CN116940355A - 用于制造tie-2的小分子激活剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了对Tie‑2活性的调节和HPTP‑β的抑制有效的化合物，及其制备方法。该化合物可以为血管紊乱提供有效的疗法，所述血管紊乱可以包括例如视网膜病变、眼部水肿和眼部新生血管形成。

Description

用于制造TIE-2的小分子激活剂的方法
交叉引用
本申请要求于2020年12月18日提交的美国临时申请第63/127,411号的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
背景
人类血管系统是负责营养素的递送和从组织中去除废物并且维持整个身体的稳态的器官系统。Tie-2是调节血管稳定性的在血管内皮中表达的跨膜酪氨酸蛋白激酶受体。与Tie-2的失活相关的疾病状态包括血管炎症和渗漏、病理性新生血管形成和血管生成。
通过引用并入
本申请中引用的每一篇专利、出版物和非专利文献据此通过引用以其整体并入，如同每一篇单独地通过引用并入。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含Tie-2调节剂和第二化合物的混合物，其中：(a)Tie-2调节剂和第二化合物中的每一个具有核心结构和在核心结构上的位置处结合至核心结构的氮原子取代基；(b)Tie-2调节剂的核心结构与第二化合物的核心结构相同；(c)氮原子取代基结合至的Tie-2调节剂的核心结构上的位置与氮原子取代基结合至的第二化合物的核心结构上的位置相同；(d)Tie-2调节剂的氮原子取代基是-N(H)(E)，其中E是包含与氮原子结合的硫原子的基团；(e)第二化合物的氮原子取代基是-NH2；并且(f)药物组合物大体上不含溶剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于制备组合物的工艺，该工艺包括：(i)使初始量的胺与三氧化硫源在溶剂中接触以提供第一混合物，其中第一混合物包含一定量的第一离子对，所述第一离子对是氨基磺酸根阴离子和有机阳离子；并且(ii)使所述第一离子对与钠阳离子源接触以提供第二混合物，其中所述第二混合物包含第二离子对和胺，其中所述第二离子对是钠阳离子和氨基磺酸根阴离子，其中所述胺的初始量是至少1kg，并且如通过液相色谱法测定确定的，第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的比是至少99:1(a/a)。
在一些实施方案中，本发明提供了工艺，该工艺包括在存在溶剂的情况下还原硝基化合物以提供包含氨基化合物的反应混合物，其中所述氨基化合物是Tie-2调节剂的脱磺酰化同源物(desulfonylation congener)，并且溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
在一些实施方案中，本发明提供了工艺，该工艺包括使式(V)的酸：
与式(VI)的胺化合物：
或其盐，
在存在酰胺偶联试剂和溶剂的情况下接触，以提供反应混合物，该反应混合物包含式(VII)的酰胺：
其中
-Aryl1是被取代的或未被取代的芳基基团；
-Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
-X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，
其中溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
在一些实施方案中，本发明提供了工艺，该工艺包括在存在碱和溶剂的情况下使一定量的L-苯丙氨酸与一定量的氯甲酸甲酯接触以形成反应混合物，其中该反应混合物包含一定量的式(Va1)的化合物：
和一定量的式(VIII)的副产物：
并且
其中如通过液相色谱法测定确定的，式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约95:5，其中所述测定对在接触开始之后至少约1小时获得的反应混合物的样品进行，并且其中氯甲酸甲酯的量是至少1kg。
在一些实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含：呈混合物的
a)式(Ia6)的化合物：
和
b)式(IIa6)的化合物：
其中如通过UPLC确定的，式(Ia6)的化合物构成组合物的至少约99.0％(a/a)，并且其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成组合物的从约0.001％至约0.5％(a/a)，其中所述组合物大体上不含溶剂。
在一些实施方案中，本发明提供式(G-2)的化合物：
详述
本文描述了可以调节Tie-2活性的化合物及其生产方法。本公开内容的Tie-2激活剂可以通过促进蛋白质磷酸化诸如Tie-2蛋白的磷酸化来激活Tie-2信号传导。
Tie-2(具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶2)是膜受体酪氨酸激酶，其主要在血管内皮细胞和造血干细胞(HSC)的子集以及巨噬细胞中表达。Tie-2磷酸化的主要调节因子是血管生成素1(Ang-1)和血管生成素2(Ang-2)。Ang-1是Tie-2的激动剂，并且Ang-1与Tie-2的结合促进受体磷酸化。Ang-2是Tie-2配体，其以环境依赖性的拮抗方式或激动方式发挥作用。Ang-1与Tie-2的结合增加内源性Tie-2受体磷酸化的水平，并且启动下游AKT信号传导。这种结合启动信号传导级联，该信号传导级联可以通过高度组织化的血管生成和内皮细胞连接的收紧(内皮细胞靠近(endothelium cell proximity))来诱导独特的血管重塑。在血管内皮中，Ang-1-Tie-2信号传导促进内皮细胞靠近。在HSC微环境中，Ang-1-Tie-2信号传导以旁分泌方式促进HSC的长期再增殖(long-termrepopulation)。
在生理条件下，Tie-2磷酸化的持续时间通过人类蛋白酪氨酸磷酸酶β(通常缩写为HPTPβ或HPTP beta)调节，人类蛋白酪氨酸磷酸酶β从Tie-2受体中去除磷酸。通过抑制HPTPβ，Tie-2磷酸化的水平显著增加，恢复了适当的细胞靠近。HPTPβ在内皮细胞增殖、生存力、分化、血管发生和血管生成中起功能性作用。HPTPβ和血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶(VE-PTP；HPTPβ的小鼠直系同源物)在整个发育中在血管内皮细胞中表达。本公开内容的小分子可以通过抑制HPTPβ/VE-PTP来激活Tie-2下游信号传导。
激活Tie-2的化合物可以治疗与血管不稳定性相关的紊乱和损伤，这些紊乱和损伤包括，例如，肾病、急性肾损伤、癌症、包括急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的全身性血管渗漏综合征、包括高血压危象/急症的高血压、肺动脉高压、肝肾综合征、脑血管渗漏和脑水肿。
激活Tie-2的化合物可以治疗眼睛血管网络的紊乱，该眼睛血管网络的紊乱包括，例如，视网膜病变、眼部水肿和眼部新生血管形成。涉及视网膜病变、眼部水肿或新生血管形成的疾病或状况的非限制性实例可以包括，例如，糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(湿性)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱导的水肿、手术诱导的新生血管形成、囊样黄斑水肿、眼缺血和葡萄膜炎。这些疾病或状况的特征是眼脉管系统的变化，无论是进行性的还是非进行性的，无论是急性疾病或急性状况的结果还是慢性疾病或慢性状况的结果。
激活Tie-2的化合物还可以治疗与眼睛的前房房水流出障碍(impairment ofaqueous humor outflow)相关的紊乱，这些紊乱可以包括例如青光眼、原发性青光眼、假性剥脱性青光眼、色素性青光眼、原发性青少年型青光眼、开角型青光眼、宽角型青光眼、闭角型青光眼、先天性青光眼、获得性青光眼、继发性青光眼、炎性青光眼、晶状体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)或新生血管性青光眼。在一些实施方案中，本公开内容的Tie-2激活剂可以稳定与小梁网相关的脉管系统，从而降低眼内压并且治疗高眼压。
Tie-2的激活剂。
本文公开的化合物作为HPTPβ抑制剂和Tie-2调节剂可以是有效的。这些化合物可以调节HPTPβ和Tie-2活性，例如，通过与HPTPβ结合或抑制HPTPβ。这样的化合物可以与HPTPβ结合，例如，通过模拟天然底物诸如磷酸化化合物的结合机制。化合物可以是磷酸盐模拟物或生物电子等排体，例如，氨基磺酸。为了合成的效率和经济性，化合物还可以衍生自氨基酸结构单元或包含氨基酸骨架。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是具有以下式的化合物：
其中：
Aryl1是被取代的或未被取代的芳基基团；Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子。
在一些实施方案中，Aryl1是被取代的或未被取代的苯基，Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基，并且X是亚烷基。在一些实施方案中，Aryl1是被取代的苯基，Aryl2是被取代的杂芳基，并且X是亚甲基。
在一些实施方案中，化合物具有以下式：
其中Aryl1是对位取代的苯基，Aryl2是被取代的杂芳基；X是亚甲基；L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
在一些实施方案中，Aryl1是对位取代的苯基；Aryl2是被取代的噻唑部分；X是亚甲基；L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Aryl1是4-苯基氨基磺酸；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。在一些实施方案中，Aryl1是4-苯基氨基磺酸；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是烷基。
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Aryl1是4-苯基氨基磺酸；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，被取代的苯基基团是：
其中：
Rph1、Rph2、Rph3、Rph4和Rph5中的每一个独立地是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氨基磺酸、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、巯基基团、硝基基团、亚硝基基团、叠氮基基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
说明性的化合物包括以下：
用于化学基团的任选的取代基。
任选的取代基的非限制性实例包括羟基基团、巯基基团、卤素、氨基基团、硝基基团、亚硝基基团、氰基基团、叠氮基基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基基团、甲醛基团、亚胺基团、烷基基团、卤代-烷基基团、烯基基团、卤代-烯基基团、炔基基团、卤代-炔基基团、烃氧基基团、芳基基团、芳氧基基团、芳烷基基团、芳基烃氧基基团、杂环基基团、酰基基团、酰氧基基团、氨基甲酸酯基团、酰胺基团和酯基团。
烷基基团和亚烷基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状的烷基基团和亚烷基基团。烷基基团可以是，例如，被取代的或未被取代的C1基团、C2基团、C3基团、C4基团、C5基团、C6基团、C7基团、C8基团、C9基团、C10基团、C11基团、C12基团、C13基团、C14基团、C15基团、C16基团、C17基团、C18基团、C19基团、C20基团、C21基团、C22基团、C23基团、C24基团、C25基团、C26基团、C27基团、C28基团、C29基团、C30基团、C31基团、C32基团、C33基团、C34基团、C35基团、C36基团、C37基团、C38基团、C39基团、C40基团、C41基团、C42基团、C43基团、C44基团、C45基团、C46基团、C47基团、C48基团、C49基团或C50基团。
直链烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
支链烷基基团包括被任何数目的烷基基团取代的任何直链烷基基团。支链烷基基团的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
环状烷基基团的非限制性实例包括环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团、环己基基团、环庚基基团和环辛基基团。环状烷基基团还包括稠合的双环、桥连的双环和螺双环以及更高级的稠合的体系、桥连的体系和螺体系。环状烷基基团可以被任何数目的直链烷基基团、支链烷基基团或环状烷基基团取代。
烯基基团和亚烯基基团的非限制性实例包括直链烯基基团、支链烯基基团和环状烯基基团。烯基基团的一个或更多个烯烃可以是，例如，E、Z、顺式、反式、末端的或外(exo)-亚甲基。烯基基团或亚烯基基团可以是，例如，被取代的或未被取代的C2基团、C3基团、C4基团、C5基团、C6基团、C7基团、C8基团、C9基团、C10基团、C11基团、C12基团、C13基团、C14基团、C15基团、C16基团、C17基团、C18基团、C19基团、C20基团、C21基团、C22基团、C23基团、C24基团、C25基团、C26基团、C27基团、C28基团、C29基团、C30基团、C31基团、C32基团、C33基团、C34基团、C35基团、C36基团、C37基团、C38基团、C39基团、C40基团、C41基团、C42基团、C43基团、C44基团、C45基团、C46基团、C47基团、C48基团、C49基团或C50基团。
炔基基团或亚炔基基团的非限制性实例包括直链炔基基团、支链炔基基团和环状炔基基团。炔基基团或亚炔基基团的三键可以是内部的或末端的。炔基基团或亚炔基基团可以是，例如，被取代的或未被取代的C2基团、C3基团、C4基团、C5基团、C6基团、C7基团、C8基团、C9基团、C10基团、C11基团、C12基团、C13基团、C14基团、C15基团、C16基团、C17基团、C18基团、C19基团、C20基团、C21基团、C22基团、C23基团、C24基团、C25基团、C26基团、C27基团、C28基团、C29基团、C30基团、C31基团、C32基团、C33基团、C34基团、C35基团、C36基团、C37基团、C38基团、C39基团、C40基团、C41基团、C42基团、C43基团、C44基团、C45基团、C46基团、C47基团、C48基团、C49基团或C50基团。
卤代-烷基基团可以是被任何数目的卤素原子取代的任何烷基基团，所述卤素原子例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。卤代-烯基基团可以是被任何数目的卤素原子取代的任何烯基基团。卤代-炔基基团可以是被任何数目的卤素原子取代的任何炔基基团。
烃氧基基团可以是，例如，被任何烷基基团、烯基基团或炔基基团取代的氧原子。醚或醚基团包含烃氧基基团。烃氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。
芳基基团可以是杂环的或非杂环的。芳基基团可以是单环的或多环的。芳基基团可以被任何数目的本文描述的取代基例如烃基基团、烷基基团、烃氧基基团和卤素原子取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、甲苯酰基(toluyl)、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。
芳氧基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的氧原子，诸如苯氧基。
芳烷基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的任何烷基基团，诸如苄基。
芳基烃氧基基团可以是，例如，被任何芳烷基基团取代的氧原子，诸如苄氧基。
杂环可以是包含不是碳的环原子(例如，N、O、S、P、Si、B)或任何其他杂原子的任何环。杂环可以被任何数目的取代基(例如，烷基基团和卤素原子)取代。杂环可以是芳香族的(杂芳基)或非芳香族的。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀亚酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。
酰基基团可以是例如被烃基、烷基、烃基氧基、烃氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烃氧基或杂环取代的羰基基团。酰基的非限制性实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、苯氧基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
酰氧基基团可以是被酰基基团取代的氧原子。酯或酯基团包含酰氧基基团。酰氧基基团或酯基团的非限制性实例是乙酸酯。
氨基甲酸酯基团可以是被氨基甲酰基基团取代的氧原子，其中氨基甲酰基基团的氮原子是未被取代的，被烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷基中的一种或更多种单取代的或二取代的。当氮原子被二取代时，两个取代基与该氮原子一起可以形成杂环。
药学上可接受的盐。
本公开内容提供了本文描述的任何化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。
金属盐可以由向本公开内容的化合物中添加无机碱产生。无机碱由与碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成，所述碱性抗衡离子诸如例如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
铵盐可以由向本公开内容的化合物中添加氨或有机胺产生。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、吡咯、咪唑或吡嗪。
在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、三甲胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、吡咯盐、吡啶盐、吡唑盐、哒嗪盐、嘧啶盐、咪唑盐或吡嗪盐。
酸加成盐可以由向本公开内容的化合物中添加酸产生。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡糖二酸(saccharic acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。
在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。
本文的化合物可以是酸性基团的盐，例如：
本文的化合物可以是由强酸形成的碱性基团的盐，例如：
本文的化合物还可以以两性离子形式存在，例如：
用于生产Tie-2调节剂和合成中间体的工艺。
氨基甲酸醋形成。
本公开内容提供了用于制备Tie-2的激活剂及其药学上可接受的盐的工艺。本文公开的工艺包括可以以相当高的收率和纯度生产Tie-2激活剂的反应和纯化方法。
在一些实施方案中，本文所公开的工艺可以提供合成方法，该合成方法用于用氯甲酸甲酯酰化苯丙氨酸以产生中间体F-2，同时避免大量形成酰化二聚体G-1，如下文示出：
在一些实施方案中，反应以使得在反应进程中不是所有的苯丙氨酸都被转化成另一种分子物质并且二聚体G-1的形成被抑制的方式被控制。有限的转化可以通过以下实现：例如，经由HPLC或其他分析技术密切监测反应过程，并且当反应混合物中的苯丙氨酸的量减少一定比例时终止反应。有限的转化也可以通过以下实现：添加相对于苯丙氨酸的量的一定量的氯甲酸甲酯，使得有限量的苯丙氨酸转化为另一种分子物质。
在一些实施方案中，本公开内容提供了工艺，该工艺包括使初始量的L-苯丙氨酸与初始量的氯甲酸甲酯在存在碱和溶剂的情况下接触以形成反应混合物，其中所述反应混合物包含一定量的式(Va1)的化合物：
和一定量的式(VIII)的副产物：
在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约90:10、至少约95:5、至少约99.8:0.2、或至少约99.9:0.1。在一些实施方案中，如通过测定确定的，式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是从约95:5至约99.995:0.005。在一些实施方案中，测定对在接触开始之后至少约1小时获得的反应混合物的样品进行。在一些实施方案中，测定对在接触开始之后从约1小时至约5小时获得的反应混合物的样品进行。在一些实施方案中，测定是液相色谱法测定、气相色谱法测定、NMR测定、IR光谱学测定或拉曼光谱学测定。在一些实施方案中，测定是HPLC测定或UPLC测定。
在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量是至少0.5kg。在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量是至少1kg。在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量是至少5kg。在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量是从约1kg至约100kg。
在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量相对于L-苯丙氨酸的量少于约1.7摩尔当量、少于约1.6摩尔当量或少于约1.5摩尔当量。在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量从约1摩尔当量至约1.4摩尔当量、约1.1摩尔当量至约1.4摩尔当量、约1.2摩尔当量至约1.4摩尔当量、约1.3摩尔当量至约1.5摩尔当量、约1.3摩尔当量至约1.6摩尔当量、约1.3摩尔当量至约1.7摩尔当量或约1.4摩尔当量至约1.7摩尔当量。在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量从约1.3摩尔当量至约1.4摩尔当量。在一些实施方案中，氯甲酸甲酯的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量约1.35摩尔当量。
在一些实施方案中，碱的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量至少约1.9摩尔当量、至少约2摩尔当量、至少约2摩尔当量、至少约2摩尔当量、至少约2.1摩尔当量、至少约2.2摩尔当量、至少约2.3摩尔当量、至少约2.4摩尔当量、至少约2.5摩尔当量、至少约2.6摩尔当量、至少约2.7摩尔当量、至少约2.8摩尔当量、至少约2.9摩尔当量或至少约3摩尔当量。在一些实施方案中，碱的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量从约2.8摩尔当量至约3.3摩尔当量。在一些实施方案中，碱的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量从约2.9摩尔当量至约3.1摩尔当量。在一些实施方案中，碱的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量从约3摩尔当量至约3.05摩尔当量。在一些实施方案中，碱的初始量是相对于L-苯丙氨酸的量约3.02当量。
