムマブ参照製剤と同等の酢酸条件を示した。
ＣＥ−ＳＤＳ（Ｒ／ＮＲ）。３７℃でインキュベートしたサンプルに対するＣＥ−ＳＤＳ試験は、２８日後の３つの条件間のＮＲ変性サイズのバリエーションにける同様の傾向を明らかにする。３７℃のＲ ＣＥ−ＳＤＳに対して、アダリムマブ参照製剤に対する全ての条件は、２８日後と同等である。
バイオアッセイ。全ての製剤条件は、３７℃、２８日間のインキュベーション後のＬ９２９バイオアッセイで完全な力価を示した。
外観。定期的な目視の検査は、加速及びリアルタイム安定性サンプルに対して実施した。具体的には、サンプルは、色彩、透明度、及びタンパク質性粒子の有無の任意の変化を監視した。一般的には、ＯＮＳ−３０１０サンプルは、タンパク質産物に対して所望される外観を示した。３７℃でインキュベートしたサンプルにおいて、条件３を除く全ての製剤は２０日目までに粒子形成を示し、一方で、条件３（酢酸ＬＳ／ＨＭ）は、２８日目で粒子を形成しないままであった（表１４）。全ての製剤は、２〜８℃、２６日目においていくつか可視化された粒子を示した（表３０）。
強制酸化。強制酸化試験では、ＯＮＳ−３０１０製剤候補で酸化を誘導するために、１％ｔ−ブチル過酸化水素処理を利用した。ＳＥ−ＵＰＬＣ、ＣＥＸ−ＨＰＬＣ、及びトリプシンペプチドマップ法は、製品の品質特性及び酸化を受けやすい特異的なアミノ酸残基の変化を監視するために使用した。酸化修飾は、主要な化学的分解経路の一つである。骨格又は側鎖上の酸化損傷の部位は、タンパク質表面の疎水性を変化することができる。ＬＣ−ＭＳペプチドマッピングを用いた、酸化のフィンガープリント（ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ）は、製剤の選択のための高速かつ信頼性の高いアプローチを可能にする。
ＯＮＳ−３０１０の配列に沿って分布する５メチオニン残基：軽鎖における残基Ｍ４、並びに、重鎖中の残基Ｍ３４、Ｍ８３、Ｍ２５６、及びＭ４３２が存在した。Ｍ３４は、ＣＤＲ内に存在する。
ペプチドマッピングデータに基づいて、Ｆｃ領域のメチオニン残基Ｍ２５６及びＭ４３２は、酸化によって優先的に修飾される残基であった（図２３及び図２４）。製剤条件＃３は、酸化に対して全体的に最大限の保護を提供する。残基Ｍ４とＭ８３の酸化された種は、ストレス条件下でさえも方法ＬＯＱ以下であった。ストレス時には、酸化されたＭ３４はＬＯＱであり、方法の変動内で３条件と同等であった。
ＣＥＸ−ＨＰＬＣに対して、酸化ストレスの処理は、主要ピークの減少と、数％の基本的なピークの割合の対応する増加とをもたらす（表１５）。条件３（酢酸ＬＳ／ＨＭ）は、他の条件よりも酸化に対してより保護的であることを示した。ＳＥ−ＵＰＬＣの値は、処理する際に、本質的に不変である。
凍結−解凍サイクル。凍結−解凍サイクルは、２つの温度：−２０℃と−８０℃にて、候補製剤のサンプルで実施した。サンプルを適切な温度に設定された冷凍庫に置き、完全に（少なくとも１時間）凍結させた。その後、サンプルを冷凍庫より取り出し、２５℃（約１時間）で解凍した。この凍結工程プラス解凍工程は、単一のサイクルを構成した。サンプルは、最大５回の凍結−解凍サイクルに供した後、ＳＥ−ＵＰＬＣと共に、ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳによってテストされるサンプルのサブセットとともに解析した。
全製剤条件は、−８０℃での複数の凍結−解凍サイクルに対して安定であるようであり、５サイクル後の主要ピークの純度値は、時間ゼロ値と同等であった。−２０℃のサイクルでは、いくらか％ＨＭＷＳの増加がみられ、高マンニトール製剤条件３でより認められた（表１６）。このより低い凍結温度で成長するマンニトールの結晶化が指標になりうると考えられる。アダリムマブ参照製剤及び条件３は、ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳで監視したとき、サイクル時に同様のパターンを示した。
振盪試験。せん断力に対する製剤の保護能力を評価するために、振盪試験を、３７℃、１５０ｒｐｍに設定した軌道振盪インキュベーターに配置したガラスバイアル（０．５ｍＬ充填）で実施した。第二アーム（ａｒｍ）は、ポリソルベート８０非添加の製剤を含有していた。サンプルは、以下の方法を用いて試験した：ＳＥ−ＵＰＬＣ、ＣＥＸ−ＨＰＬＣ、ＣＥ−ＳＤＳ（Ｒ／ＮＲ）、Ｌ９２９バイオアッセイ、ペプチドマップ、及び外観。
ＳＥ−ＵＰＬＣに基づく、ポリソルベート８０を含有及び非含有の両方の振盪試験に対し、条件２及び３（２８日目におけるメインピーク純度〜９６％）は、アダリムマブ参照製剤に匹敵するか、又はわずかに良好であった（表１７〜２４）。ＣＥＸ−ＨＰＬＣの結果は、アダリムマブ参照製剤と比較して、酢酸塩製剤で有意な差を示さなかった（表２５〜２７）。２８日目のサンプルは、Ｌ９２９バイオアッセイにおいて完全な力価を示し、ＣＥ−ＳＤＳ（Ｒ／ＮＲ）の値は、条件全体で類似している。２８日目において、全条件は、いくつかの可視粒子形成を示した：条件３は、他の条件より保護していた（表２８及び２９）。
２〜８℃及び−８０℃におけるリアルタイム安定性。長期リアルタイム安定性試験前に、製剤の候補を評価するため、ストレス若しくは加速温度、強制酸化、高せん断暴露及び凍結−解凍を含む製剤試験を行った。熱安定性、凝集、フラグメント化、分解経路及び力価との間の関係は、これらの処理の結果として観察されている。実験シリーズ３、条件３（酢酸ＬＳ／ＨＭ）は、試験したいくつかの極端な条件における他の条件より、保護を示している。
２〜８℃及び−８０℃で保存することは、ＯＮＳ−３０１０薬剤製品で予測される。２〜８℃及び−８０℃における長期リアルタイム安定性試験が、１ヶ月、５ヶ月、１２ヶ月及び１８ヶ月の時点で実施されている。サンプルは以下の方法で試験した：ＳＥ−ＵＰＬＣ（表３２〜３４）、ＣＥＸ−ＨＰＬＣ（表３５〜３７）、ＣＥ−ＳＤＳ（Ｒ／ＮＲ）（表３８〜４２）、Ｌ９２９バイオアッセイ（表４３）、ペプチドマップ（表４４〜４６）、粒子カウント（２８日目２〜８℃、表８）及び外観（表３０〜３１）。
