JP2017101074A - ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 - Google Patents
ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017101074A JP2017101074A JP2017039625A JP2017039625A JP2017101074A JP 2017101074 A JP2017101074 A JP 2017101074A JP 2017039625 A JP2017039625 A JP 2017039625A JP 2017039625 A JP2017039625 A JP 2017039625A JP 2017101074 A JP2017101074 A JP 2017101074A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- xten
- hgh
- days
- fusion protein
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormones [GH] (Somatotropin)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
VRS−317は、GHDを有する成人および小児GHDを有する小児の長期補充療法に関する、開発中の治験用長時間作用型rhGHである。VRS−317は、投与頻度の低減(年間わずか12回対最高365回の注射)により治療の継続率を増加させ得、それにより全体的な治療結果を改善させ得ることを見越して、最高月一回までの投薬を達成するように設計された。VRS−317は、伸長組み換えポリペプチド(XTEN)アミノ酸配列を、天然型hGH配列のN末端およびC末端に遺伝的に融合させることによって、rhGHへの突然変異なしに達成される受容体結合における低減を通して、受容体介在性クリアランスを最小にするように設計されたrhGH融合タンパク質である(Clelandら2012,Journal of Pharmaceutical Sciences.101(8):2744−2754,Epub2012年6月7日)。
本発明は、例えば以下を提供する。
(項目1)
小児患者におけるヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)を治療する方法であって、PGHDを有する前記小児患者に、配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質を、約0.80mg/kgから約6.3mg/kg間の治療的に有効な体重調整されたボーラス用量として投与することを含む方法。
(項目2)
前記ボーラス用量が毎週、2週毎、半月毎、3週毎、またはひと月毎に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ボーラス用量がひと月毎に投与される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記ボーラス用量が2週毎または半月毎に投与される、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記ボーラス用量が皮下に投与される、項目1から4のいずれか一つに記載の方法。
(項目6)
前記方法が、小児患者において7cm/年から12cm/年相当の身長発育速度を達成するのに有効である、項目1から5のいずれか一つに記載の方法。
(項目7)
前記方法が、小児患者において8cm/年から11cm/年相当の身長発育速度を達成するのに有効である、項目1から5のいずれか一つに記載の方法。
(項目8)
前記身長発育速度が、前記小児患者における投薬の少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも12ヶ月後に達成される、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
達成された前記身長発育速度が初年度身長発育速度である、項目6または7に記載の方法。
(項目10)
前記方法は、同一期間におよぶXTENに結合していないhGHの連日注射を用いて達成されるものと比較して、小児患者における身長発育速を達成するのに劣らない、項目1から5のいずれか一つに記載の方法。
(項目11)
前記ボーラス用量が、約0.8mg/kgから約1.5mg/kg、約1.8mg/kgから約3.2mg/kg、または約3.5mg/kgから約6.3mg/kgから選択される、項目6から10のいずれか一つに記載の方法。
(項目12)
前記小児患者が、少なくとも1.0のベースライン血清IGF−I標準偏差スコア(SDS)からの増加を、投与後少なくとも約7日間、少なくとも約8日間、少なくとも約9日間、少なくとも約10日間、少なくとも約11日間、少なくとも約12日間、少なくとも約13日間、少なくとも約14日間、少なくとも約15日間、少なくとも約16日間、少なくとも約17日間、少なくとも約18日間、少なくとも約19日間、少なくとも約20日間、少なくとも約21日間、少なくとも約22日間、少なくとも約23日間、少なくとも約24日間、少なくとも約25日間、少なくとも約26日間、少なくとも約27日間、少なくとも約28日間、少なくとも約29日間、少なくとも約30日間、または少なくとも約一ヶ月にわたって維持する、項目1から11のいずれか一つに記載の方法。
(項目13)
前記小児患者が、少なくとも1.0のベースライン血清IGF−I標準偏差スコア(SDS)からの増加を、投与後少なくとも約14日間、少なくとも約21日間、または少なくとも約30日間にわたって維持する、項目1から11のいずれか一つに記載の方法。
(項目14)
前記小児患者が、少なくとも1.0のベースライン血清IGF−I標準偏差スコア(SDS)からの増加を、投与後少なくとも約14日間、または少なくとも約30日間にわたって維持する、項目1から11のいずれか一つに記載の方法。
(項目15)
前記小児患者が、投与後に約−2.0から約2.0間の血清IGF−I標準偏差スコア(SDS)を有する、項目1から11のいずれか一つに記載の方法。
(項目16)
前記IGF−I標準偏差スコアが、約−1.5より大きく約2.0まで、約−1.0より大きく約2.0まで、約−0.5より大きく約2.0まで、約0より大きく約2.0まで、約0.5より大きく約2.0まで、約1.0より大きく約2.0まで、および約1.5より大きく約2.0までからなる群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記IGF−I標準偏差スコアが、約−1.0より大きく約2.0まで、約0より大きく約2.0まで、および約1.0より大きく約2.0までからなる群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記小児患者が、前記ボーラス用量の投与後に前記血清IGF−I標準偏差スコアを呈し、前記投与が毎週、2週毎、半月毎、3週毎、またはひと月毎である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記小児患者が、前記ボーラス用量の投与後に前記血清IGF−I標準偏差スコアを呈し、前記投与が半月毎、またはひと月毎である、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記小児患者が、少なくとも二回目、三回目、四回目のボーラス用量の投与後に、前記血清IGF−I標準偏差スコアを呈する、項目12から19のいずれか一つに記載の方法。
(項目21)
前記ボーラス用量が、前記小児患者の血清IGF−I標準偏差スコアを約−2.0から約2.0間に、投与後少なくとも約7日間、少なくとも約8日間、少なくとも約9日間、少なくとも約10日間、少なくとも約11日間、少なくとも約12日間、少なくとも約13日間、少なくとも約14日間、少なくとも約15日間、少なくとも約16日間、少なくとも約17日間、少なくとも約18日間、少なくとも約19日間、少なくとも約20日間、少なくとも約21日間、少なくとも約22日間、少なくとも約23日間、少なくとも約24日間、少なくとも約25日間、少なくとも約26日間、少なくとも約27日間、少なくとも約28日間、少なくとも約29日間、少なくとも約30日間、または少なくとも約一ヶ月にわたって維持するのに有効である、項目15に記載の方法。
(項目22)
前記ボーラス用量が、前記小児患者の血清IGF−I標準偏差スコアを約−2.0から約2.0間に、投与後少なくとも約14日間、少なくとも約21日間、または少なくとも約30日間にわたって維持するのに有効である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記ボーラス用量が、前記小児患者の血清IGF−I標準偏差スコアを約−2.0から約2.0間に、投与後少なくとも約14日間、または少なくとも約30日間にわたって維持するのに有効である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記IGF−I標準偏差スコアが、約−2.0から約2.0間に、一回目、または二回目、または三回目、または四回目のボーラス用量の投与後に維持される、項目21から23のいずれか一つに記載の方法。
(項目25)
前記ボーラス用量が、約0.8mg/kg、約1.0mg/kg、約1.2mg/kg、約1.4mg/kg、約1.6mg/kg、約1.8mg/kg、約2.0mg/kg、約2.2mg/kg、約2.4mg/kg、約2.6mg/kg、約2.7mg/kg、約2.8mg/kg、約3mg/kg、約3.2mg/kg、約3.4mg/kg、約3.6mg/kg、約3.8mg/kg、約4.0mg/kg、約4.2mg/kg、約4.4mg/kg、約4.6mg/kg、約4.8mg/kg、約5.0mg/kg、約5.2mg/kg、約5.4mg/kg、約5.6mg/kg、約5.8mg/kg、約6.0mg/kg、および約6.3mg/kgからなる群より選択される、項目1から24のいずれか一つに記載の方法。
(項目26)
前記ボーラス用量が約0.8mg/kgから約1.5mg/kgである、項目1から24のいずれか一つに記載の方法。
(項目27)
前記ボーラス用量が約1.8mg/kgから約3.2mg/kgである、項目1から24のいずれか一つに記載の方法。
(項目28)
