JP2019048894A - HPTP−β阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/953,680号の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書において参照により援用される。
本願は、EFS−Webを介してASCII形式で提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。2015年3月12日に作成された該ASCIIのコピーは、Aerpio45725−713.601_SL.txtという名称であり、そのサイズは4,481バイトである。
参照による援用
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。
眼は、視力の維持に不可欠な眼の構成成分を供給している、いくつかの構造的および機能的に異なる血管床を含む。これらには、網膜血管系および脈絡膜血管系(それぞれ、網膜の内側および外側の部分に供給している)、ならびに角膜の末梢に位置する角膜縁血管系が含まれる。これらの血管床の正常な構造または機能を損なう損傷および疾患は、視力障害および失明の主な原因の一つである。例えば、糖尿病性網膜症は、網膜血管系に影響を及ぼす一般的な疾患であり、米国の労働年齢集団の間の視力喪失の主な原因である。損傷または疾患に続発する角膜の血管新生は、重度の視力障害に至り得る眼の血管疾患のさらに別のカテゴリーである。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンを提供し、式中、Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)または化学結合であり;Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)または
であり、式中、Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンを提供し、式中、Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)または化学結合であり;Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。
またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを、反応混合物と接触させる工程を含む方法を提供し、式中、Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)または化学結合であり;Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり、ここで、上記化合物またはその塩の立体中心が反転し、それによって、上記化合物の立体異性体またはその立体異性体の塩、互変異性体もしくは両性イオンが提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の式の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
であり、ここで、
− Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。
(項目2)
− Aryl1が、置換または非置換のフェニルであり;
− Aryl2が、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
− Aryl1が、置換フェニルであり;
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の式の化合物
であり、式中、
− Aryl1は、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;
− Xは、メチレンであり;
− Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が、以下の式の化合物
である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、以下の式の化合物
である、項目4に記載の化合物。
(項目7)
− Aryl1が、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− Lが、Lが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Rcが、Hであり;
− Rdが、Hである、
項目4に記載の化合物。
(項目8)
Aryl2が、
であり、式中、
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目7に記載の化合物。
(項目9)
− Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目8に記載の化合物。
(項目10)
− Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目8に記載の化合物。
(項目11)
− Aryl1が、4−フェニルスルファミン酸であり;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
項目8に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物が、
である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
前記化合物が、
である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
以下の式の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。
(項目15)
− Aryl1が、置換または非置換のフェニルであり;
− Aryl2は、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
項目14に記載の化合物。
(項目16)
− Aryl1が、置換フェニルであり;
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
項目15に記載の化合物。
(項目17)
− Aryl1が、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンであり;
− Lが、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− Raが、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rbが、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rcが、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− Rdが、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
項目16に記載の化合物。
(項目18)
− Aryl1が、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− Lが、Lが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Rcが、Hであり;
− Rdが、Hである、
項目17に記載の化合物。
(項目19)
Aryl2が、
であり、式中、
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目18に記載の化合物。
(項目20)
− Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目19に記載の化合物。
(項目21)
− Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
項目19に記載の化合物。
(項目22)
− Aryl1が、4−フェニルスルファミン酸であり;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
項目19に記載の化合物。
(項目23)
前記化合物が、
である、項目14に記載の化合物。
(項目24)
二つのTie−2活性化物質を含む薬学的組成物であって、ここで、該二つのTie−2活性化物質は、互いの立体異性体であり、該薬学的組成物は、単位剤形である、薬学的組成物。