三つの異なる条件を用いて製剤化したＯＮＳ−３０１０サンプルの試験結果は、ＳＥ−ＵＰＬＣによれば有意な生化学的変化を示さず（図２５〜２８）、バイオアッセイの結果は同等及び方法のばらつきの範囲内である。製剤条件１及び３の外観においては、有意差を示さなかった（表３０及び３１）。２８日目の時点のサブ可視化粒子数は、表８に記録されている。２８日目の時点において、低塩（製剤条件３ 酢酸ＬＳ／ＨＭ）は、アダリムマブ参照製剤及び高塩製剤と比較して、さらに粒子が２〜１０ミクロン減少するようである。条件２の安定性評価は５ヶ月の時点後に停止し、必要に応じて安定性サンプルは、その後、将来の試験用に−８０℃で凍結した。
実施例４
強制分解評価
本実施例中で提示されたデータは、強制分解試験から発しており、ＯＮＳ−３０１０用の酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液組成物を用いた安定性の増強を示している。試験サンプルは以下の通り：
Ａ．５１．０ｍｇ／ｍＬ（酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤）及び５２．６ｍｇ／ｍＬ（アダリムマブ参照製剤）
Ｂ．４８．５ｍｇ／ｍＬ（酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤）及び５０．３ｍｇ／ｍＬ（アダリムマブ参照製剤）
ＳＥ−ＵＰＬＣ純度：ＳＥ−ＵＰＬＣは、非変性条件下でＯＮＳ−３０１０サイズの均一性を監視する。ＳＥ−ＵＰＬＣ試験方法は、サイズに基づいてタンパク質を分離する。この方法は、ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣカラム（１．７μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用した、リン酸ナトリウムランニング緩衝液をを用いる均一溶媒である。ピークは、２８０ｎｍの吸光度を使用して監視される。単量体ピークの前に溶出する種は、凝集体（ＨＭＷＳ）であり、単量体ピークの後に溶出するピークは、分解物（ＬＭＷＳ）である。
ＣＥ−ＳＤＳ（ＮＲ）純度：ＣＥ−ＳＤＳ分析は、Ｂｅｃｋｍａｎ ＰＡ８００プラス装置を用いて、非還元条件、変性条件下でＯＮＳ−３０１０サイズの均一性を監視するために使用する。サンプルは、アルキル化剤で処理し、ＳＤＳはサンプル緩衝液を介して全てのタンパク質に結合される。ポリマーマトリックスを、サンプル分析前にキャピラリーに充填する。サンプルは電印加電圧によってキャピラリーに導入され、その後、キャピラリーに一定の電圧を印加することによって電気泳動を行う。ＳＤＳ処理されたタンパク質は、タンパク質の重量に比例する特性を荷電する質量を有し、分子量の差によってＳＤＳが結合したタンパク質の分離を可能にする。試験品タンパク質は、２２０ｎｍのＵＶ検出によって定量化される。
ペプチドマップ：ＵＰＬＣペプチドマッピングは、タンパク質の一次構造を特徴づけるために使用される。ＯＮＳ−３０１０は、トリプシンで消化され、得られたペプチドは、ＲＰ−ＵＰＬＣによって分離される。特徴的なペプチドマップフィンガープリントによって、参照と比較して、ピークの相対保持時間及び全体的なピークパターンが分析される。
５５℃処理：５５℃の研究は、溶液中のＯＮＳ−３０１０の２ロットで行った。結果は、酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤中のＯＮＳ−３０１０抗体が、アダリムマブ参照製剤中の同一抗体と比較して分解速度が遅いことを証明しており、非還元ＣＥにおいて、５５℃の凝集及び無傷のタンパク質％は安定性が増強すること、並びに、ペプチドマップを示す。処理の１０日間を通して透明なままの酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤中の抗体と比較して、処理１０日目まで乳白色になるアダリムマブ参照緩衝液中の抗体が原因で、視覚的な違いもあった。
表４８〜５０は、有意な差を有する最長の時点を示す。しかしながら、処理を通して一貫した傾向を有する。
ｐＨ３．０処理：ｐＨ３．０処理は、ＯＮＳ−３０１０抗体の２ロットで実施した。酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝製剤におけるＯＮＳ−３０１０ＢＤＳは、アダリムマブ参照製剤中の同じ抗体と比較して、凝集を基にした安定性のレベルがより高いことを示した。ｐＨ３での処理１２時間を通して透明のままであった酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤中の抗体と比較して、アダリムマブ参照緩衝液中の抗体は、処理の１２時間後に濁りっており、視覚的にも違いがあった。
実施例５
概要
ストレス及び加速安定性試験に基づく結果は、アダリムマブ参照製剤中の抗体と比較して、同等及び／又は改善された分解速度を有する有望な改質条件を示している。実験シリーズ３で使用した製剤条件＃３（酢酸ＬＳ／ＨＭ）はアダリムマブ参照緩衝液と比較してＯＮＳ−３０１０に保護効果を提供する。この知見は、強制酸化試験及び振盪試験、並びに高温と一致している。酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤は、ＯＮＳ−３０１０に対して熱、立体構造及びコロイド安定性を改善し、それが、実際に、同等の貯蔵寿命及び／又は製品品質の向上につながる。
２〜８℃及び−８０℃で１８ヶ月保存後、条件１（アダリムマブ参照）及び条件３（酢酸ＬＳ／ＨＭ緩衝液製剤）は安定であって、有意な変化は示さなかった。
アダリムマブ参照製剤緩衝液 構成成分：
１０５．４５ｍＭ 塩化ナトリウム
５．５３ｍＭ リン酸ナトリウム一塩基二水和物
８．５７ｍＭ リン酸ナトリウム二塩基二水和物
１．０２ｍＭ クエン酸ナトリウム二水和物
６．１９ｍＭ クエン酸一水和物
６５．８７ｍＭ マンニトール
０．１％ ポリソルベート８０
ｐＨ５．２０（必要に応じて水酸化ナトリウムで調整）
注射用滅菌水を用いたＱ．Ｓ．
ＯＮＳ−３０１０酢酸ＬＳ／ＨＭ製剤緩衝液 構成成分：
２６．３５ｍＭ 塩化ナトリウム
１．００ｍＭ 酢酸ナトリウム三水和物
１９．００ｍＭ 氷酢酸
２０３．００ｍＭ マンニトール
