JP2019088900A - 椎間板治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明者らは、このような知見に基づきさらに検討を重ね、本発明を完成するに至った。
[1] 対象の髄核部位に適用し、適用後に一部分を硬化するように用いられ、髄核部位への適用時に流動性を有する、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する、椎間板の髄核補填用組成物。
[1A] 低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有し、髄核部位への適用時に流動性を有する、対象の髄核部位への適用後に一部分を硬化するように用いられる、椎間板の髄核補填用組成物。
[2] 前記組成物の硬化を、前記組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させることで行う、上記[1]または[1A]に記載の組成物。
[3] 前記組成物の髄核部位への適用を、椎間板表面の組成物の充填口を介して行い、前記組成物の一部分の硬化を、椎間板表面の組成物の充填口に架橋剤を接触させることで行う、上記[1]〜[2]のいずれか1項に記載の組成物。
[4] 前記組成物の髄核部位への適用を、髄核の少なくとも一部を除去することで形成した髄核欠損部に、前記組成物を適用することで行う、上記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の組成物。
[5] 前記流動性を有する組成物の粘度が、100mPa・s〜30000mPa・sである、上記[1]〜[4]のいずれか1項に記載の組成物。
[5A] 前記流動性を有する組成物の見掛け粘度が、コーンプレート型粘度計を用いた20℃の条件での測定により、100mPa・s〜30000mPa・sである、上記[1]〜[4]のいずれか1項に記載の組成物。
[6] 前記低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量が8万以上である、上記[1]〜[5A]のいずれか1項に記載の組成物。
[6A] 前記低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が8万以上である、上記[1]〜[5A]のいずれか1項に記載の組成物。
[7] 前記組成物は、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩の濃度が0.5w/v%〜5w/v%である、上記[1]〜[6A]のいずれか1項に記載の組成物。
[7A] 前記組成物は、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩の濃度が0.5w/w%〜5w/w%である、上記[1]〜[6A]のいずれか1項に記載の組成物。
[8] 前記組成物は、前記対象の髄核部位に適用する前に、前記組成物を硬化させる量の架橋剤を含有しない、上記[1]〜[7A]のいずれか1項に記載の組成物。
[9] 前記組成物は、細胞を含有しない、上記[1]〜[8]のいずれか1項に記載の組成物。
[10] 架橋剤が2価以上の金属イオン化合物である、上記[2]〜[9]のいずれか1項に記載の組成物。
[10A] 2価以上の金属イオン化合物がCa2+、Mg2+、Ba2+、Sr2+からなる群より選ばれる少なくとも1つの金属イオン化合物である、上記[10]に記載の組成物。
[11] 前記組成物が、椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制のために用いられる、上記[1]〜[10A]のいずれか1項に記載の組成物。
[12] 前記椎間板変性および/または椎間板損傷が、椎間板ヘルニア、椎間板症、脊椎変性辷り症、化膿性椎間板炎、変形性脊椎症、脊柱管狭窄症、及び椎間板損傷からなる群から選択される少なくとも1種である、上記[11]に記載の組成物。
[13] 前記組成物が、髄核部位への適用前に乾燥状態である、上記[1]〜[12]のいずれか1項に記載の組成物。
[13A] 前記組成物が、髄核部位への適用前に乾燥状態または溶液状態である、上記[1]〜[12]のいずれか1項に記載の組成物。
[14] 前記乾燥状態の低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩が、凍結乾燥体である、上記[13]または[13A]に記載の組成物。
[14A] 前記組成物の一部分の硬化が、髄核部位への充填と同様の架橋剤の使用方法および使用比率を用いて、本明細書の実施例4に準じて、in vitroで、直径6mmの試験管に低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム500μLおよび架橋剤を充填して1時間静置後に、試験管内の組成物の容量の少なくとも5割が21Gの注射針をつけたシリンジで吸引できることで示される、上記[1]〜[14]のいずれか1項に記載の組成物。
