JP2019013255A - 前立腺癌の予後を定量化するための遺伝子発現プロフィールアルゴリズムおよび試験 - Google Patents
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Abstract
Description
Nephrol 4:93−97(1970);M.Yin et al., J Urol 179:892−895(2008))が、17%しか、前立腺癌と診断されず、前立腺癌のために死亡するのはわずか3%に過ぎない。Cancer Facts and Figures.Atlanta,GA:American Cancer Society (2010);JE Damber et al.,Lancet 371:1710−1721(2008)。
North Am 28:555−565(2001);WU Shipley et
al.,Jama 281:1598−1604(1999);AJ Stephenson et al.,J Clin Oncol 27:4300−4305(2009))が、前立腺癌による死亡を阻止するために治療を受けなければならない男性の推定数は、12〜100の範囲である。A Bill−Axelson et al.,J Natl Cancer Inst 100:1144−1154(2008);J Hugosson et al.,Lancet Oncol 11:725−732(2010);LH Klotz et al.,Can J Urol 13 Suppl
1:48−55(2006);S Loeb et al.,J Clin Oncol 29:464−467(2011);FH Schroder et al.,N Engl J Med 360:1320−1328(2009)。前立腺癌のこうした過度な治療は、高額な費用と毒性を招く。例えば、根治的前立腺摘除を受ける男性の大部分が、手術の結果、失禁および陰萎を患い(MS Litwin et al.,Cancer 109:2239−2247(2007);MG Sanda et al.,N Engl J Med 358:1250−1261(2008)、25%もの男性が前立腺癌の治療の選択について後悔している。FR Schroeck et al.,Eur Urol 54:785−793(2008)。
al.,Cancer 112:2664−2670(2008);L Klotz et al.,J Clin Oncol 28:126−131(2010)。また、積極的サーベイランス療法の候補者であると思われるが、いずれにせよ即時前立腺摘除を受ける男性のうち、30〜40%が、手術の時点で、予想より高いリスクの疾患を有することが判明しており、これは、高グレード(3+4以上のグリソンスコア)または非器官限局性癌(嚢外進展(ECE)または精嚢併発(SVI))を有することにより定義される。SL et al.,J Urol 181:1628−1633およびdiscussion 1633−1624(2009);CR Griffin et al.,J Urol 178:860−863(2007);PW Mufarrij et al.,J Urol 181:607−608(2009)。
前立腺癌の再発危険率および治療決定に関する評価は、現在、主にPSAレベルおよび/または臨床上の腫瘍病期に基づいて行われている。腫瘍病期と転帰との関連性は、病理学的レポートに記載するのに十分有意なものであることが実証されているが、米国病理学者協会(College of American Pathologists)コンセンサスステートメントは、この情報の入手、解釈、リポーティングおよび解析の手法にはバリエーションが存在することに注目している。C.Compton,et al.,Arch Pathol Lab Med 124:979−992(2000)。その結果、既存の病理学的病期分類方法は、再現性に欠くとして批判されてきており、それ故、個々の患者について不正確なリスク評価がなされ得る。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
前立腺癌患者についての臨床転帰の尤度を予測する方法であって、
前記患者から採取した癌細胞を含む生物学的サンプルにおいて、1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定するステップであって、ここで、前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物が、BIN1、IGF1、C7、GSN、DES、TGFB1I1、TPM2、VCL、FLNC、ITGA7、COL6A1、PPP1R12A、GSTM1、GSTM2、PAGE4、PPAP2B、SRD5A2、PRKCA、IGFBP6、GPM6B、OLFML3、HLF、CYP3A5、KRT15、KRT5、LAMB3、SDC1、DUSP1、EGFR1、FOS、JUN、EGR3、GADD45B、ZFP36、FAM13C、KLK2、ASPN、SFRP4、BGN、THBS2、INHBA、COL1A1、COL3A1、COL1A2、SPARC、COL8A1、COL4A1、FN1、FAP、COL5A2、CDC20、TPX2、UBE2T、MYBL2、およびCDKN2Cから選択されるステップ;
1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物を、細胞構成遺伝子群、基底上皮遺伝子群、ストレス応答遺伝子群、アンドロゲン遺伝子群、間質反応遺伝子群、および増殖遺伝子群から選択される1つ以上の遺伝子群に割り当てるステップ;
臨床転帰に対するそれらの寄与により、1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを計量することによって、前記患者の定量スコアを算出するステップ;ならびに
前記定量スコアに基づいて前記患者の臨床転帰の尤度を予測するステップ
を含む、方法。
(項目2)
前記生物学的サンプルにおいて、少なくとも1つのRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定するステップであって、ここで、少なくとも1つのRNA転写物、またはその発現生成物が、STAT5B、NFAT5、AZGP1、ANPEP、IGFBP2、SLC22A3、ERG、AR、SRD5A2、GSTM1、およびGSTM2から選択されるステップ;および
前記臨床転帰に対するその寄与により、前記少なくとも1つのRNA転写物またはその発現生成物のレベルを計量して、前記定量スコアを算出するステップ
をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記定量スコアの増加が、否定的臨床転帰の尤度増加と相関する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記臨床転帰が、前立腺癌の悪性度進行である、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記臨床転帰が、前立腺癌の病期進行である、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記臨床転帰が、前立腺癌の再発である、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記間質反応遺伝子群から、少なくとも3つのRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定し、前記間質反応遺伝子群が、ASPN、BGN、COL1A1、SPARC、FN1、COL3A1、COL4A1、INHBA、THBS2、およびSFRP4を含む、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記アンドロゲン遺伝子群から、少なくとも1つのRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定し、前記アンドロゲン遺伝子群が、FAM13C、KLK2、AZGP1、およびSRD5A2を含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記細胞構成遺伝子群から、少なくとも3つのRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定するステップをさらに含み、前記細胞構成遺伝子群が、FLNC、GSN、GSTM2、IGFBP6、PPAP2B、PPP1R12A、BIN1、VCL、IGF1、TPM2、C7、およびGSTM1を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記増殖遺伝子群から、少なくとも1つのRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定するステップをさらに含み、前記増殖遺伝子群が、TPX2、CDC20、およびMYBL2を含む、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
表4に示す前記遺伝子の組み合わせのいずれか1つのレベルを決定する、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記定量スコアを、表4に示す前記アルゴリズムのいずれか1つに基づいて算出する、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
BGN、COL1A1、SFRP4、FLNC、GSN、TPM2、FAM13CおよびKLK2のRNA転写物、またはその発現生成物を以下の遺伝子群:
a)間質反応遺伝子群:BGN、COL1A1、およびSFRP4
b)細胞構成遺伝子群:FLNC、GSN、およびTPM2;ならびに
c)アンドロゲン遺伝子群:FAM13CおよびKLK2
に割り当て、a)〜c)の少なくとも1つのRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定する、項目1または2に記載の方法。
(項目14)
前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを1つ以上のリファランス遺伝子の発現量に対して正規化する、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記臨床転帰が、悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、及び高グレードまたは非器官限局性疾患から選択される、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前立腺癌患者の臨床転帰の尤度を予測する方法であって、
前記患者から採取した癌細胞を含む生物学的サンプルにおいて、1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定するステップであって、ここで、前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物が、BGN、COL1A1、SFRP4、FLNC、GSN、GSTM2、TPM2、AZGP1、KLK2、FAM13C1、SRD5A2、およびTPX2から選択されるステップ、
前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを正規化することにより、前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物の正規化発現量を取得するステップ、
前記正規化発現量をリファランス前立腺癌サンプルの遺伝子発現データと比較するステップ、ならびに
前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物の正規化発現量に基づいて、前記患者における悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、または高グレードもしくは非器官限局性疾患の1つ以上の尤度を予測するステップ
を含み、ここで、
BGN、COL1A1、SFRP4、およびTPX2の正規化発現量の増加は、悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、または高グレードもしくは非器官限局性疾患の尤度増加と相関しており、
FLNC、GSN、GSTM2、TPM2、AZGP1、KLK2、FAM13C1、およびSRD5A2の正規化発現量の増加は、悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、または高グレードもしくは非器官限局性疾患の尤度減少と相関している、方法。
(項目17)
前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物を、細胞構成遺伝子群、アンドロゲン遺伝子群、間質反応遺伝子群、および増殖遺伝子群から選択される1つ以上の遺伝子群に割り当てるステップ;
臨床転帰に対するそれらの寄与により、1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物のレベルを計量することによって、患者についての1つ以上の定量スコアを算出するステップ;ならびに
前記定量スコアに基づいて、前記患者についての、悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、または高グレードもしくは非器官限局性疾患の1つ以上の尤度を予測するステップ
をさらに含み、ここで、
前記定量スコアが、間質反応群スコア、細胞構成群スコア、アンドロゲン群スコア、増殖群スコア、および再発スコアから選択され、
