JP2019031560A - Mnk1およびmnk2調節剤としての二環式ヘテロアリール誘導体、およびその使用 - Google Patents
Mnk1およびmnk2調節剤としての二環式ヘテロアリール誘導体、およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、2012年3月30日に出願された英国特許出願第1205669.3号の優先権を主張するものである。
しても知られるヒトMAPキナーゼ相互作用キナーゼ(human MAP Kinase-interacting kinases)(MNK1)は、ERKまたはp38 MAPキナーゼによって直接活性化される広範に発現されるタンパク質‐セリン/スレオニンキナーゼである2;3。それらは、選択的スプライシングによって2つの遺伝子(遺伝子シンボル:MKNK1およびMKNK2)から誘導される4つのタンパク質のグループを含む。MNK1a/bおよびMNK2a/bタンパク質は、そのC末端が異なっており、各々の場合において、a形態は、MAPキナーゼ結合領域を欠いたb形態よりも長いC末端領域を持っている。すべての形態のN末端は、インポーチンαおよび翻訳因子足場タンパク質真核生物翻訳開始因子(translation factor scaffold protein eukaryotic Initiation Factor)(eIF4G)と結合する多塩基領域を含有する。MNK1a/bおよびMNK2a/bの触媒ドメインは、2つの短いインサート、および他のキナーゼはDFGを有しているところにDFDのトリペプチド構造という3つの独特の構造を共有している。Mnkアイソフォームは、その活性、制御、および細胞内局在が大きく異なっている。最もよく特性決定されているMNK基質はeIF4Eである。eIF4Eリン酸化の細胞での役割は依然としてよく分かっていないが、それは、核からの定められた一式のmRNAの核外輸送を促進している可能性がある。その他のMnk基質は、特定のmRNAの安定性/翻訳を調節するAUリッチ領域と結合する1。MNK1は、血液系腫瘍中で高発現され4;5、MNK1およびMNK2の両方が、神経膠腫および卵巣癌などの固形腫瘍中で上方制御される6;7。
が阻害され、さらにはBC GMP中に活性な核内ベータ‐カテニンが蓄積されることも阻止される。生体外および生体内アッセイの両方を用いて、BC細胞の幹細胞機能に対するMNK1/2阻害の効果についての評価が行われた。生体外での連続再播種アッセイ(serial replating assay)において、CGP57380は、CD34+BC細胞(T315I変異を有するものを含む)のメチルセルロース中での8週間を超える連続的な再播種能力を弱めたが、正常CD34+細胞では弱めることはなかった。興味深いことに、イマチニブまたはダサチニブのいずれかによる処理では、BC‐CMLの連続再播種の能力を部分的に弱めるだけであった。CGP57380による生体外での処理では、BC CD34+CML細胞は、NSGマウスへの移植能が阻害されたが、正常臍帯血CD34+細胞では阻害されなかった。最後に、患者由来BC‐GMPの白血病幹細胞(LSC)機能を評価するために、生体内連続移植アッセイが開発された。BC GMPまたはBC CD34+CML細胞を、8から10週齢の亜致死線量照射されたNSGマウスに大腿内注射した。移植に続いて、マウスを、媒体、CGP57380(40mg/kg/日)、またはダサチニブ(5mg/kg/日)により、連続する3週間にわたって処理した。処理後、ヒトCD34+細胞をマウスから単離し、第二のレシピエントマウスへ移植した。第16週にて、CGP57380による生体内処理では、BC細胞のNSGマウスへの連続移植が阻止されたが、ダサチニブの場合は阻止されないことが見出された。まとめると、これらの結果は以下を実証している:1. eIF4Eは、BC中では過剰発現され、Ser209にてリン酸化されるが、正常GMP中ではそうではない;2. eIF4Eリン酸化は、BC GMP中にてベータ‐カテニンシグナル伝達を活性化する;3. MNK阻害により、BC GMP中でのeIF4Eリン酸化およびベータ‐カテニンシグナル伝達が阻止される;ならびに4. MNK阻害により、BC GMPが白血病幹細胞として機能することが阻止される。これらの研究から、MNK1/2キナーゼの薬理的阻害が、BC CMLにおいて治療的に有用であり得ることが示唆される。
疾患、または部分的寛解が得られる51。この最適とは言えない薬物効果は、少なくとも部分的には、mTORC1阻害剤が細胞毒性と言うよりは細胞分裂停止特性を有することに起因する可能性が高い。従って、理想的には、結果的に癌の完全な寛解に至ることになる薬物併用療法の可能性が存在する。しかし、mTORC1阻害剤を、典型的にはDNA複製を標的とする標準的な化学療法剤である他の薬物と組み合わせる試みのほとんどは、期待外れなものであり、薬物拮抗作用に繋がる場合さえあった。mTORとシスプラチン52またはメトトレキサート53との組み合わせの前臨床研究が、最も有望な結果を示している。
効な戦略である可能性がある54。国際公開第2010/055072号には、癌の治療のための小分子、抗体、およびsiRNAによるMNKおよびmTOR併用療法が開示されており55、最近の知見は、MNKおよびmTORの組み合わせが、皮膚T細胞リンパ腫細胞のアポトーシスを誘発することを支持している42。
ポリ(A)mRNAと結合し、hnRNPA1のMNK1/2によるリン酸化およびその細胞質SGへの再局在化には、この複合体が必要である。hnRNPA1のMNK1/2によるリン酸化は、3’UTR mRNAへのその結合親和性を低下し、その結果として、Mnk阻害は、hnRNPA1のTNF mRNAとの会合を促進する。TNF遺伝子の転写レベルは、非刺激T細胞では検出不可能であるが、刺激によって大きく増加される。MNK阻害は、TNF mRNAのレベルには全く影響を及ぼさないことから、TNFへのMNK阻害効果は、翻訳レベルでより大きいものと考えられる59。さらに、SGの形成は、MNK阻害によって阻止されると報告されており60、従って、リン酸化hnRNPA1結合mRNAが局在化され得るSGが提供する保護が、取り除かれる。
ML)、頭頸部癌、結腸癌67、膀胱癌、前立腺の腺癌、肺癌、子宮頸癌、およびリンパ腫68;68;69を含む癌の治療に有用である可能性がある。
化学的定義
具体的な官能基および化学的用語の定義を、以下においてより詳細に記載する。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、表紙裏の元素周期律表、CAS
バージョン、に従って識別され、具体的な官能基は、概ねその中の記載に従って定義される。さらに、有機化学の一般的原理、さらには具体的官能基部分および反応性は、Thomas
Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rdEdition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987、に記載されている。
(1977);Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);お
よびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)、を参照されたい。本発明は、さらに、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体としての、および別の選択肢として、種々の異性体の混合物としての本明細書で述べる化合物を包含する。
ルを包含することを意図している。
、置換C2‐10アルケニルである。
た、上記で定めるカルボシクリル環が1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、このような場合、炭素数は、依然として炭素環式環系中の炭素の数を示す。特に断りのない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、所望に応じて置換されていてよく、すなわち、無置換であるか(「無置換カルボシクリル」)、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、無置換C3‐10カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換C3‐10カルボシクリルである。
環炭素原子および1−4個の環ヘテロ原子を有する5−6員環非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5−6員環ヘテロシクリル」)。ある実施形態では、5−6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1−3個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態では、5−6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1−2個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態では、5−6員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
ロ原子を含有する代表的な4員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する代表的な5員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル‐2,5‐ジオンが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する代表的な5員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン‐2‐オンが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する代表的な5員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する代表的な6員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する代表的な6員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する代表的な6員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニル(triazinanyl)が挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する代表的な7員環ヘテロ
シクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する代表的な8員環ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられる。C6アリール環と縮合した代表的な5員環ヘテロシクリル基(本明細書にて5,6‐二環式ヘテロ環式環とも称される)としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環と縮合した代表的な6員環ヘテロシクリル基(本明細書にて6,6‐二環式ヘテロ環式環とも称される)としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
いが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。代表的な5,6‐二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。代表的な6,6‐二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフトリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1‐10アルキル、C1‐10パーハロアルキル、C2‐10アルケニル、C2‐10アルキニル、C3‐10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6‐14アリール、および5−14員環ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており;
または、炭素原子上の2つのジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられており;
Raaの各例は、独立して、C1‐10アルキル、C1‐10パーハロアルキル、C2‐10アルケニル、C2‐10アルキニル、C3‐10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6‐14アリール、および5−14員環ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基は、一緒になって3−14員環ヘテロシクリルもしくは5−14員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており;
Rbbの各例は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1‐10アルキル、C1‐10パーハロアルキル、C2‐10アルケニル、C2‐10アルキニル、C3‐10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6‐14アリール、および5−14員環ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基は、一緒になって3−14員環ヘテロシクリルもしくは5−14員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており;
Rccの各例は、独立して、水素、C1‐10アルキル、C1‐10パーハロアルキル、C2‐10アルケニル、C2‐10アルキニル、C3‐10カルボシクリル、3−14員環ヘテロシクリル、C6‐14アリール、および5−14員環ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基は、一緒になって3−14員環ヘテロシクリルもしくは5−14員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており;
Rddの各例は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、 −N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2R
ee、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1‐6アルキル、C1‐6パーハロアルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐10カルボシクリル、3−10員環ヘテロシクリル、C6‐10アリール、5−10員環ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換されているか、または2つジェミナルRdd置換基が一緒になって=Oまたは=Sを形成してよく;
Reeの各例は、独立して、C1‐6アルキル、C1‐6パーハロアルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐10カルボシクリル、C6‐10アリール、3−10員環ヘテロシクリル、および3−10員環ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換されており;
Rffの各例は、独立して、水素、C1‐6アルキル、C1‐6パーハロアルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐10カルボシクリル、3−10員環ヘテロシクリル、C6‐10アリール、および5−10員環ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が一緒になって、3−14員環ヘテロシクリルもしくは5−14員環ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換されており;ならびに
Rggの各例は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1‐6アルキル、−ON(C1‐6アルキル)2、−N(C1‐6アルキル)2、−N(C1‐6アルキル)3 +X−、−NH(C1‐6アルキル)2 +X−、−NH2(C1‐6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1‐6アルキル)(C1‐6アルキル)、−N(OH)(C1‐6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1‐6アルキル、−SS(C1‐6アルキル)、−C(=O)(C1‐6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1‐6アルキル)、−OC(=O)(C1‐6アルキル)、−OCO2(C1‐6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1‐6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1‐6アルキル)、−NHC(=O)(C1‐6アルキル)、−N(C1‐6アルキル)C(=O)(C1‐6アルキル)、−NHCO2(C1‐6アルキル)、−NHC(=O)N(C1‐6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1‐6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1‐6アルキル),−OC(=NH)(C1‐6アルキル)、−OC(=NH)OC1‐6アルキル、−C(=NH)N(C1‐6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1‐6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1‐6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1‐6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1‐6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1‐6アルキル)、−SO2N(C1‐6アルキル)2、−SO2NH(C1‐6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1‐6アルキル、−SO2OC1‐6アルキル、−OSO2C1‐6アルキル、−SOC1‐6アルキル、−Si(C1‐6アルキル)3、−OSi(C1‐6アルキル)3 −C(=S)N(C1‐6アルキル)2、C(=S)NH(C1‐6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1‐6アルキル)、−C(=S)SC1‐6アルキル、−SC(=S)SC1‐6アルキル、−P(=O)2(C1‐6アルキル)、−P(=O)(C1‐6アルキル)2、−OP(=O)(C1‐6アルキル)2、−OP(=O)(OC1‐6アルキル)2、C1‐6アルキル、C1‐6パーハロアルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐10カルボシクリル、C6‐10アリール、3−10員環ヘテロシクリル、5−10員環ヘテロアリールから選択されるか;または2つ
のジェミナルRgg置換基が一緒になって、=Oまたは=Sを形成してよく;ここで、X−は、対イオンである。
ルムアミド、アセタミド、クロロアセタミド、トリクロロアセタミド、トリフルオロアセタミド、フェニルアセタミド、3‐フェニルプロパナミド、ピコリンアミド、3‐ピリジルカルボキシアミド、N‐ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p‐フェニルベンズアミド、o‐ニトフェニルアセタミド(o-nitophenylacetamide)、o‐ニト
ロフェノキシアセタミド、アセトアセタミド、(N’‐ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセタミド、3‐(p‐ヒドロキシフェニル)プロパナミド、3‐(o‐ニトロフェニル)プロパナミド、2‐メチル‐2‐(o‐ニトロフェノキシ)プロパナミド、2‐メチル‐2‐(o‐フェニルアゾフェノキシ)プロパナミド、4‐クロロブタナミド、3‐メチル‐3‐ニトロブタナミド、o‐ニトロシンナミド、N‐アセチルメチオニン、o‐ニトロベンズアミド、およびo‐(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられる。
、o‐(N,N‐ジメチルカルボキシアミド)ベンジルカルバメート、1,1‐ジメチル‐3‐(N,N‐ジメチルカルボキシアミド)プロピルカルバメート、1,1‐ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2‐ピリジル)メチルカルバメート、2‐フラニルメチルカルバメート、2‐ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート(isoborynl carbamate)、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p‐(p’‐メ
トキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1‐メチルシクロブチルカルバメート、1‐メチルシクロヘキシルカルバメート、1‐メチル‐1‐シクロプロピルメチルカルバメート、1‐メチル‐1‐(3,5‐ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1‐メチル‐1‐(p‐フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1‐メチル‐1‐フェニルエチルカルバメート、1‐メチル‐1‐(4‐ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p‐(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6‐トリ‐t‐ブチルフェニルカルバメート、4‐(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6‐トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
キソ‐1‐シクロヘキセニル)アミン、N‐ボラン誘導体、N‐ジフェニルボリニック酸誘導体(N-diphenylborinic acid derivative)、N‐[フェニル(ペンタアシルクロミ
ウムまたはタングステン)アシル]アミン、N‐銅キレートN‐亜鉛キレート、N‐ニトロアミン、N‐ニトロソアミン、アミン N‐オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホラミデート、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o‐ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4‐ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2‐ニトロ‐4‐メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3‐ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられる。
レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’‐トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3‐(イミダゾール‐1‐イル)ビス(4’,4’’‐ジメトキシフェニル)メチル、1,1‐ビス(4‐メトキシフェニル)‐1’‐ピレニルメチル、9‐アントリル、9‐(9‐フェニル)キサンテニル、9‐(9‐フェニル‐10‐オキソ)アントリル、1,3‐ベンゾジスルフラン‐2‐イル、ベンズイソチアゾリル S,S‐ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル(dimethylthexylsilyl)、t‐ブ