前記ボーラス用量が約3.5mg/kgから約6.3mg/kgである、項目1から24のいずれか一つに記載の方法。
(項目29)
前記hGH−XTEN融合タンパク質が配列番号1のアミノ酸配列を備える、項目1から28のいずれか一つに記載の方法。
(項目30)
前記hGH−XTEN融合タンパク質が、配列番号1に対し、少なくとも約91%、または少なくとも約92%、または少なくとも約93%、または少なくとも約94%、または少なくとも約95%、または少なくとも約96%、または少なくとも約97%、または少なくとも約98%、または少なくとも約99%の配列同一性を有する、項目1から28のいずれか一つに記載の方法。
(項目31)
ヒト小児患者におけるヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)を治療する方法であって、PGHDを有する前記患者に、配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質を、前記患者の血清IGF−I標準偏差スコア(SDS)を約−2.0から約2.0間に前記ボーラス用量の投与後少なくとも7日間にわたって維持するのに有効な、治療的に有効な体重調整されたボーラス用量として投与することを含む方法。
(項目32)
前記ボーラス用量が約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記ボーラス用量が、前記患者の血清IGF−I標準偏差スコアを、約−2.0から約2.0間に、投与後少なくとも約7日間、少なくとも約8日間、少なくとも約9日間、少なくとも約10日間、少なくとも約11日間、少なくとも約12日間、少なくとも約13日間、少なくとも約14日間、少なくとも約15日間、少なくとも約16日間、少なくとも約17日間、少なくとも約18日間、少なくとも約19日間、少なくとも約20日間、少なくとも約21日間、少なくとも約22日間、少なくとも約23日間、少なくとも約24日間、少なくとも約25日間、少なくとも約26日間、少なくとも約27日間、少なくとも約28日間、少なくとも約29日間、少なくとも約30日間、または少なくとも約一ヶ月にわたって維持するのに有効である、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
前記ボーラス用量が、前記小児患者の血清IGF−I標準偏差スコアを、約−2.0から約2.0間に、投与後少なくとも約14日間、少なくとも約21日間、または少なくとも約30日間にわたって維持するのに有効である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記ボーラス用量が、前記小児患者の血清IGF−I標準偏差スコアを、約−2.0から約2.0間に、投与後少なくとも約14日間、または少なくとも約30日間にわたって維持するのに有効である、項目33に記載の方法。
(項目36)
配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるhGH−XTEN融合タンパク質の小児ボーラス用量であって、前記ボーラス用量は、約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間のhGH−XTEN融合タンパク質を備える治療的に有効な体重調整されたボーラス用量である、小児ボーラス用量。
(項目37)
必要とする小児患者におけるヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)の治療において使用するための、項目36に記載のボーラス用量。
(項目38)
前記hGH−XTEN融合タンパク質が配列番号1のアミノ酸配列を備える、項目36または37に記載のボーラス用量。
(項目39)
皮下投与用に製剤化された、項目36から38のいずれか一つに記載のボーラス用量。
(項目40)
ヒト小児患者におけるヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)を治療するための方法において使用するための、配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるhGH−XTEN融合タンパク質であって、前記方法が約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間の用量で前記hGH−XTEN融合タンパク質の治療的に有効な体重調整されたボーラス用量を投与することを含む、hGH−XTEN融合タンパク質。
(項目41)
小児患者におけるPGHDの治療のための医薬品の製造における、配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるhGH−XTEN融合タンパク質の使用であって、前記hGH−XTEN融合タンパク質が、前記小児患者に、約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間の用量で、前記hGH−XTEN融合タンパク質の治療的に有効な体重調整されたボーラス用量として投与される、使用。
(項目42)
前記ボーラス用量が、毎週、2週毎、半月毎、3週毎、またはひと月毎に投与される、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目41に記載の使用。
(項目43)
前記ボーラス用量が、半月毎、またはひと月毎に投与される、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目41に記載の使用。
(項目44)
前記hGH−XTEN融合タンパク質が配列番号1のアミノ酸配列を備える、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目41から43のいずれか一つに記載の使用。
(項目45)
前記ボーラス用量が皮下に投与される、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目41から44のいずれか一つに記載の使用。
(項目46)
前記ヒト小児患者が、前記ボーラス用量の投与後に、約−2.0から約2.0間の血清IGF−I標準偏差スコア(SDS)を有する、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目41から45のいずれか一つに記載の使用。
(項目47)
前記IGF−I標準偏差スコアが、約−1.5超、約−1.0超、約−0.5超、約0超、約0.5超、約1.0超、および約1.5超からなる群より選択される、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目46に記載の使用。
(項目48)
前記IGF−I標準偏差スコアが、約−1.0超、約0超、および約1.0超からなる群より選択される、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目46に記載の使用。
(項目49)
前記投与が週毎、2週毎、半月毎、3週毎、またはひと月毎である、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目41から48のいずれか一項に記載の使用。
(項目50)
前記投与が半月毎、またはひと月毎である、項目40に記載のhGH−XTEN融合タンパク質または項目41から48のいずれか一項に記載の使用。
(項目51)
小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)の治療のためのキットであって、
(i)配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質を備える医薬組成物を収納する容器と、および
(ii)前記容器に付随する添付文書であって、前記添付文書は、前記組成物は、約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間の前記hGH−XTEN融合タンパク質の初回用量、および約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間の前記hGH−XTEN融合タンパク質の複数の後続用量の投与による、小児患者における小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)の治療用であることを示し、前記用量が、毎週、2週毎、半月毎、3週毎、またはひと月毎に投与される、添付文書と
を備えるキット。
(項目52)
前記容器が薬学的に許容され得る担体をさらに備える、項目51に記載のキット。
(項目53)
小児患者における小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)の治療の治療のための医薬品投与計画において使用するための、配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質であって、前記計画はhGH−XTEN融合タンパク質のボーラス用量を、前記小児患者を治療するために投与することを含む、成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質。
(項目54)
前記医薬品投与計画が、前記小児患者において約−2.0から約2.0間のIGF−I標準偏差スコア(SDS)を達成するのに必要なhGH−XTEN融合タンパク質の量を決定するステップをさらに備える、項目53に記載のhGH−XTEN融合タンパク質。
(項目55)
前記小児患者を治療するための前記医薬品投与計画は、約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間の初回ボーラス用量および約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間の前記hGH−XTEN融合タンパク質の複数の後続用量で、前記hGH−XTEN融合タンパク質を投与することを含む、項目53に記載のhGH−XTEN融合タンパク質。
(項目56)
前記ボーラス用量が毎週、2週毎、半月毎、3週毎、またはひと月毎に投与される、項目55に記載のhGH−XTEN融合タンパク質。
(項目57)
前記ボーラス用量が半月毎、またはひと月毎に投与される、項目55に記載のhGH−XTEN融合タンパク質。
(項目58)
投与される前記hGH−XTEN融合タンパク質が、モルベースで、XTENに結合していない同量のhGHに相当し、小児患者に投与される、項目10に記載の方法。