前記間質反応群スコアが、BGN、COL1A1、およびSFRP4の正規化発現量を含み;前記細胞構成群スコアが、FLNC、GSN、TPM2、およびGSTM2の正規化発現量を含み;アンドロゲン群スコアが、FAM13C、LK2、AZGP1、およびSRD5A2を含み;増殖群スコアが、TPX2の正規化発現量を含み;再発スコアが、間質反応群スコア、細胞構成群スコア、アンドロゲン群スコア、および増殖群スコアを含んでおり;
間質反応群スコア、増殖群スコア、および再発スコアの増加が、悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、または高グレードもしくは非器官限局性疾患の尤度増加と相関し、細胞構成群スコアおよびアンドロゲン群スコアの増加が、悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、または高グレードもしくは非器官限局性疾患の尤度減少と相関している、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記生物学的サンプルが、組織サンプルである、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記組織サンプルが、固定され、パラフィン包埋されているか、または新鮮であるか、または凍結されている、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記1つ以上のRNA転写物のレベルを、定量RT−PCRにより決定する、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記発現生成物のレベルを、免疫組織化学またはプロテオミクス技術により決定する、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
予測をまとめたレポートを作成するステップをさらに含む、項目1〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記1つ以上のRNA転写物、またはその発現生成物の代わりに、表8〜11に挙げる共発現遺伝子が用いられ得る、項目1〜22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
BGN、COL1A1、SFRP4、FLNC、GSN、GSTM2、TPM2、AZGP1、KLK2、FAM13C1、SRD5A2、およびTPX2の前記RNA転写物、またはその発現生成物のレベルを決定する、項目1〜23のいずれか1項に記載の方法。
別途定義がない限り、本願明細書に用いられている技術用語および科学用語は、本発明の帰する当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed.,J.Wiley & Sons(New York,NY 1994),and March,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 4th ed.,John Wiley & Sons(New York,NY 1992)は、当業者にとって、本出願に用いられている多くの用語に対する一般的指針となる。
Committee on Cancer(AJCC)のAJCC Cancer Staging Manual(7th Ed.,2010)の腫瘍(tumor)、リンパ節(node)、転移(metastasis)(TNM)病期分類システムによれば、前立腺癌の様々な病期は、腫瘍(T1:臨床的に不顕性な腫瘍であり、かつ画像診断を介しても触知できないかまたは不可視である。T1a:組織学的に偶然検出された腫瘍で切除組織の5%以下、T1b:組織学的に偶然検出された腫瘍で切除組織の5%を超える、T1c:針生検で腫瘍が同定される;T2:腫瘍が前立腺内に限局している、T2a:腫瘍が1葉の半分以下に及んでいる、T2b:腫瘍が1葉の半分を越えた域にまで及んでいるが、両葉には及んでいない、T2c:腫瘍が両葉に及んでいる;T3:腫瘍が前立腺被膜を通過して進展している、T3a:被膜の外へ拡大(片側であるか両側であるかを問わない)、T3b:腫瘍が精嚢に浸潤する;T4:腫瘍が定着しているか、または精嚢以外の隣接する構造(膀胱頚部、外括約筋、直腸、挙筋、もしくは骨盤壁)に侵入する)。一般に、臨床的T(cT)期は、T1またはT2であり、病理学的T(pT)期はT2以上である。リンパ節:N0:局部リンパ節の転移が存在しない;Nl:局部リンパ節における転移。転移:M0:遠隔転移が存在しない;Ml:遠隔転移が存在する。
G2:中分化(中等度異型性)(グリソン(Gleason)5〜6)
G3〜4:低分化または未分化(高度異型性)(グリソン(Gleason)7〜10)
prostatectomy)(RP)から決定されたグリソングレードの増加を指す。例えば、悪性度進行は、生検の時点での3+3または3+4から、RPの時点での3+4以上までのグリソングレードの変化を意味する。本明細書で用いる「有意な悪性度進行」または「悪性度進行2」は、生検で決定された3+3もしくは3+4から、RPの時点での4+3以上までのグリソングレードの変化、またはRPの時点での精嚢浸潤(SVI)もしくは被膜外浸潤(ECE)を指す。
point)」を指す。Cp値は、qPCR増幅曲線全体の二次導関数およびその最大値を定量化することによって計算される。Cp値は、蛍光の増加が最高に達し、PCRの対数期が開始する時点でのサイクルを表す。
al.,Urologe A.46(7):754−760(2007);S.A.Narod,et al.,Br J Cancer 99(6):847−851(2008)。本明細書において、陽性TMPRSS融合状態はTMPRSS融合が組織標本内に存在することを示し、一方、陰性TMPRSS融合状態はTMPRSS融合が組織標本内に存在しないことを示す。当業者であれば、TMPRSS融合状態の判定方法には、リアルタイム、定量的PCR、または高スループットシークエンシング等、多くの方法があることを認識するであろう。例えば、K.Mertz,et al.,Neoplasis 9(3):200−206(2007);C.Maher,Nature 458(7234):97−101(2009)を参照のこと。
本発明は、前立腺癌患者の臨床転帰を予測するためのアルゴリズムに基づく分子診断アッセイを提供する。1つ以上の遺伝子の発現量を単独で用いて、または機能遺伝子サブセットに導入して、定量スコアを算出することができ、このスコアは、臨床転帰の尤度を予測するのに使用することができる。アルゴリズムに基づくアッセイ、および本発明の方法の実施により提供される関連情報は、前立腺癌の最適な治療の意思決定を容易にする。例えば、このような臨床ツールにより、医師は、侵襲性癌を有する尤度が低い、従って、RPの必要がない患者、または侵襲性癌を有する尤度が高い、従って、RPが必要な患者を識別することが可能になる。