在一些实施方案中，接触包括：(i)将一定量的L-苯丙氨酸和碱溶解在溶剂中以提供碱性溶液；和(ii)向碱性溶液中添加一定量的氯甲酸甲酯以形成反应混合物。在一些实施方案中，在(ii)期间将反应混合物保持在低于约10℃的温度。在一些实施方案中，在(ii)期间将反应混合物保持在从约-20℃至约0℃的温度。在一些实施方案中，(ii)的添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量少于约2摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。在一些实施方案中，(ii)的添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量从约0.05摩尔当量至约1摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。在一些实施方案中，(ii)的添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量从约0.5摩尔当量至约0.9摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。在一些实施方案中，(ii)的添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量从约0.6摩尔当量至约0.8摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。在一些实施方案中，(ii)的添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量约0.7摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。
在一些实施方案中，工艺还包括：当少于约95％、少于约96％或少于约97％的L-苯丙氨酸的量已经被消耗时，向反应混合物中添加与水不混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，与水不混溶的有机溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。
式(VII)的化合物的合成。
在一些实施方案中，本公开内容提供了工艺，该工艺包括使式(V)的酸：
与式(VI)的胺化合物：
或其盐，
在存在酰胺偶联试剂和溶剂的情况下接触，以提供反应混合物，其中所述反应混合物包含式(VII)的酰胺：
其中Aryl1是被取代的或未被取代的芳基基团；Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，其中溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
在一些实施方案中，Aryl1是被取代的或未被取代的苯基；Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且X是亚烷基。
在一些实施方案中，Aryl1是被取代的苯基；Aryl2是被取代的杂芳基；并且X是亚甲基。
在一些实施方案中，
i)酸具有式(Va)：
ii)胺具有式(VIa)：
并且
iii)酰胺具有式(VIIa)：
其中：
Aryl1是对位取代的苯基；Aryl2是被取代的杂芳基；L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
在一些实施方案中，Aryl1是对位取代的苯基；Aryl2是被取代的噻唑部分；X是亚甲基；L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Aryl1是4-硝基苯基；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，
i)酸具有式(Va)：
ii)胺具有式(VIa)：
并且
iii)酰胺具有式(VIIa)：
在一些实施方案中，
i)酸具有式(Va1)：
ii)胺具有式(VIa1)：
并且
iii)酰胺具有式(VIIa1)：
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Aryl1是4-硝基苯基；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是烷基。
在一些实施方案中，
i)酸具有式(Va1)：
ii)胺具有式(VIb)：
并且
iii)酰胺具有式(VIIb)：
在一些实施方案中，
i)酸具有式(Va1)：
ii)胺具有式(VIb1)：
并且
iii)酰胺具有式(VIIb1)：
在一些实施方案中，Aryl1是4-硝基苯基；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，
i)酸具有式(Va)：
ii)胺具有式(VIc)：
并且iii)酰胺具有式(VIIc)：
在一些实施方案中，
i)酸具有式(Va1)：
ii)胺具有式(VIc1)：
并且iii)酰胺具有式(VIIc1)：
在一些实施方案中，胺在从约55℃至约60℃的温度在溶剂中具有小于约50mg/mL的溶解度。在一些实施方案中，酰胺在从约60℃至约65℃的温度在溶剂中具有小于约30mg/mL的溶解度。在一些实施方案中，溶剂在温度为40℃的水中不混溶。在一些实施方案中，溶剂包括醚部分。在一些实施方案中，溶剂包括2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，碱包括胺部分。在一些实施方案中，碱是N-甲基吗啉。
在一些实施方案中，溶剂包括2-甲基四氢呋喃，并且反应混合物包含酰胺的浆料。在一些实施方案中，通过用任选地加热至至少约30℃的水性洗液进行液-液萃取来进一步纯化浆料。在一些实施方案中，在液-液萃取之前用2-MeTHF稀释浆料。在液-液萃取之后，可以通过2-MeTHF/水的迭代蒸馏和用2-MeTHF的再稀释来共沸干燥(azeodried)2-MeTHF中的悬浮液。在共沸干燥之后，所得到的混合物可以用MTBE稀释，过滤，并且所得到的渗余物可以用MTBE进一步洗涤。
在一些实施方案中，酰胺偶联试剂是碳二亚胺、鏻盐、铵盐、脲鎓盐或被取代的1,3,5-三嗪。碳二亚胺偶联试剂的非限制性实例包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。鏻盐的非限制性实例包括苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基六氟磷酸鏻、乙基氰基(羟基亚氨基)乙酰基-O2)-三-(1-吡咯烷基)-六氟磷酸鏻和3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮。铵盐的非限制性实例包括(2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基四氟硼酸铵或六氟磷酸铵；2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基四氟硼酸铵或六氟磷酸铵；和2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵。脲鎓盐的非限制性实例包括N-[(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)-二甲基氨基-吗啉代]-脲鎓六氟磷酸盐N-氧化物、(1-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代]-脲鎓六氟磷酸盐、2-(1-氧基-吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲鎓四氟硼酸盐和四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸盐。被取代的1,3,5-三嗪的非限制性实例包括2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓卤化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、聚合物负载的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(PS-DCT)和氟CDMT。可以使用的其他偶联试剂的非限制性实例包括N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、2-丙烷膦酸酸酐、三光气和1,1’-羰基二咪唑。
前述酰胺偶联试剂中的每一种可以在具有或不具有添加剂的情况下使用，该添加剂可以增强反应性并且减少底物的差向异构化和副产物的形成。这样的添加剂可以包括1-羟基苯并三唑、1-羟基苯并三唑-6-磺酰氨基甲基树脂·HCl、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶。
式(VIc1)的胺可以是游离胺碱或氯化铵、溴化铵或乙酸铵，或另一种铵盐。在一些实施方案中，胺是溴化铵盐。
还原。
在一些实施方案中，本公开内容提供了工艺，该工艺包括在存在溶剂的情况下还原硝基化合物以提供包含氨基化合物的反应混合物，其中所述氨基化合物是Tie-2调节剂的脱磺酰化同源物，并且溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
在一些实施方案中，硝基化合物包括对硝基亚芳基部分。
在一些实施方案中，硝基化合物具有式(IV)：
并且
胺具有式(II)：
其中
Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或其中：
L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且X是亚烷基。在一些实施方案中，Aryl2是被取代的杂芳基；并且X是亚甲基。
在一些实施方案中，
i)硝基化合物具有式(IVa)：
并且
ii)胺具有式(IIa)：
其中：
Aryl2是被取代的杂芳基；L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的噻唑部分；L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，
i)硝基化合物具有式(IVa1)：
并且
ii)胺具有式(IIa1)：
在一些实施方案中，
i)硝基化合物具有式(Ia2)：
并且
ii)胺具有式(IIa2)：
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是烷基。
在一些实施方案中，
i)硝基化合物具有式(IVa3)：
并且
ii)胺具有式(IIa3)：
在一些实施方案中，
i)硝基化合物具有式(IVa4)：
并且
ii)胺具有式(IIa4)：
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，
i)硝基化合物具有式(IVa5)：
并且
ii)胺具有式(IIa5)：
在一些实施方案中，
i)硝基化合物具有式(IVa6)：
并且
ii)胺具有式(IIa6)：
在一些实施方案中，溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方案中，还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与催化剂接触。在一些实施方案中，还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与含金属的催化剂接触。在一些实施方案中，还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与多相催化剂接触，其中所述多相催化剂是碳载钯、碳载铂或雷尼镍。在一些实施方案中，还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与基于钯的催化剂接触。在一些实施方案中，还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与碳载钯接触。在一些实施方案中，还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计从约3％至约8％的钯。在一些实施方案中，还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计约5％的钯。在一些实施方案中，还原在从约35℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中，还原在约45℃的温度进行。
在一些实施方案中，通过过滤将催化剂从反应混合物中去除。在一些实施方案中，工艺还包括经由反应混合物的浓缩以提供浓缩物，将浓缩物冷却至约50℃至约60℃的温度，并且添加甲基叔丁基醚(MTBE)以提供悬浮液，以沉淀胺。在一些实施方案中，工艺还包括在约45℃至约60℃搅拌悬浮液，并且将悬浮液冷却至约5℃至约15℃。冷却的悬浮液可以被过滤，并且渗余物可以用冷却至约5℃至约15℃的MTBE洗涤。然后，经洗涤的渗余物可以在减压下在约40℃至约50℃干燥。
在一些实施方案中，反应混合物还包含氧化偶氮化合物。在一些实施方案中，氧化偶氮化合物是硝基化合物的还原同源物。在一些实施方案中，氧化偶氮化合物是
磺酰化和离子交换。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于制备组合物的工艺，该工艺包括：(i)使初始量的胺与三氧化硫源在溶剂中接触以提供第一混合物，其中第一混合物包含第一离子对，所述第一离子对是氨基磺酸根阴离子和有机阳离子；和(ii)使所述第一离子对与钠阳离子源接触以提供第二混合物，其中所述第二混合物包含第二离子对和胺，其中所述第二离子对是钠阳离子和氨基磺酸根阴离子，其中所述胺的初始量是至少1kg，并且如通过液相色谱法测定确定的第二混合物中氨基磺酸根阴离子与所述胺的比是至少99:1(a/a)。
在一些实施方案中，初始量的胺在存在有机溶剂的情况下与三氧化硫源接触。在一些实施方案中，初始量的胺在存在四氢呋喃的情况下与三氧化硫源接触。
在一些实施方案中，初始量的胺在存在胺碱的情况下与三氧化硫源接触。在一些实施方案中，初始量的胺在存在三乙胺的情况下与三氧化硫源接触。
在一些实施方案中，工艺还包括通过活性炭过滤第二混合物以提供滤液。在一些实施方案中，工艺还包括处理滤液以提供固体，其中该固体包含第二离子对和胺。在一些实施方案中，处理包括向滤液中添加抗溶剂以提供悬浮液，并且从悬浮液中分离固体。在一些实施方案中，抗溶剂是MTBE。
在一些实施方案中，工艺还包括处理第二混合物以提供固体，其中该固体包含第二离子对和胺。在一些实施方案中，处理包括向第二混合物中添加抗溶剂以提供悬浮液，并且从悬浮液中分离固体。在一些实施方案中，抗溶剂是MTBE。
在一些实施方案中，胺包括被伯胺取代的亚芳基部分。
在一些实施方案中，
a)氨基磺酸根阴离子包括以下部分：
并且
b)胺包括以下部分：
在一些实施方案中，
a)氨基磺酸根阴离子具有式(I)：
并且
b)胺具有式(II)：
其中
Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且X是亚烷基。在一些实施方案中，Aryl2是被取代的杂芳基；并且X是亚甲基。
在一些实施方案中，
i)氨基磺酸根阴离子具有式(Ia)：
并且
ii)胺具有式(IIa)：
其中：
Aryl2是被取代的杂芳基；L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的噻唑部分；L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，
i)氨基磺酸根阴离子具有式(Ia1)：
并且
ii)胺具有式(IIa1)：
在一些实施方案中，
i)氨基磺酸根阴离子具有式(Ia2)：
并且
ii)胺具有式(IIa2)：
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是烷基。
在一些实施方案中，
i)氨基磺酸根阴离子具有式(Ia3)：
并且
ii)胺具有式(IIa3)：
在一些实施方案中，
i)氨基磺酸根阴离子具有式(Ia4)：
并且
ii)胺具有式(IIa4)：
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，
i)氨基磺酸根阴离子具有式(Ia5)：
并且
ii)胺具有式(IIa5)：
在一些实施方案中，
i)氨基磺酸根阴离子具有式(Ia6)：
ii)胺具有式(IIa6)：
在一些实施方案中，有机阳离子是三烷基铵阳离子。在一些实施方案中，有机阳离子是HNMe3 +。
在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，第二混合物中氨基磺酸根阴离子与胺的面积/面积比是至少99.1:0.9、至少99.2:0.8或至少99.3:0.7。
在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，第二离子对构成固体的至少约99.2％(a/a)、99.3％(a/a)或99.4％(a/a)。在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，第二离子对构成固体的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，胺构成固体的从约0.001％至约0.1％(a/a)、从约0.01％至约0.1％(a/a)或从约0.01％至约0.03％(a/a)。
在一些实施方案中，固体包含不大于约100ppm、不大于约50ppm、不大于约10ppm、不大于约5ppm或不大于约1ppm的氧化偶氮化合物。在一些实施方案中，固体包含从约0.01ppm至约100ppm、从约0.01ppm至约10ppm、约0.01ppm至约5ppm、从约0.01ppm至约1ppm或从约0.001ppm至约100ppm的氧化偶氮化合物。在一些实施方案中，氧化偶氮化合物是
在一些实施方案中，胺的初始量是至少10kg。在一些实施方案中，胺的初始量是从约1kg至约100kg。
在一些实施方案中，第二离子对的化学收率是相对于胺的初始量至少约60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，第二离子对的化学收率是相对于胺的初始量从约70％至约90％、从约70％至约95％或从约70％至约99％。
在一些实施方案中，第二离子对的化学收率是至少约1kg、至少约2kg、至少约3kg、至少约4kg、至少约5kg或至少约10kg。在一些实施方案中，第二离子对的化学收率是从约10kg至约100kg。在一些实施方案中，第二离子对的化学收率是从约10kg至约20kg。
在一些实施方案中，三氧化硫源是三氧化硫和包含氮原子的有机分子的复合物。在一些实施方案中，包含氮原子的分子是三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、喹啉、吡啶、三丁胺、N-甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，三氧化硫源是三氧化硫和三甲胺的复合物。
在一些实施方案中，第二离子对的化学收率是相对于第一离子对的量至少约80％、至少约90％或至少约95％。在一些实施方案中，第二离子对的化学收率是相对于第一离子对的量从约95％至约99％。
在一些实施方案中，钠阳离子源包括醇化物盐(alkoxide salt)、碳酸盐、氢氧化物盐、醇化物盐、磷酸盐或六甲基二硅氮烷盐。在一些实施方案中，钠阳离子源包括甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
在一些实施方案中，工艺还包括将第一混合物加热至约25℃至约45℃。在一些实施方案中，工艺还包括过滤第二混合物以提供滤液。可以将滤液添加至MTBE以提供悬浮液，可以将该悬浮液过滤以提供包含第二离子对的渗余物。
在一些实施方案中，使第一离子对与钠阳离子源接触包括将第一离子对与约0.01％w/w至约0.1％w/w甲醇甲醇钠(methanolic sodium methoxide)混合以提供第一溶液，以及使第一溶液与约1％至约4％甲醇甲醇钠接触以提供第二混合物。
在一些实施方案中，工艺还包括过滤第二混合物以提供滤液。滤液可以通过使滤液通过木炭(诸如活性炭或活性木炭)来进一步纯化，以提供经处理的滤液。在一些实施方案中，用木炭处理滤液降低了氧化偶氮杂质含量。在一些实施方案中，经处理的滤液在减压下浓缩并且用MTBE再稀释以提供悬浮液。然后可以将悬浮液过滤以提供第二离子对作为渗余物。
药物组合物。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，该药物组合物包含Tie-2调节剂和第二化合物的混合物，其中：
(a)Tie-2调节剂和第二化合物中的每一个具有核心结构和在核心结构上的位置处结合至核心结构的氮原子取代基；
(b)Tie-2调节剂的核心结构与第二化合物的核心结构相同；
(c)氮原子取代基结合至的Tie-2调节剂的核心结构上的位置与氮原子取代基结合至的第二化合物的核心结构上的位置相同；
(d)Tie-2调节剂的氮原子取代基是-N(H)(E)，其中E是包含与氮原子结合的硫原子的基团；
(e)第二化合物的氮原子取代基是-NH2；并且
(f)药物组合物大体上不含溶剂。
在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，Tie-2调节剂构成混合物的至少约99.0％(a/a)，并且其中如通过液相色谱法测定确定的，第二化合物构成混合物的从约0.001％至约0.5％(a/a)、从约0.001％至约0.1％(a/a)、从约0.01％至约0.1％(a/a)或从约0.01％至约0.03％(a/a)。
在一些实施方案中，Tie-2调节剂的氮原子取代基是氨基磺酸酯基团。在一些实施方案中，第二化合物是Tie-2调节剂的脱磺酰化同源物。
在一些实施方案中，如通过HPLC确定的，组合物包含不大于约100ppm、不大于约50ppm、不大于约10ppm、不大于约5ppm或不大于约1ppm的第三化合物，其中第三化合物包含氧化偶氮部分。在一些实施方案中，固体包含从约0.01ppm至约100ppm、从约0.01ppm至约10ppm、约0.01ppm至约5ppm、从约0.01ppm至约1ppm或从约0.001ppm至约100ppm的第三化合物。在一些实施方案中，如通过HPLC确定的，组合物大体上不含第三化合物，其中第三化合物包含氧化偶氮部分。
在一些实施方案中，组合物包含具有Z-J-Z的结构的第三化合物，其中J是
在一些实施方案中，如通过HPLC确定的，组合物包含不大于约100ppm、不大于约50ppm、不大于约10ppm、不大于约5ppm或不大于约1ppm的第三化合物，其中第三化合物具有Z-J-Z的结构，其中J是
在一些实施方案中，Tie-2调节剂具有Q-Z的结构；并且第二化合物具有W-Z的结构，其中
Q是
W是H2N-；并且
每个Z是核心结构。
在一些实施方案中，每个Z是：
其中
Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Tie-2调节剂构成混合物的至少约99.0％(w/w)，并且其中第二化合物构成混合物的从约0.001％至约0.5％、从约0.001％至约0.1％(w/w)、从约0.01％至约0.1％(w/w)或从约0.01％至约0.03％(w/w)。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且X是亚烷基。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的杂芳基；并且X是亚甲基。
在一些实施方案中，每个Z是：
其中：
Aryl2是被取代的杂芳基；L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的噻唑部分；L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，每个Z是：
在一些实施方案中，每个Z是：
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是烷基。
在一些实施方案中，每个Z是：
在一些实施方案中，每个Z是：
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，每个Z是：
在一些实施方案中，每个Z是：
在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，Tie-2调节剂构成混合物的至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％或至少约99.8％(a/a)。在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，Tie-2调节剂构成混合物的从约99.3％至约99.5％、约99.3％至约99.6％或约99.3％至约99.7％(a/a)。
在一些实施方案中，如通过液相色谱法测定确定的，第二化合物构成混合物的从约0.001％至约0.1％、约0.01％至约0.1％或约0.01％至约0.03％(a/a)。
在一些实施方案中，Tie-2调节剂是Tie-2激活剂。在一些实施方案中，Tie-2调节剂是HPTPβ抑制剂。
氧化偶氮化合物。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有U-J-U的结构的氧化偶氮化合物，其中J是
在一些实施方案中，每个U是：
其中
Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且X是亚烷基。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的杂芳基；并且X是亚甲基。
在一些实施方案中，每个U是：
其中：