(項目59)
前記方法は、前記小児患者の身長発育速度を、同等の用量期間にわたって、モルベースで、同等量のXTENに結合していないhGHの連日注射を投与された小児患者において達成された前記身長発育速度と比較して、その少なくとも約10%、少なくとも約20%、または少なくとも約30%以内に維持するのに有効である、項目1から5のいずれか一つに記載の方法。
各個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのように同程度に、本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書に参照により組み込まれる。
本明細書で用いるとき、以下の用語は別段の指示がない限り、それらに与えられた意味を有する。
本発明の実施は、別途示さない限り、当該技術の範囲内である、免疫学、生化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、ゲノミクスおよび組換えDNAの従来の技術を用いる。その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、Sambrook,J.ら,“Molecular Cloning:A Laboratory Manual,”第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001;“Current protocols in molecular biology”,F.M.Ausubelら編,1987;シリーズ“Methods in Enzymology,”Academic Press,カリフォルニア州 サンディエゴ;“PCR2:a practical approach”,M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor編,Oxford University Press,1995;“Antibodies,a laboratory manual”Harlow,E.and Lane,D.編,Cold Spring Harbor Laboratory,1988;“Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,”第11版,McGraw−Hill,2005;およびFreshney,R.I.,“Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique,”第4版,John Wiley&Sons,ニュージャージー州サマーセット,2000を参照されたい。
本発明は、小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)患者を治療するための改善された治療計画に関する。具体的には、本発明はPGHDを有する小児患者へのhGH−XTEN融合タンパク質のボーラス用量投与の方法に関する。従って、一態様では、本発明は、hGH−XTEN融合タンパク質を用いた、小児患者におけるヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)の治療方法に関する。
「成長ホルモン」または「GH」は、成長ホルモンタンパク質およびその種および配列変異体を意味し、ヒトGHの191単鎖アミノ酸配列を含むが、これに限定されない。GHは天然の、完全長タンパク質であることができ、または天然のタンパク質の生物学的活性を少なくとも部分的に保持する切断型フラグメントまたは配列変異体であることができる。脳下垂体に由来する二つの公知のタイプのヒトGH(以降「hGH」)がある。一つは約22,129ダルトンの分子量を有し(22kDのhGH)、他方は約20,000ダルトンの分子量を有する(20kDのhGH)。20kDのHGHは、22kDのhGHの32番目から46番目の15個のアミノ酸残基が欠損している以外は、191個のアミノ酸からなる22kDのhGHのアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する。20kDのhGHが、22kDのhGHよりも低いリスクおよび高い活性を呈すると見出されていることをいくつかの報告が示している。本発明は、hGH−XTEN組成物のための本明細書に開示のXTENとの融合パートナーとしての使用に適切であるとして22kDのhGH、20kDのhGH、ならびにその種および配列変異体および切断フラグメントの使用を企図する。クローニングしたhGHの遺伝子が分泌型で大腸菌(Eschericha coli)内において発現され(米国特許第4,898,830号;Chang,C.N.ら,Gene55:189[1987])、そのDNAおよびアミノ酸配列が報告されている(Goeddelら Nature,281:544[1979]);Grayら,Gene39:247[1985])。
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号41)を備えるヒトGHである。任意のヒトGH配列、または天然GHの生物学的活性を少なくとも部分的に保持するファミリー間で個々の変異を組み換えること(shuffling)によって構築された相同誘導体は、本発明の融合タンパク質に有用であり得る。hGH−XTEN融合タンパク質に組み込まれることができるGHは、配列番号41に対し少なくとも約80%の配列同一性、またはあるいは81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%配列同一性を呈するタンパク質を含むことができる。
本発明は、小児患者の小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)治療のための改善された治療計画に関する。具体的には、本発明はPGHDを有する小児患者へのhGH−XTEN融合タンパク質のボーラス用量投与の方法に関する。一態様では、本発明での使用に好適なhGH融合タンパク質は、本明細書に記載の、およびSchellenbergerら国際公開第10/144502A2号および国際公開第10/091122号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるヒト成長ホルモンポリペプチドおよび一つ以上のXTEN配列を備える。
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF(配列番号41)を備えるヒトGHである。
本発明は、PGHD治療のための改善された治療計画に関する。具体的には、本発明は、PGHDを有する小児患者へのヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質のボーラス用量投与の方法に関する。従って、一態様では、本発明は、hGH−XTEN組み換えポリペプチドまたは融合タンパク質を用いてヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態では、本組成物のXTEN配列は実質的に非反復である。通常、反復性アミノ酸配列は、コラーゲンおよびロイシンジッパーのような天然の反復配列に代表されるように、凝集するまたはより高次な構造を形成する傾向を有するか、または結晶または疑似結晶構造を生じるように接触を形成する傾向にある。対照的に、非反復性配列が凝集しにくい傾向にあることは、相対的に低頻度で荷電アミノ酸(あるいは配列が反復性であるならば凝集する傾向にあるであろう)を有する、長い配列のXTENを設計することを可能にする。通例、hGH−XTEN融合タンパク質は、約100よりも長く約3000アミノ酸残基までの、好ましくは累積して400より長く約3000残基までの長さのXTEN配列を備え、ここで配列は実質的に非反復である。一実施形態では、アミノ酸がセリンで、3つ以下の連続したアミノ酸がセリン残基でない限り、配列中の3つの連続したアミノ酸は同一のアミノ酸タイプでない、約100より長く約3000アミノ酸残基までの、好ましくは400より長く約3000アミノ酸残基までのアミノ酸残基を有する。前述した実施形態において、XTEN配列は、実質的に非反復だろう。
本発明は、複数単位のより短い配列またはモチーフ備えるXTENを包含し、そこにおいてモチーフのアミノ酸配列は非反復性である。XTEN配列の設計において、XTEN配列を作出するために多量体化した配列モチーフのライブラリーを用いた「構成単位」アプローチの使用にもかかわらず、非反復性の基準を満たし得ることが発見された。従って、XTEN配列がわずか4種類の異なる配列モチーフの複数単位からなり得る一方で、モチーフはそれ自体が通常非反復性アミノ酸配列からなることから、XTEN配列全体は実質的に非反復性となる(そのそれぞれが全体において参照により本明細書に組み込まれる、Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号;Clelandら米国特許出願第13/829,369号;およびClelandら国際公開第13/184216号を参照されたい)。
本発明の別の態様では、本発明は伸長した長さの配列を有するXTENポリペプチドの担体を備えるhGH−XTEN組成物を包含する(そのそれぞれが全体において参照により本明細書に組み込まれる、Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号;Clelandら米国特許出願第13/829,369号;およびClelandら国際出願PCT/US2013/031673号を参照されたい)。本発明のhGH−XTEN内に含めることが企図されるXTENの非限定的な例を表2に提示する。一実施形態において本発明は、hGH−XTEN組成物を提供し、ここで融合タンパク質のXTEN配列の長さが、約100より長く約3000アミノ酸残基までであり、場合によっては400より長く約3000アミノ酸残基までであり、ここでXTENは、XTENに結合していないGHと比較して向上した薬物動態学的特性をhGH−XTENに付与する。いくつかの実施形態では、本発明のhGH−XTEN組成物のXTEN配列は、約100、または約144、または約288、または約401、または約500、または約600、または約700、または約800、または約900、または約1000、または約1500、または約2000、または約2500または最高約3000までの長さのアミノ酸残基であることができる。他の場合には、XTEN配列は、約100から150、約150から250、約250から400、401から約500、約500から900、約900から1500、約1500から2000、または約2000から約3000までの長さのアミノ酸残基であることができる。一実施形態では、hGH−XTENは表2から選択された任意の配列に対して、約80%配列同一性、またはあるいは81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を呈するXTEN配列を備えることができる。いくつかの実施形態では、XTEN配列は、融合タンパク質をコードする遺伝子のXTEN部分での最適化されたN末端リーダー配列(NTS)のためのコードヌクレオチドの組入れによる、hGH−XTENのN末端構成要素としての最適化された発現のために設計される。別の実施形態では、発現したhGH−XTENのN末端XTEN配列は、表2から選択された任意の配列に対し、少なくとも90%の配列同一性を有する。一実施形態では、発現したhGH−XTENのN末端XTEN配列は、AE48またはAM48、AE624、AE911、AE912またはAM923の配列に対し、少なくとも90%の配列同一性を有する。