チルジメチルシリル(TBDMS)、t‐ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ‐p‐キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t‐ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p‐クロロフェノキシアセテート、3‐フェニルプロピオネート、4‐オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4‐(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4‐メトキシクロトネート、ベンゾエート、p‐フェニルベンゾエート、2,4,6‐トリメチルベンゾエート(メシトエート)、アルキルメチルカーボネート、9‐フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2‐トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2‐(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2‐(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2‐(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート アルキルアリルカーボネート、アルキルp‐ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp‐メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4‐ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo‐ニトロベンジルカーボネート、アルキルp‐ニトロベンジルカーボネート、アルキルS‐ベンジルチオカーボネート、4‐エトキシ‐1‐ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2‐ヨードベンゾエート、4‐アジドブチレート、4‐ニトロ‐4‐メチルペンタノエート、o‐(ジブロモメチル)ベンゾエート、2‐ホルミルベンゼンスルホネート、2‐(メチルチオメトキシ)エチル、4‐(メチルチオメトキシ)ブチレート、2‐(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6‐ジクロロ‐4‐メチルフェノキシアセテート、2,6‐ジクロロ‐4‐(1,1,3,3‐テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4‐ビス(1,1‐ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)‐2‐メチル‐2‐ブテノエート、o‐(メトキシアシル)ベンゾエート、α‐ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N’,N’‐テトラメチルホスホロジアミデート、アルキル‐N‐フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4‐ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が挙げられる。
3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む。
本明細書で用いられる場合、「その薬理学的に許容される形態」の用語は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および/または多形を意味する。
必要とする親化合物の誘導体を意味する。特定の場合では、プロドラッグは、親化合物と比較して、改善された物理的および/または送達特性を有する。プロドラッグは、通常は、親化合物に伴う薬理学的および/または薬物動態学的特性を高めるように設計される。プロドラッグの利点は、親化合物と比較して高められた非経口投与のための生理学的pHでの水溶性などのその物理的特性に存在し得るか、またはそれは、消化管からの吸収を高めるか、またはそれは、長期的な保存のための薬物安定性を高め得る。近年、いくつかの種類の生物可逆的誘導体が、プロドラッグの設計で用いるために利用されてきた。カルボキシルまたはヒドロキシル官能基を含有する化合物のためのプロドラッグの種類としてエステルを用いることは、本技術分野にて公知であり、例えば、The Organic Chemistry of
Drug Design and Drug Interaction by Richard Silverman, published by Academic Press (1992)に記載されている。
Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。
人の対象(例:若年成人、中高年成人、または老年成人))および/もしくはその他の霊長類(例:カニクイザル、アカゲザル);ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および/もしくはイヌなどの市販されている哺乳類を含む哺乳類;ならびに/またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、および/もしくはシチメンチョウなどの市販されている鳥類を含む鳥類が挙げられる。
、CAMKK2、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK3/サイクリンE、CDK5/p25、CDK5/p35、CDK6/サイクリンD3、CDK7/サイクリンH/MAT1、CDK9/サイクリンT1、CHK1、CHK2、CK1(γ)、CK1δ、CK2α1、CK2α2、cKit、c‐RAF、CLK1、CLK2、CLK3、COT、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMLK2、DDR2、DMPK、DRAK1、DYRK1A、DYRK2、DYRK3、eEF2K、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、ErbB4、Erk1、Erk2、FAK、Fer、Fes、FGFR1、Flt2、Flt4、FLT3 D835Y、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fgr、Flt1、Flt3、Fms、FRK、FynA、GCK、GPRK5、GRK2、GRK4、GRK6、GRK7、GSK3α、GSK3β、Hck、HER2、HER4、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、IGF1R、IKKβ、IKKα、IKKε、IR、InsR、IRR、IRAK1、IRAK2、IRAK4、Itk、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、Kit、Lck、LIMK1、LKB1、LOK、LRRK2、Lyn A、Lyn B、MAPK1、MAPK2、MAPK12、MAPKAP−K2、MAPKAP−K3、 MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MELK、MEK1、MEK2、MEKK2、MEKK3、Mer、Met、MET M1250T、MINK、MKK4、MKK6、MKK7β、MLCK、MLK1、MLK3、MNK1、MNK2、MRCKα、MRCKβ、MSK1、MSK2、MSSK1、STK23、STK4、STK3、STK24、MST1、MST2、MST3、MST4、MUSK、mTOR、MYO3β、MYT1、NDR1、NEK11、NEK2、NEK3、NEK6、NEK7、NEK9、NLK、NUAK2、p38α、p38β、p38δ、p38γ、p70S6K、S6K、SRK、PAK1/CDC42、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PAR−1Bα、PASK、PBK、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、PEK、PHKG2、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ、Pim1、Pim2、PKAcα、PKAcβ、PKAcγ、PKA(b)、PKA、PKBα、PKBβ、PKBγ、PKCα、PKCβ1、PKCβ2、PKCβ11、PKCδ、PKCε、PKCγ、PKCμ、PKCη、PKCι、PKCθ、PKCζ、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1α、PKG1B、PKN1、PKN2、PKR、PLK1、PLK2、PLK3、PLK4、Polo、PRAK、PRK2、PrKX、PTK5、PYK2、QIK、Raf1、Ret、RIPK2、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RON、ROS、Rse、RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK1、SGK2、SGK3、SIK、MLCK、SLK、Snk、Src、SRPK1、SRPK2、STK33、SYK、TAK1‐TAB1、TAK1、TBK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBK1、TEC、TESK1、TGFβR1、TGFβR2、Tie2、TLK2、TrkA、TrkB、TrkC、TSSK1、TSSK2、TTK、TXK、TYK2、TYRO3、ULK1、ULK2、WEE1、WNK2、WNK3、Yes1、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC3、およびZIPKが挙げられる。
1つの態様では、本発明は、式(I)の化合物:
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4、X5、X6は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCR10であり;
X8は、NまたはCR11であり;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−NO2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(O)NROR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRSO2R、または−NRC(O)N(R)2であり;
各Rは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか;または、同じ窒素上の2つのR基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族であり;ならびに、
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R1およびR11、R10およびR11、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい5−6員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
)N(R)2である。ある実施形態では、R1は、水素である。ある実施形態では、R1は、ハロゲンである。ある実施形態では、R1は、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)Ra、−CH2Rb、−CH(OH)Rc、または−SO2Raであり、ここで、Ra、Rb、およびRcは、本明細書に記載の通りである。ある実施形態では、R1は、−C(O)Rであり、ここで、Rは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルである。
である。ある実施形態では、R4は、所望に応じて置換されてよいC1‐6アルキルである。ある実施形態では、R4は、無置換C1‐6アルキルである。ある実施形態では、R4は、HまたはMeである。
1は、以下のうちの1つであり:
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCR10であり;
X8は、NまたはCR11であり;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−NO2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(O)NROR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRSO2R、または−NRC(O)N(R)2であり;
各Rは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか;または、同じ窒素上の2つのR基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族であり;ならびに、
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R1およびR11、R10およびR11、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい5−6員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCR10であり;
X8は、NまたはCR11であり;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−NO2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(O)NROR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRSO2R、または−NRC(O)N(R)2であり;
各Rは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか;または、同じ窒素上の2つのR基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族であり;ならびに、
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R1およびR11、R10およびR11、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい5−6員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4、X5、X6は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
R1は、−C(O)Rであり、ここで、Rは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり;
R2、R3、R6、およびR7は、独立して、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)NH2、−OH、−OC1‐4アルキル、もしくは−OCF3であるか;またはR6およびR7が一緒になって、5−6員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を形成し;ならびに
各R4は、独立して、水素またはC1‐6アルキルである。
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
R1は、−C(O)Rであり、ここで、Rは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり;
R2、R3、R6、およびR7は、独立して、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)NH2、−OH、−OC1‐4アルキル、もしくは−OCF3であるか;またはR6およびR7が一緒になって、5−6員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を形成し;ならびに
各R4は、独立して、水素またはC1‐6アルキルである。
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
R1は、−C(O)Rであり、ここで、Rは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり;
R2、R3、R6、およびR7は、独立して、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)NH2、−OH、−OC1‐4アルキル、もしくは−OCF3であるか;またはR6およびR7が一緒になって、5−6員環縮合ヘテロシク
リルもしくはヘテロアリール部分を形成し;ならびに
各R4は、独立して、水素またはC1‐6アルキルである。
X1およびX2は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
X7は、NまたはCR10であり;
X8は、NまたはCR11であり;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R10、およびR11は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−NO2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(O)NROR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRSO2R、または−NRC(O)N(R)2であり;
各Rは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか;または、同じ窒素上の2つのR基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族であり;ならびに、
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R1およびR11、R10およびR11、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい5−6員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
X1およびX2は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
R1は、−C(O)Rであり、ここで、Rは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり;
R2、R3、R6、およびR7は、独立して、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)NH2、−OH、−OC1‐4アルキル、もしくは−OCF3であるか;またはR6およびR7が一緒になって、5−6員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を形成し;ならびに
各R4は、独立して、水素またはC1‐6アルキルである。
X1およびX2は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
X7は、NまたはCR10であり;
X8は、NまたはCR11であり;
一方の
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R10、およびR11は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−NO2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(O)NROR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRSO2R、または−NRC(O)N(R)2であり;
各Rは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか;または、同じ窒素上の2つのR基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族であり;ならびに、
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R1およびR11、R10およびR11、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい5−6員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい。
X1およびX2は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
一方の
R1は、−C(O)Rであり、ここで、Rは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり;
R2、R3、R6、およびR7は、独立して、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)NH2、−OH、−OC1‐4アルキル、もしくは−OCF3であるか;またはR6およびR7が一緒になって、5−6員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;ならびに
各R4は、独立して、水素またはC1‐6アルキルである。
工程、続いて、必要および/または望ましい場合、生成物を所望されるシングルもしくはマルチドーズユニットに成形および/またはパッケージングする工程を含む。
結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および/または油が挙げられる。ココアバターおよび坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味、香味、および香料などの賦形剤が組成物中に存在してもよい。
材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニルピロリドン)(クロスポビドン)、カルボキシメチルデンプンナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファ化デンプン(デンプン1500)、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、および/またはこれらの組合せが挙げられる。
キシトルエン、モノチオグリセロール、メタ亜硫酸水素カルシウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
HT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ亜硫酸水素カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylが挙げられる。特定の実施形態では、保存剤は、酸化防止剤である。他の実施形態では、保存剤は、キレート化剤である。
化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
油、ヒソップ油、イソプロピルミリステート油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ(litsea cubeba)油、マカダミアナッツ油、ゼ
ニアオイ油、マンゴ種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ラッカセイ油、ケシ油、カボチャ種子油、ナタネ油、コメヌカ油、ローズマリー油、サフラワー油、サンダルウッド油、サスクアナ(sasquana)油、セイボリー(savoury)油、シーバックソ
ーン油、ゴマ油、シェーバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、茶木油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、およびコムギ胚芽油が挙げられる。代表的な合成油としては、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの組合せが挙げられる。
とが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶またはアモルファス物質の液体懸濁液を用いることで達成され得る。薬物の吸収速度は、この場合、その溶解速度に依存し、そしてそれは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。別の選択肢として、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油媒体中に溶解または懸濁させることによって達成される。
れる。類似の種類の固体組成物が、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられてよい。
剤を例とする不活性希釈剤以外の追加の物質を含んでよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでよい。それらは、所望に応じて乳白剤を含んでよく、その組成は、腸管の特定の部分のみで、またはそこで選択的に、所望に応じて遅延される様式で、(1もしくは複数の)活性成分が放出されるものであってよい。用いられてよい包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
いる。別の選択肢として、または追加として、従来のシリンジが、皮内投与の伝統的なマントー法に用いられてよい。
するための乾燥粉末の形態であることが都合良い。そのような粉末は、粒子を含み、ここで、粒子の少なくとも98重量%は、0.5ナノメートル超の直径を有し、粒子の少なく
とも95数量%は、7ナノメートル未満の直径を有する。別の選択肢として、粒子の少なくとも95重量%は、1ナノメートル超の直径を有し、粒子の少なくとも90数量%は、6ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微細粉末希釈剤を含んでよく、単位剤形で提供されることが都合良い。
の投与にも適することは理解される。種々の動物への投与に適する組成物とするためのヒトへの投与に適する医薬組成物の改変については、充分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬物学者であれば、通常に実験法によってそのような改変を設計および/または実施することができる。