Aryl2是被取代的杂芳基；L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
在一些实施方案中，Aryl2是被取代的噻唑部分；L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，每个U是：
在一些实施方案中，每个U是：
在一些实施方案中，Aryl2是：
其中：
Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是烷基。
在一些实施方案中，每个U是：
在一些实施方案中，每个U是：
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的烷基；Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；Re是H；并且Rf是杂芳基。
在一些实施方案中，每个U是：
在一些实施方案中，每个U是：
在一些实施方案中，氧化偶氮化合物是
在一些实施方案中，氧化偶氮化合物是
制剂。
本公开内容的药物组合物可以提供治疗有效量的HPTPβ的抑制剂。本公开内容的药物组合物可以提供治疗有效量的Tie-2的激活剂。
所公开的制剂可以包含一种或更多种药学上可接受的剂，所述药学上可接受的剂单独地或组合地可以使本文的化合物或其药学上可接受的盐增溶。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以从约0.1mg/mL至约100mg/mL、从约0.1mg/mL至约1mg/mL、从约0.1mg/mL至约5mg/mL、从约5mg/mL至约10mg/mL、从约10mg/mL至约15mg/mL、从约15mg/mL至约20mg/mL、从约20mg/mL至约25mg/mL、从约25mg/mL至约30mg/mL、从约30mg/mL至约35mg/mL、从约35mg/mL至约40mg/mL、从约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、从约50mg/mL至约55mg/mL、从约55mg/mL至约60mg/mL、从约60mg/mL至约65mg/mL、从约65mg/mL至约70mg/mL、从约70mg/mL至约75mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、从约80mg/mL至约85mg/mL、从约85mg/mL至约90mg/mL、从约90mg/mL至约95mg/mL或从约95mg/mL至约100mg/mL的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、约38mg/mL、约39mg/mL、约40mg/mL、约41mg/mL、约42mg/mL、约43mg/mL、约44mg/mL、约45mg/mL、约46mg/mL、约47mg/mL、约48mg/mL、约49mg/mL、约50mg/mL、约51mg/mL、约52mg/mL、约53mg/mL、约54mg/mL、约55mg/mL、约56mg/mL、约57mg/mL、约58mg/mL、约59mg/mL、约60mg/mL、约61mg/mL、约62mg/mL、约63mg/mL、约64mg/mL、约65mg/mL、约66mg/mL、约67mg/mL、约68mg/mL、约69mg/mL、约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL、约79mg/mL、约80mg/mL、约81mg/mL、约82mg/mL、约83mg/mL、约84mg/mL、约85mg/mL、约86mg/mL、约87mg/mL、约88mg/mL、约89mg/mL、约90mg/mL、约91mg/mL、约92mg/mL、约93mg/mL、约94mg/mL、约95mg/mL、约96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL或约100mg/mL的量存在于制剂中。
本文公开的制剂可以通过添加添加剂或剂(例如，环糊精部分)而变得更可溶。制剂的溶解度的改善可以增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约450％或约500％。
本文公开的制剂可以在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约一年内是稳定的。本文公开的制剂可以例如在约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃是稳定的。
醇类
增溶剂的非限制性实例包括有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括醇，例如C1-C4直链烷基醇、C3-C4支链烷基醇、乙醇、甘油、2-羟基丙醇、丙二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇；被取代的或未被取代的芳基醇和苄醇。
环糊精类
环糊精类的非限制性实例包括β-环糊精、甲基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(DMβCD)、α-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精(HPγCD)和磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)钠盐。环糊精可以具有大的环状结构，该环状结构具有穿过该结构的中心的通道。环糊精的内部可以是疏水性的，并且有利地与疏水性分子相互作用。由于若干个羟基基团暴露于本体溶剂，环糊精的外部可以是高度亲水性的。在环糊精的通道中捕获疏水性分子诸如本文公开的化合物可以导致形成通过非共价疏水性相互作用稳定的复合物。该复合物在水中可以是可溶的，并且将捕获的疏水性分子携带到本体溶剂中。
本公开内容的制剂可以包含随机甲基化的β-环糊精(RAMEB或RMCD)。本公开内容的制剂可以包含RAMEB，该RAMEB包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个或至少21个甲基基团。
公开的增溶体系包括2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。2-羟丙基-β-环糊精[CAS号128446-35-5]作为CavitronTM是可商购的。2-羟丙基-β-环糊精，也被描述为羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或HPβCD，可以由以下式中的任一个表示：
CavitronTM的平均分子量为约1396Da，其中平均取代度为每个环葡萄糖单元从约0.5个至约1.3个单元的2-羟丙基。
在一种实施方案中，本文公开的制剂可以包括约20份本文的化合物或其药学上可接受的盐比约1份增溶体系(约20:约1)至约1份本文的化合物或其药学上可接受的盐比约20份增溶体系(约1:约20)的比。例如，包含约100mg的本文的化合物或其药学上可接受的盐的制剂可以包含从约5mg至约2000mg的增溶剂，诸如环糊精。在另一种实施方案中，该比可以是基于与增溶体系的数目或摩尔数相比的化合物的数目或摩尔数。
以下是本文的化合物与增溶剂诸如环糊精的比例的非限制性实例。以下实例可选择地描述了增溶剂诸如环糊精与本文的化合物的比。该比可以是：约20:约1；约19.9:约1；约19.8:约1；约19.7:约1；约19.6:约1；约19.5:约1；约19.4:约1；约19.3:约1；约19.2:约1；约19.1:约1；约19:约1；约18.9:约1；约18.8:约1；约18.7:约1；约18.6:约1；约18.5:约1；约18.4:约1；约18.3:约1；约18.2:约1；约18.1:约1；约18:约1；约17.9:约1；约17.8:约1；约17.7:约1；约17.6:约1；约17.5:约1；约17.4:约1；约17.3:约1；约17.2:约1；约17.1:约1；约17:约1；约16.9:约1；约16.8:约1；约16.7:约1；约16.6:约1；约16.5:约1；约16.4:约1；约16.3:约1；约16.2:约1；约16.1:约1；约16:约1；约15.9:约1；约15.8:约1；约15.7:约1；约15.6:约1；约15.5:约1；约15.4:约1；约15.3:约1；约15.2:约1；约15.1:约1；约15:约1；约14.9:约1；约14.8:约1；约14.7:约1；约14.6:约1；约14.5:约1；约14.4:约1；约14.3:约1；约14.2:约1；约14.1:约1；约14:约1；约13.9:约1；约13.8:约1；约13.7:约1；约13.6:约1；约13.5:约1；约13.4:约1；约13.3:约1；约13.2:约1；约13.1:约1；约13:约1；约12.9:约1；约12.8:约1；约12.7:约1；约12.6:约1；约12.5:约1；约12.4:约1；约12.3:约1；约12.2:约1；约12.1:约1；约12:约1；约11.9:约1；约11.8:约1；约11.7:约1；约11.6:约1；约11.5:约1；约11.4:约1；约11.3:约1；约11.2:约1；约11.1:约1；约11:约1；约10.9:约1；约10.8:约1；约10.7:约1；约10.6:约1；约10.5:约1；约10.4:约1；约10.3:约1；约10.2:约1；约10.1:约1；约10:约1；约9.9:约1；约9.8:约1；约9.7:约1；约9.6:约1；约9.5:约1；约9.4:约1；约9.3:约1；约9.2:约1；约9.1:约1；约9:约1；约8.9:约1；约8.8:约1；约8.7:约1；约8.6:约1；约8.5:约1；约8.4:约1；约8.3:约1；约8.2:约1；约8.1:约1；约8:约1；约7.9:约1；约7.8:约1；约7.7:约1；约7.6:约1；约7.5:约1；约7.4:约1；约7.3:约1；约7.2:约1；约7.1:约1；约7:约1；约6.9:约1；约6.8:约1；约6.7:约1；约6.6:约1；约6.5:约1；约6.4:约1；约6.3:约1；约6.2:约1；约6.1:约1；约6:约1；约5.9:约1；约5.8:约1；约5.7:约1；约5.6:约1；约5.5:约1；约5.4:约1；约5.3:约1；约5.2:约1；约5.1:约1；约5:约1；约4.9:约1；约4.8:约1；约4.7:约1；约4.6:约1；约4.5:约1；约4.4:约1；约4.3:约1；约4.2:约1；约4.1:约1；约4:约1；约3.9:约1；约3.8:约1；约3.7:约1；约3.6:约1；约3.5:约1；约3.4:约1；约3.3:约1；约3.2:约1；约3.1:约1；约3:约1；约2.9:约1；约2.8:约1；约2.7:约1；约2.6:约1；约2.5:约1；约2.4:约1；约2.3:约1；约2.2:约1；约2.1:约1；约2:约1；约1.9:约1；约1.8:约1；约1.7:约1；约1.6:约1；约1.5:约1；约1.4:约1；约1.3:约1；约1.2:约1；约1.1:约1；或约1:约1。
聚乙烯吡咯烷酮。
增溶剂的另一个非限制性实例是具有下式的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：
其中指数n为从约40至约200。PVP可以具有从约5500g/mol至约28,000g/mol的平均分子量。一个非限制性实例是具有约10,000g/mol的平均分子量的PVP-10。
聚亚烷基氧化物及其醚。
增溶剂的另一个非限制性实例包括聚亚烷基氧化物，以及醇或多元醇的聚合物。聚合物可以是混合的，或包含单一单体重复亚单位。例如，具有从约200至约20,000的平均分子量的聚乙二醇，例如PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1500、PEG4000、PEG 4600和PEG 8000。在相同的实施方案中，组合物包含一种或更多种选自PEG 400、PEG 1000、PEG 1450、PEG 4600和PEG 8000的聚乙二醇。
其他聚亚烷基氧化物是具有下式的聚丙二醇：
HO[CH(CH3)CH2O]xH
其中指数x表示聚合物中亚丙基氧基单元的平均数目。指数x可以由整数或分数表示。例如，具有8,000g/摩尔的平均分子量的聚丙二醇(PPG 8000)可以由下式表示：
HO[CH(CH3)CH2O]138H或HO[CH(CH3)CH2O]137.6H
或聚丙二醇可以由以下常见的速记符号表示：PPG 8000。
聚丙二醇的另一个实例可以具有从约1200g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，即，具有约8,000g/mol的平均分子量的聚丙二醇，例如，PPG 8000。
另一种增溶剂是聚山梨醇酯80(TweenTM 80)，该聚山梨醇酯80是山梨糖醇及其酐的针对每摩尔山梨糖醇和山梨糖醇酐与约20摩尔的环氧乙烷共聚所得的油酸酯。聚山梨醇酯80由脱水山梨糖醇单-9-十八烷酸酯聚(氧基-1,2-亚乙基)衍生物构成。
增溶剂还包括具有下式的泊洛沙姆：
HO(CH2CH2)y1(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OH
该泊洛沙姆是包括侧翼为两个聚亚乙基氧基单元的聚亚丙基氧基单元的非离子型嵌段共聚物。指数y1、y2和y3具有使得泊洛沙姆具有从约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量的值。
赋形剂。
本公开内容的药物组合物可以是本文描述的任何药物化合物与其他化学组分的组合，所述其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或赋形剂。药物组合物有助于向生物体施用化合物。药物组合物可以通过多种形式和途径作为药物组合物以治疗有效量施用，所述多种形式和途径包括例如静脉内施用、玻璃体内施用、皮下施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、气雾剂施用、肠胃外施用、眼施用、肺施用、经皮施用、阴道施用、耳施用、鼻施用和局部施用。
药物组合物可以以局部方式或全身方式施用，例如，经由将化合物直接注射到器官中，任选地以储库型制剂或持续释放制剂。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。快速释放形式可以提供立即释放。延长释放制剂可以提供受控释放或持续的延迟释放。
对于口服施用，药物组合物可以通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合而被容易地配制。这样的载体可以用于配制片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆料、悬浮液等，用于通过受试者口服摄入。
用于口服使用的药物制品可以通过以下来获得：将一种或更多种固体赋形剂与本文描述的一种或更多种化合物混合，任选地研磨所得到的混合物，并且如果需要则在添加合适的助剂之后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。芯可以被提供合适的包衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，该浓缩的糖溶液可以包含赋形剂诸如阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以被添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合(push fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。在一些实施方案中，胶囊包括包含药物明胶、牛明胶和植物明胶中的一种或更多种的硬明胶胶囊。明胶可以被碱性加工。推入配合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁以及稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮在合适的液体中，所述合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂以适合于这样的施用的剂量提供。
对于含服施用或舌下施用，组合物可以是片剂、锭剂或凝胶。
肠胃外注射剂可以被配制成用于团注注射(bolus injection)或连续输注。药物组合物可以呈适合于作为油性媒介物或水性(aqueous)媒介物中的无菌的悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可以包含配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可以被制备为油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的剂，以允许制备高度浓缩的溶液。可选择地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌无热原水构建。
活性化合物可以被局部施用，并且可以被配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、加药的棒(medicated stick)、香膏、乳膏和软膏。这样的药物组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。
适合于活性化合物的经皮施用的制剂可以采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以是溶解或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。这样的贴剂可以被构造成用于药物化合物的连续递送、脉冲式递送或按需递送。经皮递送可以借助于离子电渗贴剂来完成。另外，经皮贴剂可以提供受控递送。吸收的速率可以通过使用速率控制膜或通过将化合物捕集在聚合物基质或凝胶内来减慢。相反，吸收增强剂可以用于增加吸收。吸收增强剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如，经皮装置可以呈绷带的形式，所述绷带包括背衬构件、包含化合物和载体的储器、用于以受控的速率和预定的速率在延长的时间段内将化合物递送至受试者的皮肤的速率控制屏障、以及将该装置固定至皮肤或眼睛的粘合剂。
对于通过吸入施用，活性化合物可以呈气雾剂、雾或粉末的形式。药物组合物通过使用合适的推进剂从加压的包装或喷雾器以气雾剂喷雾呈递的形式被方便地递送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，可以通过提供递送计量的量的阀来确定剂量单位。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成容纳化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物还可以被配制成直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，该直肠组合物包含常规的栓剂基质诸如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮和PEG。在栓剂形式的组合物中，可以使用低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物。
在实践本文提供的治疗或用途的方法时，治疗有效量的本文描述的化合物以药物组合物被施用至患有待治疗的疾病或状况的受试者。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如人类。治疗有效量可以取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所使用的化合物的效能以及其他因素而广泛地变化。化合物可以单独地使用或与作为混合物的组分的一种或更多种治疗剂组合使用。
药物组合物可以使用包含赋形剂和助剂的一种或更多种生理学上可接受的载体来配制，该生理学上可接受的载体有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制品。制剂可以取决于所选择的施用途径进行修改。包含本文描述的化合物的药物组合物可以例如通过混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺来制造。
药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及作为游离酸形式或药学上可接受的盐形式的本文描述的化合物。本文描述的方法和药物组合物包括使用结晶形式(还被称为多晶型物)，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
用于制备包含本文描述的化合物的组合物的方法包括将所述化合物与一种或更多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体组合物、半固体组合物或液体组合物。固体组合物包括，例如，粉末、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括，例如，化合物溶解在其中的溶液，包含化合物的乳液，或包含含有如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括，例如，凝胶、悬浮液和乳膏。组合物可以呈液体溶液或悬浮液，适合于在使用之前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳液。这些组合物还可以包含少量的无毒的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。
适合用于本公开内容的剂型的非限制性实例包括饲养物(feed)、食物、药丸、锭剂、液体、酏剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、粉末、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶片(geltab)、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、栓剂、糖锭(troches)、水性悬浮液或油性悬浮液、软膏、贴剂、洗剂、洁齿剂、乳液、乳膏、滴剂、可分散的粉末或颗粒剂、在硬凝胶胶囊或软凝胶胶囊中的乳液、糖浆、植物性制剂(phytoceutical)、营养制剂及其任何组合。
本公开内容可以作为滴眼液施用。施用至受试者的每滴的平均体积可以是约5μl、约10μl、约15μl、约20μl、约30μl、约40μl、约50μl、约60μl、约70μl、约80μl、约90μl或约100μl。滴眼液可以包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约10.5％、约11％、约11.5％、约12％、约12.5％、约13％、约13.5％、约14％、约14.5％、约15％、约15.5％、约16％、约16.5％、约17％、约17.5％、约18％、约18.5％、约19％、约19.5％或约20％的本公开内容的化合物。滴剂可以包含约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约120mg/ml、约140mg/ml、约160mg/ml、约180mg/ml或约200mg/ml的本公开内容的化合物。施用至受试者的单独的剂量可以是约0.5μg、约1μg、约2μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约150μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约550μg、约600μg、约650μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或约2mg的本公开内容的化合物。在一些实施方案中，一天中可以一次或多次向眼睛施用多于一滴。
本公开内容中适合用于滴眼液的赋形剂的非限制性实例包括环糊精、α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、随机甲基-β-环糊精(RM-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(DMβCD)、盐水、硫酸氢钠、偏硫酸氢盐(metabisulfate)、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、苯扎氯铵、硼酸、透明质酸、羟丙甲纤维素、丙二醇、山梨酸钾、氯化钠、乙酸钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸、甘油、甘露糖醇、氨丁三醇、泰洛沙泊(tyloxapol)及其任何组合。