一実施形態では、本発明は、単離されたhGH−XTEN融合タンパク質を提供し、そこで、XTEN構成要素の累積長は、表2(およびその全体が参照により本明細書に組み込まれるSchellenbergerら国際公開第10/144502A2号の表8、9、10、11、および12)から選択される少なくとも1つのポリペプチド配列セグメントを含有する、約100より長く約3000アミノ酸残基までであり、XTEN配列の残りの少なくとも約90%、または少なくとも約91%、または少なくとも約92%、または少なくとも約93%、または少なくとも約94%、または少なくとも約95%、または少なくとも約96%、または少なくとも約97%、または少なくとも約98%以上は親水性アミノ酸を概して含有し、XTENの残りの約2%未満は、疎水性または芳香族のアミノ酸、またはシステインからなる。いくつかの実施形態では、XTENは、同一のまたは異なる複数のセグメントを含有する(そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号;Clelandら米国特許出願第13/829,369号;およびClelandら国際公開第13/184216号を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、本発明は、hGH−XTEN融合タンパク質のN末端部分として組み込まれる短い長さのXTEN配列を提供する。結合性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドに組み込まれた最適化されたN末端リーダーポリヌクレオチド配列(N末端XTENをコードする)を備える好適な発現ベクターで形質転換した宿主細胞において、融合タンパク質の発現が強化される。Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の実施例14〜17に記載されるように、結合性融合タンパク質遺伝子内に最適化されたN末端リーダー配列(NTS)を備える、かかる発現ベクターを用いて形質転換した宿主細胞が、NTSを含まないポリヌクレオチドの対応する融合タンパク質の発現と比較して、融合タンパク質の発現を大いに強化し、発現を強化するために使用される非XTENリーダー配列の組み込みの必要性を除去するということが発見されている(そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号;Clelandら米国特許出願第13/829,369号;およびClelandら国際公開第13/184216号を参照されたい)。
AE48:MAEPAGSPTSTEEGTPGSGTASSSPGSSTPSGATGSPGASPGTSSTGS(配列番号13)
AE48.1:AEPAGSPTSTEEGTPGSGTASSSPGSSTPSGATGSPGASPGTSSTGS(配列番号36)
AM48:MAEPAGSPTSTEEGASPGTSSTGSPGSSTPSGATGSPGSSTPSGATGS(配列番号14)
AM48.1:AEPAGSPTSTEEGASPGTSSTGSPGSSTPSGATGSPGSSTPSGATGS(配列番号37))
に対し、少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも約90%、より好ましくは少なくとも約91%、より好ましくは少なくとも約92%、より好ましくは少なくとも約93%、より好ましくは少なくとも約94%、より好ましくは少なくとも約95%、より好ましくは少なくとも約96%、より好ましくは少なくとも約97%、より好ましくは少なくとも約98%、より好ましくは少なくとも99%、または100%の配列同一性を呈する配列を備える。
他の実施形態では、XTENポリペプチドは、実効電荷を伴うアミノ酸残基の組み込み、および/またはXTEN配列中の疎水性アミノ酸の割合の低減によって付与される非構造化特徴を有する。全実効電荷および実効電荷密度は、XTEN配列中の荷電したアミノ酸の含有量を変更することにより制御される。いくつかの実施形態では、組成物のXTENの実効電荷密度は、1残基当たり、+0.1超または−0.1未満の電荷であり得る。他の実施形態では、XTENの実効電荷は、約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、または約20%またはそれ以上であることができる(そのそれぞれが全体において参照により本明細書に組み込まれる、Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号;Clelandら米国特許出願第13/829,369号;およびClelandら国際出願PCT/US2013/031673号を参照されたい)。
別の態様では、本発明は、XTEN配列が低度の免疫原性を有する、または実質的に非免疫原性である組成物を提供する。例えば、非反復性配列、非構造化立体構造、高い溶解度、低度な自己凝集性またはその欠如、配列中のタンパク質分解部位が低度であるかまたはその欠如、およびXTEN配列中のエピトープが低度であるかまたはその欠如、などの複数の因子がXTENの低免疫原性に寄与し得る(そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号;Clelandら米国特許出願第13/829,369号;およびClelandら国際出願PCT/US2013/031673号を参照されたい)。
別の態様では、本発明は、XTENを組み込むhGH−XTEN融合タンパク質に、対応する増大した見かけの分子量を付与する高い流体力学半径をXTENポリペプチドが有するXTENを提供する。Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号の実施例37に詳述するように、XTENのGH配列への結合は、XTENに結合していないGHと比較して、増大した流体力学半径、増大した見かけの分子量、および増大した見かけの分子量因子を有することができる、hGH−XTEN組成物を生じる(そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Schellenbergerら国際公開第10/144502A2号;Clelandら米国特許出願第13/829,369号;およびClelandら国際公開第13/184216号を参照されたい)。
対象組成物のヒト成長ホルモン(GH)には、天然の、完全長ポリペプチドには限定されず、組み換えたもの、ならびに生物学的および/または薬理学的に活性な変異体またはそのフラグメントも含まれる。例えば、GHの生物学的活性または薬理学的特性に関して本発明の精神から逸脱しない範囲で変異体を作製するために、様々なアミノ酸欠失、挿入および置換をGHに加えることができることが理解されるだろう。ポリペプチド配列におけるアミノ酸の保存的置換の例を表3に示す。しかしながら、GHの配列同一性が、本明細書において開示した具体的な配列と比較して100%未満であるhGH−XTENの実施形態では、本発明は、隣接したアミノ酸残基を含むGH配列中の任意の位置にあってもよい、所与のGHの所与のアミノ酸残基のための、他の19個の天然のL−アミノ酸のいずれかの置換を企図する。任意の1つの置換が生物学的活性における望ましくない変化を生じる場合には、代替アミノ酸の1つを採用することができ、本明細書に記載した方法または、例えば、その内容が全てにおいて参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,364,934号に示す保存的および非保存的な突然変異の技術およびガイドラインのいずれかを使用して、または当該分野において一般的に知られている方法を用いて、構築物を評価することができる。加えて、変異体には、例えば、天然のペプチドの生物学的活性の全てではなくともいくらかを保持するGHの完全長天然アミノ酸配列のN末端またはC末端において、1つ以上のアミノ酸残基が付加されるか削除されるポリペプチドを含めることができる。
本発明は、特異的なN末端からC末端への立体配置で結合されたGHおよびXTEN構成要素を有する、融合タンパク質組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、ブロック共重合体を形成するように、1つ以上のGHが1つ以上のXTENに、そのN末端またはC末端のいずれかで、スペーサーと共にまたはスペーサーを伴わずに結合し、融合タンパク質中でのGHおよびXTENの一連の配置はブロック共重合体化学において既知の配置と同一である。1を超えるGH、XTEN、またはスペーサーがある場合、各GH、XTEN、またはスペーサーは同じまたは異なる配列を有し、GHおよび/またはXTENは連続してまたは交互に(規則的にまたは変則的に)結合する。従って、本明細書で提供する全ての式において、1を超えるGH、XTEN、またはスペーサーがある場合、各GH、XTEN、およびスペーサーは同一かまたは異なる。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、1つのXTENポリペプチドに結合したGHを伴う単量体融合タンパク質である。他の実施形態では、融合タンパク質は2つ以上のXTENポリペプチドに結合したGHを伴う単量体融合タンパク質である。さらに他の実施形態では、融合タンパク質は1つのXTENポリペプチドに結合した2つ以上のGHを伴う単量体融合タンパク質である。さらに他の実施形態では、融合タンパク質は2つ以上のXTENポリペプチドに結合した2つ以上のGHを伴う単量体融合タンパク質である。表4に、本発明によって包含される立体配置の非限定的な例を提供するが、本明細書において開示したまたは当該分野において既知のスペーサーおよび開裂配列の組み込みを含む、その他の数多くの変形が当業者には明らかであろう。