内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、クリーム、および/もしくは滴下剤として)、経粘膜、経鼻、頬側、舌下を含むいかなる経路によっても;気管内注入、気管支内注入、および/もしくは吸入によって;ならびに/または経口スプレー、経鼻スプレー、および/もしくはエアロゾルとして投与されてもよい。特に考慮される経路は、経口投与、静脈内投与(例:全身静脈内注射)、血液および/もしくはリンパ球供給を介する局部投与(regional administration)、ならびに/または罹患部位への直接投与である。一般的に、
最も適切な投与経路は、剤の性質(例:消化管環境中でのその安定性)、および/または
対象の病状(例:対象が経口投与に耐えることができるかどうか)を含む様々な因子に応じて異なる。
た化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、モノサッカリド、オリゴサッカリド、ポリサッカリド、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質と連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。ある実施形態では、追加の治療活性剤は、キナーゼ阻害剤である。
血管肉腫);虫垂癌;良性単クローン性免疫グロブリン血症;胆道癌(例:胆管細胞癌);膀胱癌;乳癌(例:乳腺癌、乳頭癌、乳癌(mammary cancer)、胸部の髄様癌);脳癌(例:髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫(例:星細胞腫、乏突起細胞腫)、髄芽腫);気管支癌;カルチノイド腫瘍;子宮頸癌(例:頸部腺癌);絨毛癌;脊索腫;頭蓋咽頭腫;直腸結腸癌(例:結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌);結合組織癌;上皮癌腫;上衣腫;内皮肉腫(例:カポジ肉腫、多発性突発性出血性肉腫);子宮内膜癌(例:子宮癌、子宮肉腫);食道癌(例:食堂腺癌、バレット腺癌);ユーイング肉腫;眼癌(例:眼球内黒色腫
、網膜芽細胞腫);家族性過好酸球増加症(familiar hypereosinophilia);胆嚢癌;胃癌(例:胃腺癌);胃腸間質性腫瘍(GIST);胚細胞癌;頭頸部癌(例:頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例:口腔扁平上皮癌)、咽頭癌(例:喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌));造血系癌(例:急性リンパ球性白血病(ALL)(例:B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例:B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病(CML)(例:B細胞CML、T細胞CML)、および慢性リンパ球性白血病(CLL)(例:B細胞CLL、T細胞CLL));ホジキンリンパ腫(HL)(例:B細胞HL、T細胞HL)ならびに非ホジキンリンパ腫(NHL)(例:びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)(例:びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例:粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、リンパ節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾原発性辺縁帯B細胞リンパ腫)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫(すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)、有毛細胞白血病(HCL)、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球リンパ腫、および原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫などのB細胞NHL;ならびに前駆Tリンパ芽球リンパ腫/白血病、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(例:皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例:菌状息肉症、)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、および未分化大細胞型リンパ腫などのT細胞NHL)などのリンパ腫;上述の1つ以上の白血病/リンパ腫の混合;ならびに多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例:アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病);血管芽腫;下咽頭癌;炎症性筋線維芽細胞腫瘍(inflammatory myofibroblastic tumors);免疫細胞アミロイド症;腎癌
(例:腎芽腫、別称ウィルムス腫瘍、腎細胞癌);肝癌(例:肝細胞癌(HCC)、悪性肝細胞腫);肺癌(例:気管支原性肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌);平滑筋肉腫(LMS);肥満細胞症(例:全身性肥満細胞症);筋肉癌;骨髄異形成症候群(MDS);中皮腫;骨髄増殖性疾患(MPD) 例:真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、原発性骨髄線維症(AMM)、別称骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES));神経芽細胞腫;神経線維腫(例:神経線維腫症(NF)1型または2型、シュワノマトーシス(schwannomatosis));神経
内分泌癌(例:胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor)(GEP‐NET)、カルチノイド腫瘍);骨肉腫(例:骨癌);卵巣癌(例:嚢胞腺癌、卵巣胚性癌腫、卵巣腺癌);乳頭状腺癌;膵癌(例:膵臓腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍);陰茎癌(例:陰茎および陰嚢のパジェット病);松果体腫;原始神経外胚葉性腫瘍(PNT);形質細胞腫瘍;腫瘍随伴症候群;上皮内腫瘍;前立腺癌(例:前立腺の腺癌);直腸癌;横紋筋肉腫;唾液腺癌;皮膚癌[例:扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、メラノーマ、基底細胞癌(BCC)];小腸癌(例:虫垂癌);軟部肉腫(例:悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫);皮脂腺癌;小腸癌;汗腺癌;滑膜腫;精巣癌(例:精上皮腫、精巣胎芽性癌);甲状腺癌(例:甲状腺の乳頭癌(papillary carcinoma of the thyroid)、甲状腺乳頭癌(papillary thyroid carcinoma)(PTC)、甲状腺髄様癌);尿道癌;腟癌;および外
陰癌(外陰のパジェット病)が挙げられる。
的な自己免疫性疾患としては、これらに限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症(spondyloarthopathies)、痛風性関節炎、骨関節炎などの変性関節疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット症候群、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミローシス(amylosis)、急性肩部痛(acute painful shoulder)、乾癬性関節、若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚の病状(例:乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒(かゆみ))、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害(例:消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例:好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例:クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎)、および炎症性腸症候群(IBS))、スティル病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、グレーブス病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、温式自己免疫性溶血性貧血、汎発性脱毛症、慢性疲労、自律神経障害、神経性筋強直症、外陰部痛、および消化管運動改善薬で寛解する障害(例:イレウス、術後イレウス、および敗血症の間のイレウス;胃食道逆流症(GERD);好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺;食物不耐性および食物アレルギー、および非潰瘍性胃腸障害(NUD)などのその他の機能性腸障害、ならびに非心臓性胸痛(NCCP、肋軟骨炎を含む))が挙げられる。
性、および/または潰瘍性の炎症が挙げられる。
病)、皮膚の病状(例:乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒(かゆみ))、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛(例:片頭痛、緊張型頭痛)、イレウス(例:術後イレウスおよび敗血症の間のイレウス)、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎(有痛性膀胱症候群)、胃腸障害(例:消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例:好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例:クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎)、炎症性腸症候群(IBS)から選択、ループス、多発性硬化症、モルフェア、重症
筋無力症(myeasthenia gravis)、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血(pernicious aneaemia)、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害に
付随する神経炎症(例:パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病)、前立腺炎、脳放射線損傷に付随する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症(schleroderma)、シエロドーマ(scierodoma)、サルコイドーシス、脊椎関節症(spondyloarthopathies)、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷または損傷(例:凍傷、化学的刺激、トキシン、瘢痕、熱傷、物理的損傷)、血管炎、白斑症、およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。特定の実施形態では、炎症性障害は、関節炎(例:関節リウマチ)、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎、前立腺炎(prostatistis)、虫垂炎、ブラウ症候群、眼瞼炎、細気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、涙腺炎、皮膚筋炎、眼球乾燥症候群、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、家族性感冒自己炎症性症候群、家族性地中海熱(FMF)、筋膜炎、結合織炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、メバロン酸キナーゼ欠乏(MKD)、マックル・ウェルズ症候群、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、炎症性骨溶解、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、肺線維症、腎盂腎炎、壊疸性膿皮症およびざ瘡症候群(PAPA)、化膿性無菌性関節炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、TNF受容体関連周期熱症候群(TRAPS)、扁桃炎、未分化関節症、ぶどう膜炎、腟炎、および外陰部炎から選択される。特定の実施形態では、炎症性病状は、急性炎症性病状(例:感染に起因する炎症)である。特定の実施形態では、炎症性病状は、慢性炎症性病状(例:喘息、関節炎、および炎症性腸疾患に起因する病状)である。化合物は、また、外傷および非炎症性筋肉痛に関連する炎症の治療に有用であり得る。化合物はまた、癌に関連する炎症の治療に有用であり得る。
)、痛風、多発性関節炎、および乾癬性関節炎が挙げられるがこれらに限定されない関節症および骨病理学的疾患の治療、またはその重篤度の軽減に有用である。
proliferative disorders)、アテローム性動脈硬化症、および再狭窄を含む平滑筋細胞増殖が挙げられるがこれらに限定されない過剰増殖性疾患の治療、またはその重篤度の軽減に有用である。
ー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
は、これらのアッセイの技術的記載である。
生物学的方法
本発明で述べる化合物は、キナーゼ、MNK1およびMNK2と結合し、これらを阻害する。それらを、本技術分野にて公知の生体外および生体内アッセイの両方を用いて分析した。
サーマルシフトアッセイでは、タンパク質が化合物と結合した際の熱安定性の向上に起因する溶融温度の変化を測定することにより、これを用いて小分子のタンパク質への結合をモニタリングすることができる。熱に誘発されたタンパク質のアンフォールディングを、蛍光染料、Sypro Orangeの存在下、リアルタイムPCRシステムを用いてモニタリングする。Sypro Orangeの固有の蛍光は、水性環境中では消光されるが;アンフォールドするタンパク質の露出した疎水性残基などの疎水性非極性環境中では、この化合物は、強い蛍光を発する。このことから、蛍光の増加を測定することにより、タンパク質のアンフォールディングをモニタリングすることができる。溶融温度は、タンパク質の半分がアンフォールディング状態である温度として定義される。
タチオンセファロース上で精製し、PreScissionプロテアーゼを用いてGSTタグを除去した。両方の組換え酵素を、バッファーA(10mM Tris/HCl pH7.5、50mM NaCl、1mM DTT)で希釈し、62.5μMの濃度とした。分析すべき化合物を、100% DMSOに溶解し、100μMの最終濃度とした。反応混合物は、5μM 酵素(MNK1またはMNK2)、4μM 化合物、17μL バッファーA、および5μL 5× Sypro Orangeから構成し、最終体積は25μLであった。熱分析をBioRad CFX96 RTPCRの装置上、保持時間20秒、0.5℃の上昇幅で20℃から90℃にて実施した。
Y=[LL+(UL−LL)]/[1+exp(Tm−t/α)]
式中、t=温度、LLおよびULは、それぞれ、最小および最大強度であり、αは、Tm内の曲線の傾きである。サーマルシフトは、化合物の存在下および非存在下での溶融温度の相違として定義される。
MNK1およびMNK2阻害剤活性は、大腸菌中で発現された組換えキナーゼドメインを用いて特定した。MNK1およびMNK2を、GST融合タンパク質として発現させ、GSTタグは、PreScissionプロテアーゼを用いて除去した。10−15mg/mLまで濃縮した後、タンパク質を、液体窒素中で急速冷凍し、−80℃で保存した。MNK1およびMNK2の活性化は、MEK1の構成的活性変異体を用いて活性化した組換えERK2を用いて行い、ERK2およびMEK1はいずれも大腸菌中にて、N末端hisタグタンパク質としてで発現させた。組換えERK2は、1μM MEK1および100μM ATPと共に11.3μMのキナーゼをインキュベートすることで活性化した。次に、この反応混合物を、MNKの活性化に直ちに用いた。MNK1の活性化は、0.3μMの活性化ERK2および500μM ATPと共に、5.0μMのMNK1を、30℃にて6時間インキュベートすることで行った。MNK2の活性化は、3.0μMの活性化ERK2および500μM ATPと共に、50μMのMNK2を、30℃にて2時間インキュベートすることで行った。活性化MNKは、アッセイに必要となるまで−20℃で保存した。
テンビュー,カリフォルニア州)のマイクロフルイディクスLabChip(登録商標)プラットフォームで行った。酵素活性は、マイクロタイタープレートからLabChipへの「シッピング」反応(sipping reaction)によって分析する。データシグネチャは、チップ中での電気泳動による非リン酸化ペプチド基質およびリン酸化生成物の移動度のシフトによって発生し、LED誘発蛍光によって検出する。蛍光シグナルの大きさによって、反応の度合いが分かる。データ解析は、基質および生成物のピークの相対高さを算出することで行い、生成物/(生成物+基質)のピーク比で報告する。
再構成バッファー:10mM HEPES/NaOH pH7.5、0.003% Brij(登録商標)L23、0.004% TWEEN(登録商標)20
基質バッファー:245mM HEPES/NaOH pH7.5、0.003% Brij(登録商標)L23、0.004% TWEEN(登録商標)20、26mM MgCl2
停止バッファー:100mM HEPES/NaOH pH7.3、0.022% Brij(登録商標)L23、5.6% DMSO、0.16% CR3、11.2mM EDTA pH8.0
分離バッファー:100mM HEPES/NaOH pH7.3、0.02% Brij(登録商標)L23、5% DMSO、0.1% CR3、1mM EDTA pH8.0
ペプチド基質(JH3):5−FAM−TATKSGSTTKNRFVV−CONH2
eIF4EのSer209が、MNK酵素によってのみリン酸化されることが報告されている。Hela細胞中にてこのプロセスを阻害する化合物の能力を、パーキンエルマー(ウォルサム,マサチューセッツ州)製のAlphaScreen SureFire(登録商標)アッセイプラットフォームを用いて調べた。Ser209がリン酸化されたeIF4Eの認識は、2つの抗体で行い、第一は、ストレプトアビジンコーティングドナービーズと融合したもので、Ser209から離れたエピトープと結合し、第二は、プロテ
インA結合アクセプタービーズと融合したもので、リン酸化Ser209と結合する。Ser209でのeIF4Eのリン酸化は、2つの抗体を近接させ、レーザーで励起されると、一重項酸素がドナービーズから放出され、それが、アクセプタービーズを励起することで、発光が得られる。これにより、eIF4EのSer209リン酸化、および細胞の状況下でのその阻害をモニタリングすることができる。
方法:
癌細胞株、MV‐4‐11(白血病)、P116.c139(急性T細胞白血病)、およびD1.1(急性T細胞白血病)を、ATCCから購入し、供給業者の推奨に従って培養した。eIF4Eを過剰発現するK562細胞(骨髄性白血病)も、細胞傷害性アッセイに用いた。48時間の処理を行う細胞の場合、ブラック平底96ウェルプレート中の70μLの増殖培地へ、5000細胞を播種した。6日間の処理を行う細胞の場合、ブラック平底96ウェルプレート中の70μLの増殖培地へ、1000細胞を播種した。化合物、セラコスポラミド(Cercosporamide)、実施例176(ETC‐7114)、実施例175(ETC‐7117)、実施例133(ETC‐7165)、および実施例62(ETC‐7168)を、0.003μMから50μMの範囲の用量で処理した。希釈した化合物の50μLを細胞に添加し、5% CO2中、37℃にてインキュベートした。48時間または6日間の処理後、細胞生存率を、CellTiter‐Glo Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ(Promega),マジ
ソン,ウィスコンシン州)で特定した。120μLの試薬を細胞に添加し、Tecan Safire Readerを用いて発光を測定した。Graphpad Prismソフトウェアを用いてデータの解析を行い、提示した図は、半数阻害濃度(IC50)を示す。エラーバーは、標準偏差(SD)を示す。
全体として、IC50は、48時間の処理を行った細胞よりも、6日間の処理を行った細胞の方が低い。3つの試験細胞株の中で、MV‐4‐11細胞株が、すべての試験化合物に対して最も感受性が高い。
方法
臍帯血(CB)サンプルは、シンガポール臍帯血バンクから購入した。CMLサンプルは、現地のIRB承認手順の下、インフォームドコンセント署名後のシンガポール総合病院(Singapore General Hospital)のものであった。MNCは、フィコール分離を用いて得られたものであり、CD34+細胞は、免疫磁気ビーズ(ミルテニーバイオテック(Miltenyi Biotech),ドイツ)によって選別した。
K562細胞株を、ATCCから入手し、10% FCS、L‐グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI中で増殖させた。
CD34濃縮CBおよびBC細胞を解凍し、ヒト成長因子および1×栄養補助剤(インビトロジェン(Invitrogen))を添加した無血清StemPro培地(インビトロジェン,カールスバッド,カリフォルニア州)中で一晩回復させた。次に、細胞を48時間の薬物処理に掛け、回収し、洗浄し、メチルセルロース(H4434、ステムセルテクノロジーズ(STEMCELL Technologies),カナダ)に播種した。2週間後、コロニーを計数し、
個々に取り出し、96ウェルフォーマット中の新しいメチルセルロースに再播種し、2週間で計数した。3ラウンドの連続再播種(>8週間の培養を表す)を行った。
細胞(1×105)を、ガラススライド上にサイトスピンし、4% パラホルムアルデヒドで固定し、活性化β‐カテニンに対してはマウスモノクローナル抗体で(クローン8E7、ミリポア(Millipore),英国)、またはリン酸化‐eIF4E S209に対し
てはウサギモノクローナル抗体で(EP2151Y、アブカム(Abcam),英国)で染色
した。次に、スライドを、PE結合抗マウスまたはFITC結合抗ラビット抗体で染色し
た。蛍光顕微鏡(オリンパス IX71S1F3)を40×の倍率で用いて画像を撮影した。
指数関数的に増殖する細胞を、2×105細胞/mLで播種し、ホールセルライセートを、eIF4E、リン酸化‐eIF4Eを認識する抗体を用いたウェスタンブロット分析用に処理した(セルシグナリングテクノロジー(Cell signaling Technology)。
図1Aに示すように、薬物の濃度を増加させてのK562細胞の処理では、eIF4Eリン酸化の用量依存的減少が引き起こされている。BC‐CML細胞株で観察されたものと同様に、発明者らは、BC‐CML一次細胞の薬物用量を増加させての処理でも、eIF4Eリン酸化ならびに活性ベータ‐カテニンの用量依存的減少が得られた(図1B−D)。ベータ‐カテニンならびにeIF4Eリン酸化の減少がBC白血病幹細胞(LSC)の自己再生能力に及ぼす機能的影響を、次で評価した。発明者らは、過去の報告(Jamieson et al., 2004)に従って、連続再播種アッセイを実施した。重要なことには、連続再
播種アッセイは、BC‐GMPにおけるベータ‐カテニン誘発自己再生と、さらには様々な融合遺伝子誘発LSCの生体内連続移植能(Huntly et al., 2004)と相関しているこ
とが見出された。正常CB CD34+細胞を用いることで、発明者らは、コントロール処理細胞の場合、3回までの連続再播種が可能であることを見出した(生体外での>8週間に相当)。発明者らはまた、実施例6(ETC‐0445)での処理が、DMSOと比較して、連続再播種効率を大きく変化させなかったことも見出した(図2A)。対照的に、CD34+ BC細胞の場合、実施例6(ETC‐0445)および実施例1(ETC‐5336)による用量を増加させての処理が、DMSOと比較して、連続再播種効率を低下させている(図2Bおよび2C)。実施例2(ETC‐6740)による用量を増加させてのCD34+ BC細胞の処理は、10.0μMおよび20.0μMにて、連続再播種効率を低下させるだけでなく、BC細胞の連続再播種能を減退させた可能性もある(図2D)。
Huntly, B. J., Shigematsu, H., Deguchi, K., Lee, B. H., Mizuno, S., Duclos, N., Rowan, R., Amaral, S., Curley, D., Williams, I. R., et al. (2004). MOZ-TIF2, but not BCR-ABL, confers properties of leukemic stem cells to committed murine hematopoietic progenitors. Cancer Cell 6, 587-596.