(項目25)
前記立体異性体が、互いのエナンチオマーである、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目26)
前記立体異性体が、互いのジアステレオマーである、項目24に記載の薬学的組成物。(項目27)
前記二つのTie−2活性化物質が、HPTP−ベータに結合する、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目28)
前記二つのTie−2活性化物質が、HPTP−ベータを阻害する、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記Tie−2活性化物質の一方が、他方のTie−2活性化物質の量の1%を超えない量で存在する、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目30)
前記二つのTie−2活性化物質が、有機小分子である、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目31)
Tie−2活性化物質および該Tie−2活性化物質の立体異性体を含む薬学的組成物であって、ここで、該立体異性体は、該Tie−2活性化物質の効力の約0.001%〜約100%である効力でTie−2を活性化する、薬学的組成物。
(項目32)
前記Tie−2活性化物質の立体異性体が、前記Tie−2活性化物質のエナンチオマーである、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目33)
前記Tie−2活性化物質の立体異性体が、前記Tie−2活性化物質のジアステレオマーである、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目34)
前記立体異性体が、前記Tie−2活性化物質の効力の約0.01%〜約10%の効力でTie−2を活性化する、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目35)
前記立体異性体が、前記Tie−2活性化物質の効力の約0.01%〜約1%の効力でTie−2を活性化する、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目36)
前記立体異性体が、前記Tie−2活性化物質の効力の約0.01%〜約0.5%の効力でTie−2を活性化する、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目37)
前記立体異性体が、HPTP−ベータに結合する、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目38)
前記立体異性体が、HPTP−ベータを阻害する、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目39)
前記立体異性体が、有機小分子である、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目40)
以下の式の化合物
またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを、ある試薬と接触させる工程であって、
ここで、該化合物またはその塩の立体中心が反転し、それによって、該化合物の立体異性体または該立体異性体の塩、互変異性体もしくは両性イオンが提供される、工程
を含む、方法。
(項目41)
前記試薬が、塩基である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記化合物が、
である、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記立体異性体が、
である、項目42に記載の方法。
(項目44)
以下の式の化合物
またはその塩および出発物質をある試薬と混合することにより、以下の式の生成物
またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを得る工程を含む方法であって、式中、
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
方法。
(項目45)
前記化合物が、
またはその塩である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記出発物質が、
またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記出発物質が、
またはその塩であり、式中、N基は、窒素原子を含む官能基である、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記出発物質が、
またはその塩である、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記生成物が、
またはその塩である、項目44に記載の方法。
血管不安定性、血管漏出および新生血管形成を特徴とする眼の障害を処置する化合物および方法が、本明細書中に提供される。HPTP−βは、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)のレセプター様ファミリーのメンバーである。HPTP−βは、細胞接着分子(CAM)に対して構造的および機能的類似性を示す、主に内皮細胞に見られる膜貫通タンパク質である。HPTP−βは、単一の触媒ドメインを含むという点で、レセプター様PTPaseの中でもユニークである。HPTP−βの主な機能の一つは、Tie−2を負に制御することである。
ヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−ベータ(HPTP−β)阻害剤
またはそれらの薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであり、式中、Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)または化学結合であり;Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)または
であり、式中、Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。
であり、式中、Aryl1は、パラ置換フェニルであり、Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;Xは、メチレンであり;Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
であり、式中、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり;Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。
であり、式中、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり、Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。いくつかの実施形態において、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり;Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。いくつかの実施形態において、Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり;Rfは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。いくつかの実施形態において、Aryl1は、4−フェニルスルファミン酸であり;Raは、置換または非置換のアルキルであり;Rbは、置換または非置換のアリールアルキルであり;Reは、Hであり;Rfは、ヘテロアリールである。
であり、式中、Rph1、Rph2、Rph3、Rph4およびRph5の各々は、独立して、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、スルファミン酸、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基およびエステル基が挙げられる。
薬学的に許容され得る塩