式中、各存在について独立して、GHはヒト成長ホルモンであり;xは0または1のいずれかであり、およびyは0または1のいずれかであり、ここでx+y≧1であり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
(XTEN)x−(GH)−(S)y−(XTEN)y II
式中、各存在について独立して、GHはヒト成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂配列を含むことができる、1から約50個のアミノ酸残基を有するスペーサー配列であり;xは0または1のいずれかであり、およびyは0または1のいずれかであり、ここでx+y≧1であり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
(GH)−(S)x−(XTEN)−(S)y−(GH)−(S)z−(XTEN)z
III
式中、各存在について独立して、GHはヒト成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂配列を含むことができる、1から約50個のアミノ酸残基を有するスペーサー配列であり;xは0または1のいずれかであり;yは0または1のいずれかであり;zは0または1のいずれかであり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
(XTEN)x−(S)y−(GH)−(S)z−(XTEN)−(GH) IV
式中、各存在について独立して、GHはヒト成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂配列を含むことができる、1から約50個のアミノ酸残基を有するスペーサー配列であり;xは0または1のいずれかであり;yは0または1のいずれかであり;zは0または1のいずれかであり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
(GH)x−(S)x−(GH)−(S)y−(XTEN) V
式中、各存在について独立して、GHは成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂配列を含むことができる、1から約50個のアミノ酸残基を有するスペーサー配列であり;xは0または1のいずれかであり;yは0または1のいずれかであり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
(XTEN)−(S)x−(GH)−(S)y−(GH) VI
式中、各存在について独立して、GHは成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂配列を含むことができる、1から約50個のアミノ酸残基を有するスペーサー配列であり;xは0または1のいずれかであり;yは0または1のいずれかであり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
(XTEN)−(S)x−(GH)−(S)y−(GH)−(XTEN) VI
I
式中、各存在について独立して、GHは成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂配列を含むことができる、1から約50個のアミノ酸残基を有するスペーサー配列であり;xは0または1のいずれかであり;yは0または1のいずれかであり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
((S)m−(GH)x−(S)n−(XTEN)y−(S)o)tVIII
式中、tは0より大きい整数(1、2、3など)であり;m、n、o、x、およびyはそれぞれ独立して整数(0、1、2、3など)であり、GHは成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂部位を備えるスペーサーであり;XTENは伸長組換えポリペプチドであり、ただし(1)x+y>1、(2)t=1の場合、x>0およびy>0であり、(3)1を超えるGH、S、またはXTENがある場合、GH、XTEN、またはSがそれぞれ同じまたはそれぞれ独立して異なり;(4)t>1の場合、各サブユニット中に含まれるm、n、o、x、またはyがそれぞれ同じまたはそれぞれ独立して異なる。
(XTEN)x−(S)x−(GH)−(S)y−(XTEN)y IX
式中、各存在について独立して、GHはヒト成長ホルモンであり;Sは任意選択的に開裂配列を含むことができる、1から約50個のアミノ酸残基を有するスペーサー配列であり;xは0または1のいずれかであり、およびyは0または1のいずれかであり、ここでx+y>1であり;XTENは伸長組み換えポリペプチドである。
体の成長に関わる多くの過程は、複数のペプチドおよびホルモンによって制御され、そしてかかるペプチドおよびホルモン、並びにその類似体が成長ホルモン関連疾患、障害および病態の治療において有用であることが見いだされた。しかしながら、小児患者を治療するための市販されている成長ホルモンの使用は、そのような疾患、障害および病態に罹患した小児患者の管理において最適な効果をもたらしていない。具体的には、用量の最適化および投薬頻度が、小児患者の成長ホルモン関連疾患および障害の治療に用いられるペプチドおよびホルモン生物製剤にとって重要である。成長ホルモンの半減期が短い(例えば、皮下に投与されたときは通常4時間未満)という事実により、臨床的有益性を達成するためには頻回(例えば、毎日)の投薬を必要とし、結果としてかかる小児患者の管理が困難になる。連日の成長ホルモン(GH)注射の不履行は治療効果を失わせ得る。
「小児成長ホルモン分泌不全症」または「PGHD」は本明細書で用いるとき、成長ホルモンを用いた治療が有効であるだろう、ヒト小児患者における疾患、分泌不全症、障害または病態を示す。PGHDは、GH分泌不全症の原因に基づいて分類された障害を含む(例えば、脳下垂体性PGHD、視床下部性PGHD、機能性(functional)PGHD、および特発性PGHD)。脳下垂体性または「古典的」PGHDは、脳下垂体による成長ホルモンの生成が不能な状態である。「視床下部性PGHD」は、GHを産生するように脳下垂体を適切に機能させる神経内分泌メッセージングホルモンである成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)の産生および/または伝達における視床下部の不全である。「機能性PGHD」は、GHの産生、取り込み、および/または活用における脳下垂体の不全に関連する他のホルモンおよび代謝機能の不全である。PGHDは、制限なしに、特発性低身長、ターナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、胎内発育遅延(SGA)、低身長ホメオボックス含有遺伝子(SHOX欠損症)における欠損の結果としての発育不全;および慢性腎臓疾患(CKD)も含む。PGHDは本質的に、先天性または後天性であり得る。
一態様では、本発明は、ヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質を患者に投与することによって、ヒト小児患者における小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)を治療する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、hGH−XTEN融合タンパク質を小児患者にボーラス用量として投与することを含む。別の実施形態では、ボーラス用量は治療的に有効な体重調整されたボーラス用量である。他の一実施形態では、ボーラス用量は約0.8mg/kgから約6.3mg/kg間である。一実施形態では、融合タンパク質は配列番号1に対し少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える。別の実施形態では、融合タンパク質は配列番号1に対し、少なくとも約91%、または少なくとも約92%、または少なくとも約93%、または少なくとも約94%、または少なくとも約95%、または少なくとも約96%、または少なくとも約97%、または少なくとも約98%、または少なくとも約99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える。別の実施形態では、融合タンパク質は配列番号1の配列を有するアミノ酸配列を備える。
(i)約0.8mg/kgから約1.2mg/kg、約1.2mg/kgから約1.8mg/kg、約1.8mg/kgから約2.7mg/kg、約2.7mg/kgから約4mg/kg、約4mg/kgから約6mg/kg、約0.8mg/kgから約1.8mg/kg、約0.8mg/kgから約2.7mg/kg、または約0.8mg/kgから約4mg/kg;
(ii)約1.2mg/kgから約1.8mg/kg、約1.2mg/kgから約2.7mg/kg、約1.2mg/kgから約4mg/kg、または約1.2mg/kgから約6.3mg/kg;
(iii)約1.8mg/kgから約2.7mg/kg、約1.8mg/kgから約4mg/kg、または約1.8mg/kgから約6mg/kg;
(iv)約2.7mg/kgから約4mg/kg、約2.7mg/kgから約6mg/kg;または
(v)約4mg/kgから約6mg/kgである。
別の態様では、本発明は、治療有効量のhGH−XTEN融合タンパク質を、連日投与される対応するhGH(XTENに結合していない)の有効量に対し同等であるまたはそれ未満に同等である、ボーラス用量として用いた小児患者におけるヒト成長ホルモン分泌不全症(PGHD)を治療する方法を提供する。一実施形態では、融合タンパク質のボーラス用量は、約4.8μg hGH/kg/日から約37μg hGH/kg/日未満の量に同等である;または約4.8μg hGH/kg/日、約7.4μg hGH/kg/日、約11.1μg hGH/kg/日、約16.7μg hGH/kg/日、約24.7μg hGH/kg/日、または約37μg hGH/kg/日未満または同等である量に同等である。おおよその平均小児rhGH一日用量は40μg hGH/kg/日から43μg hGH/kg/日である。別の実施形態では、ボーラス用量はhGH−XTEN融合タンパク質の治療的に有効な体重調整されたボーラス用量である。