[14B] 前記流動性を有する組成物は、組成物を20℃で1時間静置した後に、21Gの注射針で注入できる流動性を有する、上記[1]〜[14A]のいずれか1項に記載の組成物。
[15] 上記[1]ないし[14B]のいずれか1項に記載の組成物、および架橋剤を少なくとも含む、椎間板の髄核補填用キット。
[16] 椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制のための方法であって、
低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有し、流動性を有する組成物を、前記治療、予防または再発抑制を必要とする対象の椎間板の髄核部位に適用し、
適用した前記組成物の一部分を硬化することを含む、前記方法。
[17] 前記椎間板変性および/または椎間板損傷が、椎間板ヘルニア、椎間板症、脊椎変性辷り症、化膿性椎間板炎、変形性脊椎症、脊柱管狭窄症、及び椎間板損傷からなる群から選択される少なくとも1種である、上記[16]に記載の方法。
[18] 椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制のための組成物を製造するための低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩の使用であって、
前記組成物が、対象の髄核部位に適用され、適用後に一部分を硬化するように用いられ、髄核部位への適用時に流動性を有する、前記使用。
[19] 前記椎間板変性および/または椎間板損傷が、椎間板ヘルニア、椎間板症、脊椎変性辷り症、化膿性椎間板炎、変形性脊椎症、脊柱管狭窄症、及び椎間板損傷からなる群から選択される少なくとも1種である、上記[18]に記載の使用。
[20] 低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有し、流動性を有する組成物を、椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制を必要とする対象の椎間板の髄核部位に適用し、適用した組成物の一部を硬化する、椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制において使用されるための低エンドトキシンアルギン酸の1価の金属塩。
1.本発明の組成物
本発明は、椎間板の髄核補填に好ましく用いられる組成物に関する。
本発明の組成物は、対象の髄核部位に適用し、適用後に一部分を硬化するように用いられ、髄核部位への適用時に流動性を有する、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する、椎間板の髄核補填用組成物である(本明細書において、「本発明の組成物」という場合がある)。
「アルギン酸の1価金属塩」は、アルギン酸の6位のカルボン酸の水素原子を、Na+やK+などの1価金属イオンとイオン交換することでつくられる水溶性の塩である。アルギン酸の1価金属塩としては、具体的には、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムなどを挙げることができるが、特には、市販品により入手可能なアルギン酸ナトリウムが好ましい。アルギン酸の1価金属塩の溶液は、架橋剤と混合したときにゲルを形成する。
分子量測定にゲル浸透クロマトグラフィーを用いる場合の代表的な条件は、本明細書の実施例に記載のとおりである。カラムは、例えば、GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm)を用いることができ、溶離液は、例えば、200mM硝酸ナトリウム水溶液とすることができ、分子量標準としてプルランを用いることができる。
本発明で用いるアルギン酸の1価金属塩は、低エンドトキシンのアルギン酸の1価金属塩である。低エンドトキシンとは、実質的に炎症、または発熱を惹起しない程度にまでエンドトキシンレベルが低いことをいう。より好ましくは、低エンドトキシン処理されたアルギン酸の1価金属塩であることが望ましい。