光学活性
が、好適な反応条件に供されるか、または好適な試薬もしくは触媒と接触する場合、その化合物の立体中心が変化して、例えば、以下の式のいずれかの化合物またはそれらの混合物
あるいはその立体異性体、互変異性体または塩を提供し得る。
は、以下の式の出発物質
(式中、N基は窒素原子を含む官能基である)とカップリングして、以下の式の生成物
またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩を提供し得る。
抗体
を含む。
を含む。
製剤
アルコール
シクロデキストリン
のいずれかによって表され得る。
ポリビニルピロリドン(Polyvinylpyrrolidione)
を有するポリビニルピロリドン(PVP)であり、式中、添え字nは、約40〜約200である。PVPは、約5500〜約28,000g/molの平均分子量を有し得る。一つの非限定的な例は、およそ10,000g/molの平均分子量を有するPVP−10である。
ポリアルキレンオキシド(Polyakyleneoxides)およびそのエーテル
HO[CH(CH3)CH2O]xH
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字xは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字xは、整数または分数によって表され得る。例えば、8,000g/molの平均分子量を有するポリプロピレングリコール(PEG8000)は、以下の式
HO[CH(CH3)CH2O]138H または
HO[CH(CH3)CH2O]137.6H
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記:PEG8000によって表され得る。
HO(CH2CH2)y1(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OHを有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字y1、y2およびy3は、上記ポロキサマーが約1000g/mol〜約20,000g/molの平均分子量を有するような値を有する。
賦形剤
Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる)に見られる。
Pub.Co.,Easton,PA(これは、本明細書中に参照により組み込まれる)を参照のこと。そのような医薬は、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準的なキャリアであり得、それらには、溶液、例えば、滅菌水、食塩水および生理学的pHの緩衝液が含まれる。他の組成物は、標準的な手順に従って投与され得る。例えば、薬学的組成物は、1種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤および麻酔薬も含み得る。
投与方法および処置方法
方法
視力
四つの化合物(A、B、CおよびD)を下記に示す。化合物Aは、S,R配置であり;化合物Bは、R,S配置であり;化合物Cは、R,R配置であり;化合物Dは、S,S配置である。
1H), 4.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.40 (d,
J = 7.4 Hz, 2H)(図1).
= 0.9 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.9 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.25−7.10 (m, 6H), 5.23−5.31 (m ,1H), 4.16−4.23 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34−3.37 (m, 1H), 3.11−3.19 (m, 1H), 2.61−2.66 (m, 1H), 2.49−2.53 (m, 1H)(図4).
2H), 4.89−5.05 (m ,1H), 4.84 (s, 2H), 4.19−4.24 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.99−3.06 (m, 1H), 2.68−2.83 (m, 2H), 2.54−2.58 (m, 1H)(図9).
1H ), 7.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24−7.33 (m, 6H), 7.16−7.20 (m, 2H), 6.90 (s, 4H), 5.06−5.08
(m ,1H), 4.20−4.26 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.02−3.09 (m, 2H), 2.86−2.91 (m, 1H),
2.76−2.83 (m, 2H), 2.61−2.65 (m, 1H)(図12).
(s, 4H), 5.03−5.08 (m ,1H), 4.21−4.26 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03−3.09 (m, 1H),
2.77−2.91 (m, 2H), 2.57−2.65 (m, 1H)(図15).
= 8.7 Hz,2H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H),
7.43 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H),
7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H),
3.58−3.43 (m, 2H)(図19).
6.54 (s, 1H), 6.45−6.35 (m, 1H), 5.32−5.21 (m, 2H), 4.42−4.30 (m, 1H), 3.68 (s,
3H), 3.32−3.20 (m, 1H), 3.18−3.02 (m, 1H), 2.98−2.85 (m, 1H)(図22).
1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26−7.18 (m, 4H), 7.20−7.11 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.10−4.92 (m, 1H), 4.35−4.21 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.08−2.93 (m, 1H), 2.90−2.78 (m, 2H), 2.75−2.64 (m, 1H)(図25).
1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 7.28−7.15 (m, 4H), 7.18−7.12 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 4H), 5.14−5.02 (m, 1H), 4.35−4.22 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.13−3.01 (m, 1H), 2.98−2.88 (m, 2H), 2.75−2.64 (m, 1H)(図28).
Hz, 1H), 7.75−7.61 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28−7.12 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 4H), 5.05 (m, 1H), 4.27
(m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.10−3.01 (m, 1H), 3.10−2.85 (m, 2H), 2.82−2.65 (m, 1H)(図31).
7.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30−7.11 (m, 7H), 5.35−5.18 (m, 1H), 4.28−4.14 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.39−3.32 (m, 1H), 3.22−3.08 (m, 1H), 2.71−2.53 (m, 2H)(図34).