０．１％ ポリソルベート８０
ｐＨ５．２０（必要に応じて水酸化ナトリウムで調整）
注射用滅菌水を用いたＱ．Ｓ．
本発明は、上記及び例示の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲内で変形及び変更が可能である。

Claims (116)

  1. 配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む抗体と、
    約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸塩、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトール、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸、及び、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムを含む緩衝液と、
    約０．０７％（ｖ／ｖ）〜約０．１５％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０と、
    を含む緩衝化された抗体製剤であって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する緩衝化された抗体製剤。
  2. 製剤が、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗体を含む、請求項１に記載の緩衝化された抗体製剤。
  3. 製剤が、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む、請求項１又は２に記載の緩衝化された抗体製剤。
  4. 製剤が、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  5. 製剤が、約４０ｍｇの抗体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  6. 緩衝液が、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  7. 緩衝液が、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  8. 緩衝液が、約１ｍＭの酢酸塩を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  9. 緩衝液が、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  10. 緩衝液が、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  11. 緩衝液が、約２０３ｍＭのマンニトールを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  12. 緩衝液が、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  13. 緩衝液が、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  14. 緩衝液が、約１９ｍＭの氷酢酸を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  15. 緩衝液が、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  16. 緩衝液が、約２６ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  17. 緩衝液が、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  18. 製剤が、約０．０８％（ｖ／ｖ）〜約０．１２％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  19. 製剤が、約０．０９％（ｖ／ｖ）〜約０．１１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  20. 製剤が、約０．１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  21. 製剤が、約５．２のｐＨを有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  22. 配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む抗体と、
    約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトール、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸、及び、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含む緩衝液と、
    約０．０８％（ｖ／ｖ）〜約０．１５％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０と、
    を含む緩衝化された抗体製剤であって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する、緩衝化された抗体製剤。
  23. 製剤が、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗体を含む、請求項２２に記載の緩衝化された抗体製剤。
  24. 製剤が、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む、請求項２２又は２３に記載の緩衝化された抗体製剤。