本発明の方法は、hGH−XTEN融合タンパク質を用いた治療後にヒト小児患者において結果得られるIGF−Iレベルに関して有利である。高IGF−Iが癌の危険因子であると考えられるために、血中IGF−Iのレベルが高いことは望ましくない(Svenssonら、J Clin Endocrin Metab.2012年9月26日にdoi:10.1210/jc.2012−2329として電子出版)。ヒトにおけるIGF−Iの生成は、主としてGHシグナル伝達の結果であり、IGF−IはGH療法中に観察されるタンパク質同化作用のための重要なメディエータである(Le Roithら(2001).Endocr Rev22,53−74)。従って、IGF−Iは、hGH−XTEN融合タンパク質の生物学的活性についての重要な薬力学的標識である。実際に、GHに対するIGF−I応答(例えば、連日rhGH療法)は、年齢特異的および性別特異的規範的データの見地から解釈される(Vanceら(1999).N Engl J Med341,1206−16;Molitchら(2011).J Clin Endocrinol Metab 96,1587−609)。IGF−I標準偏差スコア(IGF−I SDS)を使用することで、解釈は最も容易に行われる。さらに、GH分泌不全症を有する小児患者は、健常個体と同様に、ベースラインIGF−I値の範囲を有する。従って、0時点でのベースラインについて補正されたIGF−I標準偏差スコアは、IGF−I応答に起こり得るhGH−XTEN融合タンパク質用量効果を調査するために使用することができる。
別の態様では、本発明は、hGH−XTEN融合タンパク質を患者に投与することによる、ヒト小児患者におけるヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)治療する方法を提供し、ここで該患者は、投与後に少なくとも約10ng/mLの当該融合タンパク質の血漿中濃度を有する。一実施形態では、本方法は、hGH−XTEN融合タンパク質を小児患者にボーラス用量(本明細書に記載)として投与することを含む。別の実施形態では、hGH−XTENのボーラス用量は治療的に有効な体重調整されたボーラス用量(本明細書に記載)である。一実施形態では、ボーラス用量は、約0.8mg/kg、約1.0mg/kg、約1.2mg/kg、約1.4mg/kg、約1.6mg/kg、約1.8mg/kg、約2.0mg/kg、約2.2mg/kg、約2.4mg/kg、約2.6mg/kg、約2.7mg/kg、約2.8mg/kg、約3mg/kg、約3.2mg/kg、約3.4mg/kg、約3.6mg/kg、約3.8mg/kg、約4.0mg/kg、約4.2mg/kg、約4.4mg/kg、約4.6mg/kg、約4.8mg/kg、約5.0mg/kg、約5.2mg/kg、約5.4mg/kg、約5.6mg/kg、約5.8mg/kg、約6.0mg/kg、および約6.3mg/kgからなる群より選択される。別の実施形態では、hGH−XTENのボーラス用量は、少なくとも約10ng/mLの融合タンパク質の血漿中濃度を、少なくとも約5日間、少なくとも約7日間、少なくとも約10日間、少なくとも約14日間、少なくとも約20日間、少なくとも約25日間、少なくとも約30日間、または少なくとも約一ヶ月にわたって維持するのに有効である。別の実施形態では、ボーラス用量は、少なくとも約100ng/mLの融合タンパク質の血漿中濃度を、少なくとも約5日間、少なくとも約7日間、少なくとも約10日間、少なくとも約14日間、または少なくとも約20日間にわたって維持するのに有効である。他の一実施形態では、投与ステップは、図1に記載のアミノ酸配列(配列番号1)を備える有効量のhGH−XTEN融合タンパク質を備える医薬組成物を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、患者にhGH−XTEN融合タンパク質を一つ以上の副作用が存在しない状態で投与することを含む、ヒト小児患者におけるヒト小児成長ホルモン分泌不全症(PGHD)治療する方法を提供する。他の一実施形態では、一つ以上の副作用が存在しないということは、臨床的に有意なレベルの一つ以上の副作用が存在ないということである。別の実施形態では、融合タンパク質の投与後、存在しない一つ以上の副作用は、頭痛、関節痛(arthalgia)、筋肉痛、浮腫、悪心、および筋疲労からなる群より選択される。本明細書で用いるとき、「臨床的に有意なレベルの副作用」は、副作用が予期しないものではないまたは重篤有害事象でないことを意味する。軽度で一過性の副作用は、頭痛、関節痛、筋肉痛、浮腫、吐き気および筋肉疲労または成長ホルモンの投与に関連することが別段に公知のもののいずれであっても、臨床的に有意なレベルとは判断されないであろう。一実施形態では、本方法は、hGH−XTEN融合タンパク質を小児患者にボーラス用量(本明細書に記載)として投与することを含む。別の実施形態では、hGH−XTEN融合タンパク質のボーラス用量は、治療的に有効な体重調整されたボーラス用量(本明細書に記載)である。他の一実施形態では、ボーラス用量は皮下に投与される。他の一実施形態では、投与ステップは、図1に記載のアミノ酸配列(配列番号1)を備える有効量のhGH−XTEN融合タンパク質を備える医薬組成物を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、治療有効量のhGH−XTEN融合タンパク質を小児患者に投与するステップを備える、成長ホルモン分泌不全症を有するヒト小児患者において有益な効果を達成するための方法を提供し、当該投与は、PGHD(本明細書に記載)を含む成長ホルモン関連疾患、障害、または病態に関連する、一つ以上の生化学的または生理学的パラメータまたは臨床エンドポイントにおける改善をもたらす。有効量は、成長ホルモン関連疾患、障害または病態の有害作用の治療(例えば、治癒または重篤度の低減)の補助において有益な効果を生じる。場合によっては、有益な効果を達成するための方法は、PGHD(本明細書に記載)を含む成長ホルモン関連疾患、障害または病態を有する小児患者を治療するために治療有効量のhGH−XTEN融合タンパク質組成物を投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、または小児患者のPGHDを治療するためのhGH−XTEN融合タンパク質を提供する。別の実施形態では、本発明は、PGHDを有するヒト小児患者においてPGHDを治療するための医薬品を製造するためのhGH−XTEN融合タンパク質の使用を提供する。他の一実施形態では、本発明は、小児患者のPGHDの治療のための医薬品の製造における、図1に記載の配列(配列番号1)を有する融合タンパク質の使用を提供する。他の実施形態では、hGH−XTEN融合タンパク質はボーラス用量(本明細書に記載)として提供される。別の実施形態では、ボーラス用量は治療的に有効な体重調整された用量である。別の実施形態では、医薬品は皮下投与用に製剤化される。他の一実施形態では、hGH−XTEN融合タンパク質は図1に記載のように示すアミノ酸配列(配列番号1)を備える。
別の態様では、本発明は、小児患者における小児成長ホルモン欠乏症(PGHD)に関連する疾患または病態を治療するためのhGH−XTEN融合タンパク質ベースの治療剤を提供する。所与の疾患または病態の予防、治療またはその重症度の低減のために、本発明の治療剤の適切な投与量は、上記で定義したように、治療する疾患または病態のタイプ、その疾患または病態の重症度および経過、薬剤を治療目的で投与するかどうか、以前の治療法、小児患者の病歴および薬剤に対する反応、および主治医の裁量に依存するであろう。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のhGH−XTEN融合タンパク質を備えるボーラス用量または剤形を提供する。
一態様では、本発明は、小児患者における疾患(例えばPGHD)の治療、予防および/または診断に有用な材料を含有するキットおよび製品も提供する。別の実施形態では、本発明は、包装材、および前述の実施形態の剤形または医薬組成物を含む少なくとも第一の容器、およびその剤形または医薬組成物ならびに保管および取扱い条件を特定するラベル、および再構成および/または剤形または医薬組成物の小児対象への投与について指示するシートを備える、キットを提供する。他の一実施形態では、本キットは、容器と、容器の上に位置するか容器に付随することができるラベルを含む。容器は、ボトル、バイアル、シリンジ、カートリッジ(オートインジェクターカートリッジを含む)、または任意の他の好適な容器であってよく、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてよい。容器は、本明細書に記載のようなhGH−XTEN融合タンパク質を有する組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有し得る。容器の例としては、皮下注射針で刺すことのできるストッパーを伴うバイアルが含まれる。本キットは、様々な試薬、例えば希釈剤、保存剤、および緩衝剤を収納する追加の容器を有してよい。ラベルは組成物の説明ならびに小児患者における意図される使用についての指示説明を提供し得る。
成長ホルモン分泌不全症を有する小児患者における、皮下(SC)投与用ヒト成長ホルモン類似体(図1、配列番号1として示されるヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質)の単回用量の安全性、薬物動態(PK)および薬物力学(PD)の第1b/2a相試験が実施された。GHD成人における安全プロフィール(Yuen,K.C.らThe Journal of Clinical EndocrinologyおよびMetabolism98,2595−2603(2013)および月一回の投薬を達成する可能性に基づいて、GHD小児における第1b/2a相試験は、(i)GHD小児におけるhGH−XTEN融合タンパク質の単回用量に対する安全性、耐容性、PKおよびIGF−I応答(第1b相);および(ii)IGF−Iを正常化する融合タンパク質投与計画を用いた6ヶ月身長発育速度(第2a相)を判断した。