施用至受试者的单独的剂量可以是约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg的本公开内容的化合物。施用至受试者的单独的剂量可以是从约0.1mg至约25mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约75mg或约0.1mg至约100mg。施用至受试者的单独的剂量可以是从约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约20mg或约0.5mg至约30mg。在一些实施方案中，施用至受试者的单独的剂量可以是约10mg的本公开内容的化合物。在一些实施方案中，施用至受试者的单独的剂量可以是约15mg的本公开内容的化合物。在一些实施方案中，施用至受试者的单独的剂量可以是约20mg的本公开内容的化合物。在一些实施方案中，施用至受试者的单独的剂量可以是约30mg的本公开内容的化合物。在一些实施方案中，施用至受试者的本公开内容的化合物的单独的剂量可以是每天约15mg两次或每天约30mg。
适合用于本公开内容的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括制粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、植物纤维素材料和成球剂(spheronization agent)及其任何组合。
本公开内容的组合物可以是例如立即释放形式或受控释放制剂。立即释放制剂可以被配制成允许化合物快速起作用。立即释放制剂的非限制性实例包括可容易溶解的制剂。受控释放制剂可以是这样的药物制剂，所述药物制剂已经被调整为使得药物释放速率和药物释放概况可以与生理学要求和时间治疗要求相匹配，或者可选择地已经被配制成实现药物以程序化的速率释放。受控释放制剂的非限制性实例包括颗粒剂、延迟释放颗粒剂、水凝胶(例如，合成来源或天然来源的水凝胶)、其他胶凝剂(例如，凝胶形成膳食纤维)、基于基质的制剂(例如，包含具有至少一种分散在其中的活性成分的聚合物材料的制剂)、基质内的颗粒剂、聚合物混合物和颗粒状团块(granular mass)。
所公开的组合物可以任选地包含从约0.001％至约0.005％重量/体积(weight byvolume)的药学上可接受的防腐剂。合适的防腐剂的一个非限制性实例是苄醇。
在一些实施方案中，受控释放制剂是延迟释放形式。延迟释放形式可以被配制成延迟化合物的作用持续延长的时间段。延迟释放形式可以被配制成延迟有效剂量的一种或更多种化合物的释放，例如持续约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时。
受控释放制剂可以是持续释放形式。持续释放形式可以被配制成在延长的时间段内持续例如化合物的作用。持续释放形式可以被配制成在约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时内提供有效剂量的本文描述的任何化合物(例如，提供生理学上有效的血液概况)。
药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可以例如在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第十七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中找到，其中每一个均通过引用以其整体并入。
所公开的方法包括施用与药学上可接受的载体组合的HPTPβ抑制剂或其药学上可接受的盐。载体可以被选择成使活性成分的任何降解最小化，并且使受试者中的任何不良副作用最小化。
所公开的方法包括施用与药学上可接受的载体组合的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐。载体可以被选择成使活性成分的任何降解最小化，并且使受试者中的任何不良副作用最小化。
Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐可以被方便地配制成包含一种或更多种药学上可接受的载体的药物组合物。参见例如，E.W.Martin Mack Pub.Co.,Easton,PA的Remington’s Pharmaceutical Sciences,最新版，其公开了可以与本文描述的化合物的制剂的制备结合使用的制备药物组合物的典型载体和常规方法，并且通过引用并入本文。这样的药物可以是用于将组合物施用至人类和非人类的标准载体，包括溶液，诸如无菌水、盐水和在生理pH的缓冲溶液。其他组合物可以根据标准程序施用。例如，药物组合物还可以包含一种或更多种另外的活性成分，诸如抗微生物剂、抗炎剂和麻醉剂。
药学上可接受的载体的非限制性实例包括盐水溶液、林格氏溶液和右旋糖溶液。该溶液的pH可以为从约5至约8，并且可以为从约7至约7.5。另外的载体包括持续释放制品，诸如包含Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐的固体疏水性聚合物的半透性基质，其中该基质呈成形的物品诸如膜、脂质体、微粒和微胶囊的形式。
所公开的方法涉及将Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐作为药物组合物的一部分施用。所公开的方法涉及将HPTPβ抑制剂或其药学上可接受的盐作为药物组合物的一部分施用。在多种实施方案中，本公开内容的组合物可以包含液体，该液体包含在溶液中、在悬浮液中或在两者中的活性剂。液体组合物可以包括凝胶。在一种实施方案中，液体组合物是水性的。可选择地，该组合物可以采取软膏的形式。在另一种实施方案中，该组合物是原位可胶凝的水性组合物。在一些实施方案中，该组合物是原位可胶凝的水溶液。
除了本文公开的化合物之外，药物制剂还可以包含另外的载体以及增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂。药物制剂还可以包含一种或更多种另外的活性成分，诸如抗微生物剂、抗炎剂或麻醉剂。
赋形剂可以像作为惰性填充剂一样简单且直接地发挥作用，或者如本文使用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送至胃。
Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐还可以存在于液体、乳液或悬浮液中，以用于将活性治疗剂以气雾剂形式递送至身体的腔室，诸如鼻、喉或支气管通道。这些制品中的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与其他配混剂(compounding agent)的比例可以随剂型需要而变化。
取决于预期的施用模式，作为所公开的方法的一部分施用的药物组合物可以呈固体剂型、半固体剂型或液体剂型的形式，诸如例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶，例如，呈适合于单次施用精确剂量的单位剂型。如上文提到的，所述组合物可以包含与药学上可接受的载体组合的有效量的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐，并且此外，可以包含其他药剂、药物剂、载体、辅料、稀释剂等。
对于固体组合物，无毒的固体载体包括例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。在一种实施方案中，制备包含约4mg/0.1mL液体的量的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐的组合物。液相包含无菌水和适当量的糖或多糖。
药物组合物。
包含本文描述的化合物的药物组合物可以被施用以用于预防性治疗或治疗性治疗。组合物可以包含任何数目的活性剂。在治疗性应用中，组合物可以以足以治愈(cure)或至少部分地阻止疾病或状况的症状，或者治愈(cure)、治愈(heal)、改善、减少、减轻、缓解疾病或状况或降低疾病或状况的可能性的量被施用至已经患有疾病或状况的受试者。化合物也可以被施用以减轻或降低发展、感染(contracting)或恶化状况的可能性。有效用于此用途的量可以基于疾病或状况的严重程度和进程、先前的疗法、受试者的健康状态、重量、对药物的响应以及治疗医师的判断而变化。
多种治疗剂可以以任何顺序施用或同时施用。如果同时地，则多种治疗剂可以以单一、统一的形式或以多种形式，例如作为多个单独的丸剂或注射剂提供。化合物可以一起或单独地被包装在单个包装或多于一个包装中。治疗剂中的一种或全部可以以多次剂量给予。如果不同时，则多次剂量之间的时机可以变化。
本文描述的化合物和组合物可以被包装为试剂盒。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种试剂盒，该试剂盒包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及关于该试剂盒在治疗本文描述的状况中的使用的书面说明。在一些实施方案中，本公开内容提供了一种试剂盒，该试剂盒包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、抗体，以及关于该试剂盒在治疗本文描述的状况中的使用的书面说明。
本文描述的化合物可以在疾病或状况发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时机可以变化。例如，化合物可以被用作预防剂，并且可以被连续地施用至具有状况或疾病的倾向的受试者，以便减轻或降低疾病或状况的发生的可能性。可以在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地向受试者施用化合物和组合物。化合物的施用可以在症状发作的前48小时内、在症状发作的前24小时内、在症状发作的前6小时内或在症状发作的3小时内开始。初始施用可以使用本文描述的任何制剂经由任何可行的途径，诸如通过本文描述的任何途径进行。
可以在检测到或怀疑疾病或状况的发作之后，在可行的情况下尽快地施用化合物，并且持续治疗疾病所必需的时间长度，诸如例如从约1个月至约3个月。在一些实施方案中，本文公开的化合物在受试者的一生中施用。在一些实施方案中，化合物可以被施用的时间长度可以是约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约9周、约10周、约11周、约12周、约3个月、约13周、约14周、约15周、约16周、约4个月、约17周、约18周、约19周、约20周、约5个月、约21周、约22周、约23周、约24周、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年、约4.5年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年。对于每名受试者，治疗的长度可以变化。
本文描述的药物组合物可以呈适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成包含适当量的一种或更多种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈包含离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的可注射剂(injectable)、小瓶或安瓿。水性悬浮液组合物可以被包装在单剂量的不可重新封闭的容器(single-dose non-reclosablecontainer)中。多剂量的可重新封闭的容器可以例如与防腐剂组合使用或不与防腐剂组合使用。用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如，以安瓿或以具有防腐剂的多剂量容器。
本文描述的Tie-2激活剂可以以从约1mg至约5mg、从约5mg至约10mg、从约10mg至约15mg、从约15mg至约20mg、从约20mg至约25mg、从约25mg至约30mg、从约30mg至约35mg、从约35mg至约40mg、从约40mg至约45mg、从约45mg至约50mg、从约50mg至约55mg、从约55mg至约60mg、从约60mg至约65mg、从约65mg至约70mg、从约70mg至约75mg、从约75mg至约80mg、从约80mg至约85mg、从约85mg至约90mg、从约90mg至约95mg、从约95mg至约100mg、从约100mg至约125mg、从约125mg至约150mg、从约150mg至约175mg、从约175mg至约200mg、从约200mg至约225mg、从约225mg至约250mg或从约250mg至约300mg的范围存在于组合物中。
本文描述的Tie-2激活剂可以以约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg或约300mg的量存在于组合物中。
用Tie-2激活剂治疗受试者。
本公开内容提供了用Tie-2的激活剂或HPTPβ的抑制剂治疗罹患血管紊乱的受试者的方法。受试者可以是人类。治疗可以包括在临床试验中治疗人类。治疗可以包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含一种或更多种在整个公开内容中描述的Tie-2激活剂。治疗可以包括向受试者施用促进Tie-2分子的磷酸化的疗法。
本公开内容提供了用治疗有效量的Tie-2的激活剂或HPTPβ的抑制剂治疗罹患血管紊乱的受试者的方法。受试者可以是人类。治疗可以包括在临床试验中治疗人类。治疗可以包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含一种或更多种在整个公开内容中描述的Tie-2激活剂。治疗可以包括向受试者施用促进Tie-2分子的磷酸化的疗法。治疗有效量可以是从约0.1mg至约100mg或从约0.5mg至约30mg。
用于施用的可能受试者的非限制性实例包括以下。受试者可以是人类、非人类灵长类动物诸如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；以及实验室动物，包括大鼠、小鼠和豚鼠。受试者可以是任何年龄。受试者可以是，例如，老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、学步儿童和婴儿。
本文描述的受试者可以表达Ang-1。本文描述的受试者可以表达Ang-2。本文描述的受试者可以表达Ang-1和Ang-2两者。
实施例
实施例1:中间体F-2的制备。
(甲氧基羰基)-L-苯丙氨酸(F-2)的制备。
在氮气气氛下将L-苯丙氨酸(13.6kg)悬浮在水中(39.2kg)，并且将悬浮液冷却至3℃。然后经由添加管线添加30％(w/w)氢氧化钠水溶液(33.3kg)，并且在添加期间将温度保持在低于15℃。使用水(3.4kg)将任何剩余的氢氧化钠溶液从添加管线冲洗到反应容器中。将反应混合物冷却至-12℃，并且然后将氯甲酸甲酯(10.6kg)经2小时缓慢添加至反应混合物。在整个添加中，将反应混合物的温度保持在低于0℃。在添加完成之后，使用MTBE(4.8kg)将任何剩余的氯甲酸甲酯从添加管线冲洗到反应容器中。在0℃搅拌20分钟之后，取出样品并且提交用于UPLC分析(方法1，实施例6)。未检测到副产物G-1，并且8％的L-苯丙氨酸残留在反应混合物中。
在0℃搅拌持续另外8.5小时之后，添加MTBE(37.4kg)，并且允许反应经1小时升温至18℃。经1.5小时添加15.5kg的37％(w/w)盐酸，并且在整个添加中将温度保持在低于25℃。在添加完成之后，使用氮气和水(10kg)将任何剩余的盐酸溶液从添加管线冲洗到反应容器中，并且将混合物搅拌持续10分钟。经由比色条确定反应混合物的pH是0。允许反应经30分钟升温至22℃，并且搅拌持续1小时，之后停止搅拌，并且允许内容物沉降持续40分钟。从双相混合物中排出水相，并且然后向剩余的有机相中添加25％氯化钠水溶液(32.1kg)。将混合物搅拌持续40分钟，之后停止搅拌，并且允许内容物沉降持续30分钟。然后将水相从混合物中排出。然后将MTBE(81.6kg)添加至剩余的有机相，并且在60℃在环境压力经由蒸馏将所得到的混合物浓缩至55升。如通过卡尔费休(Karl Fischer)分析确定的，浓缩物的水含量是0.9％(w/w)。过滤浓缩物，并且使用MTBE(23.7kg)从反应容器中冲洗任何剩余的浓缩物，并且过滤到滤液容器中以提供70kg的F-2在MTBE中的24.1％w/w溶液，该溶液直接用于下一个合成步骤。
二聚体G-1形成研究。
在高于0℃的温度添加过量的氯甲酸甲酯可以导致副产物G-1的形成。在室温将两份的1.33当量的氯甲酸甲酯添加至L-苯丙氨酸在水性NaOH中的溶液(30％w/w)。在添加期间，反应温度从20℃上升至39℃。通过UPLC的分析(方法1，实施例6)揭示了副产物G-1(5％a/a)的存在。
然后在0℃使用一定量的氯甲酸甲酯重复相同的反应，这提供不大于93％(1.33当量)的转化率。未检测到副产物G-1。
实施例2：((S)-1-(((S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸甲酯(F-3)的制备。
在2-MeTHF中的反应。
将B-1(17kg)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(8kg)装入反应容器，并且然后用N2气体吹扫。将2-甲基四氢呋喃(236.3kg)和41kg的由实施例1中描述的先前步骤获得的F-2在MTBE中的溶液(24.1％w/w F-2)添加至反应容器，并且然后在搅拌的同时将内容物升温至30℃。然后经2小时缓慢添加N-甲基吗啉(9.8kg)。在整个添加中，将反应混合物的温度保持在低于35℃。在添加完成之后，使用2-甲基四氢呋喃(8kg)将任何剩余的N-甲基吗啉从添加管线冲洗到反应容器中。将反应混合物在30℃搅拌持续8小时。然后添加水(84.5kg)，并且将所得到的混合物加热至40℃。允许反应混合物静置持续30分钟，搅拌持续30分钟，然后允许静置持续另30分钟。从反应容器中排出底部水层，并且以类似的方式重复洗涤另外两次。
然后经由蒸馏(约50±5℃在300mmHg-400mmHg)将剩余的有机相浓缩至129升，并且然后用139.4kg的2-甲基四氢呋喃稀释所得到的浓缩物。然后经由蒸馏(约50±5℃在300mmHg-400mmHg)将稀释的混合物浓缩至189升，再次用139.4kg的2-甲基四氢呋喃稀释，并且最后一次经由蒸馏(60℃，在400mmHg)浓缩至196升。将浓缩的反应混合物冷却至约25℃，添加MTBE(171.6kg)，并且将所得到的悬浮液在25℃搅拌持续30分钟。然后过滤悬浮液，用80.2kg的MTBE洗涤渗余物，并且用79.9kg的MTBE再次洗涤渗余物。然后在真空下(45℃，在10mmHg)干燥渗余物持续20小时以提供作为白色固体的F-3(10.4kg)。
工艺流分析。
在室温将2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(38.8g)、B-1(85g)和2-MeTHF(1102g)添加至反应容器。在氮气气氛和适度搅拌下将F-2MTBE的溶液(37.22％w/w，133.2g)用2-MeTHF(200mL)冲洗到反应器中。将温度调节至22℃，并且经3h 45min缓慢添加N-甲基吗啉(NMM)(47g)，使得温度保持在20℃和30℃之间。将反应混合物在22℃搅拌持续另外75min，随后经由UPLC测定分析反应混合物的样品。B-1检测不到，并且F-2相对于F-3以11.4面积％存在。然后将反应混合物在22℃搅拌持续18小时(过夜)，并且再次经由UPLC测定分析。B-1仍然检测不到，并且F-2相对于F-3以4.7面积％存在。然后向混合物中添加蒸馏水(856g)。将混合物在氮气下高速搅拌持续2h，之后缓慢排出水层。水层的pH是5-6。向有机层中添加蒸馏水(856g)。将混合物在氮气下中速搅拌持续30分钟。将水层缓慢排出。水层的pH是5-6。然后将MTBE(856g)添加至有机层。在室温在氮气下搅拌30分钟之后，过滤悬浮液，并且用MTBE(408g)冲洗滤饼。将湿饼在45℃在真空下进一步干燥持续10h以提供作为灰白色固体的F-3(86％收率，UPLC纯度：100％，(方法2，实施例6))。
通过UPLC(方法2，实施例6)分析工艺流。第一次水洗涤和第二次水洗涤去除了N-甲基吗啉盐和HDMT，它们在随后的MTBE洗涤和MTBE母液中未被检测到。少于0.1％(w/w)的F-3在水洗涤中损失，并且少于6％(w/w)的F-3在MTBE母液和MTBE冲洗中损失。水洗涤和MTBE冲洗将F-2的未反应水平从反应完成时的13.4％(a/a)降低至最终分离的F-3中的0.1％(a/a)。
在THF中的反应。
B-1(121.2g)和THF(1573mL)在配备有机械搅拌器的3颈5L圆底烧瓶中组合，在室温搅拌持续10分钟-30分钟，并且过滤。然后将滤液与2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(50.23g)和THF(242mL)在第二个3颈、5L圆底烧瓶中组合，并且添加236.63g的在MTBE中的F-2的溶液(27％w/w)。将所得到的混合物在20℃-25℃搅拌以提供澄清的淡黄色溶液，并且以受控速率添加N-甲基吗啉(NMM，11g，0.4当量)，使得反应溶液的温度不超过30℃。在NMM的添加期间，观察到NMM-Br沉淀为稀浆料。将混合物在20℃-30℃搅拌持续50min-70min，并且在20℃-30℃添加第二份的NMM(11g，0.4当量)。将混合物在20℃-30℃进一步搅拌持续50分钟-70分钟，之后在20℃-30℃添加第三份的NMM(5g，0.2当量)，并且将混合物在20℃-30℃再次搅拌持续50分钟-70分钟。然后添加最后一份的NMM(32g，1.2当量)，并且将混合物在20℃-30℃搅拌持续90分钟-120分钟，在20℃-25℃搅拌持续4小时至6小时，并且在0℃-5℃搅拌持续2小时至4小时。过滤所得到的粘稠的白色浆料，并且用MTBE(2×242mL)、MeOH(2×242mL)和另一部分的MTBE(2×242mL)洗涤滤饼以提供292g的潮湿的灰白色固体。
然后将灰白色固体与DI水(1210mL)在3颈、5-L圆底烧瓶中组合并且搅拌。添加THF(605mL)以提供粘稠的白色浆料。将浆料在20℃-25℃搅拌持续4小时至6小时，并且然后过滤。将滤饼用2：1的水/THF(v/v，2×242mL，20℃-25℃)洗涤，并且然后用MTBE(2×242mL，20℃-25℃)洗涤以提供160g的作为潮湿的灰白色固体的F-3。
实施例3：中间体F-4的制备。
将F-3(16kg)和4.9％w/w碳载钯(3.7kg，56.2％H2O)添加至反应容器，然后将该反应容器用N2加压至约40psi，并且然后减压。将反应器以类似的方式加压和减压再两次，并且然后添加2-甲基四氢呋喃(220.8kg)。将混合物加热至45℃，并且在该温度保持持续约30分钟。然后将反应器用氢气加压至30psi并且减压，同时保持45±5℃的温度。将反应器以类似的方式加压和减压再两次，然后将反应器用氢气最后加压至34psi至36psi。根据需要向容器中添加另外的氢气，以在12小时时间段内保持压力在34psi和36psi之间，同时保持45℃的温度。然后将容器减压，用氮气吹扫，并且取出样品用于HPLC分析，HPLC分析指示0.1％的起始材料残留在混合物中。过滤反应混合物以去除碳载钯，并且用2-甲基四氢呋喃(38.4kg)冲洗渗余物。然后在环境压力在75℃经由蒸馏将合并的滤液浓缩至127升，确保蒸馏物不达到高于80℃的温度。允许浓缩物冷却至低于60℃，并且用89.6kg的MTBE稀释浓缩物，同时保持至少48℃的温度。然后将混合物在55℃搅拌持续1小时，经2.5小时冷却至10℃，并且在10℃搅拌持续另外30分钟。然后将所得到的悬浮液过滤，并且用冷却至5℃的第一份的MTBE(55.9kg)洗涤渗余物，并且然后用冷却至5℃的第二份的MTBE(35.3kg)再次洗涤。然后将经洗涤的渗余物在真空下干燥持续22小时(45℃，在8mmHg-10mmHg)以获得作为白色粉末的F-4(12.6kg，84％收率)。UPLC：100.00％化合物F-4(方法3，实施例6)。
实施例4：化合物1的制备。
F-5((4-((S)-2-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸三甲基铵)的制备
将F-4(12.4kg)、三氧化硫三甲胺复合物(5.7kg)和四氢呋喃(65.8kg)添加至用氮气吹扫的反应容器。将所得到的混合物在22℃搅拌持续10分钟，并且然后添加三乙胺(0.2kg)。用四氢呋喃(9kg)洗涤添加管线，以将任何剩余的试剂冲洗到反应容器中。将所得到的混合物加热至37℃并且搅拌持续5小时。然后取出样品用于UPLC分析(方法4，实施例6)，该UPLC分析指示1％的F-4残留在反应混合物中。将反应混合物冷却至22℃并且搅拌持续2小时，并且将内容物过滤并且排入另一个容器中，使用四氢呋喃冲洗(20.5kg)以促进转移。将MTBE(97.2kg)添加至单独的反应容器并且冷却至15℃，并且在搅拌的同时经2.5小时缓慢添加四氢呋喃溶液。在添加完成后，使用四氢呋喃(4.8kg)将任何剩余溶液从添加管线冲洗到反应容器中。然后将混合物在10℃搅拌持续2小时，并且将所得到的悬浮液在10℃过滤。将渗余物用第一份的MTBE(30.4kg)洗涤，用第二份的MTBE(31.9kg)洗涤，并且然后用第三份的MTBE(10.6kg)洗涤。将渗余物在真空下干燥(30℃，在10mmHg)持续25小时以提供作为灰白色固体的F-5(15.5kg)。