Jamieson, C. H., Ailles, L. E., Dylla, S. J., Muijtjens, M., Jones, C., Zehnder, J. L., Gotlib, J., Li, K., Manz, M. G., Keating, A., et al. (2004). Granulocyte-macrophage progenitors as candidate leukemic stem cells in blast-crisis CML. N Engl J Med 351, 657-667.
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく例証するためのものである。
CAN:アセトニトリル
AcOEt:酢酸エチル
AcOH:酢酸
AUC:曲線下面積
Brine:NaClの飽和水溶液
cat.:触媒
d:日
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピル‐エチル‐アミン
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO‐d6:過重水素化ジメチルスルホキシド
dppf:1,1’‐ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI:1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)
Ether:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
h:時間
HATU:2‐(1H‐7‐アザベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐1,1,3,3‐テトラメチル ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム
HBTU:O‐ベンゾトリアゾール‐N,N,N’,N’‐テトラメチル‐ウロニウム‐ヘキサフルオロ‐ホスフェート
hOBt:N‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
L:リットル
LC‐MS:液体クロマトグラフィー‐質量分析
Me:メチル
MeOH:メタノール
min:分
m.p.:融点
MS:質量分析
NBS:N‐ブロモスクシンイミド
NEt3:トリエチルアミン
NIS:N‐ヨードスクシンイミド
NMM:N‐メチルモルホリン
NMR:核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2:[1,1’‐ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
rt:室温
THF:テトラヒドロピラン
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
ダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)ベンゾエート(27.0g、77.9mmol)の溶液へ、LiOH(26.0g、623mmol)および水(100mL)を添加した。この反応混合物を、室温にて5時間撹拌し、次に濃縮し、水(200mL)で希釈し、HCl水溶液でpH3まで酸性化した。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、4‐(3‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)安息香酸を白色固体として得た(14.0g、56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.17(s,1H),8.68(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz2H),8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.99(s,1H);MS(ESI) m/z 316[C13H8BrN3O2]+
R(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J=4.0Hz,1H),8.53(d,J=4.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(m,4H),3.84(bs,2H),3.50(brs,2H),2.39(bs,4H),2.34(s,3H);MS(ESI) m/z 400
2.41(bs,2H),2.35(s,3H);MS(ESI) m/z 447[C18H18IN5O]+
N‐メチル‐モルホリン(3.0mL、7.5mmol)、HATU(7.5g、27mmol)、およびモルホリン(1.26g、14.85mmol)を、順に、DMF(10mL)中の4‐(3‐ヨードイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)安息香酸(5.0g、3.25mmol)の溶液へ添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を、水(50mL)で希釈し、形成した析出物をろ取し、乾燥して、(4‐(3‐ヨードイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンをオフホワイト色固体として得た(2.0g、65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.10(d,2H),7.90(s,1H),7.60(d,2H),3.4−3.9(m,8H);MS(ESI) m/z 434[C17H15IN4O2+H]+
DMF(70mL)中の4‐(3‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)安息香酸(8.00g、25.14mmol)の溶液へ、N‐メチル‐モルホリン(5.5mL、50.28mmol)、HATU(14.4g、37.71mmol)、およびモルホリン(3.32mL、37.71mmol)を順に添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、次に水(50mL)で希釈した。析出物をろ過によって単離し、乾燥して、化合物(4‐(3‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンをオフホワイト色固体として得た(6.40g、66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=1.2Hz,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.83(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),3.85(bs,2H),3.51(bs,2H),2.53(bs,2H),2.41(bs,2H);MS(ESI) m/z 387[C17H15BrN4O2+H]+
DMF(20.0mL)中の3‐ブロモ‐6‐ヨードイミダゾ[1,2‐a]ピラジン(500mg、1.50mmol)の溶液へ、4‐カルバモイルフェニルボロン酸(305mg、1.84mmol)、Na2CO3(408mg、3.84mmol)、水(2.00mL)、およびPd(PPh3)4(36mg、0.03mmol)を添加した。この混合物を、90℃で2時間加熱し、水で希釈した。析出物をろ過によって単離し、真空乾燥して、4‐(6‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た(300mg、61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.50(s,1H);MS(ESI) m/z 317[C13H9BrN4O]+
DMF(50mL)中の6‐ブロモ‐3‐ヨードイミダゾ[1,2‐a]ピラジン(3g、9.26mmol)の溶液へ、4‐シアノフェニルボロン酸 3(1.632g、1
1.1mmol)、K3PO4(4.91g、23.15mmol)、Pd(PPh3)4(0.534mg、0.46mmol)、および水(5mL)を添加した。この反応混合物を、90℃で1時間加熱し、水をこの混合物に添加して析出を誘発した。析出物をろ過によって単離し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液 石油エーテル/EtOAc 1:1)によって精製して、4‐(6‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(2.5g、90%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ9.88(s,1H),8.90(s,1H),8.27(s,1H),8.05−7.99(m,4H);MS(ESI) m/z 301.1[C13H7BrN4+2]+
シフェニルボロン酸を出発物質として用いて作製した。反応粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100−200 溶出液 CH2Cl2/CH3OH
95:5)によって精製して、4‐(3‐(4‐ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンをオフホワイト色固体として得た(150mg、32%、AUC HPLC 97.6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.88(s,1H),9.21(s,1H),8.83(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.94(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),3.60(bs,8H);MS(ESI) m/z 401[C23H20N4O3+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),8.41(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),3.75(bs,2H),3.40(bs,2H),1.51(bs,2H),1.34(s,2H),1.02(s,6H);MS(ESI) m/z 460[C20H21IN4O]+
.80(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),3.88−3.22(m,8H);MS(ESI) m/z 410[C24H19N5O2+H]+
ート(126mg、0.588mmol)を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で16時間撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5から90:10)により精製して、boc保護誘導体を黄色固体として得た。MS(ESI) m/z 537[C31H32N6O3+H]+
96%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),8.97(s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,2H),8.13(s,1H),8.03−7.98(m,4H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),4.75−4.72(m,1H),3.91(bs,1H),3.17−3.11(m,2H),3.01−2.98(m,1H),2.64(s,3H),2.19−2.05(m,2H),1.51(bs,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ172.10,144.07,142.39,141.09,139.45,137.02,136.83,134.47,133.68,129.78,128.56,128.03,119.37,115.42,113.53,57.32,31.51;MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+
フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)エチルカルバメート(0.147mmol)の溶液へ、TFA(1mL)を添加した。この反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、分取用HPLC(C18、溶出液 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐(2‐アミノエチル)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(15.9mg、22%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(d,J=1.3Hz,1H),8.93(d,J=1.3Hz,1H),8.13−8.11(m,3H),8.01−7.96(m,4H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),4.69−4.66(m,1H),3.82−3.80(m,1H),3.18−3.15(m,1H),3.04−3.00(m,2H),2.91(bs,1H),1.89(bs,1H),1.75−1.64(m,4H),1.30−1.27(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ171.92,167.39,144.03,142.35,141.11,139.14,137.48,136.83,134.46,133.65,129.74,128.50,127.94,119.39,115.32,113.48,43.46,38.38,34.93,34.58,33.46,32.58;MS(ESI) m/z 451[C27H26N6O+H]+
144.12,141.20,140.31,137.37,136.99,136.25,133.45,132.49,128.18,126.49,125.66,118.13,112.69,112.38,23.10;MS(ESI) m/z 420[C26H21N5O+H]+
95:5)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐エチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを薄緑色固体として得た(95mg、20%、AUC HPLC 95.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ9.30(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.97(d,J=8Hz,2H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.77(dJ=8Hz,2H),7.55(d,J=8Hz,2H),3.86−3.80(m,2H),3.50−3.43(m,2H),2.60−2.40(m,6H),1.10(t,J=5.4Hz,3H);MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ9.21(s,1H),δ8.89(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.83(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),3.75(bs,4H),3.53(bs,4H),2.84−2.90(m,1H),1.10(s,2H),0.77(d,J=8.0Hz,2H);MS(ESI) m/z 473[C20H20IN5O+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=1.2Hz,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.83(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),3.85(bs,2H),3.51(bs,2H),2.53(bs,2H),2.41(bs,2H);MS(ESI) m/z 446[C18H15IN4O2+H]+
2/CH3OH 97:3)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐オキソピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(20mg、24%、AUC HPLC 96.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ9.31(s,1H),9.05(s,1H),8.24(s,1H),8.18(d,J=8.4Hz,2H),8.04−8.09(m,4H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),3.75(bs,8H);MS(ESI) m/z 422[C25H19N5O2+H]+
た。残渣を、水(20mL)で希釈し、pH2となるまで酸性化した。析出物をろ取し、乾燥して、4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)安息香酸をオフホワイト色固体として得た(2.00g、80%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ:9.30(s,1H),9.08(s,1H),8.22(d,J=9.6Hz,3H),8.06−8.02(m,6H);MS(ESI) m/z 341[C20H12N4O2+H]+
0.15mL、0.82mmol)の混合物中のtert‐ブチル1‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イルカルバメート(100mg、0.90mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、4‐(6‐(4‐(4‐アミノピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリル塩酸塩を黄色固体として得た(52mg、59%、AUC HPLC 98.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),9.04(s,1H),8.3(bs,1H),8.26(s,1H),8.18−8.16(m,3H),8.07−8.04(m,4H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),3.30−3.20(m,2H),2.01−1.96(m,4H),1.49−1.39(m,2H);MS(ESI) m/z 458[C25H22N6O+H]+
1‐カルボキシレート(2.0g、8.69mmol)の溶液へ、DMAP(110mg、0.86mmol)およびエチル2,2,2‐トリフルオロアセテート(1.5g、10.43mmol)を添加した。この反応混合物を、70℃で加熱し、6時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。続いて有機層を1N HCl(2×10mL)および鹹水で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 n‐ヘキサン/EtOAc 70:30)により精製して、tert‐ブチル4‐ヒドロキシ‐4‐((2,2,2‐トリフルオロアセタミド)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレートをオイルとして得た(2.00g、84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(bs,1H),3.79(bs,2H),3.41(bs,2H),3.25−3.18(m,4H),1.57(bs,4H),1.48(s,9H);MS(ESI) m/z 327[C13H21F3N2O4+H]+
ニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た(50mg、40%、AUC HPLC 96.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ9.20(s,1H),8.95(s,1H),8.15−8.11(m,3H),8.02−7.96(m,4H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),4.41(bs,1H),3.65−3.49(bs,2H),3.35(s,2H),2.94(s,2H),1.77−1.63(m,4H);MS(ESI) m/z 453[C26H24N6O2+H]+
般手順Aに従って作製した。反応粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/CH3OH 93:7)により精製して、N‐(1‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)アセタミドをオフホワイト色固体として得た(80mg、29%、AUC HPLC 96%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),8.96(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),8.11(s,1H),8.02−7.96(m,4H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),3.96(bs,1H),3.72(s,3H),3.09(bs,1H),2.51(bs,2H),4.59(bs,1H),2.02(bs,1H),1.94(s,3H),1.88(bs,1H);MS(ESI) m/z 465[C27H24N6O2+H]+
6O+H]+
7(d,J=8.0Hz,2H),4.70(bs,4H),4.50(bs,2H),4.20(bs,2H);MS(ESI)m/z 422 [C25H19N5O2+H]+
1[C13H7BrN4+H]+
J=14.2Hz,1H),1.93(t,J=13.0Hz,1H),1.70−1.45(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ167.27,167.15,142.72,140.99,139.16,139.04,138.33,135.51,135.34,135.21,133.03,132.15,130.59,130.50,128.42,127.91,127.49,127.44,126.75,125.32,125.27,114.50,112.14,45.44,44.87,39.84,39.03,31.72,31.13,30.85;MS(ESI) m/z 457[C23H21ClN6O+H]+
26H23ClN6O+H]+
NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ:9.87(s,1H),9.22(s,1H),8.89(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.79(s,3H);MS(ESI),m/z 385[C22H16N4O3+H]+
、水で希釈し、続いてCH2Cl2で抽出した。有機層を、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/CH3OH 97:3)により精製して、tert‐ブチル4‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)‐2‐メトキシベンゾイル)ピペラジン‐1‐カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た(100mg、30%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.17(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.62−3.56(m,2H),3.46−3.41(m,2H),3.37−3.29(m,4H),1.39(s,9H);MS(ESI) m/z
539[C30H30N6O4+H]+
(d,J=12.6Hz,2H);MS(ESI) m/z 359[C20H11FN4O2+H]+
O+H]+
424[C24H21N7O+H]+
DMF(0.5mL)中の上記酸(15mg、0.043mmol)の溶液へ、N‐メチルピペラジン(12μL、0.109mmol)、HBTU(42mg、0.109mmol)、HOBt(12mg、0.083mmol)、およびDIPEA(13μL、0.073mmol)を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で12時間撹拌し、次に水(1mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、4‐(6‐(5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)ピリジン‐2‐イル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを薄褐色固体として得た(12mg、66%、AUC HPLC 93.6%)。1H NMR(600MHz,DMSO‐d6)δ9.34(d,J=12.0Hz,2H),8.68(s,1H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.05−7.98(m,3H),3.68−3.63(m,2H),2.40−2.35(m,4H),2.20(s,3H);MS(ESI) m/z 424[C24H21N7O+H]+