本発明の組成物は、アルギン酸の1価金属塩の溶液を用いて調製してもよい。アルギン酸の1価金属塩の溶液は、公知の方法またはそれに準じる方法により調製することができる。すなわち、本発明で用いられるアルギン酸の1価金属塩は、前述の褐藻類を用いて、酸法、カルシウム法など公知の方法により製造することができる。具体的には、例えば、これらの褐藻類から、炭酸ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて抽出した後、酸(例えば、塩酸、硫酸など)を添加することによってアルギン酸を得ることができ、アルギン酸のイオン交換によりアルギン酸の塩を得ることができる。前述のとおり、低エンドトキシン処理を行う。アルギン酸の1価金属塩の溶媒は、生体へ適用可能な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、精製水、蒸留水、イオン交換水、ミリQ水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)などが挙げられる。これらは、滅菌されていることが好ましく、低エンドトキシン処理されたものが好ましい。例えば、ミリQ水をろ過滅菌して用いることができる。
また、本発明の組成物を得るための操作は全てエンドトキシンレベル、および、細菌レベルの低い環境下で行うことが望ましい。例えば、操作はクリーンベンチで、滅菌器具を使用して行うことが好ましく、使用する器具を市販のエンドトキシン除去剤で処理してもよい。
本発明のいくつかの態様の組成物は、流動性のある液体状、すなわち、溶液状である。本発明の組成物は、髄核部位への適用時に流動性を有する。本発明の態様の1つでは、好ましくは、本発明の組成物は、組成物を20℃で1時間静置した後に、21Gの注射針で注入できる流動性を有する。この態様の本発明の組成物の見掛け粘度は、本発明の効果が得られれば、特に限定されないが、粘度が低すぎると適用した部位の周辺組織への密着性が弱くなる恐れがあるため、好ましくは10mPa・s以上、より好ましくは100mPa・s以上、さらに好ましくは200mPa・s以上、とりわけ好ましくは500mPa・s以上である。見掛け粘度が高すぎると取扱性が悪くなる恐れがあるため、好ましくは50000mPa・s以下、より好ましくは20000mPa・s以下であり、さらに好ましくは10000mPa・s以下である。見掛け粘度が20000mPa・s以下のときシリンジ等での適用がより容易に行える。しかし、見掛け粘度が20000mPa・s以上であっても加圧型や電動型の充填器具やその他の手段を用いて適用可能である。本発明の組成物の好ましい範囲は、10mPa・s〜50000mPa・s、より好ましくは、100mPa・s〜30000mPa・s、さらに好ましくは200mPa・s〜20000mPa・s、またさらに好ましくは500mPa・s〜20000mPa・s、とりわけ好ましくは700mPa・s〜20000mPa・sである。別の好ましい態様では、500mPa・s〜10000mPa・s、あるいは2000mPa・s〜10000mPa・sであってもよい。本発明のいくつかの態様の組成物は、シリンジ等で対象に適用することもできる粘度である。
本発明の組成物は、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を有効成分として含有することを特徴とする。本発明者らは、低エンドトキシンアルギン酸1価金属塩を生体の髄核部位に充填した場合に、アルギン酸の1価金属塩自体が髄核組織の再生または治療効果を発揮することを初めて見出した。有効成分として含有するとは、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩が患部に適用された際に、髄核組織の再生または治療効果を発揮できる量で含有されていればよく、少なくとも、組成物全体の0.1w/v%以上であることが好ましく、より好ましくは0.5w/v%以上、さらに好ましくは、1w/v%である。本発明の組成物中の好ましいアルギン酸の1価金属塩濃度は、分子量の影響を受けるので、一概にはいえないが、好ましくは0.5w/v%〜5w/v%、より好ましくは1w/v%〜5w/v%であり、さらに好ましくは、1w/v%〜3w/v%で、とりわけ好ましくは1.5w/v%〜2.5w/v%である。また、別の態様では、本発明の組成物中のアルギン酸の1価金属塩濃度は、好ましくは、0.5w/w%〜5w/w%、より好ましくは1w/w%〜5w/w%であり、さらに好ましくは、1w/w%〜3w/w%で、とりわけ好ましくは1.5w/w%〜2.5w/w%であってもよい。
本発明の別のいくつかの態様の組成物は、細胞を用いる。
細胞としては、例えば、髄核細胞、幹細胞、間質細胞、間葉系幹細胞、骨髄間質細胞などが挙げられ、由来は特に限定されないが、椎間板髄核、骨髄、脂肪組織、臍帯血などを挙げることができる。また、細胞として、ES細胞およびiPS細胞を挙げることもできる。
本発明の組成物は、髄核部位への適用後に一部分を硬化するように用いられる。