1H), 7.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.66 (d,
J = 3.63 Hz, 1H), 7.38−7.15 (m, 8H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 5.11−4.98 (m, 1H), 4.28−4.21 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.08−2.98 (m, 1H),
2.88−2.72 (m, 2H), 2.66−2.57 (m, 1H)(図37).
(m, 6H), 7.23−7.12 (m, 2H), 6.96 (s, 4H), 5.15−5.01 (m, 1H), 4.32−4.20 (m, 1H),
3.42 (s, 3H), 3.12−3.03 (m, 1H), 2.93−2.85 (m, 1H), 2.83−2.76 (m, 1H), 2.68−2.56 (m, 1H)(図40).
(300 MHz, DMSO−d6) δ 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68−759 (m, 2H), 7.38−7.12 (m, 8H), 6.89 (s, 4H), 5.14−5.02 (m, 1H), 4.28−4.18 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.11−3.01 (m, 1H), 2.96−2.75 (m, 2H), 2.70−2.55 (m, 1H)(図43).
化合物A〜Dの細胞ベースのアッセイが、本明細書中に記載される。
化合物A、B、CおよびDのいずれかの組成物を、約100mgの滅菌された化合物の粉末を100mLの水に希釈して第1の組成物を形成することによって調製する。その第1の組成物に、250mgのヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン(HPβCD)を加える。組成の例を表Iに示す。
水(85mL)を含む100mLのメスフラスコに、HPβCD(10g)およびデキストロース(1.5g)を入れた。その溶液を20℃で1時間撹拌し、次いで、その体積をさらなる蒸留水で100mLにした。得られた溶液は、10%HPβCDおよび1.5%デキストロースであった。
200mLの脱イオン水を、撹拌しながら2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(50g)に加える。次に、デキストロース(96%)(1.3g)を加え、すべての固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。本明細書中に開示される化合物のうちの一つまたはそれらの混合物を含む製剤を加え、固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。得られる溶液は、7.26のpH値および1.07g/mLの密度を有する。最終的な溶液を、20−0.22ミクロンのPVDFフィルターを通して濾過する。較正された蠕動ポンプを用いて、0.75mLの最終的な溶液を、27gの固定針(staked needles)および栓を有する0.75mL注射器に分注する。
200mLの脱イオン水を、撹拌しながら2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(43.75g)に加える。次に、デキストロース(96%)(2.61g)を加え、すべての固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。本明細書中に開示される化合物のうちの一つまたはそれらの混合物を含む製剤を加え、固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。得られる溶液は、7.32のpH値を有し、それを、1N HCl(0.5mL)で7.04に調整する。最終的な溶液を、20−0.22ミクロンのPVDFフィルターを通して濾過する。較正された蠕動ポンプを用いて、0.75mLの最終的な溶液を、27gの固定針および栓を有する0.75mL注射器に分注する。
200mLの脱イオン水を、撹拌しながら2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(56.25g)に加える。次に、デキストロース(96%)(1.3g)を加え、すべての固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。本明細書中に開示される化合物のうちの一つまたはそれらの混合物を含む製剤を加え、固体が溶解するまでその溶液を撹拌する。最終的な溶液を、20−0.22ミクロンのPVDFフィルターを通して濾過する。較正された蠕動ポンプを用いて、0.75mLの最終的な溶液を、27gの固定針および栓を有する0.75mL注射器に分注する。
糖尿病性黄斑浮腫に起因して視力を失った4人のヒト被験体(325ミクロンを超える中心網膜厚[CRT]および70レター(letters)未満の最高矯正視力)を、28日間にわたって1日に2回、5mgの4−{(S)−2−[(S)−2−メトキシカルボニル−アミノ]−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸の皮下注射で処置した研究が、本明細書中に記載される。これらの被験体における視力の改善が、2ヶ月間(28日目から84日目まで)観察された。この研究の経過中の任意の時点において、研究者が医学的に必要であると考えた場合、その研究者は、抗VEGF剤、例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブおよび/またはアフリベルセプトの硝子体内注射のさらなる治療を行うことができた。光干渉断層撮影(ocular coherence tomography)によって計測される網膜厚および標準的な視力検査(ETDRS)によって計測される最高矯正視力を、28日間の積極的処置期(active treatment phase)および2ヶ月間の処置後観察期の間に一定間隔で評価した(スクリーニング時、1日目[ベースライン]、7日目、14日目、21日目、28日目、42日目、56日目および84日目)。この研究に対する主な有効性の成果は、処置による経時的なCRTおよび視力の変化であった。