遺伝子発現プロファイリングの方法としては、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション解析に基づく方法、ポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法、およびプロテオミクスに基づく方法が挙げられる。サンプル中のRNAの発現を定量化するための例示的方法としては、当該技術分野で公知のノーザンブロット法およびin situハイブリダイゼーション(Parker & Barnes,Methods in Molecular Biology 106:247−283(1999))、リボヌクレアーゼ(RNAse)プロテクションアッセイ(Hod,Biotechniques 13:852−854(1992))、およびPCRに基づく方法、例えば、逆転写PCR(RT−PCR)(Weis et al.,Trends in Genetics 8:263−264(1992))が挙げられる。配列特異的な二重鎖を認識できる抗体(例えば、DNA二重鎖、RNA二重鎖、およびDNA‐RNAハイブリッド二重鎖、またはDNA−蛋白質二重鎖など)を用いてもよい。配列決定に基づく遺伝子発現解析方法の代表例としては、遺伝子発現の連続解析(SAGE)、および大量並行シグネチャー配列決定(massively parallel signature sequencing)(MPSS)による遺伝子発現解析が挙げられる。当該技術分野で公知の方法も使用され得る。
典型的には、mRNAは、試験サンプルから単離される。出発原料は、典型的には、ヒト腫瘍(通常、原発性腫瘍)から単離される総RNAである。任意選択的に、同じ患者からの正常な組織を内部対照として使用できる。そのような正常な組織は、腫瘍に隣接した組織学的に正常な外観の組織であり得る。mRNAは、組織標本から(例えば、新鮮で冷凍された(例えば新鮮凍結)、またはパラフィン包埋(例えばホルマリン固定)サンプルから)抽出されたものであってよい。
7700 Sequence Detection System(登録商標)(Perkin−Elmer−Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)、またはLightcycler(Roche Molecular
Biochemicals,Mannheim,Germany)等の高スループットのプラットフォーム)を使用して実施できる。好適な実施形態では、手順をマイクロウェルプレートベースのサイクラープラットフォームであるLightCycler(登録商標)480(Roche Diagnostics)リアルタイムPCRシステム上で実行する。
et al.J.Molec.Diagnostics 2:84−91(2000);Specht et al.,Am.J.Pathol.158:419−29(2001))を参照のこと。簡潔に言うと、典型的なプロセスでは、初めに、パラフィン包埋腫瘍組織標本の約10μm厚の切片を切断する。その後、RNAを抽出し、蛋白質およびDNAをRNA含有のサンプルから除去する。RNA濃度を解析した後、遺伝子特異的プライマーを使用してRNAを逆転写し、続いてcDNA増幅産物に対してRT−PCRを行う。
PCRプライマーおよびプローブは、対象遺伝子のmRNA転写物中に存在するエクソンまたはイントロン配列に基づいて設計できる。プライマー/プローブの設計を行う際は、DNA BLATソフトウェア(開発元:Kent,W.J.,Genome Res.12(4):656−64(2002))等の一般公開されているソフトウェア、またはBLASTソフトウェア(そのバリエーションを含む)を使用できる。
for PCR Primer Design”in:PCR Primer,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,.New York,1995,pp.133−155、Innis and Gelfand,“Optimization of PCRs”in:PCR Protocols,A Guide to Methods and Applications,CRC Press,London,1994,pp.5−11、およびPlasterer,T.N.Primerselect:Primer and probe design.Methods MoI.Biol.70:520−527(1997)を参照のこと。それらの開示全体は、本明細書中で引用により明示的に援用されている。
MassARRAYベースの方法、例えば、Sequenom、Inc.(San Diego、CA)が策定した例示的な方法では、RNAの単離および逆転写の後、採取されたcDNAを競合核酸(competitor)である合成DNA分子でスパイクし、単一塩基を除く全ての位置にある標的cDNA領域と照合して、内部標準として作用する。cDNA/競合核酸(competitor)の混合物は、増幅されたPCRであり、PCR後のシュリンプ由来アルカリホスファターゼ(SAP)酵素処理を施すことによって、残存ヌクレオチドが脱リン酸化される。アルカリホスファターゼの失活後、競合核酸(competitor)およびcDNAからのPCR産物にプライマー伸張法を行い、それによって、競合核酸(competitor)およびcDNAで誘導されたPCR産物に対して明白なマスシグナルを生成する。精製後、これらの生成物をチップアレイ上に分取し、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法飛行時間型質量解析計(MALDI−TOF MS)解析での解析に必要とされる成分を予め装填する。その後、反応において存在するcDNAは、生成されたマススペクトルにおけるピーク領域の比率を解析することによって定量化される。詳細については、例えば、Ding and Cantor,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:3059−3064(2003)を参照のこと。
本明細書中に開示されている方法に使用できるPCRベースの技術としては、上述のもの以外に、例えば、BeadArray(登録商標)技術(Illumina,San Diego,CA;Oliphant et al.,Discovery of Markers for Disease(Supplement to Biotechniques),June 2002、Ferguson et al.,Analytical Chemistry 72:5618(2000))、遺伝子発現の迅速アッセイ法において市販のLuminex100 LabMAP(登録商標)システムおよび複数カラーコードミクロスフィア(Luminex Corp.,Austin,TX)を用いた遺伝子発現検出用ビーズアレイ法(BeadsArray for Detection of Gene Expression(BADGE))(登録商標))(Yang et al.,Genome Res.11:1888−1898(2001))、ならびに高カバー率遺伝子発現プロフィール(high coverage expression profiling(HiCEP))解析法(Fukumura et al.,Nucl.Acids.Res.31(16)e94(2003))が挙げられる。