「一部分を硬化する」とは、流動性を有する本発明の組成物の一部分に架橋剤を接触させて、架橋剤と接触した組成物の全体ではなく一部分をゲル化し、固めることをいう。好ましくは、流動性を有する本発明の組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させることで本発明の組成物の一部分を硬化する。本発明のいくつかの態様では、「組成物を髄核部位への適用後に一部分を硬化させる」とは、髄核部位への充填と同様の架橋剤の使用方法および使用比率を用いて、本明細書の実施例4に準じて、in vitroで、直径6mmの試験管に低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム500μLおよび架橋剤を充填して1時間静置後に、試験管内の組成物の容量の少なくとも5割はゲル化しておらず、ゲル化していない部分は、試験管内の組成物の容量の少なくとも5割が21Gの注射針をつけたシリンジで吸引できることで示されてもよい。組成物が髄核部位への充填後にもこのような性状を示すことにより、充填後に椎間板の頭尾側から圧縮力をかけた場合でも組成物が逸脱することがないと考えられる。「組成物の表面の少なくとも一部分」は、例えば、髄核へつながる椎間板の表面の開口部であり、好ましくは、髄核部位に組成物を適用するのに使用した椎間板の表面の開口部、すなわち組成物の充填口である。組成物の表面の少なくとも一部分をゲル化して固めることで、椎間板から組成物が漏れ出すのを効果的に防ぐことができる。椎間板表面の組成物の充填口は、例えば、椎間板の表面にシリンジの針やメスで作製した組成物の充填に用いられた開口部、あるいは、椎間板ヘルニア摘出時にメス等により作製された椎間板表面の開口部であることが好ましい。この態様における椎間板とは好ましくは線維輪である。
本発明の組成物は、ヒト、またはヒト以外の生物、例えば、トリおよび非ヒト哺乳動物(例えば、ウシ、サル、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ブタ、イヌ、ウサギ、ヒツジ、およびウマ)の椎間板の髄核部位に適用し、髄核の再生を促進するために用いられる。
本発明の組成物の粘度が高い場合には、シリンジで適用するのが困難になるため、加圧型や電動型などのシリンジを用いてもよい。シリンジなどを使用しなくても、例えば、へら、棒などで髄核部位の欠損部へ適用してもよい。シリンジで注入する場合、例えば、14G〜27Gまたは14G〜26Gの針を使用するのが好ましい。
アルギン酸は動物の体内に元来存在しない物質であるため、動物はアルギン酸を特異的に分解する酵素を保有していない。アルギン酸は動物体内においては、通常の加水分解により徐々に分解されるが、ヒアルロン酸等のポリマーに比べ体内の分解が緩やかであり、また髄核内には血管が存在しないため、髄核内に充填した場合、長期間の効果持続が期待できる。
本発明は、前記本発明の組成物を用いる、椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制のための方法を提供する。好ましくは、本発明の治療方法は、椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制のための方法であって、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有し、流動性を有する組成物を、前記治療、予防または再発抑制を必要とする対象の椎間板の髄核部位に適用し、適用した前記組成物の一部分を硬化することを含む。
本発明は、椎間板の髄核補填用キットを提供する。
本発明のキットには、本発明の組成物を含めることができる。本発明のキットに含める本発明の組成物は、溶液状態または乾燥状態であるが、好ましくは、乾燥状態であり、より好ましくは、凍結乾燥体であり、特に好ましくは、凍結乾燥粉体である。また、本発明の組成物が乾燥状態のときは溶解用の溶媒(例えば、注射用水)を含むことが望ましい。
本発明のキットは、さらに、架橋剤を含んでいてよい。
本発明のキットは、さらに、架橋剤、シリンジ、注射針、ゲル用ピペット、専用充填器、取り扱い説明書等を含めることができる。
1−(1)非変性ヒト椎間板細胞の単離・培養
ヒト非変性椎間板組織から髄核組織を取り出し、0.25%コラゲナーゼ(Wako)を含むDMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)培地で37℃、4時間処理し、髄核細胞を単離した。得られた髄核細胞を1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1.25μg/ml ファンギゾン(fungizone,Invitrogen)、10%FBS(fetal bovine serum)を含むDMEMを培養液として37℃、5%CO2、20%O2の条件下で培養し、2継代の細胞を実験で使用した。
下記表1に示す(A)低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウムと、(B)食品グレード(commercial grade)のアルギン酸ナトリウム(和光純薬工業(株)、199−09961)の2種類のアルギン酸ナトリウム(持田製薬(株))とをそれぞれ用いて、ヒト髄核細胞を培養し、比較を行った。