(4-((S)-2-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸钠(化合物1)的制备
用MTBE后处理的反应。
将甲醇钠(NaOMe)(119.3g)和甲醇(137kg)添加至用氮气吹扫的反应容器，并且在22℃搅拌持续20分钟，并且然后将一半的溶液转移至包含化合物F-5(15.5kg)的单独的经氮气吹扫的反应容器。将混合物在22℃搅拌持续20分钟，然后添加NaOMe的甲醇溶液的剩余部分，并且将所得到的混合物在22℃搅拌持续1.5小时。将另一部分的NaOMe(1.6kg)添加至单独的经氮气吹扫的容器，并且在甲醇(53kg)中稀释以提供第二甲醇NaOMe溶液。然后将第二甲醇溶液的温度调节至21℃，并且经30分钟缓慢添加至包含化合物F-5的溶液。在添加完成后，将混合物搅拌持续1小时。然后通过活性炭滤筒过滤混合物，并且用甲醇(78kg)冲洗过滤器垫，然后可以将过滤器垫干燥。将滤液在反应容器中合并，使用甲醇(10kg)将任何剩余的滤液冲洗到容器中。然后在真空下(20℃，在100mmHg)将合并的滤液浓缩至115升，并且然后在23℃经30分钟缓慢添加MTBE(127.4kg)。将所得到的悬浮液过滤，并且将渗余物用MTBE(48kg)洗涤。在搅拌持续15分钟之后，将经洗涤的渗余物在35℃在全真空下干燥持续140小时以提供作为白色至米色/棕褐色固体的化合物1(11.9kg，81％收率来自F-4)。UPLC：99％(a/a)化合物1。化合物F-4低于定量限(方法4，实施例6)。
也根据方法5、实施例6分析分离的固体，并且化合物G-2低于检测限(＜0.8ppm)。
没有活性炭过滤的反应。
用甲醇(328.6kg)稀释在甲醇(0.6017kg)中的25％(W/W)甲醇钠，并且在氮气下搅拌持续14分钟并且调节至22℃的温度。然后将一部分稀释的甲醇钠溶液(7.0436kg)在氮气下经4分钟的时间段添加至包含化合物F-5(20.7kg)的容器以提供白色沉淀物。然后将所得到的溶液在22℃搅拌持续40分钟，并且经3分钟的时间段添加另一部分稀释的甲醇钠溶液(0.908kg)。然后将所得到的溶液在22℃搅拌持续30分钟，并且经3分钟的时间段添加另一部分稀释的甲醇钠溶液(0.4558kg)。将所得到的混合物在22℃搅拌持续30分钟。然后将混合物在惰性气氛下过滤，用16.4kg甲醇洗涤反应容器和过滤器垫。将合并的滤液和洗涤溶液再次过滤，用16.2kg的甲醇洗涤。然后将合并的滤液和洗涤液冷却至10℃，并且在30℃-40℃的夹套温度在真空下将滤液浓缩至170L的体积。将浓缩的滤液冷却至22℃，并且经43分钟的时间段经由另外的漏斗添加MTBE(161.4kg)以提供粘稠的白色浆料。将浆料在22℃搅拌持续17分钟，并且然后在氮气下过滤，用61.5kg MTBE洗涤。通过过滤器接收器对滤饼施加真空，并且用氮气流平衡真空。打破真空并且每1小时至2小时搅拌滤饼持续27小时以提供自由流动的固体。通过再次对过滤器接收器施加真空使残余溶剂的含量进一步降低，用喷射通过水的氮气平衡真空持续24小时，并且然后用干燥氮气平衡真空持续22小时以提供作为白色固体的化合物1(16.4kg，91％收率，UPLC：99.38％(a/a))。在分离的固体中存在165ppm的化合物G-2(UPLC方法5，实施例6)。
用醇后处理的反应(来自F-4)。
在氮气气氛下，在50L反应器中装载化合物F-4(1.3111kg)、N-甲基吗啉(0.4007kg)和THF(6.0207kg)。向所得到的浆料中添加三氧化硫三甲胺复合物(0.3944kg)。将反应加热至55℃并且搅拌持续4小时，然后冷却至22℃并且搅拌持续14小时，此时通过HPLC判断反应完成(化合物F-4＜2％)。将反应器排干并且用THF(1.3237kg)冲洗，并且将冲洗液添加至反应混合物。将反应混合物精密过滤(polish filter)返回到反应器中，用THF(1.3210kg)冲洗贮存容器(hold vessel)，并且将冲洗液精密过滤到反应器中。将反应混合物在减压下浓缩，同时保持内部温度低于35℃。第二次HPLC注射示出，仍剩余3％的起始材料。
为了驱动反应完成，停止蒸馏并且确定去除的THF的量(2.83kg)。装载新鲜的THF(2.8264kg)、N-甲基吗啉(0.012kg)和三氧化硫三甲胺复合物(0.0118kg)。将反应再加热至55℃并且搅拌持续4小时，然后冷却至22℃并且搅拌持续16小时，此时通过HPLC确定反应完成(化合物F-4＜2％)。用THF(1.3086kg)冲洗反应器，并且将冲洗液添加至反应混合物。将反应混合物精密过滤返回到反应器中，并且用THF(1.3038kg)冲洗贮存容器，并且将冲洗液精密过滤到反应器中。将反应混合物在减压下浓缩至7L，同时保持内部温度低于35℃。将在脱水醇(1.0491kg)中的氢氧化钠水溶液(50％w/w，0.2149kg)精密过滤到反应容器中。将反应混合物在减压下浓缩至5L，同时保持内部温度低于35℃。将脱水醇(5.2438kg)精密过滤到反应器中，并且将反应混合物真空蒸馏至约8L，同时保持内部温度低于35℃。将脱水醇(5.2482kg)精密过滤到反应器中，并且将反应混合物真空蒸馏至约12L，同时保持内部温度低于35℃。将脱水醇(5.2469kg)精密过滤到反应器中。将温度调节至20℃并且老化持续2小时，并且通过真空过滤收集固体。借助橡胶坝用脱水醇(1.3088kg)洗涤反应器和固体。将固体在没有热的情况下真空干燥持续73小时，并且然后在49℃持续18天，此时气相色谱法测定指示残余乙醇的量稳定在24,046ppm。将干燥的材料通过300μm筛以提供化合物1(1.3367kg，85％收率，根据HPLC的97％纯，1.513a/a％化合物F-4)。
实施例5：化合物在多种溶剂中的溶解度。
将实施例1-4的选定的中间体和化合物1以不同浓度溶解在多种溶剂中，并且在选定温度记录定性溶解度或定量溶解度。结果被总结在表1中。
表1
*S.C.＝饱和浓度。除非另外说明，否则观察是在17℃-22℃进行的。
实施例6：分析方法。
方法1。
使用以下分析方法评价实施例1的反应混合物和产物的含量。
HPLC检测器：UV可见光或二极管阵列检测器
UPLC泵：UPLC泵能够具有8000psi或600巴或更高
波长：210nm
柱：UPLC HSS-C18SB C-18，1.8μm，2.1×50mm
流动相A：在水中的0.02％甲酸
流动相B：在MeCN中的0.02％甲酸
稀释剂：50：50，乙腈：水
流动相梯度在表2中详细描述：
表2
时间 ％A ％B
0.0 99 1
0.5 99 1
2.5 50 50
3.5 15 85
7.0 15 85
7.1 99 1
10.0 99 1
柱温度：20℃
样品温度：20℃
流量：0.3mL/min
采样速率：5个点/sec
注射体积：0.5μL
运行时间：10min
保留时间在表3中详细描述：
表3
化合物 RT(min) 近似RRT
L-苯丙氨酸 1.78 0.50
F-2 3.60 1.00
G-1 3.80 1.10
方法2。
使用以下分析方法评价实施例2的反应混合物和产物的含量。
HPLC检测器：UV可见光或二极管阵列检测器
UPLC泵：UPLC泵能够具有8000psi或600巴或更高
波长：200nm
Pre-Column：WatersBEH C18，1.7μm，2.1mm×5mm
柱：UPLC BEH-C18 1.7μm，2.1×50mm
流动相A：在水中的0.02％甲酸
流动相B：在MeCN中的0.02％甲酸
流动相梯度在表4中详细描述：
表4
时间 ％A ％B
0.0 99 1
4 15 85
7 15 85
7.1 99 1
10 99 1
柱温度：40℃
样品温度：20℃
流量：0.5mL/min
采样速率：5个点/sec
注射体积：2μL
运行时间：10min
稀释剂：100％MeOH
保留时间在表5中详细描述：
表5
化合物 RT(min) 近似RRT
HDMT* 1.02 0.29
CDMT** 1.99 0.56
F-2 2.05 0.57
B-1 2.31 0.64
F-3 3.58 1.00
*HDMT：4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-醇
**CDMT：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪
方法3。
使用以下分析方法评价实施例3的反应混合物和产物的含量。
HPLC检测器：UV可见光或二极管阵列检测器
UPLC泵：UPLC泵能够具有8000psi或600巴或更高
波长：318nm
Pre-Columm：WatersBEH C18，1.7μm，2.1mm×5mm
柱：ACQUITY-UPLC-BEH-C181.7μm，2.1×50mm
流动相A：在水中的0.05％三氟乙酸
流动相B：在乙腈中的0.05％三氟乙酸
流动相梯度在表6中详细描述：
表6
时间 ％A ％B
0.0 70 30
7 0 100
9 0 100
9.1 70 30
12 70 30
柱温度：45℃
样品温度：20℃
流量：0.5mL/min
注射体积：1μL
运行时间：12min
稀释剂：100％MeOH
保留时间在表7中详细描述：
表7
化合物 RT(min) 近似RRT
F-4 1.58 1.00
F-3 3.40 2.15
方法4。
使用以下分析方法评价实施例4的反应混合物和产物的含量。
HPLC检测器：UV可见光或二极管阵列检测器
UPLC泵：UPLC泵能够具有8000psi或600巴或更高
波长：318nm
柱：UPLC BEH-C181.7μm，2.1×50mm
流动相A：90：10-0.02M磷酸盐缓冲液pH＝8.0：MeOH
流动相B：100％MeOH
流动相梯度在表8中详细描述：
表8
时间 ％A ％B
0.0 70 30
1 70 30
7 0 100
9 0 100
9.1 70 30
12 70 30
柱温度：60℃
样品温度：20℃
流量：0.5mL/min
注射体积：2μL
运行时间：12min
稀释剂：50：50-0.02M磷酸盐缓冲液pH＝8.0：MeOH
保留时间在表9中详细描述：
表9
化合物 RT(min) 近似RRT
1 2.92 0.91
F-5 3.32 1.00
F-4 4.08 1.26
方法5。
使用以下分析方法评价实施例4的产物的含量。
HPLC检测器：UV可见光或二极管阵列检测器
UPLC泵：UPLC泵能够具有8000psi或600巴或更高
波长：322nm
柱：PhenomenexC182.6μm，4.6×150mm
流动相A：2：8[1％AcOH在50mM水性NH4OAc中]：[0.1％三乙胺在乙腈中]
流动相B：8：2[1％AcOH在50mM水性NH4OAc中]：[0.1％三乙胺在乙腈中]
流动相梯度在表10中详细描述：
表10
柱温度：45℃
样品温度：25℃
流量：0.7mL/min
注射体积：5μL
运行时间：20min
稀释剂：9：1MeOH：DMSO
保留时间在表11中详细描述：
表11
化合物 RT(min)
1 4.5
G-2 9.9
化合物G-2相对于化合物1的0.52的相对响应系数由以下线性曲线确定：Cpd G-2(mg/mL)＝([信号面积]-237.605)/17088312.948；Cpd 1(mg/mL)＝([信号面积]-350.964)/8910968.340。
实施方案
实施方案A1.一种药物组合物，包含Tie-2调节剂和第二化合物的混合物，其中：
(a)所述Tie-2调节剂和所述第二化合物中的每一个具有核心结构和在所述核心结构上的位置处结合至所述核心结构的氮原子取代基；
(b)所述Tie-2调节剂的核心结构与所述第二化合物的核心结构相同；
(c)所述氮原子取代基结合至的所述Tie-2调节剂的核心结构上的位置与所述氮原子取代基结合至的所述第二化合物的核心结构上的位置相同；
(d)所述Tie-2调节剂的所述氮原子取代基是-N(H)(E)，其中E是包含与氮原子结合的硫原子的基团；
(e)所述第二化合物的所述氮原子取代基是-NH2；并且
(f)所述药物组合物大体上不含溶剂。
实施方案A2.根据实施方案A1所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.0％(a/a)，并且其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.001％至约0.5％(a/a)。
实施方案A3.根据实施方案A1或实施方案A2所述的药物组合物，其中所述Tie-2调节剂的所述氮原子取代基是氨基磺酸酯基团。
实施方案A4.根据实施方案A1-A3中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化合物是所述Tie-2调节剂的脱磺酰化同源物。
实施方案A5.根据实施方案A1-A4中任一项所述的药物组合物，其中：
所述Tie-2调节剂具有Q-Z的结构；并且
所述第二化合物具有W-Z的结构，其中
Q是
W是H2N-；并且
每个Z是所述核心结构。
实施方案A6.根据实施方案A5所述的药物组合物，其中每个Z是：
其中
Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且
Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案A7.根据实施方案A6所述的药物组合物，其中：
-Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
实施方案A8.根据实施方案A6或实施方案A7所述的药物组合物，其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
实施方案A9.根据实施方案A5-A8中任一项所述的药物组合物，其中每个Z是：
其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
实施方案A10.根据实施方案A6-A9中任一项所述的药物组合物，其中：
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
实施方案A11.根据实施方案A6-A10中任一项所述的药物组合物，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案A12.根据实施方案A11所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案A13.根据实施方案A11所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案A14.根据实施方案A11-A13中任一项所述的药物组合物，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案A15.根据实施方案A5-A14中任一项所述的药物组合物，其中每个Z是：
实施方案A16.根据实施方案A5-A15中任一项所述的药物组合物，其中每个Z是：
实施方案A17.根据实施方案A6-A10中任一项所述的药物组合物，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案A18.根据实施方案A17所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案A19.根据实施方案A17所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案A20.根据实施方案A17-A19中任一项所述的药物组合物，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
实施方案A21.根据实施方案A5-A10和A17-A20中任一项所述的药物组合物，其中每个Z是：
实施方案A22.根据实施方案A5-A10和A17-A21中任一项所述的药物组合物，其中每个Z是：
实施方案A23.根据实施方案A17-A19中任一项所述的药物组合物，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案A24.根据实施方案A5-A10、A17-A19和A23中任一项所述的药物组合物，其中每个Z是：
实施方案A25.根据实施方案A5-A10、A17-A19、A23和A24中任一项所述的药物组合物，其中每个Z是：
实施方案A26.根据实施方案A1-A25中任一项所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.2％(a/a)。
实施方案A27.根据实施方案A1-A25中任一项所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.3％(a/a)。
实施方案A28.根据实施方案A1-A25中任一项所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.4％(a/a)。
实施方案A29.根据实施方案A1-A25中任一项所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
实施方案A30.根据实施方案A1-A29中任一项所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.001％至约0.1％(a/a)。
实施方案A31.根据实施方案A1-A29中任一项所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.01％至约0.1％(a/a)。
实施方案A32.根据实施方案A1-A29中任一项所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.01％至约0.03％(a/a)。
实施方案A33.根据实施方案A1-A32中任一项所述的药物组合物，其中所述Tie-2调节剂是Tie-2激活剂。
实施方案A34.根据实施方案A1-A32中任一项所述的药物组合物，其中所述Tie-2调节剂是HPTPβ抑制剂。
实施方案A35.根据实施方案A1-A34中任一项所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约100ppm的第三化合物，其中所述第三化合物包含氧化偶氮部分。
实施方案A36.根据实施方案A1-A34中任一项所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约10ppm的第三化合物，其中所述第三化合物包含氧化偶氮部分。
实施方案A37.根据实施方案A1-A34中任一项所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约11ppm的第三化合物，其中所述第三化合物包含氧化偶氮部分。
实施方案A38.根据实施方案A5-A25中任一项所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约100ppm的第三化合物，其中所述第三化合物具有Z-J-Z的结构，其中J是
实施方案A39.根据实施方案A5-A25中任一项所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约1ppm的第三化合物，其中所述第三化合物具有Z-J-Z的结构，其中J是
实施方案B1.一种用于制备组合物的工艺，所述工艺包括：
(i)使初始量的胺与三氧化硫源在溶剂中接触以提供第一混合物，其中所述第一混合物包含一定量的第一离子对，所述第一离子对是氨基磺酸根阴离子和有机阳离子；并且
(ii)使所述第一离子对与钠阳离子源接触以提供第二混合物，其中所述第二混合物包含第二离子对和所述胺，其中所述第二离子对是钠阳离子和氨基磺酸根阴离子，
其中所述胺的初始量是至少1kg，并且如通过液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的比是至少99:1(a/a)。
实施方案B2.根据实施方案B1所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在有机溶剂的情况下与所述三氧化硫源接触。
实施方案B3.根据实施方案B1或实施方案B2所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在四氢呋喃的情况下与所述三氧化硫源接触。
实施方案B4.根据实施方案B1-B3中任一项所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在胺碱的情况下与所述三氧化硫源接触。
实施方案B5.根据实施方案B1-B4中任一项所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在三乙胺的情况下与所述三氧化硫源接触。
实施方案B6.根据实施方案B1-B5中任一项所述的工艺，还包括通过活性炭过滤所述第二混合物以提供滤液。
实施方案B7.根据实施方案B6所述的工艺，还包括处理所述滤液以提供固体，其中所述固体包含所述第二离子对和所述胺。
实施方案B8.根据实施方案B7所述的工艺，其中所述处理包括向所述滤液中添加抗溶剂以提供悬浮液，并且从所述悬浮液中分离所述固体。
实施方案B9.根据实施方案B8所述的工艺，其中所述抗溶剂是MTBE。
实施方案B10.根据实施方案B1-B9中任一项所述的工艺，其中所述胺包括被伯胺取代的亚芳基部分。
实施方案B11.根据实施方案B1-B10中任一项所述的工艺，其中：
a)所述氨基磺酸根阴离子包括以下部分：
并且
b)所述胺包括以下部分：
实施方案B12.根据实施方案B1-B11中任一项所述的工艺，其中：
a)所述氨基磺酸根阴离子具有式(I)：
并且
b)所述胺具有式(II)：
其中
-Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
-X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且
-Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案B13.根据实施方案B12所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的或未取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
实施方案B14.根据实施方案B12或实施方案B13所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
实施方案B15.根据实施方案B1-B14中任一项所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa)：
其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
实施方案B16.根据实施方案B12-B15中任一项所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
实施方案B17.根据实施方案B12-B16中任一项所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案B18.根据实施方案B17所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案B19.根据实施方案B17所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案B20.根据实施方案B17-B19中任一项所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案B21.根据实施方案B1-B20中任一项所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia1)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa1)：
实施方案B22.根据实施方案B1-B20中任一项所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia2)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa2)：
实施方案B23.根据实施方案B12-B16中任一项所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案B24.根据实施方案B23所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案B25.根据实施方案B23所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案B26.根据实施方案B23-B25中任一项所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