関心のある遺伝子またはマイクロアレイの発現量の評価には、マイクロアレイ技術を利用することもできる。この方法では、関心のあるポリヌクレオチド配列(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)は、基質上に配列される。その後、アレイ配列(arrayed sequence)は、特定のハイブリダイゼーションに好適な条件下で、試験サンプルのRNAから生成された検出可能に標識されたcDNAと接触される。RT−PCR方法の場合と同様にRNA供給源は、典型的には、腫瘍サンプルから単離された総RNAであり、任意選択的には、同じ患者の正常組織から内部標準または細胞系として単離された総RNAである。RNAは、例えば、凍結またはアーカイブされたパラフィン包埋、および固定(例えばホルマリン固定)組織標本から抽出できる。
遺伝子発現の連続解析(SAGE)は、転写産物ごとに個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なしに多数の遺伝子転写物を同時かつ定量的に解析するための方法である。最初に、転写物を一意に同定するのに充分な情報を含む短配列タグ(約10〜14bp)を生成する。ただし、そのタグは、各転写物内の一意の位置から採取されることを条件とする。その後、配列できる多数の転写物を一括に連結し、長い連続分子を形成して、同時に複数のタグの同一性を暴露する。転写物の任意の母集団の発現パターンは、個々のタグの存在量を定量化し、各タグに対応する遺伝子を同定することによって、定量的に評価し得る。詳細については、例えば、Velculescu et al.,Science 270:484−487(1995)、およびVelculescu et
al.,Cell 88:243−51(1997)を参照のこと。
核酸配列決定技術は、遺伝子発現解析に好適な方法である。これらの方法の基礎をなすのは、サンプル中にcDNA配列が検出される回数が、その配列に対応するRNAの相対的な発現に直接に関連するという原理である。これらの方法は時折、結果として得られたデータの離散的な数値特性を反映する、デジタル遺伝子発現(DGE)という用語で呼ばれることもある。この原理が適用されている初期の方法は、遺伝子発現の連続解析(SAGE)および大量並行シグネチャー配列決定(massively parallel signature sequencing)(MPSS)であった。例えば、S.Brenner,et al.,Nature Biotechnology 18(6):630−634(2000)を参照のこと。最近では、「次世代の」配列決定技術の出現によって、DGEが単純化され、スループットが向上し、しかも入手しやすくなった。その結果、DGEを利用することによって、これまでよりも多くの個々の患者サンプルにおいて従来可能であったよりも多くの遺伝子の発現をスクリーニングできるようになったラボが増加つつある。例えば、J.Marioni,Genome Research 18(9):1509−1517(2008);R.Morin,Genome Research 18(4):610−621(2008);A.Mortazavi,Nature Methods 5(7):621−628(2008);N.Cloonan,Nature Methods 5(7):613−619(2008)を参照のこと。
発現解析用にRNAを血液、血漿および血清から(例えば、K.Enders,et al.,Clin Chem 48,1647−53(2002)および同書中の引用文献を参照)、更には尿から(例えば、R.Boom,et al.,J Clin Microbiol.28,495−503(1990)および同書中の引用文献を参照)単離する方法が記載されている。
免疫組織化学方法はまた、遺伝子の発現量の検出に好適であり、本明細書中に開示されている方法に対する適用されている。そのような方法においては、関心のある遺伝子の遺伝子産物と特異的に結合する抗体(例えば、モノクローナル抗体)を使用できる。例えば、放射性ラベル、蛍光ラベル、ビオチン等のハプテンのラベル、またはワサビ由来ペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼ等の酵素で抗体自体を直接標識することによって、抗体を検出し得る。あるいは、未標識の一次抗体を、一次抗体に特異的な標識二次抗体と共に使用することもできる。免疫組織化学プロトコールおよびキットは当該技術分野において周知であり、市販されている。
「プロテオーム」という用語は、或る時点でサンプル(例えば組織、有機体または細胞培養液)中に存在する蛋白質の総量として定義される。プロテオミクスは、とりわけ、サンプルの蛋白質発現の全体的な変更の研究を包含する(「発現プロテオミクス」とも呼ばれる)。プロテオミクスは典型的には、(1)二次元ゲル電気泳動(2−D PAGE)でサンプル中の個々の蛋白質を分離する工程と、(2)ゲルから回収された個々の蛋白質を同定する工程(例えばマイマススペクトロメトリーまたはN末端配列決定)と、(3)バイオインフォマティクスを使用してデータを解析する工程を含む。
固定パラフィン包埋組織をRNA供給源として使用した遺伝子発現プロファイリングの代表的プロトコールの工程(mRNAの単離、精製、プライマー伸長および増幅を含む)は、様々な発行ジャーナル記事に提供されている(例えば、T.E.Godfrey,et al.,J.Molec.Diagnostics 2:84−91(2000);K.Specht et al.,Am.J.Pathol.158:419−29(2001),M.Cronin,et al.,Am J Pathol 164:35−42(2004)を参照)。代表的な方法では、まず組織標本部(例えば、パラフィン包埋腫瘍組織標本の約10μm厚の断片)を切断する。次いで、RNAを抽出し、蛋白質およびDNAを除去する。RNA濃度の解析の後、必要に応じてRNA修復を実行する。続いて、例えば、遺伝子特異的プロモーターを使用した逆転写によってサンプルを解析にかけた後、RT−PCRを行うことができる。
当業者であれば、本明細書中に記述されているように、関心のある臨床転帰(例えば、再発)とマーカー遺伝子の発現量との間に有意な関係があるかどうかの判定に用いることができる統計的方法が数多くあることは認識されよう。例示的な実施例において、本発明は3つの試験を含む。第1の試験は、前立腺癌患者からの組織およびデータを用いた、層化コホートサンプリングデザイン(ケースコントロールサンプリングの形態)である。標本の選択は、病期T期(T1、T2)、手術年度(<1993、≧1993)、および前立腺切除グリソンスコア(低/中、高)によって層化した。臨床的再発を有する全ての患者を選択し、臨床的再発を経験しなかった患者の層化ランダムサンプルを選択した。患者ごとに、2つまでの濃縮された腫瘍標本、および1つの正常な外観の組織サンプルを検定した。第2の試験では、第1試験から、適合前立腺生検腫瘍組織が検定された70人の患者のサブセットを用いた。第3の試験は、Cleveland Clinic(CC)で1999〜2010年にその前立腺癌の手術を受けた者で、低または中間リスク(AUAによる)の臨床的な限局性前立腺癌を有する全ての患者(評価可能な170人)を含むが、これらの患者は、積極的サーベイランスの妥当な候補であったかもしれないが、生検による前立腺癌の診断から6ヵ月以内にCCでRPを受けた者である。これらの患者からの生検腫瘍組織を検定した。