培養開始から48時間、7日、14日、および28日後にビーズを回収し、4℃の55mMクエン酸ナトリウム水溶液中にビーズを20分間浸すことでビーズを溶解し、遠心分離により細胞を回収した。5μMのCalcein AMと1.5μMのpropidium iodide(PI)により、得られた細胞を染色し、共焦点レーザー顕微鏡(オリンパス、FV300)で観察した。Calcein AM陽性細胞を生細胞、PI陽性細胞を死細胞とし、ImageJ(National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)を用いて、生細胞率を算定した。細胞を回収した各時点においてn=5とした。
1−(3)と同様に、培養開始から48時間、7日、14日、および28日後にそれぞれビーズを回収し、ビーズをPBSで2回洗浄後細胞を回収し、3.6×105個の細胞をAnnexin V-fluorescein isothiocyanate(FITC) Apoptosis Detection Kit II(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)によりラベリングし、フローサイトメーター(FACS Cant; BD biosciences, CA, USA)を用いてアポトーシス細胞を計測した。FITC+/PI−を早期アポトーシス細胞、FITC+/PI+を後期アポトーシス細胞とし、これらを合わせてアポトーシス細胞とした。また、FITC−/PI−を生細胞として、全細胞に対する生細胞の比率、および、全細胞に対するアポトーシス細胞の比率を評価した。細胞を回収した各時点においてn=5とした。
ヒト椎間板内は無血管領域であり低栄養の環境下にあるため、椎間板内の環境を想定した血清飢餓下で細胞培養試験を実施し、評価した。
ウサギ椎間板髄核欠損モデルに対して、2種類の低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液をそれぞれ充填し、効果を評価した。
体重3.2〜3.5kgの日本白色家兎に対し、ペントバルビタールによる静脈麻酔と1%キシロカインの局所麻酔を行い、18G針を用いて椎間板の髄核組織を吸引し、椎間板髄核欠損モデルを作製した。L2/3、および、L4/5椎間板髄核に対し吸引を行い、椎間板欠損モデルとし、L3/4は吸引を行わず、正常椎間板とした(正常コントロール群)。
低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムは、次の2種類を用いた。いずれもエンドトキシン含量は、50g/EU未満であった。各低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムの見掛け粘度及び重量平均分子量は表2のとおりである。アルギン酸ナトリウムの見掛け粘度測定は、日本薬局方(第16版)の粘度測定法に従い、回転粘度計法(コーンプレート型回転粘度計)を用いて測定した。具体的な測定条件は以下のとおりである。試料溶液の調製は、MilliQ水を用いて行った。測定機器は、コーンプレート型回転粘度計(粘度粘弾性測定装置レオストレスRS600(Thermo Haake GmbH)センサー:35/1)を用いた。回転数は、1w/w%アルギン酸ナトリウム溶液測定時は1rpm、2w/w%アルギン酸ナトリウム溶液測定時は0.5rpmとした。読み取り時間は、1w/w%溶液測定時は、2分間測定し、開始1分から2分までの平均値とし、2w/w%溶液測定時は、2.5分間測定し、開始0.5分から2.5分までの平均値とした。3回の測定の平均値を測定値とした。測定温度は20℃とした。
試料に溶離液を加え溶解後、0.45μmメンブランフィルターろ過したものを測定溶液とした。
(1)ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)測定
[測定条件(相対分子量分布測定)]
カラム:TSKgel GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器
カラム温度:40℃
注入量:200μL
分子量標準:標準プルラン、グルコース
[屈折率増分(dn/dc)測定(測定条件)]
示唆屈折率計:Optilab T−rEX
測定波長:658nm
測定温度:40℃
溶媒:200mM硝酸ナトリウム水溶液
試料濃度:0.5〜2.5mg/mL(5濃度)
カラム:TSKgel GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器、光散乱検出器(MALS)
カラム温度:40℃
注入量:200μL