ル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリル
ラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリル(150mg)の溶液を、BBr3により室温で3時間処理した。TLCによって示される反応の完了後、反応混合物をNaHCO3で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製して、4‐(6‐(2‐ヒドロキシ‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(50mg、34%、AUC HPLC 97%):融点 237−241℃。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):11.15(s,1H),9.43(s,1H),9.31(s,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J=12.0Hz,1H),8.09−8.01(m,4H),6.95(s,2H),3.59(bs,2H),3.34(bs,2H),2.49(bs,2H),2.27(bs,2H),2.19(s,3H);MS(ESI) m/z 439.2[C25H22N6O2+H]+
(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノン(678mg、1.88mmol)、4‐(6‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリル(400mg、1.34mmol)、K3PO4(568.1mg、2.68mmol)の混合物へ、Pd(PPh3)4(77mg、0.05mmol)を添加した。この反応混合物を、90℃で1時間加熱し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を、水および鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、4‐(6‐(3‐メトキシ‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを淡褐色固体として得た(180mg、30%、AUC HPLC 96.7%);融点 188−192℃。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.19(s,1H),8.94(s,1H),8.89(s,1H),8.00−7.94(m,4H),7.78(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.80(bs,2H),3.34(bs,2H),2.54(s,2H),2.45(bs,1H),2.38(bs,1H),2.33(s,3H);MS(ESI) m/z 453.30[C26H24N6O2+H]+
クロロフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)ベンズアミドを白色固体として得た(31mg、83%、AUC HPLC 97%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ9.26(s,1H),8.97(s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,2H),8.13−8.02(m,2H),7.99(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.42(m,1H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ167.43,142.93,140.29,138.83,187.92,135.55,133.99,133.30,129.74,129.38,127.87,126.43,126.21,126.01,114.30;MS(ESI) m/z 390[C19H13ClN4O+H]+
33.35,130.56,129.81,129.66,129.40,126.42,126.31,114.72;MS(ESI) m/z 350[C19H12ClN3O2+H]+
8(s,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),4.19(bs,1H),3.91(m,J=4.0Hz,1H),3.68(bs,1H),3.46−3.19(m,2H),2.04−1.74(m,2H),1.67−1.39(m,2H);13C NMR(400MHz,CD3OD)δ172.00,143.69,141.66,140.95,139.15,137.42,136.35,135.43,130.89,128.56,128.46,127.44,115.12,67.64,46.48,40.87,35.45,34.75;MS(ESI) m/z 433[C24H21ClN4O2+H]+
m/z 518[C28H28ClN5O3+H]+
ラジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロアセタミド
HCOOH)により精製して、N‐(1‐(4‐(3‐(4‐クロロフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロアセタミドを黄色固体として得た(13mg、63%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(d,J=1.3Hz,1H),8.80(d,J=1.3Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),4.65(bs,1H),4.05(m,J=5.7Hz,1H),3.80(bs,1H),3.25(bs,1H),3.00(bs,1H),2.00(bs,1H),1.88(bs,1H),1.58(bs,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ170.63,157.09,156.35,142.41,140.45,139.30,137.92,135.67,134.86,134.86,134.38,129.44,127.09,126.46,126.11,120.32,117.47,114.62,113.69,111.77,46.44,40.91,31.11,30.32;MS(ESI) m/z 528[C26H21ClF3N5O+H]+
‐アセタミドを白色固体として得た(11mg、61%、AUC HPLC >99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(d,J=1.3Hz,1H),8.81(d,J=1.3Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),4.55(bs,1H),3.95(d,J=5.3Hz,1H),3.74(bs,1H),3.24(bs,1H),3.07(bs,1H),2.03−1.81(m,5H),1.32−1.60(m,2H);13C NMR(400MHz,CD3OD)δ172.61,172.03,143.83,141.86,140.75,139.39,137.21,136.27,135.79,130.87,128.49,127.87,127.54,115.10,42.30,42.30,33.22,32.31,22.66;MS(ESI) m/z 474[C26H24ClN5O2+H]+
ピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐3‐イル)ベンゾエートをオフホワイト色固体として得た(600mg、55%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28−9.27(d,J=1.2Hz,1H),δ8.64−8.64(d,J=1.2Hz,1H),8.29−8.27(d,J=8.0Hz,2H),7.99−7.98(d,J=2.0Hz,2H),7.96(s,1H),7.74−7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.55−7.53(d,J=8.4Hz,2H),4.48−4.43(q,J=7.2Hz,2H),3.84(bs,2H),3.50(bs,2H),2.53(bs,2H),2.39(bs,2H),2.35(s,3H),1.47−1.44(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI) m/z 470[C27H27N5O3+H]+
d,J=7.8Hz,2H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),4.39−3.60(m,6H),3.05−3.15(m,2H),2.77(s,3H);MS(ESI) m/z 457[C25H24N6O3+H]+
96.5:3.5%)により、および分取用HPLCにより精製して、(4‐(3‐(4‐(ジフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐6‐イル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノンをオフホワイト色固体として得た(50mg、23%、AUC HPLC 99.59%);融点 73−86℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.26(s,1H),8.60(s,1H),7.96−7.94(m,3H),7.77−7.71(m,4H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),6.76(t,J=5.6Hz,1H),3.82(bs,2H),3.47(bs,2H),2.51(bs,2H),2.34(bs,2H),2.33(s,3H);MS(ESI) m/z 448.46[C25H23F2N5O+H]+
ン雰囲気下、室温で順に添加した。この反応混合物を、6時間還流し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた水層を、クエン酸を用いてpH2まで酸性化した。析出物をろ過によって単離し、減圧乾燥して、4‐(イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)安息香酸をオフホワイト色固体として得た(4.5g、57%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ13.01(bs,1H),8.04(s,1H),8.3−8.01(m,5H),7.85(d,J=7.2Hz,2H);MS(ESI) m/z 240[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=8.6Hz,2H),8.23−8.21(m,2H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.66−7.61(m,3H),7.31(bs,1H),3.97−3.74(m,4H),2.84(bs,4H),2.56(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.57,165.35,151.41,140.15,137.01,136.67,134.25,132.82,132.60,128.12,127.49,127.05,126.70,126.54,118.75,116.71,111.15,53.78,44.43;MS(ESI) m/z 423[C25H22N6O+H]+
リダジン‐6‐イル)安息香酸(100mg、0.294mmol)の溶液へ、HATU(224mg、0.588mmol)、N‐メチルモルホリン(89mg、0.882mmol)、およびN‐(ピペリジン‐4‐イル)アセタミド(125mg、0.882mmol)を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次に水(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5から90:10)により精製して、N‐(1‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)アセタミドを黄色固体として得た(33mg、24%、AUC HPLC 98%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.53−8.49(m,3H),8.39(d,J=9.6Hz,1H),8.22(d,J=8.3Hz,2H),8.03−7.98(m,3H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),4.34(bs,1H),3.85−3.83(m,1H),3.59(bs,1H),3.19−3.03(m,2H),1.89−1.70(m,5H),1.35−1.34(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ168.31,168.23,150.88,140.12,137.83,135.71,135.38,132.85,132.67,127.39,127.23,126.61,126.27,125.91,118.79,116.93,109.49,45.48,22.63;MS(ESI) m/z 465[C27H24N6O2+H]+
‐(4‐(4‐アミノ‐4‐メチルピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(23.5mg、17%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J=8.4Hz,2H),8.18(bs,1H),8.12−8.08(m,3H),7.82(d,J=9.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),4.36(bs,1H),3.73(bs,1H),3.50−3.47(m,2H),1.94−1.85(m,4H),1.53(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ171.70,152.75,138.42,137.99,135.25,134.08,133.58,128.89,128.62,128.10,127.63,127.06,119.72,118.48,111.84,53.50,44.88,39.31,36.73,36.01,22.66;MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+
CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐(メチルアミノ)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(64.6mg、42%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.54(s,1H),8.51(d,J=8.7Hz,2H),8.42(d,J=9.6Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,2H),8.03−8.00(m,3H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),3.44−3.22(m,4H),3.17−3.04(m,6H),1.24−1.20(m,3H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ168.45,162.96,150.86,140.21,136.40,135.54,132.93,132.73,128.01,127.34,126.77,126.39,126.02,118.86,117.00,109.62,51.01,50.26,9.12;MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+
から90:10)により精製して、4‐(6‐(4‐(モルホリン‐4‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(72.1mg、35%、AUC HPLC 96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31−8.25(m,4H),8.06−8.05(m,2H),7.82−7.81(m,2H),7.70−7.61(m,3H),3.78−3.53(m,8H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.39,151.86,137.43,136.45,133.24,132.63,132.52,128.14,128.08,127.47,127.26,126.86,126.30,118.66,117.32,111.39,66.87,48.21,42.67;MS(ESI) m/z 410[C24H19N5O2+H]+
CHCl3/MeOH 95:5)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐(ジメチルアミノ)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(150mg、41%、AUC HPLC 98.9%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(d,J=8.77Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(d,J=8.2
Hz,2H),8.23(d,J=8.2Hz,2H),7.76(d,J=7.7Hz,2H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),4.9(bs,1H),3.9(bs,1H),3.17(bs,1H),2.91(bs,1H),2.45(bs,1H),2.38(bs,6H),2.08(bs,1H),1.95(bs,1H),1.52(b.s,2H);MS(ESI) m/z 451.2[C27H26N6O+H]+
41mmol)、およびtert‐ブチルピペラジン‐1‐カルボキシレート(263mg、1.41mmol)を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次に水(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5から90:10)により精製して、tert‐ブチル4‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐カルボキシレートを黄色固体として得た。MS(ESI) m/z 509[C29H28N6O+H]+
イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)メチルカルバメートを黄色固体として得た。MS(ESI) m/z 537[C31H32N6O3+H]+
で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液
CHCl3/MeOH 92:8)により精製して、4‐(6‐(4‐(3‐オキソピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(28mg、45%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.53−8.46(m,3H),8.38(d,J=9.6Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,2H),8.15(s,1H),8.03−7.96(m,3H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),4.20−4.05(m,1H),4.05−3.90(m,1H),3.90−3.70(m,1H),3.60−3.50(m,1H),3.30−3.20(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ168.44,150.95,140.24,137.06,136.24,135.51,132.94,132.79,127.93,127.36,126.74,126.39,126.04,118.92,117.07,109.62,30.70;MS(ESI) m/z 423[C24H18N6O2+H]+
の反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次にこれを、H2O(15mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CHCl3/MeOH 96:4)により精製して、tert‐ブチル9‐({4‐[3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル]フェニル}カルボニル)‐1,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐1‐カルボキシレートを黄色固体として得た(70mg、41%)。MS(ESI) m/z 577[C34H36N6O3+H]+
O2+H]+
。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で18時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用HPLC(C18、溶出液 ACN/H2O/0.01% HCOOH)により精製して、4‐(6‐(3‐フルオロ‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(35mg、20%、AUC HPLC 97%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07−8.33(m,3H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.63−7.82(m,4H),7.58(t,J=7.2Hz,1H),3.99(bs,2H),3.61(bs,2H),3.03(bs,2H),2.93(bs,2H),2.67(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ167.15,166.38,161.13,158.67,151.44,141.60,140.24,140.16,135.51,133.56,135.51,133.80,133.56,131.29,131.19,130.15,127.97,127.44,127.15,126.08,125.90,124.73,124.70,119.67,118.14,115.68,115.45,111.89,55.11,54.66,46.59,44.77,41.44;MS(ESI) m/z 441[C25H21FN6O+H]+
.01% HCOOH)により精製して、4‐(6‐(3‐メチル‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを褐色固体として得た(30mg、28%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),8.02(d,J=9.5Hz,1H),7.91−7.82(m,2H),7.75(d,J=9.5Hz,3H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),4.09−3.85(m,2H),3.48(s,2H),2.95(s,2H),2.79(s,2H),2.60(s,3H),2.41(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ169.86,165.89,151.43,140.16,136.98,135.48,133.71,132.62,132.10,128.96,126.58,126.51,126.08,125.48,124.59,118.29,117.07,110.36,53.90,53.46,45.20,43.59,39.84,17.97;MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+
6;MS(ESI) m/z 481[C28H28N6O2+H]+
8Hz,2H),7.82(s,1H),7.59(s,1H),7.49−7.40(m,3H),3.98(s,3H),3.87−3.65(m,4H),3.61−3.33(m,2H),3.29(bs,2H);MS(ESI) m/z 339.14[C18H18N4O3+H]+
MeOH/CHCl3 3:97)により、続いて分取用TLCにより精製して、4‐(6‐(3‐ヒドロキシ‐4‐(モルホリン‐4‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た(80mg、33%、AUC HPLC 98.2%)、融点:149−153℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.86(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,2H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.61(t,J=10Hz,2H),7.52(d,J=8.0,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),3.81(bs,8H);MS(ESI) m/z 426[C24H19N5O3+H]+