  25. 製剤が、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  26. 製剤が、約４０ｍｇの抗体を含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  27. 緩衝液が、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩を含む、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  28. 緩衝液が、約１ｍＭの酢酸塩を含む、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  29. 緩衝液が、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールを含む、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  30. 緩衝液が、約２０３ｍＭのマンニトールを含む、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  31. 緩衝液が、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含む、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  32. 緩衝液が、約１９ｍＭの氷酢酸を含む、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  33. 緩衝液が、約２６ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  34. 緩衝液が、約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  35. 緩衝液が、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  36. 製剤が、約０．０９％（ｖ／ｖ）〜約０．１１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  37. 製剤が、約０．１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  38. 製剤が、約５．２のｐＨを有する、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  39. 配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む抗体と、
    約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトール、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸、及び、約２３．３５ｍＭ〜約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含む緩衝液と、
    約０．０９％（ｖ／ｖ）〜約０．１１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０と、
    を含む緩衝化された抗体製剤であって、約５．１〜約５．３のｐＨを有する緩衝化された抗体製剤。
  40. 製剤が、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗体を含む、請求項３９に記載の緩衝化された抗体製剤。
  41. 製剤が、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む、請求項３９又は４０に記載の緩衝化された抗体製剤。
  42. 製剤が、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  43. 製剤が、約４０ｍｇの抗体を含む、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  44. 緩衝液が、約１ｍＭの酢酸塩を含む、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  45. 緩衝液が、約２０３ｍＭのマンニトールを含む、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  46. 緩衝液が、約１９ｍＭの氷酢酸を含む、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  47. 緩衝液が、約２６ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  48. 緩衝液が、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  49. 製剤が、約０．１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項３９〜４８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  50. 製剤が、約５．２のｐＨを有する、請求項３９〜４９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  51. 配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む抗体と、
    約１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、約２０３ｍＭのマンニトール、約１９ｍＭの氷酢酸、及び、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含む緩衝液と、
    約０．１％（体積）のポリソルベート８０と、
    を含む緩衝化された抗体製剤であって、約５．２のｐＨを有する、緩衝化された抗体製剤。
  52. 製剤が、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗体を含む、請求項５１に記載の緩衝化された抗体製剤。