現在承認されている成長ホルモン薬は連日注射を必要とし、必然的にGHDを有する患者にかなりの困難をもたらす。対照的に、ヒト成長ホルモン類似体(配列番号1(図1)として示されるヒト成長ホルモン−XTEN(hGH−XTEN)融合タンパク質)は、最高月一回までの投薬を提供し、患者の彼らの治療計画に従う能力における改善を促進し、およびその治療結果全体を改善するように開発されている。
VRS−317は、N末端およびC末端で結合されたアミノ酸配列(XTEN)(配列番号1、図1)を伴うrhGHからなる新規融合タンパク質(M.W.119kDa)である。GHD成人および小児における第1相試験において、VRS−317濃度、IGF−IおよびIGFBP−3応答は用量に比例し、IGF−IおよびIGFBP−3における薬物濃度および増加は単回の皮下注射の30日後にまだ存在した。単回用量のVRS−317投与は、安全で十分に耐容であり、伴う注射部位不快感は最小であり、連日rhGH製品と比べて新しい安全性シグナルは出現しなかった。
おおよそ30μg rhGH/kg/日の連日rhGHに同等であるVRS−317用量では、現在までの第2a相におけるVRS−317の反復投薬は、週毎、半月毎またはひと月毎間隔で与えられた場合、思春期前GHD小児において安全で十分に耐容性を示し、IGF−I過剰曝露なしに、治療的範囲内で、平均IGF−I増加をベースラインを超えて維持すると見出された。関連重篤有害事象または予期しない有害事象は起こっていない。他の関連有害事象は、主に軽度および一過性であり、rhGH未治療の小児においてrhGHが開始されたときに予期されるタイプのものである。現在まで1000回を超える注射が投与されたが、注射部位での不快感は患者の小数で発生しており、軽度および一過性である。注射部位での小結節の形成または脂肪萎縮症は認められていない。ピークIGF−I標準偏差スコアレベルは、ひと月毎の投薬で最大であるが3は超えず、3症例においてのみ一過性的に2を超えた。平均トラフIGF−I標準偏差スコアレベルは、全投薬群において30日目でベースラインより上のままであった。投薬の2ヶ月後、ピークIGF−Iレベルは概して最初の用量後より高く、反復VRS−317投薬がIGF−I応答を増大させ得ることを示す。第2a相におけるGHD小児からの平均年率換算された3ヶ月身長発育速度(成長速度としても知られる)は、連日rhGHの同等用量(33μg
rhGH/kg/日)を投与された歴史的年齢適合対照に匹敵する。全体的に、GHD小児の第2a相臨床試験における現在までの結果は、VRS−317が、同等の用量で投与される連日rhGHの歴史的研究と同等の安全性および有効性プロファイルを有することを示す。
Claims (1)
- 本願明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361776618P | 2013-03-11 | 2013-03-11 | |
US61/776,618 | 2013-03-11 | ||
US201361810786P | 2013-04-11 | 2013-04-11 | |
US61/810,786 | 2013-04-11 | ||
US201361835002P | 2013-06-14 | 2013-06-14 | |
US61/835,002 | 2013-06-14 | ||
US201361880701P | 2013-09-20 | 2013-09-20 | |
US61/880,701 | 2013-09-20 | ||
US201361911731P | 2013-12-04 | 2013-12-04 | |
US61/911,731 | 2013-12-04 | ||
US201461931987P | 2014-01-27 | 2014-01-27 | |
US61/931,987 | 2014-01-27 | ||
US201461948457P | 2014-03-05 | 2014-03-05 | |
US61/948,457 | 2014-03-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016501088A Division JP2016514132A (ja) | 2013-03-11 | 2014-03-10 | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019005944A Division JP2019056013A (ja) | 2013-03-11 | 2019-01-17 | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017101074A true JP2017101074A (ja) | 2017-06-08 |
Family
ID=51658905
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016501088A Withdrawn JP2016514132A (ja) | 2013-03-11 | 2014-03-10 | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 |
JP2017039625A Withdrawn JP2017101074A (ja) | 2013-03-11 | 2017-03-02 | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 |
JP2019005944A Pending JP2019056013A (ja) | 2013-03-11 | 2019-01-17 | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016501088A Withdrawn JP2016514132A (ja) | 2013-03-11 | 2014-03-10 | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019005944A Pending JP2019056013A (ja) | 2013-03-11 | 2019-01-17 | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160158321A1 (ja) |
EP (1) | EP2968451A4 (ja) |
JP (3) | JP2016514132A (ja) |
KR (1) | KR20150124955A (ja) |
CN (1) | CN105209055A (ja) |
AU (1) | AU2014249258A1 (ja) |
BR (1) | BR112015022257A8 (ja) |
CA (1) | CA2900949A1 (ja) |
CL (1) | CL2015002456A1 (ja) |
EA (1) | EA201591529A1 (ja) |
HK (1) | HK1216617A1 (ja) |
IL (1) | IL240392A0 (ja) |
MX (1) | MX2015012175A (ja) |
PH (1) | PH12015502063A1 (ja) |
SG (1) | SG11201506732YA (ja) |
WO (1) | WO2014164568A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9849188B2 (en) | 2009-06-08 | 2017-12-26 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same |
WO2016109823A1 (en) * | 2015-01-02 | 2016-07-07 | Amunix Operation Inc. | Treatment of pediatric growth hormone deficiency with human growth hormone analogues |
AU2016214265A1 (en) | 2015-02-03 | 2017-08-17 | Apple Inc. | Family sleep monitoring system |
WO2017040344A2 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Amunix Operating Inc. | Chimeric polypeptide assembly and methods of making and using the same |
WO2017136583A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Versartis, Inc. | Growth hormone treatment adherence system |
BR112018016817A2 (pt) * | 2016-02-17 | 2018-12-26 | Genexine Inc | composição farmacêutica e método de tratamento da deficiência do hormônio do crescimento |
JOP20190019A1 (ar) * | 2016-08-30 | 2019-02-12 | Genexine Inc | تركيبة صيدلانية لعلاج نقص في هرمون نمو يحتوي على بروتين اندماجي لهرمون نمو بشري (hGH) |
US10288629B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-05-14 | Aeterna Zentaris, Inc. | Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition |
RU2753191C2 (ru) * | 2019-09-26 | 2021-08-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт Биологии Развития им. Н.К. Кольцова Российской Академии Наук | Новый рекомбинантный аналог гормона роста пролонгированного действия |