实施方案B27.根据实施方案B1-B16和B23-B26中任一项所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia3)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa3)：
实施方案B28.根据实施方案B1-B16和B23-B27中任一项所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia4)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa4)：
实施方案B29.根据实施方案B23-B25中任一项所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案B30.根据实施方案B1-B16、B23-B25和B29中任一项所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia5)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa5)：
实施方案B31.根据实施方案B1-B16、B23-B25、B29和B30中任一项所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia6)：
ii)所述胺具有式(IIa6)：
实施方案B32.根据实施方案B1-B31中任一项所述的工艺，其中所述有机阳离子是三烷基铵阳离子。
实施方案B33.根据实施方案B1-B32中任一项所述的工艺，其中所述有机阳离子是HNMe3 +。
实施方案B34.根据实施方案B1-B33中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的面积/面积比是至少99.1:0.9。
实施方案B35.根据实施方案B1-B33中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的面积/面积比是至少99.2:0.8。
实施方案B36.根据实施方案B1-B33中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的面积/面积比是至少99.3:0.7。
实施方案B37.根据实施方案B6-B8中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的至少约99.2％(a/a)。
实施方案B38.根据实施方案B6-B8中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的至少约99.3％(a/a)。
实施方案B39.根据实施方案B6-B8中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的至少约99.4％(a/a)。
实施方案B40.根据实施方案B6-B8中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
实施方案B41.根据实施方案B6-B8和B37-B40中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述胺构成所述固体的从约0.001％至约0.1％(a/a)。
实施方案B42.根据实施方案B6-B8和B37-B40中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述胺构成所述固体的从约0.01％至约0.1％(a/a)。
实施方案B43.根据实施方案B6-B8和B37-B40中任一项所述的工艺，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述胺构成所述固体的从约0.01％至约0.03％(a/a)。
实施方案B44.根据实施方案B6-B8和B37-B43中任一项所述的工艺，其中所述固体包含不大于约100ppm的氧化偶氮化合物。
实施方案B45.根据实施方案B6-B8和B37-B43中任一项所述的工艺，其中所述固体包含不大于约1ppm的氧化偶氮化合物。
实施方案B46.根据实施方案B44和实施方案B45所述的工艺，其中所述氧化偶氮化合物是：
实施方案B47.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中所述胺的初始量是至少10kg。
实施方案B48.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中所述胺的初始量是从约1kg至约100kg。
实施方案B49.根据实施方案B1-B48中任一项所述的工艺，其中相对于所述胺的初始量的量，所述第二离子对的化学收率是至少约60％。
实施方案B50.根据实施方案B1-B48中任一项所述的工艺，其中相对于所述胺的初始量的量，所述第二离子对的化学收率是至少约70％。
实施方案B51.根据实施方案B1-B48中任一项所述的工艺，其中相对于所述胺的初始量，所述第二离子对的化学收率是从约70％至约99％。
实施方案B52.根据实施方案B1-B48中任一项所述的工艺，其中相对于所述胺的初始量，所述第二离子对的化学收率是从约70％至约90％。
实施方案B53.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中所述第二离子对的化学收率是至少约10kg。
实施方案B54.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中所述第二离子对的化学收率是从约10kg至约100kg。
实施方案B55.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中所述第二离子对的化学收率是从约10kg至约20kg。
实施方案B56.根据实施方案B1-B55中任一项所述的工艺，其中所述三氧化硫源是三氧化硫和包含氮原子的有机分子的复合物。
实施方案B57.根据实施方案B1-B56中任一项所述的工艺，其中所述三氧化硫源是三氧化硫和三甲胺的复合物。
实施方案B58.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是至少约80％。
实施方案B59.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是至少约90％。
实施方案B60.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是至少约95％。
实施方案B61.根据实施方案B1-B46中任一项所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是从约95％至约99％。
实施方案B62.根据实施方案B1-B61中任一项所述的工艺，其中所述钠阳离子源包括醇化物盐。
实施方案B63.根据实施方案B1-B62中任一项所述的工艺，其中所述钠阳离子源包括甲醇钠。
实施方案C1.一种工艺，所述工艺包括在存在溶剂的情况下还原硝基化合物以提供包含氨基化合物的反应混合物，其中所述氨基化合物是Tie-2调节剂的脱磺酰化同源物，并且所述溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
实施方案C2.根据实施方案C1所述的工艺，其中所述硝基化合物包括对硝基亚芳基部分。
实施方案C3.根据实施方案C1或实施方案C2所述的工艺，其中所述硝基化合物具有式(IV)：
并且
所述胺具有式(II)：
其中
-Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
-X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且
-Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案C4.根据实施方案C3所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
实施方案C5.根据实施方案C3或实施方案C4所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
实施方案C6.根据实施方案C1-C5中任一项所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa)：
其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基；
实施方案C7.根据实施方案C3-C6中任一项所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
实施方案C8.根据实施方案C3-C7中任一项所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案C9.根据实施方案C8所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案C10.根据实施方案C8所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案C11.根据实施方案C8-C10中任一项所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案C12.根据实施方案C1-C11中任一项所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa1)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa1)：
实施方案C13.根据实施方案C1-C12中任一项所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(Ia2)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa2)：
实施方案C14.根据实施方案C3-C7中任一项所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案C15.根据实施方案C14所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案C16.根据实施方案C14所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案C17.根据实施方案C14-C16中任一项所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
实施方案C18.根据实施方案C1-C7和C14-C17中任一项所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa3)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa3)：
实施方案C19.根据实施方案C1-C7和C14-C18中任一项所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa4)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa4)：
实施方案C20.根据实施方案C14-C16中任一项所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案C21.根据实施方案C1-C7、C14-C16和C20中任一项所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa5)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa5)：
实施方案C22.根据实施方案C1-C7、C14-C16、C20和C21中任一项所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa6)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa6)：
实施方案C23.根据实施方案C1-C22中任一项所述的工艺，其中所述反应混合物还包含氧化偶氮化合物，其中所述氧化偶氮化合物是所述硝基化合物的还原同源物。
实施方案C24.根据实施方案C23所述的工艺，其中所述氧化偶氮化合物是：
实施方案C25.根据实施方案C1-C24中任一项所述的工艺，其中所述溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
实施方案C26.根据实施方案C1-C25中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与催化剂接触。
实施方案C27.根据实施方案C1-C26中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与含金属催化剂接触。
实施方案C28.根据实施方案C1-C27中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与基于钯的催化剂接触。
实施方案C29.根据实施方案C1-C28中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与碳载钯接触。
实施方案C30.根据实施方案C1-C29中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计从约3％至约8％的钯。
实施方案C31.根据实施方案C1-C30中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计约5％的钯。
实施方案C32.根据实施方案C1-C31中任一项所述的工艺，其中所述还原在从约35℃至约55℃的温度进行。
实施方案C33.根据实施方案C1-C32中任一项所述的工艺，其中所述还原在约45℃的温度进行。
实施方案D1.一种工艺，包括使式(V)的酸：
与式(VI)的胺化合物：
或其盐，
在存在酰胺偶联试剂和溶剂的情况下接触，以提供反应混合物，所述反应混合物包含式(VII)的酰胺：
其中
-Aryl1是被取代的或未被取代的芳基基团；
-Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
-X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，
其中所述溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
实施方案D2.根据实施方案D1所述的工艺，其中：
-Aryl1是被取代的或未被取代的苯基；
-Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
实施方案D3.根据实施方案D1或实施方案D2所述的工艺，其中：
-Aryl1是被取代的苯基；
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
实施方案D4.根据实施方案D1-D3中任一项所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va)：
ii)所述胺具有式(VIa)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIa)：
其中：
-Aryl1是对位取代的苯基；
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
实施方案D5.根据实施方案D1-D4中任一项所述的工艺，其中：
-Aryl1是对位取代的苯基；
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-X是亚甲基；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
实施方案D6.根据实施方案D1-D5中任一项所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案D7.根据实施方案D6所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案D8.根据实施方案D6所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案D9.根据实施方案D6-D8中任一项所述的工艺，其中：
-Aryl1是4-硝基苯基；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案D10.根据实施方案D1-D9中任一项所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va)：
ii)所述胺具有式(VIa)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIa)：
实施方案D11.根据实施方案D1-D10中任一项所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va1)：
ii)所述胺具有式(VIa1)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIa1)：
实施方案D12.根据实施方案D1-D5中任一项所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案D13.根据实施方案D12所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案D14.根据实施方案D12所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
实施方案D15.根据实施方案D12-D14中任一项所述的工艺，其中：
-Aryl1是4-硝基苯基；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
实施方案D16.根据实施方案D1-D5和D12-D14中任一项所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va)：
ii)所述胺具有式(VIb)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIb)：
实施方案D17.根据实施方案D1-D5和D12-D15中任一项所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va1)：
ii)所述胺具有式(VIb1)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIb1)：
实施方案D18.根据实施方案D12-D14中任一项所述的工艺，其中：
-Aryl1是4-硝基苯基；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
实施方案D19.根据实施方案D1-D5、D12-D14和D18中任一项所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va)：
ii)所述胺具有式(VIc)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIc)：
实施方案D20.根据实施方案D1-D5、D12-D14、D18和D19中任一项所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va1)：
ii)所述胺具有式(VIc1)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIc1)：
实施方案D21.根据实施方案D1-D20中任一项所述的工艺，其中所述胺在从约55℃至约60℃的温度在所述溶剂中具有小于约50mg/mL的溶解度。
实施方案D22.根据实施方案D1-D20中任一项所述的工艺，其中所述酰胺在从约60℃至约65℃的温度在所述溶剂中具有小于约30mg/mL的溶解度。
实施方案D23.根据实施方案D1-D22中任一项所述的工艺，其中所述溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
实施方案D24.根据实施方案D1-D23中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是被取代的1,3,5-三嗪。
实施方案D25.根据实施方案D1-D24中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物。
实施方案D26.根据实施方案D1-D24中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓四氟硼酸盐。
实施方案D27.根据实施方案D1-D24中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，其中所述接触在存在碱的情况下进行。
实施方案D28.根据实施方案D27所述的工艺，其中所述碱包括胺部分。
实施方案D29.根据实施方案D27或实施方案D28所述的工艺，其中所述碱是N-甲基吗啉。
实施方案E1.一种工艺，所述工艺包括在存在碱和溶剂的情况下使一定量的L-苯丙氨酸与一定量的氯甲酸甲酯接触以形成反应混合物，其中所述反应混合物包含一定量的式(Va1)的化合物：
和一定量的式(VIII)的副产物：
并且
其中如通过液相色谱法测定确定的，式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约95:5，其中所述测定对在所述接触开始之后至少约1小时获得的反应混合物的样品进行，并且其中氯甲酸甲酯的量是至少1kg。
实施方案E2.根据实施方案E1所述的工艺，其中所述反应混合物中式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99:1。
实施方案E3.根据实施方案E1所述的工艺，其中所述反应混合物中式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99.5:0.5。
实施方案E4.根据实施方案E1所述的工艺，其中所述反应混合物中式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99.8:0.2。
实施方案E5.根据实施方案E1所述的工艺，其中所述反应混合物中式(Va1)的化合物的量与式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99.9:0.1。
实施方案E6.根据实施方案E1-E5中任一项所述的工艺，其中氯甲酸甲酯的量相对于L-苯丙氨酸的量小于约1.5摩尔当量。
实施方案E7.根据实施方案E1-E5中任一项所述的工艺，其中氯甲酸甲酯的量相对于L-苯丙氨酸的量是从约1.3摩尔当量至约1.4摩尔当量。
实施方案E8.根据实施方案E1-E7中任一项所述的工艺，其中所述碱的量相对于L-苯丙氨酸的量是至少约2摩尔当量。
实施方案E9.根据实施方案E1-E7中任一项所述的工艺，其中所述碱的量相对于L-苯丙氨酸的量是从约2.8摩尔当量至约3.3摩尔当量。
实施方案E10.根据实施方案E1-E9中任一项所述的工艺，其中所述接触包括：
(i)将一定量的L-苯丙氨酸和所述碱溶解在所述溶剂中以提供碱性溶液；并且
(ii)向所述碱性溶液中添加一定量的氯甲酸甲酯以形成所述反应混合物。
实施方案E11.根据实施方案E10所述的工艺，其中在(ii)期间将所述反应混合物保持在低于约10℃的温度。
实施方案E12.根据实施方案E10所述的工艺，其中在(ii)期间将所述反应混合物保持在从约-20℃至约0℃的温度。
实施方案E13.根据实施方案E10-E12中任一项所述的工艺，其中(ii)中的所述添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量少于约2摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。
实施方案E14.根据实施方案E10-E12中任一项所述的工艺，其中(ii)中的所述添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量从约0.05摩尔当量至约1摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。
实施方案E15.根据实施方案E1-E14中任一项所述的工艺，所述工艺还包括当少于约95％的L-苯丙氨酸的量已经被消耗时，向所述反应混合物中添加与水不混溶的有机溶剂。