または0.5mg
のラニビズマブの硝子体内注射を毎月投与したのに対して、コントロール群
にはプラセボを投与した。図46に表されているように、0.3mgと0.5mgの両方のコホートに対する中心窩厚(CFT)の減少は、本質的に同一であった。図46に示されているように、ラニビズマブを投与された二つの群では、ラニビズマブの1回目の注射後の7日目から1ヶ月後までに、中心窩厚がおよそ120〜160μm減少した。
によって表されている。眼球注射によって0.5mgのラニビズマブを毎月投与された患者は、
によって表されている。図48に示されているように、ラニビズマブを投与された群は、ラニビズマブの1回目の注射後の7日目から1ヶ月後までに、視力をおよそ4〜6レター増加させた。
水、HPβCD、Poloxamer407およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンにおける化合物(4−{(S)−2−[(S)−2−メトキシカルボニルアミノ]−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸)の室温の水溶解度(mg/mL)を表IIIに提供する。試験化合物の食塩水における溶解度は、通常のイオン効果におそらく起因して、低下する。試験されたすべての可溶化剤が、試験化合物の水溶解度を良好に改善した。
a5℃および外界温度において短期間の物理的安定性について評価された。
b室温において1週間および50℃において1週間、物理的および化学的に安定である。
以下は、例証的な実施形態である。
以下の式の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
であり、ここで、Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。
Aryl1が、置換または非置換のフェニルであり;Aryl2が、置換または非置換のヘテロアリールであり;Xが、アルキレンである、実施形態1に記載の化合物。
Aryl1が、置換フェニルであり;Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;Xが、メチレンである、実施形態1および2のいずれか一つに記載の化合物。
前記化合物が、以下の式の化合物
であり、式中、
Aryl1は、パラ置換フェニルであり;Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;Xは、メチレンであり;Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、実施形態1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
前記化合物が、以下の式の化合物
である、実施形態1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
前記化合物が、以下の式の化合物
である、実施形態1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
Aryl1が、パラ置換フェニルであり;Aryl2が、置換チアゾール部分であり;Xが、メチレンであり;Lが、Lが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;Raが、置換または非置換のアルキルであり;Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;Rcが、Hであり;Rdが、Hである、実施形態4に記載の化合物。
Aryl2が、
であり、式中、
Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態1〜7のいずれか一つに記載の化合物。
Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態8に記載の化合物。
Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態8〜9のいずれか一つに記載の化合物。
Aryl1が、4−フェニルスルファミン酸であり;Raが、置換または非置換のアルキルであり;Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;Reが、Hであり;Rfが、ヘテロアリールである、実施形態8〜10のいずれか一つに記載の化合物。
前記化合物が、
である、実施形態1〜5および7〜11のいずれか一つに記載の化合物。
前記化合物が、
である、実施形態1〜4および6〜11のいずれか一つに記載の化合物。
以下の式の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオン。
Aryl1が、置換または非置換のフェニルであり;Aryl2は、置換または非置換のヘテロアリールであり;Xが、アルキレンである、実施形態14に記載の化合物。
Aryl1が、置換フェニルであり;Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;Xが、メチレンである、実施形態14〜15のいずれか一つに記載の化合物。
Aryl1が、パラ置換フェニルであり;Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;Xが、メチレンであり;Lが、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;Raが、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rbが、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rcが、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;Rdが、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、実施形態14〜16のいずれか一つに記載の化合物。
Aryl1が、パラ置換フェニルであり;Aryl2が、置換チアゾール部分であり;Xが、メチレンであり;Lが、Lが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;Raが、置換または非置換のアルキルであり;Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;Rcが、Hであり;Rdが、Hである、実施形態14〜17のいずれか一つに記載の化合物。