CN116925237A (zh) | 2019-12-31 | 2023-10-24 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 |
CN113728013B (zh) | 2020-01-11 | 2022-06-14 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和fgf21的融合蛋白的缀合物 |
KR102599111B1 (ko) * | 2020-01-31 | 2023-11-07 | 울산대학교 산학협력단 | 인슐린유사성장인자-1 융합단백질 및 이의 용도 |
JP2023535000A (ja) * | 2020-07-22 | 2023-08-15 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | マシモレリンを使用することにより小児科患者における成長ホルモン分泌不全症を診断するためのスクリーニング方法 |
EP4222176A4 (en) | 2020-09-30 | 2024-02-28 | Beijing Ql Biopharmaceutical Co Ltd | POLYPEPTIDE CONJUGATES AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102348715B (zh) * | 2009-02-03 | 2017-12-08 | 阿穆尼克斯运营公司 | 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物 |
US8965709B2 (en) * | 2009-09-02 | 2015-02-24 | Merch Serono SA | Compositions and methods for treating growth hormone deficiency |
ES2733220T3 (es) * | 2012-06-05 | 2019-11-28 | Amunix Pharmaceuticals Inc | Proteína de fusión de hGH-XTEN y su uso en el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento |
-
2014
- 2014-03-10 CN CN201480011475.9A patent/CN105209055A/zh active Pending
- 2014-03-10 EA EA201591529A patent/EA201591529A1/ru unknown
- 2014-03-10 BR BR112015022257A patent/BR112015022257A8/pt active Search and Examination
- 2014-03-10 MX MX2015012175A patent/MX2015012175A/es unknown
- 2014-03-10 EP EP14780175.7A patent/EP2968451A4/en not_active Withdrawn
- 2014-03-10 KR KR1020157023667A patent/KR20150124955A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-10 WO PCT/US2014/022850 patent/WO2014164568A1/en active Application Filing
- 2014-03-10 JP JP2016501088A patent/JP2016514132A/ja not_active Withdrawn
- 2014-03-10 SG SG11201506732YA patent/SG11201506732YA/en unknown
- 2014-03-10 US US14/771,445 patent/US20160158321A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-10 AU AU2014249258A patent/AU2014249258A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-10 CA CA2900949A patent/CA2900949A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-06 IL IL240392A patent/IL240392A0/en unknown
- 2015-09-02 CL CL2015002456A patent/CL2015002456A1/es unknown
- 2015-09-11 PH PH12015502063A patent/PH12015502063A1/en unknown
-
2016
- 2016-04-25 HK HK16104695.2A patent/HK1216617A1/zh unknown
-
2017
- 2017-03-02 JP JP2017039625A patent/JP2017101074A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-01-17 JP JP2019005944A patent/JP2019056013A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2014164568A1 (en) | 2014-10-09 |
EA201591529A1 (ru) | 2016-04-29 |
BR112015022257A8 (pt) | 2018-01-23 |
AU2014249258A1 (en) | 2015-08-27 |
HK1216617A1 (zh) | 2016-11-25 |
CA2900949A1 (en) | 2014-10-09 |
BR112015022257A2 (pt) | 2017-10-10 |
EP2968451A1 (en) | 2016-01-20 |
IL240392A0 (en) | 2015-09-24 |
JP2019056013A (ja) | 2019-04-11 |
KR20150124955A (ko) | 2015-11-06 |
US20160158321A1 (en) | 2016-06-09 |
PH12015502063A1 (en) | 2016-01-25 |
CN105209055A (zh) | 2015-12-30 |
CL2015002456A1 (es) | 2016-05-27 |
JP2016514132A (ja) | 2016-05-19 |
SG11201506732YA (en) | 2015-09-29 |
MX2015012175A (es) | 2016-01-12 |
EP2968451A4 (en) | 2017-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019056013A (ja) | ヒト成長ホルモン類似体を用いた小児成長ホルモン分泌不全症の治療 | |
ES2733220T3 (es) | Proteína de fusión de hGH-XTEN y su uso en el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento | |
KR101627879B1 (ko) | 강화된 소마토스타틴 면역성을 위한 조성물 및 방법 | |
US20180333464A1 (en) | Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders | |
JP2005336202A (ja) | マクロファージ炎症蛋白変種 | |
JP6825181B2 (ja) | 膵炎を治療するための薬剤の製造におけるil−22二量体の使用 | |
WO2016109823A1 (en) | Treatment of pediatric growth hormone deficiency with human growth hormone analogues | |
KR20220125289A (ko) | Fgf-21 접합체 제제 | |
TW202136289A (zh) | 新穎之胰島素類似物及其用途 | |
US9617325B2 (en) | Treatment of IgE-mediated disease | |
WO2017049205A2 (en) | Growth hormone formulation | |
US20200000884A1 (en) | Treatment of adult growth hormone deficiency with human growth hormone analogues | |
JP2023514541A (ja) | 組換えvwfの投与による重症のフォンヴィレブランド病患者における過多月経の治療 | |
WO2014014816A2 (en) | Methods of treating glucose metabolism disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170302 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171003 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171130 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180918 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190117 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190128 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20190201 |