椎間板の側面から髄核へ向かって注射針を挿入し、低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液20μlを髄核欠損部へ注入した。注射針を抜いた椎間板の側面に、102mM塩化カルシウム水溶液を数秒かけた(それぞれA−1群、A−2群といい、これらを合わせて治療群という)。
7.0-Tesla MR scanner (Unity Inova, Varian)により、椎間板のT2強調矢状断像を撮影した。椎間板のT2強調MRI画像により、椎間板の変性による変化が確認できる。椎間板変性の重症度を評価するため、Pfirrmann分類を用いてスコア化した。本分類は、MRIにおける椎間板変性を5段階で評価した指標である(グレード1:正常〜グレード5:高度に変性)。椎間板変性の評価基準を表3に示す(Spine (Phila Pa 1976). 2001;26(17) 1873-8)。
Analyze 10.0 software (AnalyzeDirect, Overland Park, KS, USA)を用いて、矢状断におけるMRI index(髄核の平均信号強度と髄核面積の積)を測定し定量的に評価した。正常コントロール群の椎間板のMRI indexを100としたときの、各群におけるMRI indexの割合で評価した(Spine (Phila Pa 1976). 2005 Jan 1;30(1):15-24.参照)。
A−2群についての術後12週の評価においても、A−2群のMRI indexは、吸引単独群と比較して有意に高値であった。
MRI撮像後に椎間板の組織標本を作製した。10%ホルムアルデヒドでサンプルを固定、10%EDTA(pH7.5)で脱灰処理し、パラフィンに包埋した。矢状断5μm厚のパラフィン切片をキシレンにより脱パラフィンし、アルコール処理、水洗いした後、HE染色、サフラニン−O染色を施した。線維輪における変性変化の分類であるNishimuraらの分類(Spine (Phila Pa 1976). 1998;23(14):1531-8)を用いて、椎間板組織全体における変性度をスコア化した。Nishimuraらの分類は以下のとおりである。
グレード2:破裂を伴い中程度に湾曲(moderately serpentine with rupture)
グレード3:低度に逆転を伴い高度に湾曲(severely serpentine with mildly reversed)
グレード4:高度に逆転した形状(severely reversed contour)
グレード5:不明瞭(indistinct)
2−(5)で作製した組織標本に対して、抗Type I collagen抗体および抗type II collagen抗体を用いて免疫組織学的染色を行い、椎間板髄核において無作為に選択した5視野において陽性細胞数を計測した。
3−(1)低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液の注入方法の検討
次の2種類の注入方法(i)(ii)により、低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液をヒツジ屍体(Cadaver)腰椎へ注入し、評価を行った。
(ii)A−2の低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム2%溶液と100mM塩化カルシウム溶液とを同時に1:1で椎間板髄核部分摘出部へ充填する手法(髄核部位へ注入するアルギン酸ナトリウム全体が硬化する)。
(ii)は、低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液と塩化カルシウム溶液をそれぞれ別のシリンジに入れ、22G針で椎間板髄核の欠損部に同時に注入することにより実施した。
3−(1)において(i)の手法で作製したヒツジカダバーの椎間板(A−2の低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム2%溶液を椎間板髄核部分摘出部へ注入後、椎間板表面の注射針の穴付近に100mM塩化カルシウム溶液を接触させたもの)について、充填から約1時間後に、Instron5943(インストロン社)を用いて、椎間板に頭尾側から、−300N〜300Nの軸圧縮・伸張力で、1000回繰り返し圧縮力および伸張力をかけて、アルギン酸ナトリウム溶液を注入した穴からの逸脱がないかを観察した。このとき、アルギン酸ナトリウム溶液は、視認性向上のために0.05%トルイジンブルーで呈色したものを用いた。
椎間板髄核に低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を注入後、椎間板表面のアルギン酸ナトリウム溶液注入口付近に塩化カルシウム溶液を接触させ、その接触部を硬化させたとき、注入した低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液が椎間板髄核内でどのような性状であるかを予測するため、in vitroで以下の検討を行った。