实施方案E16.根据实施方案E15所述的工艺，其中所述与水不混溶的有机溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。
实施方案F1.一种组合物，包含：呈混合物的
a)式(Ia6)的化合物：
和
b)式(IIa6)的化合物：
其中如通过UPLC确定的，式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.0％(a/a)，并且其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.001％至约0.5％(a/a)，其中所述组合物大体上不含溶剂。
实施方案F2.根据实施方案F1所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.2％(a/a)。
实施方案F3.根据实施方案F1所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.3％(a/a)。
实施方案F4.根据实施方案F1所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.4％(a/a)。
实施方案F5.根据实施方案F1所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，式(Ia6)的化合物构成所述组合物的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
实施方案F6.根据实施方案F1-F5中任一项所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.001％至约0.1％(a/a)。
实施方案F7.根据实施方案F1-F5中任一项所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.01％至约0.1％(a/a)。
实施方案F8.根据实施方案F1-F5中任一项所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.01％至约0.03％(a/a)。
实施方案F9.根据实施方案F1-F8中任一项所述的组合物，所述组合物包含不大于100ppm的式(G-2)的化合物：
实施方案F10.根据实施方案F9所述的组合物，所述组合物包含不大于1ppm的式(G-2)的化合物。
实施方案G1.一种式(G-2)的化合物：
实施方案H1.一种工艺，包括：
a)使式(IIa6)的化合物与三氧化硫源接触以形成式(III)的化合物：
其中A+是有机阳离子；
b)使式(III)的化合物与钠阳离子源接触以形成包含式(Ia6)的化合物的反应混合物：
c)处理所述反应混合物以形成包含式(Ia6)的化合物的组合物，
其中如通过UPLC确定的，式(IX)的化合物构成所述组合物的至少约99.0％(a/a)，并且其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.001％至约0.5％(a/a)，其中所述组合物大体上不含溶剂。
实施方案H2.根据实施方案H1所述的工艺，其中如通过UPLC确定的，式(IX)的化合物构成所述组合物的至少约99.2％(a/a)。
实施方案H3.根据实施方案H1所述的工艺，其中如通过UPLC确定的，式(IX)的化合物构成所述组合物的至少约99.3％(a/a)。
实施方案H4.根据实施方案H1所述的工艺，其中如通过UPLC确定的，式(IX)的化合物构成所述组合物的至少约99.4％(a/a)。
实施方案H5.根据实施方案H1所述的工艺，其中如通过UPLC确定的，式(IX)的化合物构成所述组合物的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
实施方案H6.根据实施方案H1-H5中任一项所述的工艺，其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.001％至约0.1％(a/a)。
实施方案H7.根据实施方案H1-H5中任一项所述的工艺，其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.01％至约0.1％(a/a)。
实施方案H8.根据实施方案H1-H5中任一项所述的工艺，其中如通过UPLC确定的，式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.01％至约0.03％(a/a)。
实施方案H9.根据实施方案H1-H8中任一项所述的工艺，其中b)的所述接触包括使式(III)的化合物与碱性溶液接触，以提供所述反应混合物，其中所述碱性溶液包含不大于约15％(w/w)的量的C1-C6醇钠碱。
实施方案H10.根据实施方案H1-H9中任一项所述的工艺，其中b)的所述接触包括使式(III)的化合物与碱性溶液接触，以提供所述反应混合物，其中所述碱性溶液包含不大于约15％(w/w)的量的甲醇钠。
实施方案H11.根据实施方案H1-H9中任一项所述的工艺，其中b)的所述接触包括使式(III)的化合物与碱性溶液接触，以提供所述反应混合物，其中所述碱性溶液包含约0.1％至约5％(w/w)的量的甲醇钠。
实施方案H12.根据实施方案H1-H8中任一项所述的工艺，其中b)的所述接触包括使式(III)的化合物与碱性溶液接触，以提供中间体混合物，其中所述碱性溶液包含不大于约0.5％(w/w)的C1-C6醇钠碱；并且然后使所述中间体混合物与第二碱性溶液接触，以提供所述反应混合物，其中所述第二碱性溶液包含不大于约15％(w/w)的量的C1-C6醇钠碱。
实施方案H13.根据实施方案H1-H8中任一项所述的工艺，其中b)的所述接触包括使式(III)的化合物与碱性溶液接触以提供中间体混合物，并且然后使所述中间体混合物与第二碱性溶液接触，以提供所述反应混合物，其中所述碱性溶液包含不大于约15％(w/w)的量的甲醇钠。
实施方案H14.根据实施方案H1-H8中任一项所述的工艺，其中b)的所述接触包括使式(III)的化合物与碱性溶液接触以提供中间体混合物，并且然后使所述中间体混合物与第二碱性溶液接触，以提供所述反应混合物，其中所述第二碱性溶液包含约0.1％至约5％(w/w)的量的甲醇钠。
实施方案H15.根据实施方案H1-H8中任一项所述的工艺，其中b)的所述接触包括使式(III)的化合物与碱性溶液接触，以提供中间体混合物，其中所述碱性溶液包含约0.01％至约0.5％(w/w)的量的甲醇钠；并且然后使所述中间体混合物与第二碱性溶液接触，以提供所述反应混合物，其中所述第二碱性溶液包含约0.1％至约5％(w/w)的量的甲醇钠。
实施方案H16.根据实施方案H1-H15中任一项所述的工艺，其中式(IIa6)的化合物在存在溶剂和碱的情况下与三氧化硫源接触，其中所述溶剂具有低于0.1％w/w的水含量。
实施方案H17.根据实施方案H1-H16中任一项所述的工艺，其中c)的所述处理包括过滤所述反应混合物以提供渗余物，用溶剂洗涤所述渗余物，并且干燥所述渗余物以提供所述组合物。
实施方案H18.根据实施方案H1-H17中任一项所述的工艺，其中相对于式(III)的化合物的初始量，式(IX)的化合物的化学收率是至少约60％。
实施方案H19.根据实施方案H1-H17中任一项所述的工艺，其中相对于式(III)的化合物的初始量，式(IX)的化合物的化学收率是至少约70％。
实施方案H20.根据实施方案H1-H17中任一项所述的工艺，其中相对于式(III)的化合物的初始量，式(IX)的化合物的化学收率是从约70％至约90％。
实施方案H21.根据实施方案H1-H20中任一项所述的工艺，其中式(IX)的化合物的化学收率是至少约10kg。
实施方案H22.根据实施方案H1-H20中任一项所述的工艺，其中式(IX)的化合物的化学收率是从约10kg至约100kg。
实施方案H23.根据实施方案H1-H20中任一项所述的工艺，其中式(IX)的化合物的化学收率是从约10kg至约20kg。
实施方案H24.根据实施方案H1-H23中任一项所述的工艺，其中所述三氧化硫源是三氧化硫和包含氮原子的有机分子的复合物。
实施方案H25.根据实施方案H1-H24中任一项所述的工艺，其中所述三氧化硫源是三氧化硫和三甲胺的复合物。
实施方案H26.根据实施方案H1-H17中任一项所述的工艺，其中相对于式(IIa6)的化合物，式(III)的化合物的化学收率是至少约80％。
实施方案H27.根据实施方案H1-H17中任一项所述的工艺，其中相对于式(IIa6)的化合物，式(III)的化合物的化学收率是至少约90％。
实施方案H28.根据实施方案H1-H17中任一项所述的工艺，其中相对于式(IIa6)的化合物，式(III)的化合物的化学收率是至少约95％。
实施方案H29.根据实施方案H1-H17中任一项所述的工艺，其中相对于式(IIa6)的化合物，式(III)的化合物的化学收率是从约95％至约99％。
实施方案H30.根据实施方案H1-H8中任一项所述的工艺，其中所述钠阳离子源包括醇化物盐。
实施方案H31.根据实施方案H1-H8中任一项所述的工艺，其中所述钠阳离子源包括甲醇钠。
实施方案I1.一种工艺，包括在存在溶剂的情况下还原式(IVa6)的化合物：
以提供反应混合物，其中所述反应混合物包含式(IIa6)的化合物：
其中所述溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
实施方案I2.根据实施方案I1所述的工艺，其中所述溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
实施方案I3.根据实施方案I1或实施方案I2所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与催化剂接触。
实施方案I4.根据实施方案I1-I3中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与含金属催化剂接触。
实施方案I5.根据实施方案I1-I4中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与基于钯的催化剂接触。
实施方案I6.根据实施方案I1-I5中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与碳载钯接触。
实施方案I7.根据实施方案I1-I6中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计从约3％至约8％的钯。
实施方案I8.根据实施方案I1-I7中任一项所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计约5％的钯。
实施方案I9.根据实施方案I1-I8中任一项所述的工艺，其中所述还原在从约35℃至约55℃的温度进行。
实施方案I10.根据实施方案I1-I8中任一项所述的工艺，其中所述还原在约45℃的温度进行。
实施方案J1.一种工艺，包括使式(V)的化合物：
与式(VI)的化合物：
或其盐，
在存在酰胺偶联试剂和溶剂的情况下接触，以提供反应混合物，所述反应混合物包含式(IV)的化合物：
其中所述溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
实施方案J2.根据实施方案J1所述的工艺，其中式(VI)的化合物在从约55℃至约60℃的温度在所述溶剂中具有小于约50mg/mL的溶解度。
实施方案J3.根据实施方案J1所述的工艺，其中式(IV)的化合物在从约60℃至约65℃的温度在所述溶剂中具有小于约30mg/mL的溶解度。
实施方案J4.根据实施方案J1-J3中任一项所述的工艺，其中所述溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
实施方案J5.根据实施方案J1-J4中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是被取代的1,3,5-三嗪。
实施方案J6.根据实施方案J1-J5中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物。
实施方案J7.根据实施方案J1-J5中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓四氟硼酸盐。
实施方案J8.根据实施方案J1-J5中任一项所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，其中所述接触在存在碱的情况下进行。
实施方案J9.根据实施方案J8所述的工艺，其中所述碱包括胺部分。
实施方案J10.根据实施方案J8或实施方案J9所述的工艺，其中碱是N-甲基吗啉。

Claims (200)

1.一种药物组合物，包含Tie-2调节剂和第二化合物的混合物，其中：
(a)所述Tie-2调节剂和所述第二化合物中的每一个具有核心结构和在所述核心结构上的位置处结合至所述核心结构的氮原子取代基；
(b)所述Tie-2调节剂的核心结构与所述第二化合物的核心结构相同；
(c)所述氮原子取代基结合至的所述Tie-2调节剂的核心结构上的位置与所述氮原子取代基结合至的所述第二化合物的核心结构上的位置相同；
(d)所述Tie-2调节剂的所述氮原子取代基是-N(H)(E)，其中E是包含与氮原子结合的硫原子的基团；
(e)所述第二化合物的所述氮原子取代基是-NH2；并且
(f)所述药物组合物大体上不含溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中如通过液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.0％(a/a)，并且其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.001％至约0.5％(a/a)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Tie-2调节剂的所述氮原子取代基是氨基磺酸酯基团。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二化合物是所述Tie-2调节剂的脱磺酰化同源物。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
所述Tie-2调节剂具有Q-Z的结构；并且
所述第二化合物具有W-Z的结构，其中
Q是
W是H2N-；并且
每个Z是所述核心结构。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中每个Z是：
其中
Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且
Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中：
-Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中每个Z是：
其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中：
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
15.根据权利要求6所述的药物组合物，其中每个Z是：
16.根据权利要求6所述的药物组合物，其中每个Z是：
17.根据权利要求10所述的药物组合物，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
21.根据权利要求6所述的药物组合物，其中每个Z是：
22.根据权利要求6所述的药物组合物，其中每个Z是：
23.根据权利要求17所述的药物组合物，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
24.根据权利要求6所述的药物组合物，其中每个Z是：
25.根据权利要求6所述的药物组合物，其中每个Z是：
26.根据权利要求2所述的药物组合物，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.2％(a/a)。
27.根据权利要求2所述的药物组合物，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.3％(a/a)。
28.根据权利要求2所述的药物组合物，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的至少约99.4％(a/a)。
29.根据权利要求2所述的药物组合物，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述Tie-2调节剂构成所述混合物的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
30.根据权利要求2所述的药物组合物，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.001％至约0.1％(a/a)。
31.根据权利要求2所述的药物组合物，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.01％至约0.1％(a/a)。
32.根据权利要求2所述的药物组合物，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二化合物构成所述混合物的从约0.01％至约0.03％(a/a)。
33.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Tie-2调节剂是Tie-2激活剂。
34.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述Tie-2调节剂是HPTPβ抑制剂。
35.根据权利要求1所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约100ppm的第三化合物，其中所述第三化合物包含氧化偶氮部分。
36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约10ppm的第三化合物，其中所述第三化合物包含氧化偶氮部分。
37.根据权利要求1所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约11ppm的第三化合物，其中所述第三化合物包含氧化偶氮部分。
38.根据权利要求5所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约100ppm的第三化合物，其中所述第三化合物具有Z-J-Z的结构，其中J是
39.根据权利要求5所述的药物组合物，其中如通过HPLC确定的，所述组合物包含不大于约1ppm的第三化合物，其中所述第三化合物具有Z-J-Z的结构，其中J是
40.一种用于制备组合物的工艺，所述工艺包括：
(i)使初始量的胺与三氧化硫源在溶剂中接触以提供第一混合物，其中所述第一混合物包含一定量的第一离子对，所述第一离子对是氨基磺酸根阴离子和有机阳离子；并且
(ii)使所述第一离子对与钠阳离子源接触以提供第二混合物，其中所述第二混合物包含第二离子对和所述胺，其中所述第二离子对是钠阳离子和氨基磺酸根阴离子，
其中所述胺的所述初始量是至少1kg，并且如通过液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的比是至少99:1(a/a)。
41.根据权利要求40所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在有机溶剂的情况下与所述三氧化硫源接触。
42.根据权利要求40所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在四氢呋喃的情况下与所述三氧化硫源接触。
43.根据权利要求40所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在胺碱的情况下与所述三氧化硫源接触。
44.根据权利要求40所述的工艺，其中所述初始量的胺在存在三乙胺的情况下与所述三氧化硫源接触。
45.根据权利要求40所述的工艺，还包括通过活性炭过滤所述第二混合物以提供滤液。
46.根据权利要求45所述的工艺，还包括处理所述滤液以提供固体，其中所述固体包含所述第二离子对和所述胺。
47.根据权利要求46所述的工艺，其中所述处理包括向所述滤液中添加抗溶剂以提供悬浮液，并且从所述悬浮液中分离所述固体。
48.根据权利要求47所述的工艺，其中所述抗溶剂是MTBE。
49.根据权利要求40所述的工艺，其中所述胺包括被伯胺取代的亚芳基部分。
50.根据权利要求40所述的工艺，其中：
a)所述氨基磺酸根阴离子包括以下部分：
并且
b)所述胺包括以下部分：
51.根据权利要求40所述的工艺，其中：
a)所述氨基磺酸根阴离子具有式(I)：
并且
b)所述胺具有式(II)：
其中
-Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
-X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且
-Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；以及
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
52.根据权利要求51所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
53.根据权利要求52所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
54.根据权利要求53所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa)：
其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
55.根据权利要求54所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
56.根据权利要求55所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
57.根据权利要求56所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
58.根据权利要求56所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
59.根据权利要求56所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
60.根据权利要求40所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia1)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa1)：
61.根据权利要求60所述的工艺，其中所述有机阳离子是三烷基铵阳离子。
62.根据权利要求60所述的工艺，其中所述有机阳离子是HNMe3 +。
63.根据权利要求40所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia2)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa2)：
64.根据权利要求63所述的工艺，其中所述有机阳离子是三烷基铵阳离子。
65.根据权利要求63所述的工艺，其中所述有机阳离子是HNMe3 +。
66.根据权利要求55所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
67.根据权利要求66所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
68.根据权利要求66所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
69.根据权利要求66所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
70.根据权利要求40所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia3)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa3)：
71.根据权利要求70所述的工艺，其中所述有机阳离子是三烷基铵阳离子。
72.根据权利要求70所述的工艺，其中所述有机阳离子是HNMe3 +。
73.根据权利要求40所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia4)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa4)：