た。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、((4‐ブロモ‐2‐メチルフェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノンを褐色固体として得た(1.9g、70%、AUC HPLC 98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.4(s,1H),8.01(d,J=6.2Hz,1H),7.4(d,J=8.3Hz,1H)3.8(bs,2H),2.3−2.5(s,7H)
mmol)の混合物へ、Pd(PPh3)4(423mg、0.36mmol)を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、90℃で16時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 97:3)により精製して、(4‐(イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)‐2‐ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノンを薄黄色固体として得た(1.25g、55.8%、LC‐MS 96.5%)。1H NMR:(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm)8.84(s,1H),8.54(d,J=6.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(d,J=9.6Hz,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),3.7(bs,4H),3.55(bs,2H),3.17(bs,2H);MS(ESI) m/z 354[C17H15N5O4+H]+
NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.80(s,1H),8.67(d,J=8.0Hz,1H),8.55−8.23(m,4H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),7.61(d,J=8.0,1H),3.86−3.67(m,4H),3.66(bs,2H),3.31(t,J=4.4Hz,2H);MS(ESI) m/z 455[C24H18N6O4+H]+
燥し、ろ過し、減圧濃縮して、4‐(6‐(3‐アミノ‐4‐(モルホリン‐4‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(250mg、45%、LC‐MS 77%)。
,J=8.4Hz,2H);MS(ESI) m/z 243.02[C8H4BrNO3+H]+
CH2Cl2/MeOH 95:5から90:10)により精製して、6‐クロロ‐3
‐(4‐クロロフェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジンを黄色固体として得た(243mg、43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),8.01−7.96(m,3H),7.50−7.47(m,2H),7.11(d,J=12Hz,1H);MS(ESI) m/z 264[C12H7Cl2N3+H]+
mg、4.00mmol)、および1‐メチルピペラジン(200mg、2.00mmol)を順に添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次に水(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取用HPLC(C18、溶出液 ACN/H2O/0.01% HCOOH)により精製して、(4‐(3‐(4‐クロロフェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)‐2‐メチルフェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノンを黄色固体として得た(24mg、5%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05−7.93(m,4H),7.89−7.82(m,2H),7.67(d,J=9.5Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,3H),4.18−3.83(m,2H),3.50(s,2H),3.08(s,2H),2.91(s,2H),2.70(s,3H),2.39(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ171.40,166.86,152.68,140.84,138.16,137.71,136.82,134.77,133.56,130.39,129.87,129.14,128.97,128.33,127.93,126.71,126.03,117.84,55.26,54.85,46.54,44.94,41.19,19.34;MS(ESI) m/z 446[C25H24ClN6O+H]+
(2.0mL)および水(0.5mL)に溶解した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中、110℃で30分間加熱し、次に、水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、セライトを通してろ過し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、5‐(6‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)インドリン‐2‐オンを黄色固体として得た(33mg、29%、AUC HPLC 98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=9.2Hz,1H),8.06−8.04(m,4H),7.99(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,3H),7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),3.85(bs,2H),3.68(s,2H),3.52(bs,2H),2.53−2.36(m,7H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.79,169.52,150.82,142.26,139.19,137.34,137.08,132.93,128.78,127.89,127.25,127.00,126.29,125.78,123.54,123.03,115.13,109.71,46.04,36.22;MS(ESI) m/z 453[C26H24N6O2+H]+
ノン
OAc(3×25mL)で洗浄した。粗生成物が水層中に残ったので、これを減圧濃縮し、メタノールに溶解し、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。次に、残渣を分取用HPLC(C18、溶出液 ACN、水、ギ酸 0.1%)により精製して、(4‐(3‐(1H‐ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール‐5‐イル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノンを黄色固体として得た(13mg、23%、AUC HPLC 98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.21−8.14(m,3H),8.06−8.03(m,4H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),3.95(bs,2H),3.63(bs,2H),2.68−2.60(m,4H),2.43(s,3H);MS(ESI) m/z 439[C24H22N8O+H]+
ジクロロメタンに溶解し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を分取用HPLC(C18、溶出液 ACN、水、ギ酸 0.1%)により精製して、5‐(6‐(4‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)インドリン‐2‐オンを黄色固体として得た(15mg、11%、AUC HPLC 98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J=8.4Hz,2H),8.16(d,J=9.6Hz,1H),8.10−8.07(m,3H),7.86(d,J=9.6Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.69−4.58(m,2H),3.86(bs,1H),3.32−3.20(m,3H),2.94−2.62(m,9H),2.45(s,3H),2.05−1.89(m,2H),1.55(bs,2H);MS(ESI) m/z 536[C31H33N7O2+H]+
m/z 607[C35H38N6O4+H]+
ンドリン‐5‐イル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)ベンゾイル)‐1,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐1‐カルボキシレート(142mg、0.234mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で30分間撹拌し、次にこれを、NaHCO3で中和し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で洗浄した。粗生成物が水層中に残ったので、これを減圧濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンに溶解し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取用HPLC(C18、溶出液 ACN、水、ギ酸 0.1%)により精製して、5‐(6‐(4‐(1,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)インドリン‐2‐オンを黄色固体として得た(85mg、79%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,J=8.4Hz,2H),8.17(d,J=9.6Hz,1H),8.09−8.06(m,3H),7.86(d,J=9.6Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.57−4.38(m,2H),3.73−3.44(m.,4H),3.23(bs,2H),2.15−1.79(m,10H);13C NMR(400MHz,CD3OD)δ179.83,171.80,152.36,144.81,140.39,138.61,138.07,132.82,130.46,128.81,128.58,128.01,127.56,126.70,124.44,123.70,117.22,110.84,56.81,40.76,30.79,23.56,18.69;MS(ESI) m/z 507[C30H30N6O2+H]+
、およびPd(dppf)2Cl2(92mg、0.126mmol)を添加した。得られた混合物を、18時間、撹拌して90℃に加熱し、次に水(20mL)で希釈し、DCM(3×40mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5から90:10)により精製して、5‐(6‐(4‐(4‐(ジメチルアミノ)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐3‐イル)イソインドリン‐1‐オンを黄色固体として得た(66mg、22%、AUC HPLC 96%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.56(s,1H),8.30−8.02(m,6H),7,88−7.86(m,1H),7.60−7.58(m,2H),7.02−7.00(m,1H),4.47(bs,1H),3.62(bs,3H),3.06(bs,1H),2.83(bs,1H),2.35(bs,1H),2.18(s,6H),1.84−1.71(m,2H),1.37(bs,2H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ176.28,168.12,150.21,143.46,138.61,137.72,135.92,132.61,128.02,127.43,126.97,126.28,126.24,125.99,122.76,121.43,115.21,109.19,61.09,54.80,41.32,35.81;MS(ESI) m/z 481[C28H28N6O2+H]+
れた混合物を、18時間、撹拌して90℃に加熱し、次に水(20mL)で希釈し、DCM(3×40mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5から90:10)により精製して、tert‐ブチル4‐(4‐(3‐(2‐オキソインドリン‐5‐イル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐カルボキシレートを得た。MS(ESI) m/z
539[C30H30N6O4+H]+
た。MS(ESI) m/z 500[C23H26BrN5O3+H]+
CH2Cl2/MeOH 95:5から90:10)により精製して、tert‐ブチル4‐(4‐(3‐(2‐オキソインドリン‐5‐イル)イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イル)ベンゾイル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐カルボキシレート 5を褐色固体として得た(310mg、48%)。MS(ESI) m/z 553[C31H32N6O4+H]+
309[C13H8BrN2Cl+2H]+
で、4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)安息香酸がオフホワイト色固体として得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.88(s,1H),8.13−8.03(m,6H),7.92−7.90(m,4H);MS(ESI) m/z 340[C21H13N3O2+H]+
6時間撹拌し、次に水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、tert‐ブチル1‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)ベンゾイル)‐4‐メチルピペリジン‐4‐イルカルバメートをオフホワイト色固体として得た(800mg、53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.47(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=7.6Hz,2H),4.42(bs,1H),4.19(bs,1H),3.55−3.32(m,3H),2.07−1.95(m,4H),1.44(s,9H),1.40(s,3H);MS(ESI) m/z 536.2[C32H33N5O3+H]+
NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.75(s,1H),7.92(m,3H),7.87(s,1H),7.79−7.76(m,4H),7.52(d,J=11.2Hz,2H),3.8(bs,2H),3.62(m,2H),1.72−1.41(m,4H),1.20(s,3H);MS(ESI) m/z 436.2[C27H25N5O+H]+
H2Cl2/MeOH 97:3)により精製して、4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)‐N‐メチル‐N‐(2‐モルホリノ‐2‐オキソエチル)ベンズアミドを白色固体として得た(87mg、61%、AUC HPLC 97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.84−7.79(m,4H),7.75−7.73(m,2H),7.63−7.52(m,5H),4.36(s,2H),3.73−3.54(m,8H),3.11(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ170.16,166.08,145.71,137.68,135.54,135.04,133.49,133.16,127.75,127.60,126.95,125.75,124.42,121.83,118.78,117.76,109.80,66.06,52.21,48.37,44.53,41.68,34.39;MS(ESI) m/z 480[C28H25N5O3+H]+
]ピリジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)ピペラジン‐1‐カルボキシレートを白色固体として得た(57mg、33%、AUC HPLC 98%)。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(bs.,1H),7.96−7.88(m,5H),7.83−7.77(m,4H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),4.00−3.85(m,1H),3.65−3.55(m,4H),3.25−3.10(m,2H),3.10−3.00(m,4H),3.00−2.70(m,2H),2.25−1.95(m,2H),1.75−1.55(m,2H),1.47(s,9H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ171.93,155.72,140.09,136.30,134.67,134.40,134.25,129.50,129.96,128.76,128.55,128.10,122.92,119.49,118.30,112.80,82.11,64.13,28.53;MS(ESI) m/z 591[C35H38N6O3+H]+
(168mg、0.441mmol)、N‐メチルモルホリン(129μL、1.18mmol)、および1‐メチル‐4,4’‐ビピペリジン(64mg、0.353mmol)を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次にこれを、水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CHCl3/MeOH 96:4)により精製し、続いて冷CH3OH/CH3CNで洗浄して、4‐(6‐(4‐(1’‐メチル‐4,4’‐ビピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(131mg、89%、AUC HPLC 97%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.80(s,1H),8.04−7.98(m,5H),7.87−7.79(m,3H),7.77−7.70(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),4.60−4.40(m,1H),3.75−3.60(m,1H),3.45−3.35(m,1H),3.15−2.70(m,9H),2.65−2.55(m,1H),2.50−2.35(m,2H),1.90−1.65(m,2H),1.50−1.30(m,2H),1.30−1.10(m,1H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ168.39,145.66,137.60,135.02,133.44,133.09,127.69,127.41,126.94,125.67,125.46,124.34,121.74,118.71,117.71,109.72,53.11,45.67;MS(ESI) m/z
505[C32H33N5O+H]+
H24N4O2+H]+
NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),7.93(s,4H),7.89(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.77(s,2H),7.61(d,J=8.2Hz,2H),4.05−3.60(m,4H),3.50−3.32(m,4H),2.27−2.00(m,2H);13C NMR(400MHz,CD3OD)δ173.64,166.40,147.45,140.31,136.31,134.85,134.72,134.43,129.51,129.00,128.59,127.84,126.63,122.92,119.53,118.53,112.79,46.73,45.87,43.46,27.48;MS(ESI) m/z 422[C26H23N5O+H]+
2Cl2(2×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、減圧下にて濃縮乾固して、粗化合物を得た。この粗生成物を分取用HPLCにより精製して、N‐(1‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)ベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル)メタンスルホンアミドをオフホワイト色固体として得た(60mg、42%、AUC HPLC 99.02%);融点 211−215℃、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(s,1H),7.84−7.80(m,4H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.53−7.50(m,3H),4.60(bs,1H),4.29(d,J=7.6Hz,1H),3.85(bs,1H),3.63−3.60(m,1H),3.15(bs,2H),3.09(s,3H),2.03(bs,2H),1.45(bs,2H);MS(ESI) m/z 500[C27H25N5O3S+H]+
m/z 573.1[C26H29IN4O3+H]+
(168mg、0.442mmol)およびN‐メチルモルホリン(130μL、1.178mmol)を添加した。この反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で1時間撹拌し、続いて2‐モルホリノエタナミン(77μL、0.589mmol)を添加した。この反応混合物を、18時間撹拌し、次にこれを、水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)‐N‐(2‐モルホリノエチル)ベンズアミドを白色固体として得た(90mg、67%、AUC HPLC 98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.90−7.88(m,2H),7.84−7.80(m,4H),7.75−7.73(m,2H),7.64−7.61(m,2H),7.56−7.53(m,1H),3.74(t,J=4.4Hz,4H),3.61−3.57(m,2H),2.64(t,J=6.0Hz,2H),2.53(s,4H);13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δ165.59,145.69,139.17,135.05,133.54,133.42,133.09,127.75,127.65,126.77,125.51,125.44,124.37,121.85,118.71,117.69,109.72,65.92,57.09,53.04;MS(ESI) m/z 452[C27H25N5O2+H]+
73(m,5H),3.96−3.40(m,6H),3.09−2.96(m,2H),2.13(s,3H),1.76−1.69(m,6H),1.42(bs,2H);MS(ESI) m/z 518[C32H31N5O2+H]+
CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9:1)により精製して、4‐(6‐(4‐(1‐メチル‐1,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(49mg、45%、AUC HPLC 93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.86−7.82(m,4H),7.77−7.74(m,2H),7.61−7.59(m,2H),7.55−7.53(m,3H),4.45(bs,1H),3.77(bs,1H),3.24(bs,2H),2.94(bs,2H),2.56(bs,3H),2.01−1.52(m,10H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.72,146.34,138.62,134.78,133.79,133.25,127.95,127.84,127.23,127.19,125.68,124.52,120.61,118.73,118.43,111.60,50.03,35.99,22.12,21.78,18.94;MS(ESI) m/z 490[C31H31N5O+H]+