下記のX、Y、Zの3種の方法で、ミクロ試験管(直径6mm、高さ25mm)にアルギン酸ナトリウム溶液をそれぞれ入れて、試験管を横にして静置し、1時間後、24時間後、48時間後、1週間後に、試験管内の被験物質の性状を評価した。実施例5のヒツジ椎間板髄核摘出モデルにおいて、線維輪を5mm×3mmで切除して髄核摘出を行っているため、このin vivo試験に比較的サイズが近く、かつ、試験管内での操作が可能なサイズとして直径6mmのミクロ試験管を選択した。実施例2のA−2の低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムを生理食塩水で溶解し、2w/v%溶液として用いた。試験は室温20℃で行った。
試験に用いた2w/v%アルギン酸ナトリウム溶液は、生理食塩水と比較して粘度が高く、バイアルを傾けると液面がゆっくり移動し、21Gの注射針をつけたシリンジで時間をかけて吸うことができた。
ヒツジ椎間板髄核欠損モデルに対して、低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を充填し、効果を評価した。体重40kg〜60kgのヒツジ(雄、サフォーク種)の7頭の椎間板のL1/2、L2/3、L3/4、及びL4/5を用いて以下の評価を行った。
ヒツジに対して麻酔を行い、電気メスを用いて椎間板を露出した。椎間板の線維輪を5mm×3mmで切除、除去し、その穴から鉗子を挿入し髄核を0.10g除去し、椎間板髄核欠損モデルを作製した。ここで、線維輪の切除の大きさ、及び、髄核摘出量は、事前に、ヒツジ椎間板髄核摘出による椎間板変性試験を行い決定した。線維輪の切除の大きさは、5mm×3mm、及び10mm×3mmで検討し、髄核摘出量に応じて椎間板変性の進行を認めた5mm×3mmを選択した。髄核摘出量は、0.02g、0.05g、0.1g、及び0.2gの4種類で検討した。ヒツジ髄核摘出量0.1gは、ヒトに換算すると1.2gとなり、最もヒト臨床での髄核摘出量に近いため、髄核摘出量は、0.1gを選択した。
実施例2のA−2の低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムをミリQ水で2w/v%溶液に調製し、その0.10mlをシリンジで、5−(1)で作製したヒツジ椎間板髄核欠損部へ注入した。注入したアルギン酸ナトリウム溶液の表面に、102mM塩化カルシウム水溶液を数秒かけた。約5分間放置した後、塩化カルシウム溶液をかけた部位を生理食塩水で洗浄し、縫合した。これを治療群とした(n=11)。また、5−(1)で椎間板髄核摘出のみ行い縫合を行った群を髄核摘出群(n=10)とした。無処置のヒツジ椎間板を正常コントロール群(n=7)とした。
術後4週時にペントバルビタールを過量投与し安楽死させ、腰椎を切除し、椎間板組織を回収した。
前記2−(5)の記載に準じて、HE染色、サフラニンO染色を施し、椎間板の組織標本を作製した。Boos分類をもとに改変された分類(Eur Spine J. 2014 Jan; 23(1):19-26. Spine 2002 Vol.27, No.23 p.2631-2644)を用いて、椎間板の変性度を評価した。分類を表5に示す。椎間板の項目は最大20ポイント、椎体終板の項目は最大16ポイントであり、合計を最大36ポイントとして評価した。
前記5−(3)で作製した組織標本に対して、抗Type I collagen抗体および抗Type II collagen抗体を用いて免疫組織学的染色を行い、椎間板髄核において無作為に選択した5視野において陽性細胞数を計測した。
椎間板の髄核の細胞外マトリックスの主成分は、水分、タイプ II コラーゲン、プロテオグリカンであり、椎間板終板や関節軟骨など他の軟骨組織と比較して、コラーゲンに対するプロテオグリカンの割合が高いといわれている。このコラーゲンに対するプロテオグリカンの比を、ヒドロキシプロリン(Hydroxyproline: HYP)に対する硫酸化グリコサミノグリカン(sulfated glycosaminoglycans: GAG)の比でみた文献が存在する(European Cells and Materials Vol.8. 2004 p.58-64)。
ヒツジ椎間板髄核欠損モデルに対して、低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を充填し、術後4週時に、上記文献に準じて髄核組織の生化学的分析を行い、評価を行った。