  53. 製剤が、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む、請求項５１又は５２に記載の緩衝化された抗体製剤。
  54. 製剤が、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  55. 製剤が、約４０ｍｇの抗体を含む、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  56. 関節リウマチを治療する方法であって、関節リウマチを治療するのに有効な量の請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  57. 被験体がヒトである、請求項５６に記載の方法。
  58. 投与工程が、抗体製剤を皮下注射することを含む、請求項５６又は５７に記載の方法。
  59. 若年性特発性関節炎を治療する方法であって、若年性特発性関節炎を治療するのに有効な量の請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  60. 被験体がヒトである、請求項５９に記載の方法。
  61. 投与工程は、抗体製剤を皮下注射することを含む、請求項５９又は６０に記載の方法。
  62. 乾癬性関節炎を治療する方法であって、乾癬性関節炎を治療するのに有効な量の請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  63. 被験体がヒトである、請求項６２に記載の方法。
  64. 投与工程は、抗体製剤を皮下注射することをを含む、請求項６２又は６３に記載の方法。
  65. 強直性脊椎炎を治療する方法であって、強直性脊椎炎を治療するのに有効な量の請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  66. 被験体がヒトである、請求項６５に記載の方法。
  67. 投与工程は、抗体製剤を皮下注射することをを含む、請求項６５又は６６に記載の方法。
  68. クローン病を治療する方法であって、クローン病を治療するのに有効な量の請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  69. 被験体がヒトである、請求項６８に記載の方法。
  70. 投与工程は、抗体製剤を皮下注射することをを含む、請求項６８又は６９に記載の方法。
  71. 尋常性乾癬を治療する方法であって、尋常性乾癬を治療するのに有効な量の請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  72. 被験体がヒトである、請求項７１に記載の方法。
  73. 投与工程は、抗体製剤を皮下注射することをを含む、請求項７１又は７２に記載の方法。
  74. 潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、潰瘍性大腸炎を治療するのに有効な量の請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  75. 被験体がヒトである、請求項７４に記載の方法。
  76. 投与工程は、抗体製剤を皮下注射することをを含む、請求項７４又は７５に記載の方法。
  77. 関節リウマチの治療に使用するための請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  78. 若年性特発性関節炎の治療に使用するための請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  79. 乾癬性関節炎の治療に使用するための請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  80. 強直性脊椎炎の治療に使用するための請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  81. クローン病の治療に使用するための請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  82. 尋常性乾癬の治療に使用するための請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  83. 潰瘍性大腸炎の治療に使用するための請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  84. 医薬として使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  85. 関節リウマチを治療する方法において抗体製剤を使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤と、説明書とを含むキット。
  86. 若年性特発性関節炎を治療する方法において抗体製剤を使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤と、説明書とを含むキット。
  87. 乾癬性関節炎を治療する方法において抗体製剤を使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤と、説明書とを含むキット。
  88. 強直性脊椎炎を治療する方法において抗体製剤を使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤と、説明書とを含むキット。
  89. クローン病を治療する方法において抗体製剤を使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤と、説明書とを含むキット。
  90. 尋常性乾癬を治療する方法において抗体製剤を使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤と、説明書とを含むキット。
  91. 潰瘍性大腸炎をを治療する方法において抗体製剤を使用するための、請求項１〜５５又は９５〜９７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤と、説明書とを含むキット。