74.根据权利要求73所述的工艺，其中所述有机阳离子是三烷基铵阳离子。
75.根据权利要求73所述的工艺，其中所述有机阳离子是HNMe3 +。
76.根据权利要求66所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
77.根据权利要求40所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia5)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa5)：
78.根据权利要求77所述的工艺，其中所述有机阳离子是三烷基铵阳离子。
79.根据权利要求77所述的工艺，其中所述有机阳离子是HNMe3 +。
80.根据权利要求40所述的工艺，其中：
i)所述氨基磺酸根阴离子具有式(Ia6)：
ii)所述胺具有式(IIa6)：
81.根据权利要求80所述的工艺，其中所述有机阳离子是三烷基铵阳离子。
82.根据权利要求80所述的工艺，其中所述有机阳离子是HNMe3 +。
83.根据权利要求40所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的面积/面积比是至少99.1:0.9。
84.根据权利要求40所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的面积/面积比是至少99.2:0.8。
85.根据权利要求40所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二混合物中所述氨基磺酸根阴离子与所述胺的面积/面积比是至少99.3:0.7。
86.根据权利要求46所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的至少约99.2％(a/a)。
87.根据权利要求46所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的至少约99.3％(a/a)。
88.根据权利要求46所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的至少约99.4％(a/a)。
89.根据权利要求46所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述第二离子对构成所述固体的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
90.根据权利要求46所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述胺构成所述固体的约0.001％至约0.1％(a/a)。
91.根据权利要求46所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述胺构成所述固体的从约0.01％至约0.1％(a/a)。
92.根据权利要求46所述的工艺，其中如通过所述液相色谱法测定确定的，所述胺构成所述固体的从约0.01％至约0.03％(a/a)。
93.根据权利要求46所述的工艺，其中所述固体包含不大于约100ppm的氧化偶氮化合物。
94.根据权利要求46所述的工艺，其中所述固体包含不大于约1ppm的氧化偶氮化合物。
95.根据权利要求93所述的工艺，其中所述氧化偶氮化合物是：
96.根据权利要求40所述的工艺，其中所述胺的所述初始量是至少10kg。
97.根据权利要求40所述的工艺，其中所述胺的所述初始量是从约1kg至约100kg。
98.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述胺的所述初始量的量，所述第二离子对的化学收率是至少约60％。
99.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述胺的所述初始量的量，所述第二离子对的化学收率是至少约70％。
100.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述胺的所述初始量，所述第二离子对的化学收率是从约70％至约99％。
101.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述胺的所述初始量，所述第二离子对的化学收率是从约70％至约90％。
102.根据权利要求40所述的工艺，其中所述第二离子对的化学收率是至少约10kg。
103.根据权利要求40所述的工艺，其中所述第二离子对的化学收率是从约10kg至约100kg。
104.根据权利要求40所述的工艺，其中所述第二离子对的化学收率是从约10kg至约20kg。
105.根据权利要求40所述的工艺，其中所述三氧化硫源是三氧化硫和包含氮原子的有机分子的复合物。
106.根据权利要求40所述的工艺，其中所述三氧化硫源是三氧化硫和三甲胺的复合物。
107.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是至少约80％。
108.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是至少约90％。
109.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是至少约95％。
110.根据权利要求40所述的工艺，其中相对于所述第一离子对的量，所述第二离子对的化学收率是从约95％至约99％。
111.根据权利要求40所述的工艺，其中所述钠阳离子源包括醇化物盐。
112.根据权利要求40所述的工艺，其中所述钠阳离子源包括甲醇钠。
113.一种包括以下的工艺：在存在溶剂的情况下还原硝基化合物以提供包含氨基化合物的反应混合物，其中所述氨基化合物是Tie-2调节剂的脱磺酰化同源物，并且所述溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
114.根据权利要求113所述的工艺，其中所述硝基化合物包括对硝基亚芳基部分。
115.根据权利要求113所述的工艺，其中所述硝基化合物具有式(IV)：
并且
所述胺具有式(II)：
其中
-Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
-X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且
-Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或
其中：
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
116.根据权利要求115所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
117.根据权利要求116所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
118.根据权利要求117所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa)：
其中：
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
119.根据权利要求118所述的工艺，其中：
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
120.根据权利要求119所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
121.根据权利要求120所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
122.根据权利要求120所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
123.根据权利要求120所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
124.根据权利要求113所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa1)：
并且ii)所述胺具有式(IIa1)：
125.根据权利要求113所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(Ia2)：
并且ii)所述胺具有式(IIa2)：
126.根据权利要求119所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
127.根据权利要求126所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
128.根据权利要求126所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
129.根据权利要求126所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
130.根据权利要求113所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa3)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa3)：
131.根据权利要求113所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa4)：
并且ii)所述胺具有式(IIa4)：
132.根据权利要求126所述的工艺，其中：
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
133.根据权利要求113所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa5)：
并且ii)所述胺具有式(IIa5)：
134.根据权利要求113所述的工艺，其中：
i)所述硝基化合物具有式(IVa6)：
并且
ii)所述胺具有式(IIa6)：
135.根据权利要求113所述的工艺，其中所述反应混合物还包含氧化偶氮化合物，其中所述氧化偶氮化合物是所述硝基化合物的还原同源物。
136.根据权利要求135所述的工艺，其中所述氧化偶氮化合物是：
137.根据权利要求113所述的工艺，其中所述溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
138.根据权利要求113所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与催化剂接触。
139.根据权利要求113所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与含金属催化剂接触。
140.根据权利要求113所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与基于钯的催化剂接触。
141.根据权利要求113所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与碳载钯接触。
142.根据权利要求113所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计从约3％至约8％的钯。
143.根据权利要求113所述的工艺，其中所述还原包括在存在H2的情况下使所述硝基化合物与碳载钯接触，其中所述碳载钯包含按重量计约5％的钯。
144.根据权利要求138所述的工艺，其中所述还原在从约35℃至约55℃的温度进行。
145.根据权利要求138所述的工艺，其中所述还原在约45℃的温度进行。
146.一种包括以下的工艺：使式(V)的酸：
与式(VI)的胺化合物：
或其盐，
在存在酰胺偶联试剂和溶剂的情况下接触，以提供反应混合物，所述反应混合物包含式(VII)的酰胺：
其中：
-Aryl1是被取代的或未被取代的芳基基团；
-Aryl2是被取代的或未被取代的芳基基团；
-X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；并且
-Rg是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，
其中所述溶剂在20℃在水中的溶解度小于每100克水约20克溶剂。
147.根据权利要求146所述的工艺，其中：
-Aryl1是被取代的或未被取代的苯基；
-Aryl2是被取代的或未被取代的杂芳基；并且
-X是亚烷基。
148.根据权利要求147所述的工艺，其中：
-Aryl1是被取代的苯基；
-Aryl2是被取代的杂芳基；并且
-X是亚甲基。
149.根据权利要求148所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va)：
ii)所述胺具有式(VIa)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIa)：
其中：
-Aryl1是对位取代的苯基；
-Aryl2是被取代的杂芳基；
-L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键；
-Ra是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rb是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；
-Rc是H或被取代的或未被取代的烷基；并且
-Rd是H或被取代的或未被取代的烷基。
150.根据权利要求149所述的工艺，其中：
-Aryl1是对位取代的苯基；
-Aryl2是被取代的噻唑部分；
-X是亚甲基；
-L2与L2结合至的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Rc是H；并且
-Rd是H。
151.根据权利要求150所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
152.根据权利要求151所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
153.根据权利要求151所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
154.根据权利要求151所述的工艺，其中：
-Aryl1是4-硝基苯基；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
155.根据权利要求146所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va)：
ii)所述胺具有式(VIa)：
并且iii)所述酰胺具有式(VIIa)：
156.根据权利要求146所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va1)：
ii)所述胺具有式(VIa1)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIa1)：
157.根据权利要求150所述的工艺，其中Aryl2是：
其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烃氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
158.根据权利要求157所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烃氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
159.根据权利要求157所述的工艺，其中：
-Re是H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烃氧基基团，其中任何一个是被取代的或未被取代的；并且
-Rf是烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任何一个是被取代的或未被取代的。
160.根据权利要求157所述的工艺，其中：
-Aryl1是4-硝基苯基；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是烷基。
161.根据权利要求146所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va1)：
ii)所述胺具有式(VIb)
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIb)：
162.根据权利要求146所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va1)：
ii)所述胺具有式(VIb1)
并且iii)所述酰胺具有式(VIIb1)
163.根据权利要求157所述的工艺，其中：
-Aryl1是4-硝基苯基；
-Ra是被取代的或未被取代的烷基；
-Rb是被取代的或未被取代的芳基烷基；
-Re是H；并且
-Rf是杂芳基。
164.根据权利要求146所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va)：
ii)所述胺具有式(VIc)：
并且iii)所述酰胺具有式(VIIc)：
165.根据权利要求146所述的工艺，其中：
i)所述酸具有式(Va1)：
ii)所述胺具有式(VIc1)：
并且
iii)所述酰胺具有式(VIIc1)：
166.根据权利要求146所述的工艺，其中所述胺在从约55℃至约60℃的温度在所述溶剂中具有小于约50mg/mL的溶解度。
167.根据权利要求146所述的工艺，其中所述酰胺在从约60℃至约65℃的温度在所述溶剂中具有小于约30mg/mL的溶解度。
168.根据权利要求146所述的工艺，其中所述溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
169.根据权利要求146所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是被取代的1,3,5-三嗪。
170.根据权利要求146所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物。
171.根据权利要求146所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓四氟硼酸盐。
172.根据权利要求146所述的工艺，其中所述酰胺偶联试剂是2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，其中所述接触在存在碱的情况下进行。
173.根据权利要求172所述的工艺，其中所述碱包括胺部分。
174.根据权利要求172所述的工艺，其中所述碱是N-甲基吗啉。
175.一种包括以下的工艺：在存在碱和溶剂的情况下使一定量的L-苯丙氨酸与一定量的氯甲酸甲酯接触以形成反应混合物，其中所述反应混合物包含一定量的式(Va1)的化合物：
和一定量的式(VIII)的副产物：
并且
其中如通过液相色谱法测定确定的，所述式(Va1)的化合物的量与所述式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约95:5，其中所述测定对在所述接触开始之后至少约1小时获得的反应混合物的样品进行，并且其中氯甲酸甲酯的量是至少1kg。
176.根据权利要求175所述的工艺，其中所述反应混合物中所述式(Va1)的化合物的量与所述式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99:1。
177.根据权利要求175所述的工艺，其中所述反应混合物中所述式(Va1)的化合物的量与所述式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99.5:0.5。
178.根据权利要求175所述的工艺，其中所述反应混合物中所述式(Va1)的化合物的量与所述式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99.8:0.2。
179.根据权利要求175所述的工艺，其中所述反应混合物中所述式(Va1)的化合物的量与所述式(VIII)的副产物的量的面积/面积比是至少约99.9:0.1。
180.根据权利要求175所述的工艺，其中氯甲酸甲酯的量相对于L-苯丙氨酸的量小于约1.5摩尔当量。
181.根据权利要求175所述的工艺，其中氯甲酸甲酯的量相对于L-苯丙氨酸的量是从约1.3摩尔当量至约1.4摩尔当量。
182.根据权利要求175所述的工艺，其中所述碱的量相对于L-苯丙氨酸的量是至少约2摩尔当量。
183.根据权利要求175所述的工艺，其中所述碱的量相对于L-苯丙氨酸的量是从约2.8摩尔当量至约3.3摩尔当量。
184.根据权利要求175所述的工艺，其中所述接触包括：
(i)将所述一定量的L-苯丙氨酸和所述碱溶解在所述溶剂中以提供碱性溶液；并且
(ii)向所述碱性溶液中添加所述一定量的氯甲酸甲酯以形成所述反应混合物。
185.根据权利要求184所述的工艺，其中在(ii)期间将所述反应混合物保持在低于约10℃的温度。
186.根据权利要求184所述的工艺，其中在(ii)期间将所述反应混合物保持在从约-20℃至约0℃的温度。
187.根据权利要求184所述的工艺，其中(ii)的所述添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量少于约2摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。
188.根据权利要求184所述的工艺，其中(ii)的所述添加以每小时相对于L-苯丙氨酸的量从约0.05摩尔当量至约1摩尔当量的氯甲酸甲酯的速率发生。
189.根据权利要求175所述的工艺，所述工艺还包括当少于约95％的L-苯丙氨酸的量已经被消耗时，向所述反应混合物中添加与水不混溶的有机溶剂。
190.根据权利要求189所述的工艺，其中所述与水不混溶的有机溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。
191.一种组合物，包含：呈混合物的
a)式(Ia6)的化合物：
和
b)式(IIa6)的化合物：
其中如通过UPLC确定的，所述式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.0％(a/a)，并且其中如通过UPLC确定的，所述式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.001％至约0.5％(a/a)，其中所述组合物大体上不含溶剂。
192.根据权利要求191所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，所述式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.2％(a/a)。
193.根据权利要求191所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，所述式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.3％(a/a)。
194.根据权利要求191所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，所述式(Ia6)的化合物构成所述组合物的至少约99.4％(a/a)。
195.根据权利要求191所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，所述式(Ia6)的化合物构成所述组合物的从约99.3％至约99.5％(a/a)。
196.根据权利要求191所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，所述式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.001％至约0.1％(a/a)。
197.根据权利要求191所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，所述式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.01％至约0.1％(a/a)。
198.根据权利要求191所述的组合物，其中如通过UPLC确定的，所述式(IIa6)的化合物构成所述组合物的从约0.01％至约0.03％(a/a)。
199.根据权利要求191所述的组合物，包含不大于100ppm的式(G-2)的化合物：
200.一种式(G-2)的化合物：
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