体重35kg〜60kgのヒツジ(雄、サフォーク種)の2頭の椎間板のL1/2、L2/3、L3/4、および、L4/5を試験に用いた。実施例5に準じて、ヒツジ椎間板髄核欠損モデルを作製し、2w/v%低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を充填し、治療群とした(n=4)。実施例5に準じて、椎間板髄核摘出のみ行い縫合を行った群を髄核摘出群とした(n=4)。無処置のヒツジ椎間板(T12/L1、L5/6)を正常コントロール群とした(n=4)。術後4週時に椎間板髄核、および、無処置の大腿骨左右の軟骨組織(関節軟骨)を回収し、検体の前処理をした後、硫酸化グリコサミノグリカン(GAG)およびヒドロキシプロリン(HYP)の測定を行った。
検体乾燥重量あたりのGAG量およびHYP量(μg/mg dry weight)を得て、HYPに対するGAGの比(GAG/HYP)を求めた。各群n=4について、平均値および標準偏差を求めた(表6)。また、各群の散布図を図11に示す。
Claims (17)
- 対象の髄核部位に適用し、適用後に一部分を硬化するように用いられ、髄核部位への適用時に流動性を有する、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する、椎間板の髄核補填用組成物。
- 前記組成物の硬化を、前記組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させることで行う、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の髄核部位への適用を、椎間板表面の組成物の充填口を介して行い、前記組成物の一部分の硬化を、椎間板表面の組成物の充填口に架橋剤を接触させることで行う、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物の一部分の硬化が、髄核部位への充填と同様の架橋剤の使用方法および使用比率を用いて、本明細書の実施例4に準じて、in vitroで、直径6mmの試験管に低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム500μLおよび架橋剤を充填して1時間静置後に、試験管内の組成物の容量の少なくとも5割が21Gの注射針をつけたシリンジで吸引できることで示される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の髄核部位への適用を、髄核の少なくとも一部を除去することで形成した髄核欠損部に、前記組成物を適用することで行う、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物の見掛け粘度が、コーンプレート型粘度計を用いた20℃の条件での測定により、100mPa・s〜30000mPa・sである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が8万以上である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩の濃度が0.5w/w%〜5w/w%である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記対象の髄核部位に適用する前に、前記組成物を硬化させる量の架橋剤を含有しない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物は、組成物を20℃で1時間静置した後に、21Gの注射針で注入できる流動性を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、細胞を含有しない、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 架橋剤が2価以上の金属イオン化合物である、請求項2〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、椎間板変性および/または椎間板損傷の治療、予防または再発抑制のために用いられる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記椎間板変性および/または椎間板損傷が、椎間板ヘルニア、椎間板症、脊椎変性辷り症、化膿性椎間板炎、変形性脊椎症、脊柱管狭窄症、及び椎間板損傷からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物が、髄核部位への適用前に乾燥状態または溶液状態である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記乾燥状態の低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩が、凍結乾燥体である、請求項15に記載の組成物。
- 請求項1ないし16のいずれか1項に記載の組成物、および架橋剤を少なくとも含む、椎間板の髄核補填用キット。
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