Aryl2が、
であり、式中、
Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態14〜18のいずれか一つに記載の化合物。
Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態19に記載の化合物。
Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、実施形態19〜20のいずれか一つに記載の化合物。
Aryl1が、4−フェニルスルファミン酸であり;Raが、置換または非置換のアルキルであり;Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;Reが、Hであり;Rfが、ヘテロアリールである、実施形態19〜21のいずれか一つに記載の化合物。
前記化合物が、
である、実施形態14〜21のいずれか一つに記載の化合物。
二つのTie−2活性化物質を含む薬学的組成物であって、ここで、該二つのTie−2活性化物質は、互いの立体異性体であり、該薬学的組成物は、単位剤形である、薬学的組成物。
前記立体異性体が、互いのエナンチオマーである、実施形態24に記載の薬学的組成物。
前記立体異性体が、互いのジアステレオマーである、実施形態24に記載の薬学的組成物。
前記二つのTie−2活性化物質が、HPTP−ベータに結合する、実施形態24〜26のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記二つのTie−2活性化物質が、HPTP−ベータを阻害する、実施形態24〜27のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記Tie−2活性化物質の一方が、他方のTie−2活性化物質の量の1%を超えない量で存在する、実施形態24〜28のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記二つのTie−2活性化物質が、有機小分子である、実施形態24〜29のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
Tie−2活性化物質および該Tie−2活性化物質の立体異性体を含む薬学的組成物であって、ここで、該立体異性体は、該Tie−2活性化物質の効力の約0.001%〜約100%である効力でTie−2を活性化する、薬学的組成物。
前記Tie−2活性化物質の立体異性体が、前記Tie−2活性化物質のエナンチオマーである、実施形態31に記載の薬学的組成物。
前記Tie−2活性化物質の立体異性体が、前記Tie−2活性化物質のジアステレオマーである、実施形態31に記載の薬学的組成物。
前記立体異性体が、前記Tie−2活性化物質の効力の約0.01%〜約10%の効力でTie−2を活性化する、実施形態31〜33のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記立体異性体が、前記Tie−2活性化物質の効力の約0.01%〜約1%の効力でTie−2を活性化する、実施形態31〜34のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記立体異性体が、前記Tie−2活性化物質の効力の約0.01%〜約0.5%の効力でTie−2を活性化する、実施形態31〜35のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記立体異性体が、HPTP−ベータに結合する、実施形態31〜36のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記立体異性体が、HPTP−ベータを阻害する、実施形態31〜37のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
前記立体異性体が、有機小分子である、実施形態31〜38のいずれか一つに記載の薬学的組成物。
以下の式の化合物
またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、化合物またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを、ある試薬と接触させる工程であって、ここで、該化合物またはその塩の立体中心が反転し、それによって、該化合物の立体異性体または該立体異性体の塩、互変異性体もしくは両性イオンが提供される、工程を含む、方法。
前記試薬が、塩基である、実施形態40に記載の方法。
前記化合物が、
である、実施形態40〜41のいずれか一つに記載の方法。
前記立体異性体が、
である、実施形態40〜42のいずれか一つに記載の方法。
以下の式の化合物
またはその塩および出発物質をある試薬と混合することにより、以下の式の生成物
またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンを得る工程を含む方法であって、式中、
Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;Lは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはLが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、方法。
前記化合物が、
またはその塩である、実施形態44に記載の方法。
前記出発物質が、
またはその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態44〜45のいずれか一つに記載の方法。
前記出発物質が、
またはその塩であり、式中、N基は、窒素原子を含む官能基である、実施形態44〜46のいずれか一つに記載の方法。
前記出発物質が、
またはその塩である、実施形態44〜47のいずれか一つに記載の方法。
前記生成物が、
またはその塩である、実施形態44〜48のいずれか一つに記載の方法。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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