10,127.76,126.53,125.32,125.22,124.69,121.88,120.50,118.78,117.72,109.79,37.04;MS(ESI) m/z 430[C27H19N5O+H]+
20(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD):δ171.96,147.44,140.03,136.66,134.84,134.72,134.39,129.44,128.84,128.61,128.50,127.80,126.56,122.83,119.50,118.48,112.72,45.70,36.32;MS(ESI) m/z 436[C27H25N5O+H]+
2H),4.75−4.60(m,1H),3.90−3.75(m,1H),3.25−3.10(m,1H),3.00−2.80(m,3H),1.95−1.80(m,1H),1.80−1.65(m,2H),1.65−1.60(m,2H),1.40−1.15(m,2H);13C NMR(400MHz,CD3OD)δ171.89,147.44,139.93,136.82,134.84,134.71,134.39,129.43,128.81,128.64,128.48,127.81,126.55,122.81,119.50,118.47,112.71,38.53,35.50,34.61;MS(ESI) m/z 450[C28H27N5O+H]+
HPLC 96%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.77(s,1H),8.17(d,J=7.2Hz,2H),7.96−7.90(m,4H),7.90(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.79(s,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=7.2Hz,2H)3.95−3.68(m,8H);13C NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ168.98,156.53,145.76,140.38,138.13,135.11,134.76,133.51,133.19,127.91,127.79,127.10,125.70,125.55,124.46,121.92,118.81,117.81,109.83,107.56;MS(ESI) m/z 485[C30H24N6O+H]+
アノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)‐N‐(4‐(4‐メチルピペリジン‐1‐イル)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た(17mg、17%、AUC HPLC 96%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.98−7.91(m,4H),7.90(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.80(s,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),3.60−3.45(m,2H),3.13(bs,1H),3.10−2.95(m,2H),2.85(s,3H),2.20−2.05(m,2H),2.03−1.85(m,2H);13C NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ164.93,145.82,139.73,139.29,137.63,135.20,134.03,133.53,133.21,128.37,127.78,126.95,126.70,125.55,124.51,122.08,120.67,118.82,117.85,109.86.37.72;MS(ESI) m/z 512[C33H29N5O+H]+
,45.65;MS(ESI) m/z 527[C33H30N6O+H]+
、溶出液 CHCl3/MeOH 96:4)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐メチル‐3‐オキソピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(64mg、57%、AUC HPLC 98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(bs,1H),7.97−7.89(m,4H),7.88(s,1H),7.84−7.78(m,2H),7.77(d,J=1.2Hz,2H),7.64−7.57(m,2H),4.40−4.10(m,2H),4.10−3.60(m,2H),3.57−3.42(m,2H),3.01(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD):δ171.72,147.44,140.53,135.51,134.81,134.72,134.38,129.42,129.27,128.56,128.52,127.79,126.58,122.93,119.50,118.47,112.70,34.68;MS(ESI) m/z 436[C26H21N5O2+H]+
、溶出液 ACN、水、ギ酸 0.1%)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(23mg、22%、AUC HPLC 99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(brs,1H),7.97−7.90(m,4H),7.89(s,1H),7.81−7.76(m,4H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),4.75−4.60(m,1H),3.90−3.75(m,1H),3.25−3.10(m,1H),3.00−2.85(m,1H),2.80−2.55(m,9H),2.40(s,3H),2.10−1.95(m,1H),1.95−1.80(m,1H),1.65−1.40(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD):δ171.87,140.01,136.75.134.89,134.75,134.44,129.48,128.89,128.71,128.53,127.89,122.89,119.56,118.51,112.75,62.65,55.83,45.55;MS(ESI) m/z 505[C31H32N6O+H]+
m/z 492.23[C30H29N5O2+H]+
]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリル
不活性雰囲気下、室温で16時間撹拌し、次にH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、4‐(6‐(4‐(4‐メチル‐4‐(1H‐ピラゾール‐3‐イル)ピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(80mg、38%、AUC HPLC 97.2%);融点 223−226℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(s,1H),7.83−7.73(m,6H),7.57−7.50(m,6H),6.18(s,1H),4.21(s,1H),3.58(s,1H),3.38(s,2H),2.22−2.16(m,2H),1.85−1.77(m,2H),1.32(s,3H);MS(ESI) m/z 487.5[C30H26N6O+H]+
‐ヨード‐7‐メチルイミダゾ[1,2‐a]ピリジン(5g、14.9mmol)、4‐シアノフェニルボロン酸(2.41g、16.4mmol)、およびK3PO4(6.32g、29.8mmol)の混合物へ、Pd(PPh3)4(860mg、0.74mmol)を添加した。この反応混合物を、90℃で1時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、水(2×50mL)および鹹水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CHCl3/MeOH 95:5)により精製して、4‐(6‐ブロモ‐7‐メチルイミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを得た(2.72g、59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.83(d,J=7.82Hz,2H),7.74(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,2H),2.49(s,3H);MS(ESI) m/z 312[M+H]+
粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、tert‐ブチル1‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)‐7‐メチルイミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)ベンゾイル)‐4‐メチルピペリジン‐4‐イルカルバメートをオフホワイト色固体として得た(300mg、77%、LC‐MS 92%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.41(s,1H),7.95−7.94(m,5H),7.67(s,1H),7.54(d,J=12.0Hz,2H),7.44(d,J=12.0Hz,2H),3.79(bs,2H),3.45(bs,3H),2.29(s,3H),1.58−1.24(m,6H),1.09(s,9H);MS(ESI) m/z 510[M+H]+
95.5%);融点 124−132℃。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.41(s,1H),7.95−7.94(m,5H),7.67(s,1H),7.54(d,J=12.0Hz,2H),7.44(d,J=12.0Hz,2H),3.79(bs,2H),3.45(bs,3H),2.29(s,3H),1.58−1.24(m,6H),1.09(s,3H);MS(ESI) m/z
450.31[C28H27N5O+H]+
ルをオフホワイト色固体として得た(100mg、50%、AUC HPLC 97.6%);融点 162−164℃。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.47(s,1H),7.85−7.81(m,5H),7.57−7.53(m,5H),3.83(bs,2H),3.53(bs,2H),2.54−2.34(bm,4H),2.34(s,3H),2.33(s,3H);MS(ESI) m/z 436.27[C27H25N5O+H]+
,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを得た(45mg、AUC HPLC >99%);白色固体;融点 169−173℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(s,1H),7.85−7.80(m,3H),7.77−7.72(m,2H),7.52−7.48(m,1H),7.39−7.37(m,2H),7.28(s,1H),3.86(bs,2H),3.31(bs,2H),2.51(bs,2H),2.39(s,3H),2.33(s,5H);MS(ESI) m/z 436[C27H25N5O+H]+
74℃。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.77(s,1H),7.91(m,5H),7.79−7.66(m,3H),7.38−7.36(m,2H),3.80(bs,2H),3.54(bs,2H),2.61(bs,4H),2.40(s,3H);MS(ESI) m/z 440.40[C26H22FN5O+H]+
H),2.33(s,3H);MS(ESI) m/z 456.32[C26H22ClN5O+H]+
により、SMが存在しないことが示された。この反応混合物を、水で洗浄した。有機層を、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CHCl3/MeOH 96.5:3.5)により精製して、エチル4‐(3‐(4‐シアノフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)‐2‐フルオロベンゾエートを得た(600mg、71%)。1H NMR(300MHz,DMSO‐d6)ppm δ8.9(s,1H),7.8(m,6H),4.3(q,J=6.9Hz,2H),1.3(t,J=6.9Hz,3H);MS(ESI) m/z 386(M+1)
mmol)、(2‐メトキシ‐4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノン(4.9g、13.61mmol)、K3PO4(5.8g、27.22mmol)の混合物へ、Pd(PPh3)4(785.9mg、0.68mmol)を添加した。この反応混合物を、90℃で1時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより、および分取用HPLCにより精製して、4‐(6‐(3‐メトキシ‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(54mg、AUC HPLC 98.1%);融点 121−134℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(s,1H),7.84−7.71(m,4H),7.49(d,J=15.0Hz,1H),7.34(d,J=10.4Hz,1H),7.13(d,J=10.4Hz,1H),7.01(s,1H),3.90(s,3H),3.85(bs,2H),3.32(bs,2H),2.61−2.40(m,4H),2.32(s,3H);MS(ESI) m/z 452[C27H25N5O2+H]+
ン‐2‐イル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノン(2.88g、8mmol)、K3PO4(3.4g、2mmol)の混合物を、アルゴンで30分間脱気した。Pd(PPh3)4(462mg、0.4mmol)を添加し、再度アルゴンで30分間脱気し、この反応混合物を、90℃で1時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製して、4‐(6‐(2‐メトキシ‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(1g、28%、AUC 99.3%);融点 123−178℃。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.72(s,1H),7.92−7.86(m,5H),7.70−7.52(m,3H),7.17(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.81−3.56(br.m,4H),2.60(bs,4H),2.41(s,3H);MS(ESI) m/z 452.36[C27H25N5O2+H]+
ルピペラジン(411mg、7.41mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 石油エーテル/EtOAc 100:0から60:40)により精製して、(4‐ブロモ‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノンを赤色液体として得た(1.2g、91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.39(s,1H),3.79(bs,2H),3.58(bs,2H),2.45(bs,4H),2.32(s,3H);MS(ESI) m/z 352[M+H]+
基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製することで、所望される生成物が得られ(90mg、90%)、これをさらに分取用HPLCにより精製して、4‐(6‐(3‐(ジエチルアミノ)‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(70mg、31%、AUC HPLC 99.15%);融点
118−122℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.83−7.73(m,6H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.05(s,1H),4.00(bs,1H),3.71(bs,1H),3.39(bs,1H),3.26−3.15(m,5H),3.58(bs,1H),2.42(bs,2H),2.32(s,2H),2.22(bs,2H),1.11(t,J=6.0Hz,6H);MS(ESI) m/z 493[C30H32N6O+H]+
ノ)‐4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノン(300mg、1.01mmol)、(2‐(メチルアミノ)‐4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(400mg、1.1mmol)、K3PO4(428mg、2.02mmol)の溶液を、アルゴンで30分間脱気し、その後Pd(PPh3)4(34mg、0.03mmol)を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で1時間加熱し、次に水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を、水および鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH
95:5)により、続いて分取用HPLC(C18、ACN/H2O/10mM NH4HCO3)により精製して、4‐(6‐(3‐(メチルアミノ)‐4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを薄褐色固体として得た(145mg、26%、AUC HPLC 99.2%);融点 128−133℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.5(s,1H),7.84−7.54(m,6H),7.54−7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.15−7.13(d,J=7.1Hz,1H),6.80−6.76(m,2H),5.04(s,1H),3.67(bs,4H),2.88(d,J=0.08Hz,3H),2.44(bs,4H),2.33(s,3H);MS(ESI) m/z 451.1[C27H26N6O+H]+
拌した。モルホリン(419mg、4.81mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 100% 石油エーテルから石油エーテル/EtOAc 40/60)により精製して、(4‐ブロモ‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル)(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メタノンを固体として得た(1.2g、92%、AUC LC‐MS 88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.8Hz,1H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.4Hz,1H),5.41(bs,1H),3.84−3.61(m,8H),2.94(d,J=4.4Hz,3H).LC‐MS m/z 299[M]+
93−98℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(s,1H),8.12(d,J=10.8Hz,2H),7.85−7.77(m,6H),7.62(d,J=10.8Hz,2H),7.54(d,J=12.8Hz,1H),3.82(s,2H),2.67−2.62(m,8H),2.32(s,3H);MS(ESI) m/z 436[C27H25N5O+H]+
1,4‐ジオキサン(15mL)中の4‐(6‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリル(450g、1.51mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(410mg、1.61mmol)、KOAc(444mg、4.53mmol)の溶液を、アルゴンで30分間脱気した。PdCl2dppf(33mg、0.045mmol)、dppf(25mg、0.045mmol)を添加し、再度アルゴンで30分間脱気し、この反応混合物を、90℃で16時間加熱した。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮することで、4‐(6‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルが褐色液体として得られ、これを精製せずに次の工程で用いた。MS(ESI)m/z 346[M+H]
),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.19(s,2H),7.12(s,1H),3.51(bs,2H),3.21(bs,2H),2.63(s,4H);MS(ESI) m/z 422.0[C25H21N5O2−H]
て得た(50mg、25%、AUC HPLC 98.84%)、融点:129−133℃。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.87(s,1H),8.59(bs,1H),8.30(bs.1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.04−7.97(m,4H),7.95−7.87(m,4H),3.80(bs,1H),3.34(d,J=12.7Hz,2H),3.10(t,J=11.2Hz,2H),1.97(d,J=13.2Hz,2H),1.76(q,J=10.8Hz,2H);MS(ESI) m/z 407[C26H22N4O+H]
‐MS 98.5%)。1H NMR;(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.91(s,1H),7.99−8.02(m,6H),7.83−7.79(m,4H),4.3(q,J=7Hz,2H),1.3(t,J=7.4Hz,3H);MS(ESI) m/z 386[C23H16FN3O2+H]+
95.7%)。
釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、4‐(6‐(4‐(4‐メチル‐4‐モルホリノピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(60mg、16%、AUC HPLC 97.67%)、融点:238−242℃。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.79(s,1H),8.00(s,5H),7.82−7.72(m,4H),7.49(d,J=7.4Hz,2H),3.92(bs,1H),3.58(s,4H),3.41(s,2H),3.31(s,1H),2.44(s,4H),1.82(bs,1H),1.75(bs,1H),1.39(bs,2H),0.90(s,3H);MS(ESI) m/z
506.46[C31H31N5O2+H]
反応停止し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を、水、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗化合物を分取用HPLCにより精製して、4‐(6‐(3‐ヒドロキシ‐4‐(モルホリン‐4‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(80mg、72%、AUC HPLC 98.42%)。融点 104−106℃。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):10.06(s,1H),8.69(s,1H),7.99(m,5H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.27−7.54(m,2H),7.13(s,1H),3.59−3.26(m,8H);MS(ESI) m/z 425[C25H20N4O3+H]+