例示的な実施例において、調査対象となった前立腺癌標本の間での遺伝子発現量の共同相関を評価することもできる。この目的のために、遺伝子および標本の間の相関構造を、階層的クラスター方法を介して調査することもできる。この情報を用いることによって、前立腺癌標本内で高度な相関を示すことが公知である遺伝子同士が、予期したように群生することを確認し得る。一変量Cox PH回帰分析におけるcRFIと名目上有意な(未調整のp<0.05)関係を示す遺伝子だけが、これらの解析の対象として含まれる。
本明細書中に開示されている方法に用いられる発現データは、正規化することが可能である。正規化とは、例えば、アッセイされたRNAの量の差、および使用されるRNAの質の変動性を修正(変動性を排除して正規化)して、CTまたはCp測定値、およびこれらに類するものにおける系統的バリエーションの不要ソースを除去する工程を指す。アーカイブされた固定パラフィン包埋組織標本を含むRT−PCR実験に関して、系統的バリエーションのソースは、患者サンプルの時間経過、およびサンプルの貯蔵に使用される定着剤の種類を基準としたRNA分解の程度を包含したものであることは公知である。系統的バリエーションの他のソースは、ラボの処理条件に起因する。
本明細書に開示する方法に用いられる発現データは、標準化することが可能である。標準化は、全ての遺伝子を同等のスケールに有効に変換する方法を指す。この標準化を行う理由は、一部の遺伝子が他に比べて多くの変動を示す(発現がより広範である)ためである。標準化は、その遺伝子の全てのサンプルにおける各発現値をその標準偏差で除算することによって行う。その場合、ハザード比は、発現における1標準偏差増分当たりの臨床エンドポイント(臨床的再発、生物学的再発、前立腺癌による死亡、または何らかの原因による死亡)についてのハザードの比例変動として解釈される。
本発明の方法に使用される材料は、周知の手順に従って製作されたキットの調製に好適である。したがって、本開示は、開示されている遺伝子の発現を定量化し、予後の転帰または治療に対する反応を予測するために、遺伝子特異的プローブ、遺伝子選択プローブおよび/またはプライマーを含有し得る薬剤を含むキットを提供する。そのようなキットは、任意選択的に、腫瘍サンプルからRNAを抽出するための試薬(特に、固定パラフィン包埋組織標本および/またはRNA増幅用試薬)を含んでもよい。加えて、本キットは、任意選択的に、識別用の記載もしくはラベル付きの試薬、または本発明の方法における使用に関する指示を含んでもよい。キットは容器(本方法の自動化実装での使用に好適なマイクロリットルプレートを含む)を備えてもよく、本方法で利用される各種材料または試薬(典型的には、濃縮形態)のうちの1種以上、例えば、クロマトグラフィーカラム、事前作製済み(pre−fabricated)マイクロアレイ、緩衝液、適当なヌクレオチド三リン酸塩(例えば、dATP、dCTP、dGTPおよびdTTP;またはrATP、rCTP、rGTPおよびUTP)、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、ならびに本発明のプローブおよびプライマー(例えば、適当な長さのポリ(T)、またはRNAポリメラーゼと反応するプロモーターに連結されているランダムプライマー)のうちの1つ以上が、各容器に付属する。予後情報または予測的情報の推定または定量化に使用される数学的アルゴリズムもまた、適切にキットの構成要素となり得る。
商業的な診断目的に実施された場合は通常、レポート、即ち、本明細書に記載されている方法で得られる情報のサマリーを生成する。例えば、レポートは、1つ以上の遺伝子の発現量に関する情報、腫瘍もしくは患者の再発リスクの分類、患者に起こり得る予後またはリスク分類、臨床因子および病理学的因子、および/または他の情報を含み得る。本発明の方法およびレポートは、レポートをデータベースに保管する工程を更に含み得る。本方法は、被験者のデータベースに記録を作成し、その記録にデータを取り込むことができる。レポートは、紙レポート、聴覚レポート、または電子記録であり得る。レポートは表示および/またはコンピュータ(例えば、ハンドヘルドデバイス、デスクトップコンピュータ、スマートデバイス、ウェブサイトなど)への保存が可能である。レポートを医師および/または患者に提供するように企図されている。レポートの受信は、データおよびレポートを含むサーバコンピュータへのネットワーク接続を確立する工程と、サーバコンピュータからデータおよびレポートを要求する工程と、を更に含み得る。
上述の分析で得られた値(例えば、発現データ)は計算して手動で保存することができる。代わりに上記のステップは、コンピュータプログラム製品で完全にまたは部分的に実行できる。したがって、本発明は、コンピュータプログラムを保管した記憶媒体(コンピュータによる読み取りが可能)を備えるコンピュータプログラム製品を提供する。プログラムは、コンピュータでの読み取り時に、個体から採取された1つ以上の生体サンプルの分析により得られた値に基づいて、関連する計算を実行できる(例えば、遺伝子の発現量、正規化、標準化、閾値処理(thresholding)および分析で得られた値からスコアへの変換、および/または腫瘍病期および関連情報のテキストもしくはグラフィック描写への変換)。コンピュータプログラム製品の内部には、計算を実行するためのコンピュータプログラムが保存されている。
臨床的再発、生物学的再発および/または前立腺癌による死亡に関連する遺伝子を同定するための遺伝子同定試験については、2010年7月27日に出願された米国仮特許出願第61/368,217号明細書;2010年11月16日に出願された米国仮特許出願第第61/414,310号明細書;および2011年5月12日に出願された米国仮特許出願第61/485,536号明細書;ならびに2011年7月25日に出願され、2012年2月2日に公開された米国特許第20120028264号明細書に記載されている(これらは全て、参照として本明細書に組み込む)。RT−PCR解析を用いて、根治的前立腺切除の治療を受けた早期前立腺癌の患者における前立腺癌組織およびその周囲の正常に見える組織(NAT)での732個の遺伝子およびリファレンス遺伝子のRNA発現量を定量した。臨床的無再発期間(cRFI)、生物的無再発期間(bRFI)、前立腺癌特異的生存(PCSS)、および悪性度進行/病期進行に有意に関連する遺伝子(p<0.05)を決定した。