  92. さらに、被験体に抗体製剤を注入するためのデバイスを含む、請求項８５〜９１のいずれか１項に記載のキット。
  93. デバイスが、注射器及び針を含む、請求項９２に記載のキット。
  94. デバイスが、カテーテルを含む、請求項９２に記載のキット。
  95. 酢酸塩が、酢酸ナトリウム三水和物を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  96. 酢酸塩が、酢酸ナトリウム三水和物を含む、請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  97. 酢酸塩が、酢酸ナトリウム三水和物を含む、請求項３９〜５０のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  98. 抗体を保存するための緩衝液製剤であって、
    約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸塩、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのマンニトール、約１６ｍＭ〜約２２ｍＭの氷酢酸、及び、約２４ｍＭ〜約２８ｍＭの塩化ナトリウムを含む緩衝液と、
    約０．０７％（ｖ／ｖ）〜約０．１５％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０と、
    を含み、約５．１〜約５．３のｐＨを有する緩衝液製剤。
  99. 緩衝液が、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩を含む、請求項９８に記載の緩衝液製剤。
  100. 緩衝液が、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩を含む、請求項９８又は９９に記載の緩衝液製剤。
  101. 緩衝液が、約１ｍＭの酢酸塩を含む、請求項９８〜１００のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  102. 緩衝液が、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのマンニトールを含む、請求項９８〜１０１のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  103. 緩衝液が、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのマンニトールを含む、請求項９８〜１０２のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  104. 緩衝液が、約２０３ｍＭのマンニトールを含む、請求項９８〜１０３のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  105. 緩衝液が、約１７ｍＭ〜約２１ｍＭの氷酢酸を含む、請求項９８〜１０４のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  106. 緩衝液が、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭの氷酢酸を含む、請求項９８〜１０５のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  107. 緩衝液が、約１９ｍＭの氷酢酸を含む、請求項９８〜１０６のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  108. 緩衝液が、約２５ｍＭ〜約２７ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項９８〜１０７のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  109. 緩衝液が、約２６ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項９８〜１０８のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  110. 緩衝液が、約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項９８〜１０９のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  111. 製剤が、約０．０８％（ｖ／ｖ）〜約０．１２％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項９８〜１１０のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  112. 製剤が、約０．０９％（ｖ／ｖ）〜約０．１１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項９８〜１１１のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  113. 製剤が、約０．１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項９８〜１１２のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  114. 製剤が、約５．２のｐＨを有する、請求項９８〜１１２のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
  115. 酢酸塩が、酢酸ナトリウム三水和物を含む、請求項９８〜１１４のいずれかの１項に記載の緩衝液製剤。
  116. さらに抗体を含む、請求項９８〜１１５のいずれか１項に記載の緩衝液製剤。
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