62(d,J=8Hz,1H),5.08(s,2H),0.97(s,9H),0.48(s,6H);MS(ESI) m/z 346[C14H21BrSiO3+H]+
98.56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),4.69(bs,2H),3.77(bs,4H),3.58(bs,2H),3.26(bs,2H),0.94(s,9H),0.11(s,6H);MS(ESI) m/z 415[C18H22BrNSiO3+H]+
釈し、EtOAcで抽出し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 CH2Cl2/MeOH 97:3)により精製して、4‐(6‐(3‐((1,3‐ジオキソイソインドリン‐2‐イル)メチル)‐4‐(モルホリン‐4‐カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを薄黄色固体として得た(250mg、35%、AUC HPLC 98%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(s,1H),7.86−7.64(m,10H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),5.03−4.97(m,2H),3.85−3.66(m,6H),3.40(s,2H);MS(ESI) m/z 568[C34H25N5O4+H]+
た。粗生成物をn‐ペンタンで洗浄して、tert‐ブチル1‐(2‐アミノ‐4‐ブロモベンゾイル)ピペリジン‐4‐イル(メチル)カルバメートを得た(670mg、98%、LC‐MS 94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J=6.8Hz,1H),4.42(s,3H),4.21(brs,2H),2.95(s,2H),2.88(s,3H),1.72−1.62(m,4H),1.46(s,9H);MS(ESI) m/z 412/414[C18H26BrN3O3]+
),2.05(s,3H),1.44(s,2H);MS(ESI) m/z 493.05[C29H28N6O2+H]+
シリカゲル、溶出液 CHCl3/MeOH 97:3)により精製して、tert‐ブチル4‐(2‐アセタミド‐4‐ブロモベンゾイル)ピペラジン‐1‐カルボキシレートを薄黄色固体として得た(600mg、60%、LC‐MS 96.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.54(s,1H),7.24(d,J=10Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),3.58−3.41(m,8H),2.15(s,3H),1.47(s,9H);MS(ESI)
m/z 426/428[C18H24BrN3O4]+
=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),3.67−3.64(m,1H),3.51−3.47(m,1H),3.16−3.13(m,3H),3.01(s,1H),2.97−2.67(m,9H),2.5(s,1H);MS(ESI) m/z 492.31[C29H29N7O+H]+
カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得た(70mg、29%、AUC HPLC 96.73%)。融点 159−163℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(s,1H),7.84−7.72(m,6H),7.58−7.50(m,5H),4.40(s,1H),3.55−3.40(m,2H),3.33−312(m,4H),,1.92(s,1H),1.75(s,1H),1.45(s,2H),1.20(s,3H);MS(ESI) m/z 451[C28H26N4O2+H]+
0.56g、0.49mmol)を、1,4‐ジオキサン/H2O(50:5mL)の混合物中のエチル6‐ブロモ‐3‐(4‐クロロフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン(5g、16.39mmol)の溶液へ、アルゴン雰囲気下、室温で順に添加した。この反応混合物を、6時間還流し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液 石油エーテル/EtOAc
1:1)により精製して、エチル4‐(3‐(4‐クロロフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)ベンゾエートをオフホワイト色固体として得た(2.7mg、58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9,21(s,1H),8.95(s,1H),8.21(s,1H),8.17−8.12(m,5H),8.08(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,2H),7.82(t,J=8.4Hz,1H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI) m/z 378[C22H17ClN2O2+H]+
4‐メチルピペリジン‐1‐イル)(4‐(3‐(4‐クロロフェニル)イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イル)フェニル)メタノンを黄色固体として得た(80mg、16%、AUC HPLC 97.59%);融点 109−124℃。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.68(s,1H),7.85−7.77(m,6H),7.70−7.66(m,1H),7.61(d,J=12.0Hz,2H),7.46(d,J=12.0Hz,2H),3.79(bs,2H),3.45(bs,3H),1.45(bs,5H),1.10(s,3H);MS(ESI) m/z 445[C26H25ClN4O+H]+
ジン‐6‐イル)フェニル)メタノンを白色固体として得た(80mg、21%、AUC
HPLC 97.7%);融点 85−89℃。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.82−7.78(m,5H),7.70−7.61(m,3H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),4.28(bs,1H),3.58(s,1H),3.07(bs,1H),2.94(bs,1H),2.82(m,1H),1.75−1.67(m,4H),1.23(s,1H),1.18(bs,1H);MS(ESI) m/z 431.44[C25H23ClN4O+H]+
(シリカゲル、溶出液 石油エーテル/EtOAc 90/10から50/50)により精製して、エチル4‐(3‐(4‐シアノフェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)ベンゾエートを黄色固体として得た(80mg、61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(d,J=7.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.30−8.20(m,6H),7.79(d,J=12.0Hz,2H),7.45(d,J=12.0Hz,1H),4.40(q,J=6.8Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI) m/z 369[C22H16N4O2+H]+
(5‐(4‐(4‐エチルピペラジン‐1‐カルボニル)フェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(15mg、AUC HPLC 97.4%);融点 200−202℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(d,J=8.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.30−8.20(m,4H),7.75(d,J=12.0Hz,2H),7.61(d,J=12.0Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),3.85(bs,2H),3.50(bs,2H),2.56(bs,4H),2.47(q,J=8.0Hz,2H),1.11(t,J=8.0Hz,3H);MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+
18、ACN/H2O/0.075% NH4HCO3)により精製して、4‐(5‐(4‐(モルホリン‐4‐カルボニル)フェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(20mg、8%、AUC HPLC 99%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(d,J=8.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(d,J=8.3Hz,2H),8.23(d,J=8.2Hz,2H),7.768(d,J=7.7Hz,2H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.41(d,J=7.4Hz,1H)4.09−3.80(m,5H),3.7(bs,1H),3.67(bs,2H),2.1(bs,1H);1.9(bs,1H);MS(ESI) m/z 424[C25H21N5O2+H]+
乾固して、粗生成物としての4‐(5‐(4‐(4‐アミノ‐4‐メチルピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐3‐イル)ベンゾニトリルを黄色固体として得た(300mg、93%);1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):9.33(d,J=7.2Hz,1H),8.96(s,1H),8.46(d,J=8.4Hz,2H),8.41(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.84(d,J=7.2Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),5.20(bs,2H),3.44−3.35(m,4H),1.90−1.60(m,4H),1.38(s,3H);MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+;MS(ESI) m/z 437[C26H24N6O+H]+
した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮することで、粗生成物が得られ、tert‐ブチル4‐(4‐(3‐(4‐シアノフェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)ベンゾイル)ピペラジン‐1‐カルボキシレートを得た(250mg、42%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(d,J=7.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,2H),8.23(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=7.6Hz,1H)3.90−3.40(m,8H),1.48(s,9H);MS(ESI) m/z 509[C29H28N6O3+H]+;MS(ESI) m/z 509[C29H28N6O3+H]+
mg、42%、AUC HPLC 98.4%);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(d,J=8.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,2H),8.23(d,J=8.2Hz,2H),7.76(d,J=7.7Hz,2H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.41(d,J=7.4Hz,1H)3.9−3.4(m,8H),2.16(bs,3H);MS(ESI) m/z 451.1[C26H22N6O2+H]+
ルカルバメート(450mg、0.865mmol)の溶液へ、1,4ジオキサン(7mL)中のHClを0℃で添加し、0℃から室温まで4時間撹拌した。この反応混合物を、NaHCO3水溶液で塩基性化し、次にDCM(60mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮することで、4‐(5‐(4‐(4‐アミノピペリジン‐1‐カルボニル)フェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐3‐イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られ(300mg、80%、LC‐MS 91%)、これを、精製せずに次の工程で用いた。
465[C27H24N6O2+H]+
ンゾエート(3.2g、11.04mmol)、5‐クロロピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン(1.3g、8.49mmol)、K3PO4(3.6g、16.99mmol)の混合物へ、Pd(PPh3)4(150mg)を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、90℃で16時間加熱した。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮することで、メチル2‐メトキシ‐4‐(ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)ベンゾエートが粗生成物として作製され(850mg、LC‐MS 83%)、これを、精製せずに次の工程で用いた。
3(s,1H),8.74(d,J=7.6Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.93−7.92(m,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),6.76(s,1H),3.97(s,3H),2.29(s,3H);MS(ESI) m/z 311[M+H]+
MeOH/DCM 10:90)により、続いて分取用HPLCにより精製して、N‐(5‐(3‐(4‐シアノフェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)‐2‐(モルホリン‐4‐カルボニル)フェニル)アセタミドを黄色固体として得た(28mg、7%、AUC HPLC 95.24%)。融点 151−155℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),9.10(s,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.31(d,J=8.0
Hz,1H),8.04(d,J=1.2Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.46−7.41(m,2H),3.76(bs,8H),2.25(s,2H);MS(ESI) m/z 465[M−1]
)中の4‐メトキシ‐5‐ニトロ‐1H‐ピリジン‐2‐オン(1.70g、10mmol)の懸濁液へ室温で添加し、3時間加熱して還流した。この反応混合物を、冷却し、氷冷した飽和K2CO3水溶液へ注意深く注ぎ入れ、次にEtOAcで抽出した。有機抽出物を1つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2,4‐ジブロモ‐5‐ニトロピリジンを黒色固体として得た(2.1g、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.94(s,1H),MS(ESI) m/z 285[M+H]+
ワイト色固体として得た(60mg、15%、AUC HPLC 99.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.32(s,1H),8.23(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),3.83(bs,2H),3.48(bs,2H),2.51(bs,2H),2.34(bs,2H),2.33(s,3H);MS(ESI) m/z 423.24[C25H22N6O+H]+
れ、5% HCl水溶液によりpHを6に調節した。固体を回収し、水で洗浄し、EtOHからの再結晶により精製して、4‐(5‐ブロモ‐2‐ニトロフェニルアミノ)ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た(7.0g、77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.54(s,1H),8.19(d,J=9.2,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=2.0Hz,1H);MS(ESI) m/z 318[C13H8BrN3O2]+
間撹拌した。この反応混合物を、仕上げ処理し、減圧濃縮して、4‐(1‐(4‐シアノフェニル)‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾール‐6‐イル)安息香酸をオフホワイト色固体として得た(2g、86%、LC‐MS65%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ(ppm):8.77(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,2H),8.10−7.95(m,5H),7.95−7.83(m,3H),7.72(d,J=8.4Hz,1H);MS(ESI) m/z 340.13[C21H13N3O2+H]+
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Claims (33)
- 式(Ia)の化合物:
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCR10であり;
X8は、NまたはCR11であり;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、独立して、水素、ハロゲン、所望に応じて置換されてよい脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリル、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−NO2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(O)NROR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−NRC(O)R、−NRSO2R、または−NRC(O)N(R)2であり;
各Rは、独立して、水素、所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族、所望に応じて置換されてよいアリール、所望に応じて置換されてよいカルボシクリル、所望に応じて置換されてよいヘテロアリール、もしくは所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであるか;または、同じ窒素上の2つのR基が一緒になって、所望に応じて置換されてよいヘテロ環を形成してよく;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン、または所望に応じて置換されてよいC1‐6脂肪族であり;ならびに、
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R1およびR11、R10およびR11、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9は、所望に応じて、一緒になって、所望に応じて置換されてよい5−6員環炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成してよい、
式(Ia)の化合物、またはその薬理学的に許容される形態。 - 前記化合物が、式(Ib‐i)の化合物:
X1、X2、およびX3は、独立して、NまたはCであり;
X4およびX5は、独立して、NまたはCR4であり;
ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは、Nであり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
R1は、−C(O)Rであり、ここで、Rは、所望に応じて置換されてよいヘテロシクリルであり;
R2、R3、R6、およびR7は、独立して、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−C(O)NH2、−OH、−OC1‐4アルキル、もしくは−OCF3であるか;またはR6およびR7が一緒になって、5−6員環縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;ならびに
各R4は、独立して、水素またはC1‐6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R7が、−CNである、請求項1−4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、MNK1および/またはMNK2阻害剤である、請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される形態、
および薬理学的に許容される賦形剤を含む組成物。 - 前記組成物が、追加の治療剤を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、キナーゼ阻害剤である、請求項11に記載の組成物。
- 前記キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、請求項12に記載の組成物。
- 前記キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、請求項12に記載の組成物。
- 請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される形態を、細胞へ投与することを含む、細胞中のMNK1および/またはMNK2を阻害する方法。
- 前記細胞が、生体外にある、請求項15に記載の方法。
- 前記細胞が、対象内にある、請求項15に記載の方法。
- 請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される形態、または請求項10−14のいずれか一項に記載の組成物を、治療を必要とする対象へ投与することを含む、MNK1またはMNK2関連障害を治療する方法。
- 前記障害が、癌(例:血液および固形腫瘍)、炎症性病状、アルツハイマー病、または代謝障害(例:肥満、糖尿病)である、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、キナーゼ阻害剤である、請求項20に記載の方法。
- 前記キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記障害が、癌である、請求項19に記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、それを必要とする対象へ約0.001mg/kgから約100mg/kgを送達するのに充分な用量レベルで投与される、請求項18−24のいずれか一項に記載の方法。
- MNK1またはMNK2関連障害の治療のための、請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される形態、または請求項10−14のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記障害が、癌(例:血液および固形腫瘍)、炎症性病状、アルツハイマー病、または代謝障害(例:肥満、糖尿病)である、請求項26に記載の使用。
- 前記化合物が、追加の治療剤と組み合わせて用いられる、請求項26に記載の使用。
- 前記追加の治療剤が、キナーゼ阻害剤である、請求項28に記載の使用。
- 前記キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、請求項29に記載の使用。
- 前記キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、請求項29に記載の使用。
- 前記障害が、癌である、請求項26に記載の使用。
- 前記化合物または組成物が、それを必要とする対象へ約0.001mg/kgから約100mg/kgを送達するのに充分な用量レベルで投与される、請求項26−32のいずれか一項に記載の使用。
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