et al.,J.Urol.173:1983−1942、2005)の調整後の高いハザード比;5)腫瘍の遺伝子発現および手術によるグリソンパターンの関連について統計的に有意なオッズ比;6)大きな全体的変動性(患者内変動性より、患者間変動性が大きい方が好ましい);および7)高い発現度。
Cleveland Clinic(「CC」)コンパニオン試験は、表2に記載するように、3つの患者コホートおよび各コホートについての個別の解析からなる。第1コホート(表2)は、1987年〜2004年の間にCCでRPを受け、かつ診断生検組織がCCで入手可能であった、遺伝子ID試験09−002からの低〜高リスク(AUA基準に基づく)を有する男性を含む。コホート2および3は、それぞれ、臨床的に決定された低および中間リスク(AUA基準に基づく)前立腺癌を有する男性を含み、彼らは、積極的サーベイランスの妥当な候補であり得たが、生検による前立腺癌の診断から6ヵ月以内に根治的前立腺摘除(RP)を受けた者である。コホート1の主な目的は、生検組織からの分子プロフィールを根治的前立腺摘除組織からのものと比較することであった。コホート2および3の主な目的は、診断時点の低〜中間リスク患者における生検組織を用いて、RP時点の悪性度進行/病期進行の複数遺伝子予測法を開発することであった。
この実施例に記載する遺伝子クリークスタック方法の目的は、上に開示した遺伝子と同様か、またはそれより良好な転帰を、信頼性をもって予測するのに用いることができる1セットの共発現(または代替)バイオマーカーをみいだすことであった。共発現マーカーを同定するのに用いた方法を図4に示す。この共発現バイオマーカーのセットは、科学文献から引用したキュレーティッド(curated)バイオマーカーと一緒に極大クリーク列挙(MCE)をシードすることにより取得した。極大クリーク列挙(MCE)法[Bron et al,1973]は、遺伝子を密に共発現した群に集合させて、同じ群の遺伝子全てが類似した発現プロフィールを有するようにする。1群の遺伝子全てが最低限の類似性条件を満たすとき、その群はクリークと呼ばれる。クリークが、「非類似」遺伝子をそのクリークに一切入らせることなく、可能な限り大きくなったとき、そのクリークは、極大であるという。MCE法を用いて、全ての極大クリークをデータセット内で検索する。この方法を用いて、最大クリーク同士のほぼあらゆる程度の重なりを、この重なりがデータによって支持されている限り見出すことができる。極大クリーク列挙[Borate et al,2009]は、共発現遺伝子モジュール(CGM)を同定する有効な方法であることがわかっている。
以下の表は、遺伝子クリークスタック解析で一般に用いられるいくつかの用語である。
図5は、3つの異なるグラフのファミリーを示す。グラフは、ノード(番号付)と、連結エッジ(線分)から構成される。図5(a)は、ノード3および4をつなぐエッジがないため、クリークではない。図5(b)は、グラフ中のノードの全てのペア毎の組み合わせをつなぐエッジがあるので、クリークである。図5(c)はクリークであるが、クリーク(b)に含まれているので、極大クリークではない。連結エッジを含むグラフが与えられれば、MCEアルゴリズムは、3つ以上のノードを含む極大クリークの全てを体系的に列挙する。例えば、図6のグラフは、2つの極大クリーク:1−2−3−4−5および1−2−3−4−6を有する。
代替共発現マーカーを見出す目的で、文献からのバイオマーカーを同定し、これを用いて、MCEおよびスタッキングアルゴリズムをシードすることができる。基本的構想は次の通りである:各シードについて、1セットの極大クリークを計算する(平行MCEアルゴリズムを用いて)。次に、各シードについて得られた極大クリークをスタックし、1セットのシード済スタックを取得する。最後に、シード済スタックをスタックすることにより、「シード済スタックのスタック」を取得する。シード済スタックのスタックは、従来の(すなわち、シードされていない)MCE/スタッキングアルゴリズムを用いて得られるであろうスタックと近似のものである。上に開示した遺伝子と共発現する遺伝子を同定する方法は図4に示すが、以下に、より詳しく説明する。
1.このプロセスは、シーディング遺伝子の適切な1セット、Ssを同定することにより開始する。この場合、シーディング遺伝子は、上に開示した遺伝子サブセットから選択した。
スタッキングの目的は、クリークの数を処理しやすい数の遺伝子モジュール(スタック)に減らすことである。続いて図4のステップ5および6を実施する。
試験設計および統計方法
表4のアルゴリズムRS27を予測的臨床バリデーション試験において試験した。この試験は、サンフランシスコ、カリフォルニア大学(UCSF)で1997年〜2010年の間に前立腺癌の手術を受けた評価可能な患者395人を含んだ。患者は、臨床的に決定された前立腺癌の低または中間リスク(CAPRAによる)を有し、積極的サーベイランスの妥当な候補となり得たが、生検による前立腺癌の診断から6ヵ月以内に、UCSFでRPを受けた。患者選択のためのランダム化は実施しなかった。各患者について、1つ以上の腫瘍含有針コアを含む1つの固定パラフィン包埋組織(FPET)ブロックからの前立腺生検サンプルを評価した。
細胞2、4、6対1、3、5:非器官限局性疾患
細胞5、6対1、2、3、4:高グレード疾患
細胞2、4、5、6対1および3:高グレードまたは非器官限局性疾患
0〜100の等級のRS27を以下のように、リファランス−正規化遺伝子発現測定値から得た。
ここで、
ECM(間質反応)群スコア=0.527*BGN+0.457*COL1A1+0.156*SFRP4
遊走遊走(細胞構成)群スコア=0.163*FLNC+0.504*GSN+0.421*TPM2+0.394*GSTM2
PSA(アンドロゲン)群スコア=0.634*FAM13C+1.079*KLK2+0.642*AZGP1+0.997*SRD5A2閾値
増殖(TPX2)スコア=TPX2閾値
Shandon Xylene代替品(Thermo Scientific,Kalamazoo,MI)を用いて、サンプルからパラフィンを除去した。Agencourt(登録商標)FormaPure(登録商標)XPキット(Beckman Coulter,Beverly,MA)を用いて、核酸を単離した。
RS27は、悪性病理、非器官限局性疾患、高グレード疾患、および高グレードまたは非器官限局性疾患を有意に予測したため、表14、15、16および17にそれぞれ示す生検グリソンスコアを超える値を付加する。
PTEN突然変異およびTMPRSS2−ERG融合遺伝子は、一般に、前立腺癌の予後不良に関連している。ここで、RS27を解析することにより、RS27が、臨床的再発の予測において、PTEN/TMPRSS2−ERG状態以外の価値を付与することができるかどうかを決定した。
Claims (21)
- 生物学的サンプルにおける、遺伝子の群からのRNA転写物レベルを、前立腺癌患者についての臨床転帰の尤度の指標とする方法であって、
以下の遺伝子群:
a)遺伝子FLNC、GSNおよびTPM2を含む細胞構成遺伝子群
b)遺伝子FAM13C、KLK2、AZGP1およびSRD5A2を含むアンドロゲン遺伝子群
c)遺伝子BGN、COL1A1およびSFRP4を含む間質反応遺伝子群
のうちの1つ、2つまたは3つ全てにおける各遺伝子のRNA転写物のレベルを決定するステップ;ならびに
1)少なくとも1つのリファレンス遺伝子のRNA転写物のレベルに対して、前記RNA転写物のレベルを正規化すること、2)臨床転帰に対するその寄与により、各遺伝子の正規化された前記RNA転写物レベルを重み付けすること、および/または臨床転帰に対するそれらの寄与により遺伝子群中の遺伝子の正規化された前記RNA転写物レベルを重み付けすること、ならびに3)アルゴリズムを適用して、重み付けされ、正規化された前記RNA転写物のレベルから定量スコアを算出することによって、前記患者についての少なくとも1つの定量スコアを算出するステップ
を含み、ここで、
前記患者についての臨床転帰の尤度が、前記少なくとも1つの定量スコアに基づいて予測される、方法。 - 前記細胞構成遺伝子群からのRNA転写物のレベルが決定される、請求項1に記載の方法。
- FLNC、GSNおよびTPM2のそれぞれ、およびGSTM2、IGFBP6、PPAP2B、PPP1R12A、BIN1、VCL、IGF1、C7およびGSTM1から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子のレベルを決定することを含み、ここで、前記少なくとも1つの定量スコアが、FLNC、GSNおよびTPM2ならびに前記少なくとも1つのさらなる遺伝子の重み付けされ、正規化されたRNA転写物レベルから算出される、請求項2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの定量スコアが細胞構成群スコアを含み、前記細胞構成群スコアは、0.163×FLNC+0.504×GSN+0.421×TPM2+0.394×GSTM2に等しく、ここで、遺伝子名は、各遺伝子についての正規化されたRNA転写物レベルを示す、請求項1、2または3に記載の方法。
- 前記アンドロゲン遺伝子群からのRNA転写物のレベルが決定される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの定量スコアがアンドロゲン遺伝子群スコアを含み、前記アンドロゲン遺伝子群スコアは、0.634×FAM13C+1.079×KLK2+0.642×AZGP1+0.997×SRD5A2閾値スコアに等しく、ここで、遺伝子名は、各遺伝子についての正規化されたRNA転写物レベルを示し、前記SRD5A2閾値スコアは、SRD5A2が5.5未満の場合5.5に等しく、SRD5A2が5.5以上の時、SRD5A2に等しい、請求項1または5に記載の方法。
- 前記間質反応遺伝子群からのRNA転写物のレベルが決定される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- BGN、COL1A1およびSFRP4のそれぞれ、およびASPN、SPARC、FN1、COL3A1、COL4A1、INHBAおよびTHBS2から選択される少なくとも1つのさらなる遺伝子のレベルを決定することを含み、ここで、前記定量スコアが、BGN、COL1A1およびSFRP4ならびに前記少なくとも1つのさらなる遺伝子の重み付けされ、正規化されたRNA転写物レベルから算出される、請求項7に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの定量スコアが間質反応群スコアを含み、前記間質反応群スコアは、0.527×BGN+0.457×COL1A1+0.156×SFRP4に等しく、ここで、遺伝子名は、各遺伝子についての正規化されたRNA転写物レベルを示す、請求項1または8に記載の方法。
- 以下のさらなる遺伝子群:
d)遺伝子CYP3A5、KRT15、KRT5、LAMB3およびSDC1を含む基底上皮遺伝子群;
e)遺伝子DUSP1、EGFR1、FOS、JUN、EGR3、GADD45BおよびZFP36を含むストレス応答遺伝子群;および
f)遺伝子CDC20、TPX2、UBE2T、MYBL2およびCDKN2Cを含む増殖遺伝子群
のうちの少なくとも1つにおける少なくとも1つの遺伝子のRNA転写物のレベルを決定するステップをさらに含み、
ただし、前記細胞構成遺伝子群(FLNC、GSN、GSTM2、TPM2)、前記間質反応遺伝子群(BGN、COL1A1、SFRP4)および前記アンドロゲン遺伝子群(AZGP1、KLK2、FAM13C1、SRD5A2)の3つ全てのRNA転写物レベルが決定されない場合、前記増殖遺伝子群のTPX2のRNA転写物レベルは決定されない、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記基底上皮遺伝子群における少なくとも1つの遺伝子のRNA転写物のレベルが決定される、請求項10に記載の方法。
- 前記ストレス応答遺伝子群における少なくとも1つの遺伝子のRNA転写物のレベルが決定される、請求項10または11に記載の方法。
- 前記増殖遺伝子群における少なくとも1つの遺伝子のRNA転写物のレベルが決定される、請求項10、11または12に記載の方法。
- 前記増殖遺伝子群からのTPX2、CDC20およびMYBL2から選択される少なくとも1つの遺伝子のRNA転写物のレベルを決定するステップを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記臨床転帰が、前立腺癌の悪性度進行である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記臨床転帰が、前立腺癌の病期進行である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記臨床転帰が、前立腺癌の再発である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記臨床転帰の尤度が、悪性病理の尤度であるか、非器官限局性疾患の尤度であるか、高グレード疾患の尤度であるか、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、固定され、パラフィン包埋されている組織サンプルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の前記RNA転写物のレベルが定量RT−PCRによって決定される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記臨床転帰の尤度および/または前記定量スコアをまとめたレポートを作成するステップをさらに含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
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